JPH072747B2 - グリゼオ−ル酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明は優れたcGMP分解酵素〔ホスホジエステラーゼ
（PDE）〕およびcAMP分解酵素阻害作用を有する新規な
グリゼオール酸誘導体およびその薬理上許容される塩に
関するものである。

〔産業上の利用分野〕

cGMP（３′,5′−シクリツクグアノシンモノホスフエー
ト）やcAMP（３′,5′−シクリツクアデノシンモノホス
フエート）などの環状ヌクレオチドは合成酵素（シクラ
ーゼ）と分解酵素（PDE）のバランスの上に産生され、
フアースト・メツセンジヤーであるホルモン、神経伝達
物質などの生理活性物質による生体膜受容機構に次ぐ、
セカンド・メツセンジヤーとして、動物組織に広く分布
し、細胞内において生理機能を調節している。特に細胞
分裂、増殖、分化、心筋血管、平滑筋に対する作用、造
血、中枢神経系への作用、免疫反応、利尿作用、抗凝血
作用およびインシユリン、ヒスタミンの放出などに関与
していることが知られている。従つて、本発明化合物
（Ｉ）は、この環状ヌクレオチドを分解する酵素を強く
阻害し（特にcGMP PDEに対して選択的な強い阻害作用を
有する。）、細胞内のcGMPのレベルを上昇させるので、
心血管用剤、抗血栓剤、脳機能改善剤、利尿剤、精神神
経系用剤、平滑筋弛緩剤および癌治療剤として有用であ
る。

〔従来の技術〕

従来cAMP PDEまたはcGMP PDEに対し、阻害活性を有する
ものとして、例えばクコベツツら、ナウニン−シユミ−
デベルグス・アーチ・フアーマコロジー、310巻,133頁,
1979年〔Kukovetz et.al.,Naunyn−Schmiedeberg′s Ar
ch.Pharmacology,310,130,（1979）〕に記載されてい
る。パパベリン、ジピリダモール、核酸塩基タイプの化
合物であるテオフイリン若しくはＭ＆B22,948等が知ら
れている。

〔当該発明が解決しようとする問題点〕

しかし、現時点において、cAMP PDEに対し、cGMP PDEを
特異的に阻害する物質はなく、上記Ｍ＆B22,948がわず
かに特異的なcGMP PDE阻害作用を有するのみである。そ
こで、本発明者らは、細胞内のcGMPのレベルを選択的に
上昇させる薬剤を目的として、グリゼオール酸誘導体の
合成とその薬理活性について、長年に亘り鋭意研究を行
つた結果、グリゼオール酸のアデニン核部分を各種塩基
に変換した誘導体が、cGMP PDEに対して非常に強力でか
つ特異的な阻害作用を示し、しかも毒性が軽減している
ことを見い出し、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明のcGMP PDE特異的阻害活性を有する新規なグリゼ
オール酸誘導体は、 一般式 〔式中、R₁及びR₂は同一又は異なつて、水素原子、保護
されていてもよい水酸基、置換された水酸基又はハロゲ
ン原子を示し、R₃及びR₄は同一又は異なつてカルバモイ
ル基又は保護されていてもよいカルボキシ基を示し、 Ａは式 （式中、Ｘ及びＹは同一又は異なつて、保護されていて
もよい水酸基、置換された水酸基、保護されていてもよ
いアミノ基、置換されたアミノ基、ヒドラジノ基、保護
されていてもよいメルカプト基、置換されたメルカプト
基又はハロゲン原子を表わす。）； 式 （式中、Ｚは、水素原子又は保護されていてもよい水酸
基を表わす。） 式 （式中、 Ｗは、低級アルキルオキシ基若しくはアラルキルオキシ
基を表わす。）又は、式 を示す。］を有する。

上記一般式（Ｉ）において、R₁，R₂,X,Y及びＺの定義に
おける「保護されていてもよい水酸基」の保護基として
は、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、メトキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ル、オクタノイル、ラウロイル、パルミトイル、ステア
ロイルのような脂肪族アシル基；ベンゾイル、ｏ−（ジ
ブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニ
ル）ベンゾイル、ｐ−フエニルベンゾイル、2,4,6−ト
リメチルベンゾイル、ｐ−トリオイル、ｐ−アニソイ
ル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｏ
−ニトロベンゾイル、α−ナフトイルのような芳香族ア
シル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテ
トラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルの
ようなテトラヒドロピラニル基；テトラヒドロフラン−
２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような
テトラヒドロフラニル基；トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ
−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのような
トリ低級アルキルシリル基；メトキシメチル、エトキシ
メチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブロキシメチル、２−メ
トキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメ
チル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなアル
キルオキシメチル基； １−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチル、2,2,2−トリクロ
ロエチル、２−（フエニルゼレニル）エチルのような置
換エチル基；ベンジル、フエネチル、３−フエニルプロ
ピル、ｐ−メトキシペンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ
−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベン
ジル、ｐ−シアノベンジル、ジフエニルメチル、トリフ
エニルメチル、α若しくはβ−ナフチルメチル、α−ナ
フチルジフエニルメチル、ｐ−メトキシフエニルジフエ
ニルメチルのようなアラルキル基；メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニ
ルのようなアルキルオキシカルボニル基；ビニルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニ
ルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基又はビバロイルオ
キシメチルオキシカルボニルのような生体内で加水分解
されやすい保護基を挙げることができ、好適には、脂肪
族アシル基、芳香族アシル基又は生体内で加水分解され
やすい保護基である。

R₁，R₂及びＸ及びＹの定義における「置換された水酸
基」の置換基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低級アルキル
基；メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパ
ンスルホニルのような低級アルキルスルホニル基；トリ
フルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエタンスル
ホニルのようなフッ素化された低級アルキルスルホニル
基又はベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスホニルのよ
うなアリールスルホニル基を挙げることができ、好適に
は低級アルキル基又はフッ素化された低級アルキルスル
ホニル基である。

R₁，R₂,X及びＹの定義における「ハロゲン原子」とは、
弗素、塩素、臭素又は沃素を示す。

R₃及びR₄の定義における「保護されていてもよいカルボ
キシ基」の保護基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチルのような低級アルキル基;2,2,2−トリクロロエチ
ル、２−ハロエチル、2,2−ジブロモエチルのようなハ
ロゲノ低級アルキル基； ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、
トリフエニルメチル、ジフエニルメチル、ビス（ｏ−ニ
トロフエニル）メチル、９−アンスリルメチル、2,4,6
−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ピペロニルのようなアラルキル基；前記
アルキルオキシメチル基又はアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチルなどの脂肪族アシルオキシメチル基、１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシ
エチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、
１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキ
シカルボニルオキシエチルなどの１−低級アルコキシカ
ルボニルオキシエチル基、フタリジル基、（２−オキソ
−５−メチル−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル
基のような生体内で加水分解されやすいカルボキシ基の
保護基を挙げることができ、好適には、低級アルキル基
又は生体内で加水分解されやすいカルボキシ基の保護基
である。

Ｘ及びＹの定義における「保護されていてもよいアミノ
基」とは、下記の保護基が１又は２個アミノ基を保護し
ている基を示し、該保護基としては、通常アミノ基の保
護基として使用するものであれば限定はないが、好適に
は、前記脂肪族アシル基；前記芳香族アシル基；前記ト
リ低級アルキルシリル基又はN,N−ジメチルアミノメチ
レン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、ｐ−
ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシ
リデン、ジフエニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒド
ロキシフエニル）フエニルメチレンのようなシツフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である。

Ｘ及びＹの定義における「置換されたアミノ基」とは、
下記置換基が１又は２個アミノ基を置換している基を示
し、該置換基としては、前記低級アルキル基；低級アル
キルオキシ基；前記アラルキル基；アラルキルオキシ
基；水酸基;2−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピルのようなヒドロキシ置換低級アルキル基;2−アミノ
エチル、３−アミノプロピルのようなアミノ置換低級ア
ルキル基又はフエニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフエ
ニル、ｐ−クロロフエニル、α若しくはβ−ナフチルの
ようなアリール基を挙げることができ、好適には、アラ
ルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基又はアラルキ
ルオキシ基である。

Ｘ及びＹの定義における「保護されていてもよいメルカ
プト基」の保護基としては、通常、メルカプト基の保護
に用いられるものであれば限定はないが、好適には、前
記脂肪族アシル基又は前記芳香族アシル基である。

Ｘ及びＹの定義における「置換されたメルカプト基」の
置換基としては、好適には、前記低級アルキル基又は前
記アラルキル基である。

Ｗの定義における「低級アルキルオキシ基」の「低級ア
ルキル基」及び「アラルキルオキシ基」の「アラルキル
基」とは前記定義と同様の基を示す。

本発明の化合物（Ｉ）は、薬理上許容される無毒性塩と
することができるが、そのような塩としては好適にはナ
トリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を挙げることが
できる。

前記一般式（Ｉ）を有するグリゼオール酸誘導体はその
構造式中に不斉炭素原子を有し、立体異性体が存在する
が、本発明の化合物はそれらの異性体およびその混合物
を包含するものである。例えば置換基R₁が水素原子でな
い場合には、その配位はαあるいはβのいずれであつて
もよく、また置換基R₂が水素原子でない場合には、その
配置はRSおよびＲあるいはＳのいずれであつてもよい。

また化合物（Ｉ）において、好適には、 （１）R₁が水素原子、水酸基、脂肪族アシルオキシ基、
芳香族アシルオキシ基、若しくはハロゲン原子の化合物 （２）R₂が水素原子、水酸基、脂肪族アシルオキシ基、
芳香族アシルオキシ基若しくはハロゲン原子の化合物 （３）R₁およびR₂が同一または異なつて水素原子、水酸
基、脂肪族アシルオキシ基、芳香族アシルオキシ基若し
くはハロゲン原子の化合物 （４）R₃がカルボキシ基、カルバモイル基、低級アルキ
ル基若しくは生体内で加水分解されやすいカルボキシ基
の保護基で保護されたカルボキシ基である化合物 （５）R₄がカルボキシ基、カルバモイル基、低級アルキ
ル基若しくは生体内で加水分解されやすいカルボキシ基
の保護基で保護されたカルボキシ基である化合物 （６）R₃およびR₄が同一または異なつて、カルボキシ
基、カルバモイル基、低級アルキル基若しくは生体内で
加水分解されやすいカルボキシ基の保護基で保護された
カルボキシ基である化合物 （７）Ａが式（II）を有する化合物であり、式（II）に
おけるＸおよびＹが同一または異なつて水酸基、保護さ
れていてもよいアミノ基、置換されたアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基若しく
はハロゲン原子である化合物 （８）Ａが式（II）を有する化合物であり、式（II）に
おけるＸおよびＹが同一または異なつて水酸基、アミノ
基、アラルキルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、低級ア
ルキルオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、メ
ルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基若
しくはハロゲン原子である化合物 （９）R₁およびR₂が同一または異なつて水素原子、水酸
基、脂肪族アシルオキシ基、芳香族アシルオキシ基若し
くはハロゲン原子を示し、Ａが式（II）を有する基であ
り、式（II）においてＸおよびＹが同一または異なつ
て、水酸基、保護されていてもよいアミノ基、置換され
たアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラ
ルキルチオ基、若しくはハロゲン原子である化合物 （10）R₃およびR₄が同一または異なつてカルボキシ基、
カルバモイル基、低級アルキル基、若しくは生体内で加
水分解されやすいカルボキシ基の保護基で保護されたカ
ルボキシ基を示し、Ａが式（II）を有する基であり、式
（II）においてＸおよびＹが同一または異なつて、水酸
基、保護されていてもよいアミノ基、置換されたアミノ
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキルチ
オ基若しくはハロゲン原子である化合物 （11）R₁およびR₂が同一または異なつて水素原子、水酸
基、脂肪族アシルオキシ基、芳香族アシルオキシ基若し
くはハロゲン原子を示し、R₃およびR₄が同一または異な
つてカルボキシ基、カルバモイル基、低級アルキル基若
しくは生体内で加水分解されやすいカルボキシ基の保護
基で保護されたカルボキシ基を示し、Ａが式（II）を有
する基を示し、式（II）においてＸおよびＹが同一また
は異なつて、水酸基、保護されていてもよいアミノ酸、
置換されたアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基、アラルキルチオ基、若しくはハロゲン原子である化
合物 を挙げることができる。

なお、Ａが式（III）を有する基若しくは式（IV）を有
する基である化合物は、それ自体、好ましい薬理活性を
有するが、更にＡが式（II）を有する基を示す本願発明
化合物（Ｉ）を合成するための非常に有用な中間体であ
る。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば次の第１表に記載する化合物を挙げることが
できるが、本発明はこれらの化合物に限定されるもので
はない。

上記式中、Bzhはベンズヒドリル基を示す。

好適な化合物としは、上記例示化合物のうち、（１），
（２），（３），（４），（５），（６），（７），
（８），（10），（11），（14），（15），（16），
（17），（18），（19），（20），（21），（22），
（23），（24），（25），（26），（27），（28），
（29），（30），（31），（34），（35），（37），
（40），（41），（44），（49），（52），（57），
（62），（66），（78），（79），（80），（85），
（86），（87），（93），（94），（95），（96），
（97），（98），（99），（102），（104），（10
5），（113），（119），（129），（130），（131），
（137），（138），（139），（140），（141），（14
2），（144），（147），（151），（161），（172），
（173），（174），（175），（176），（178），（17
9），（184），（186），（187），（189），（191），
（192），（193），（195）および（196）の化合物を挙
げることができ、さらに好適な化合物としては、上記好
適な例示化合物のうち、（１），（４），（５），
（７），（８），（10），（11），（14），（17），
（18），（21），（22），（25），（28），（31），
（35），（40），（85），（87），（94），（96），
（99），（104），（129），（130），（131），（13
7），（138），（139），（140），（147），（151），
（172），（175），（176），（184），（186）及び（1
87）の化合物である。

本発明の新規なグリゼオール酸誘導体（Ｉ）は以下に記
載する方法によつて製造することができる。出発原料と
なる式（II）を有するグリゼオール酸は公知化合物であ
り、例えば特開昭56−68695号公報に記載された方法に
よつてストレプトマイセス属に属するストレプトマイセ
ス・グリゼオーランテイアカス（Streptomyces griseoa
urantiacus）SANK 63479（微工研菌寄第5223号）を培養
して製造することができる。

上記式中、R₆及びR₇は同一又は異なつて前記R₃及びR₄の
定義におけるカルボキシ基の保護基と同様の基を示し、
好適には低級アルキル基又はアラルキル基であり、R₅は
前記Ｗの定義における低級アルキル基若しくはアラルキ
ル基を示し、好適にはメチルのような低級アルキル基又
はベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基のようなアラルキ
ル基であり、R₈及びR₉は同一又は異なつて水素原子又は
前記R₃及びR₄の定義におけるカルボキシ基の保護基と同
様の基を示し、好適には水素原子、ジフエニルメチルの
ようなアラルキル基又はメチルのような低級アルキル基
であり、R₁₀は窒素原子と一緒になつて、モノ若しくは
ジ置換脂肪基アシルアミノ基、モノ若しくはジ置換芳香
族アシルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル置換ア
ミノ基又はモノ若しくはジアラルキル置換アミノ基と同
様の基を示し、R₁₁は硫黄原子と一緒になつて前記Ｘ及
びＹは定義における「保護されていてもよいメルカプト
基」及び「置換されたメルカプト基」と同様の基を示
し、R₁₂は、R₁，R₂,X,Y及びＺの定義における水酸基の
保護基と同様の基を示し、R₁₂′は、水素原子及び上記R
₁₂基と同様の基を示し、R₁₃は、水素原子あるいは上記R
₁₂の定義における脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は
トリ低級アルキルシリル基と同様の基を示し、R₁₄はハ
ロゲン原子を示し、R₁₅は、「保護されていてもよいア
ミノ基」の定義におけるシツフ塩基を形成する置換され
たメチレン基と同様の基を示す。

上記各工程における反応試薬及び反応条件について以下
に述べる。

第１工程は、グリゼオール酸（２）のカルボン酸部分を
溶媒中で、ジフエニルジアゾメタン、トリメチルシリル
ジアゾメタン、ジアゾメタン、１−エチル−３−ｐ−ト
リルトリアゼンのようなジアゾ化合物を用いるか、また
は溶媒中で酸ハライドを用い混合酸無水物を形成させた
後、アルコールを作用させ、加アルコール分解するか、
あるいは置換されていてもよい低級アルキルハライド
（該置換基としてはアロゲン、アリール又は低級アルキ
ルオキシを示す。）を反応させてグリゼオール酸を前記
保護基で保護したジエステル体（３）を製造する工程で
ある。使用される反応溶媒としては反応を阻害せず出発
原料をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、ジアゾ化合物によるエステル化では、水−アセト
ン、水−N,N−ジメチルホルムアミドのような水と水に
混和しうる有機溶媒との混合溶媒が通常使用され、混合
酸無水物による方法ではR₆基またはR₇基に相当するアル
コールまたはその混合溶媒系が用いられる。使用される
酸ハライドとしては特に限定はないが、好適には例え
ば、アセチルクロリドのような脂肪族アシルハライド
類、ベンゾイルクロリドのような芳香族アシルハライド
類またはブロム炭酸エチルのような低級アルキル炭酸ハ
ライド類が用いられる。反応温度および反応時間は、用
いる反応試薬、溶媒の種類により異なるが、好適には−
20℃から100℃の範囲で、撹拌下、１〜48時間反応させ
る。

又、アルキル化の反応は、常法に従つて、縮合剤等の存
在下に実施される。

第２工程は化合物（３）を溶媒中で過酸化物と反応させ
所望により、第５工程の所望の工程を実施することによ
ってN¹−オキシド誘導体（４）を得る工程である。使用
される反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
にはメタノール、エタノールのような低級アルコール類
が用いられる。使用される過酸化物としては過酸化水素
または有機酸過酸化物類であれば特に限定はないが、好
適にはｍ−クロロ過安息香酸のような有機酸過酸化物類
が用いられる。反応温度および反応時間は、用いる出発
物質、溶媒および過酸化物の種類により異なるが、通常
は０℃から60℃の範囲で、（好適には室温下）５〜48時
間反応させる。

第３工程は化合物（４）を溶媒中で有機塩基の存在下に
ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化アラルキルと
反応させてＮ¹−低級アルキルオキシ体またはN¹−アラ
ルキルオキシ体（５）を得る工程である。使用される反
応溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはN,N
−ジメチルアセトアミド、N.N−ジメチルアセトアミド
のような酸アミド類を用い、有機塩基としては、トリエ
チルアミンのようなトリ低級アルキルアミン類が用いら
れる。使用されるハロゲン化物としては通常水酸基のア
ルキル化またはアラルキル化反応に使用できるものであ
れば特に限定はないが、好適にはヨードメチルのような
ハロゲン化低級アルキル類またはベンジルブロミド、ｐ
−ニトロベンジルブロミドのようなハロゲン化アラルキ
ル類が用いられる。反応温度および反応時間は用いる出
発物質、溶媒および試薬の種類により異なるが、通常は
０℃から100℃の範囲で、（好適には室温下）、１〜20
時間反応させる。

第４工程はN¹−低級アルキルオキシまたはN¹−アラルキ
ルオキシ体（５）をアルカリ性水溶液の存在下に反応さ
せてピリミジン部分を開環し、ホルミル基を脱離させて
R₈基およびR₉基が水素原子を示す化合物（６）を得、所
望によりカルボキシル基を保護する工程である。使用さ
れるアルカリ性水溶液としては、好適には水酸化ナトリ
ウム水溶液のようなアルカリ金属水酸化物の水溶液を用
いる。反応温度および反応時間は用いる出発物質、溶媒
およびアルカリ金属水酸化物の水溶液の濃度などの条件
により異なるが、好適には1.5規定水酸化ナトリウム水
溶液中で−10℃から100℃の範囲で0.1時間〜10日反応さ
せる。この反応を実施するとカルボキシル基の保護基R₆
基およびR₇基が脱離し、R₈およびR₉基が水素原子を示す
化合物（６）が製造されることになる。そこで所望によ
り、第１工程に従つて、カルボキシ基をジエステル化し
再び保護することができる。以下の工程の反応において
は、好適には、R₈基およびR₉基がカルボキシ基の保護基
を示す化合物を使用する。

第５工程は化合物（６）を溶媒中で活性金属の存在下に
還元して、低級アルキルオキシ基またはアラルキルオキ
シ基を除去し、所望によりカルボキシ基の保護基を除去
し、さらに所望により再保護、アミド化又は塩を形成
し、化合物（７）を製造する工程である。使用される反
応溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶
解するものであれば特に限定はないが、好適には希塩酸
のような水で希釈された酸類とアセトンのような水と混
和し得る有機溶媒との混合溶媒が用いられる。使用され
る触媒としては酸をプロトン供与体とする還元に使用で
きるものであれば特に限定はないが、好適にはラネーニ
ツケルのような活性金属が用いられる。反応温度および
反応時間は、用いる出発物質、溶媒および酸性度により
異なるが、好適には０℃から50℃の範囲で、１規定塩酸
とアセトンの１対１混合溶媒中で１〜10時間反応させ
る。

カルボキシル基の保護基として、低温アルキル基を使用
した場合には、通常塩基性条件下で除去する。反応溶媒
は反応を阻害しないものであれば特に限定はしないが、
通常は１規定水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水
酸化物の水溶液を用いる。反応温度および反応時間は特
に限定はないが、通常室温で、１〜15時間反応させる。
カルボキシル基の保護基がジフエニルメチルのようなジ
アリール置換メチル基である場合には、通常酸性条件下
で除去する。

使用される反応溶媒としてはアニソールのような芳香族
炭化水素類がよく、酸としてはトリフルオロ酢酸のよう
なフルオロ置換有機酸が用いられる。反応温度及び反応
時間は出発物質によつて異なるが通常は室温で30分から
10時間ほど反応させる。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合には、還元剤と接触させる
ことにより除去することができる。還元剤としては、カ
ルボキシル基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である
場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基であ
る場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用い
接触還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属硫化物を用いて実施される。反
応は溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類または酢酸の
ような脂肪酸およびこれらの有機溶媒と水との混合物が
好適である。反応温度は通常、０℃乃至室温付近であ
り、反応時間は原料化合物および還元剤の種類によつて
異なるが、通常は５分乃至12時間である。

カルボキシル基の保護基が、アルキルオキシメチル基で
ある場合には、酸で処理することにより除去することが
できる。使用される酸としては、好適には塩酸、酢酸−
硫酸またはトシル酸−酢酸などである。溶媒としては、
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類またはこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度
は通常０℃乃至50℃で実施され、反応時間は原料化合物
および酸の種類によつて異なるが、通常10分乃至18時間
である。

又、カルボキシ基の保護基の除去をアンモニア中で行な
うことにより常法に従つてアミド化することもできる。
さらに所望により、常法に従つて、カルボン酸化合物を
水と酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒との混
合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム水
溶液のようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩水溶
液を、０℃乃至室温下に加え、pH7付近とし析出した沈
殿を取することによりアルキル金属塩を形成すること
ができる。さらに、このようにして製造した塩あるいは
カルボン酸化合物をテトラヒドロフランのようなエーテ
ル類またはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、トリエチ
ルホスフエートのような極性溶媒類に溶解し、２当量の
トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンのような有
機塩基、ナトリウムヒドリドのような水素化アルカリ金
属類または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩
を反応させることによつて生成した塩を使用し、これに
アセトキシメチルクロリド、プロピオニルオキシメチル
ブロミドのような低級脂肪族アシルオキシメチルハライ
ド類、１−メトキシカルボニルオキシエチルクロリド、
１−エトキシカルボニルオキシエチルイオダイドのよう
な低級アルキルオキシカルボニフタリジルハライド類ま
たたは（２−オキソ−５−メチル−1,3−ジオキソレン
−４−イル）メチルハライド類を反応させることによ
り、生体内で加水分解されやすいカルボキシル基の保護
基で再び保護されたエステル体を製造することができ
る。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ特に限定
はないが、好適には上記極性溶媒を使用する。反応温度
および反応時間は出発物質、溶媒および反応試薬の種類
によつて異なるが、通常０℃〜100℃の範囲で0.5〜10時
間反応させる。

なお、上述した所望の工程は、前述の第２工程後述する
第6,7,8,9の各段階、14,15,16,18,19,20,32及び36にお
いても必要により、実施することができる。

第６工程は化合物（６）を溶媒中で触媒の存在下に接触
還元し、低級アルキル基またはアラルキル基を除去し、
さらに所望により第５工程の所望の工程を実施して化合
物（８）を得る工程である。主反応において使用される
反応溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、好適には酢酸
のような有機酸類が用いられる。使用される触媒として
は通常接触還元に使用されるものであれば特に限定はな
いが、好適には酸化白金、白金−炭素またはパラジウム
−炭素が、さらに好適には活性炭素等に吸着されたパラ
ジウムクロリドが用いられる。反応温度および反応時間
は、用いる出発物質、溶媒および触媒の種類により異な
るが、好適には５℃から60℃の範囲で、水素気流中下で
撹拌しながら、１〜10時間反応させる。

第７工程は化合物（８）を溶媒中で二硫化炭素の存在下
に加熱することにより閉環し、さらに所望により、第５
工程の所望の工程を実施し、化合物（９）を製造する工
程である。使用される反応溶媒としては、反応を阻害せ
ず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定は
ないが、好適にはピリジンのような弱塩基性溶媒類とメ
タノールのような低級アルコール類との混合溶媒が用い
られ、さらに好適にはピリジン−メタノール＝1:1の混
合溶媒である。また、、二硫化炭素の量は、好適には溶
媒の1/5である。

反応温度および反応時間は、用いる出発物質、溶媒の種
類により異なるが、通常０℃から150℃の範囲で、（好
適には80℃）10〜30時間反応させる。

第８工程は化合物（９）を溶媒中で脱酸剤の存在下にハ
ロゲン化低級アルキル若しくはハロゲン化アラルキルま
たは低級脂肪族アシルハライド若しくは芳香族アシルハ
ライドを使用し、メルカプト基および／またはアミノ基
を低級アルキル化若しくはアラルキル化または低級脂肪
族アシル化若しくは芳香族アシル化し、さらに所望によ
り、第５工程の所望の工程を実施し、化合物（10）を製
造する工程である。使用される反応溶媒としては、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適には水、メタノールのようなアル
コール類またはその混合溶媒が用いられ、脱酸剤として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基
類またはトリエチルアミンのような有機塩基類が、好適
には水酸化ナトリウム水溶液が用いられる。使用される
試薬としては、ヨウ化メチルのようなハロゲン化低級ア
ルキル類、ベンジルブロミドのようなハロゲン化アラル
キル類、アセチルクロリドのような低級脂肪族アシルハ
ライド類またはベンゾイルブロミドのような芳香族アシ
ルハライド類が用いられる。反応温度および反応時間
は、用いる出発物質、溶媒および脱酸剤の種類により異
なるが、通常０℃から80℃の範囲で（好適には室温
下）、水酸化ナトリウム水溶液中で反応する場合は１〜
10時間実施する。

化合物（９）において、低級アルキル化またはアラルキ
ル化を実施する場合、優先的にメルカプト基が低級アル
キル化またはアラルキル化され、低級脂肪族アシル化ま
たは芳香族アシル化を実施する場合にはアミノ基の低級
脂肪族アシル化または芳香族アシル化が優先するので、
R₁₀基およびR₁₁基として同一または異なる基を導入する
ことができる。

第９工程は化合物（９）の６位アミノ基を水酸基に変換
し、所望によりこの水酸基を適当なハロゲン化試薬を用
いてハロゲン化し、所望によりハロゲンを「ヒドラジノ
基」、「置換されたアミノ基」、「置換されたメチレン
基で保護されたアミノ基」、「保護されていてもよい水
酸基」、「置換された水酸基」、「保護されていてもよ
いメルカプト基」又は「置換されたメルカプト基」に変
換し、さらに所望により、各段階において、第５工程の
所望の工程を実施し、及び／又は最後の工程において、
所望により、メルカプト基の保護基、アミノ基の保護基
又は／及び水酸基の保護基を除去し、６位が置換された
誘導体（11）を製造する工程である。

アミノ基を水酸基に変換する工程は、酢酸のような酸性
条件下に亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩類を使用し
て反応を行なう。使用される反応溶媒は通常水を含む酢
酸またはpH4の酢酸緩衝液を用い、好適には80％酢酸水
溶液を使用する。反応温度および反応時間は特に限定は
ないが、通常０℃から室温で、窒素置換下、15〜48時間
反応させる。

水酸基をハロゲンに変換する工程は、通常複素環式化合
物の水酸基をハロゲン化できる試薬であれば特に限定は
なく、通常はオキシ塩化リン、オキシ臭化リンのような
オキシハロゲン化リン類またはチオニルクロリドのよう
なチオニルハライド類が用いられ、好適にはオキシ塩化
リンである。脱酸剤を用いる場合には、N.N−ジメチル
ホルムアミドのような酸アミド類、ジエチルアニリン、
ジメチルアニリンのような芳香族第三級アミン類または
トリエチルアミンのようなトリ低級アルキルアミン類が
好ましい。

反応溶媒は反応を阻害しなければ特に限定はしないが、
通常はハロゲン化試薬そのものを溶媒として用いるかま
たは酢酸エチルのようなエステル類若しくは塩化メチレ
ンのようなハロゲン化炭化水素類を過剰のハロゲン化剤
とともに用いてもよい。反応温度および反応時間は、用
いる出発物質、溶媒および試薬により異なるが特に限定
はなく、通常は用いる溶媒の沸点で、10分〜５時間反応
させる。

ハロゲンを各種置換基に変換する工程は、ヒドラジド
類、メチルアミン、ジメチルアミンのようなモノ若しく
はジ低級アルキルアミン類、ベンジリデンアミンのよう
なシツフ塩基を形成する置換されたメチレン基で保護さ
れたアミン類、２−ヒドロキシエチルアミンのようなヒ
ドロキシ置換低級アルキルアミン類、２−アミノエチル
アミンのようなアミノ置換低級アルキルアミン類、ベン
ジルアミンのようなアラルキルアミン類、ヒドロキシア
ミン、メトキシアミンのような低級アルキルオキシアミ
ン類、ベンジルオキシアミンのようなアラルキルオキシ
アミン類、アニリン、α若しくはβ−ナフチルアミンの
ようなアリールアミン類、水酸化ナトリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物類、水硫化ナトリウムのようなアル
カリ金属水硫化物類、ナトリウムチオメトキシドのよう
なアルカリ金属チオ化合物類またはナトリウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコラート類のような種々の
求核試薬をハロゲン化物と反応させる工程であり、求核
試薬がアミン類である場合は、脱酸剤を用いず過剰量の
相当するアミンと反応させるが、アミン類以外の場合は
トリエチルアミンのようなそれ自体は求核試薬として働
かない脱酸剤を使用するのが望ましい。反応溶媒は反応
を阻害しないものであれば特に限定はないが、通常はメ
タノール、エタノールのような低級アルコール類、N.N
−ジメチルホルムアミド、N.N−ジメチルアセトアミド
のような酸アミド類またはジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド、トリエチルホスフエート
のような極性溶媒類を用いる。反応温度および反応時間
は、用いる出発物質、溶媒および試薬により異なるが、
特に限定はなく通常は室温から使用溶媒の沸点で、６〜
20時間反応させる。

保護基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によつて以下の様に実施
される。

まず水酸基の保護基の除去については、 水酸基の保護基が、トリ低級アルキルシリル基である場
合は、保護基の除去は、弗化テトラブチルアンモニウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理すること
により実施することができる。使用される溶媒としては
特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類が好適である。反応は好適には、室温
付近において10乃至18時間処理することによつて行われ
る。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基又は
アラルキル基である場合には、還元剤と接触させること
により除去することができる。例えば、パラジウム炭
素、白金のような触媒を用い、常温にて接触還元を行う
か、または硫化ナトリウム、硫化カリウムのようなアル
カリ金属硫化物を使用して実施される。反応は溶媒の存
在下で行われ、使用される溶媒としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類または酢酸のような脂肪酸
およびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度は通常、０℃乃至室温付近であり、反応時
間は原料化合物および還元剤の種類によつて異なるが、
通常は５分乃至12時間である。

水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又
はアルキルオキシカルボニル基である場合には、水性溶
媒の存在下に塩基で処理することにより除去することが
できる。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に
使用されるものであれば特に限定はなく、水あるいは水
とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのような
アルコール類もしくはテトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好
適である。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与
えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施
される。核酸塩基部の脱保護には濃アンモニア−メタノ
ールを用い、他の場合は１規定水酸化ナトリウム水溶液
を用いるのが好適である。反応温度は特に限定はない
が、副反応を抑制するために０℃乃至150℃付近が好適
である。反応時間は原料化合物の種類および反応温度な
どにより異なるが、通常１乃至10時間である。

水酸基の保護基が、アルキルオキシメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換され
たエチル基である場合には、溶媒中、酸で処理すること
により、除去することができる。使用される酸として
は、好適には塩酸、酢酸−硫酸、トシル酸などである。
溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適で
ある。反応温度は通常０℃乃至50℃で実施され、反応時
間は原料化合物および酸の種類によつて異なるが、通常
10分乃至18時間である。

水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である
場合は、通常、前記水酸基の保護基が低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基
である場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理す
ることにより脱離させることができる。なおアリルオキ
シカルボニルの場合は、特にパラジウムおよびトリフエ
ニルホスフインあるいはニツケルテトラカルボニルを使
用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施する
ことができる。

なお、上記の様な水酸基の保護基を除去する操作によつ
て、カルボキシ基の保護基、メルカプト基の保護基また
は／およびアミノ基の保護基が同時に除去されることも
ある。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄膜ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

次にメルカプト基の保護基の除去については、メルカプ
ト基の保護基が、脂肪族アシル基または芳香族アシル基
である場合には、塩基で処理することにより除去するこ
とができる。反応条件は、水酸基の保護基が脂肪族アシ
ル基または芳香族アシル基である場合において記載した
除去反応の条件と同様である。

なお、この反応により、カルボキシ基の保護基、水酸基
の保護基または／およびアミノ基の保護基が同時に除去
されることもある。

反応終了後、目的化合物は、それぞれ常法に従つて反応
混合物から採取され、さらに必要ならば例えば再結晶
法、分取用薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグ
ラフイーなどによつて精製することができる。

アミノ基の保護基の除去については、 アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基または芳香族アシ
ル基である場合には、塩基で処理することにより除去す
ることができ、反応条件は水酸基の保護基が脂肪族アシ
ル基又は芳香族アシル基である場合において記載した除
去反応の条件と同様である。

アミノ基の保護基が、トリ低級アルキルシリル基である
場合には、反応条件は、水酸基の保護基が、トリ低級ア
ルキルシリル基である場合において記載した除去反応の
条件と同様である。

アミノ基の保護基が、シツフ塩基を形成する置換された
メチレン基である場合には、反応条件は、水酸基の保護
基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルキルオキ
シカルボニル基である場合において記載した除去反応の
条件と同様である。

なお、上記の様なアミノ基の保護基を除去する操作によ
つて、カルボキシ基の保護基、水酸基の保護基または／
およびメルカプト基の保護基が同時に除去されることも
ある。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄膜ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

なお、上記の水酸基の保護基の除去反応およびカルボキ
シ基の保護基の除去反応は、順不同で、希望する除去反
応を順次実施することができる。

第10工程は化合物（４）を溶液中で臭化シアンのような
ハロゲン化シアン類と反応させて化合物（12）を得る工
程である。使用される反応溶媒としては、反応を阻害せ
ず出発原料である程度溶解するものであれば特に限定は
ないが、好適にはメタノール、エタノールのような低級
アルコール類が用いられる。反応温度および反応時間
は、用いる出発物質および溶媒により異なるが、通常−
10℃から50℃の範囲で、（好適には室温下）、１〜10時
間反応させる。

第11工程は化合物（12）を溶媒中で塩基性物質と反応さ
せて化合物（13）を得る工程である。使用される反応溶
媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、通常メタノール、エ
タノールのようなC₁−C₄低級アルコール類が用いられ、
塩基性物質としては特に限定はないが、通常アンモニア
ガスを溶媒に飽和させることにより好適にはアンモニア
性メタノールを使用する。反応温度および反応時間は、
用いる原料、溶媒および塩基性物質の種類により異なる
が、通常−10℃から50℃の範囲で、（好適には室温
で）、１〜５時間反応させる。

第12工程は化合物（13）を第３工程と同様の方法に従つ
て処理し、化合物（14）を製造する工程である。

第13工程は化合物（14）を溶媒中で加熱することにより
カルボキシ基の保護基を保持したままでピリミジン部の
開環と再閉環を行ない化合物（15）を製造する工程であ
る。使用される反応溶媒としては、反応を阻害せず出発
原料をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、反応中のpHを６〜８に保つことの出来るものが好ま
しく、通常はpH6〜８の緩衝液とメタノール、エタノー
ルのような低級アルコール類との混合溶媒が用いられ、
好適にはpH7.0の緩衝液とメタノールの混合溶媒であ
る。反応温度および反応時間は、用いる出発物質、溶媒
および反応液のpHにより異なるが、通常30℃から150℃
の範囲で、３〜10時間反応させる。

第14工程は化合物（14）を溶媒中でpH12〜13のアルカリ
で処理することにより、ピリミジン環を開環すると同時
にカルボキシ基の保護基を除去し、次いで反応液のpHを
7.0とした後、加熱して再閉環し、さらに所望により、
第５工程の所望の工程の後段の反応を実施し、化合物
（16）を得る工程である。アルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
の水溶液を用い、使用される反応溶媒としては反応を阻
害せず出発物質をある程度溶かすものであれば特に限定
はないが、好適には水または水とメタノール、エタノー
ルのような低級アルコール類との混合溶媒が用いられ
る。開環工程の反応時間はそのpHによつて異なるが、通
常pH12の時、室温で30〜60分反応させる。次いで閉環の
ための反応温度と反応時間は用いる溶媒によつて異なる
が、０〜150℃で１〜５時間反応させる。

第15工程は化合物（16）を第６工程と同様の方法に従つ
て処理し、所望により、第５工程の所望の工程の反応を
実施し、化合物（17）を得る工程である。

第16工程は化合物（16）を第５工程の主工程と同様の方
法に従つて処理し、所望により、第５工程の所望の工程
の反応を実施し、化合物（18）を製造する工程である。

第17工程は第１工程と同様の工程で、化合物（16）のカ
ルボキシ基を保護して化合物（19）および（20）を製造
する工程である。R₆基およびR₇基は好適にはジフエニル
メチル基であり、この場合にはジフエニルジアゾメタン
と反応させることにより達成されるが、酸性条件下で反
応すると化合物（20）のような塩基部にもジフエニルメ
チル基の入つた化合物が得られる。

用いられる溶媒としては出発原料をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、好適には水とアセトンの
ような水と混和し得る有機溶媒のpH1〜２の混合物が用
いられる。反応温度及び反応時間は反応液のpHによつて
もちがうが室温で１〜10時間反応させる。

第18工程は化合物（19）を第５工程の主工程と同様の方
法に従つて処理し、さらに所望により第５工程の所望の
工程を実施し、化合物（18）を製造する工程である。

第19工程は化合物（18）の核酸塩基部のアミノ基を水酸
基に変換し、さらに、所望により、第５工程の所望の工
程を実施し、モノヒドロキシ化合物（22）およびジヒド
ロキシ化合物（23）を得る工程で、主工程は第９工程第
１段の反応と同様に行われる。

第20工程は化合物（22）をハロゲン化水素酸類中で前記
第９工程第１段における亜硝酸塩類と反応させることに
より、６位または２位のアミノ基をハロゲンに変換し、
さらに、所望により第５工程の所望の工程を実施し、化
合物（24）を製造する工程である。

用いられるハロゲン化水素酸としてはヨウ化水素酸、臭
化水素酸、塩化水素酸及びホウフツ化水素酸などを挙げ
ることができる。反応温度及び反応時間は用いる出発原
料及びハロゲン化水素酸の種類によつて異なるが、通常
は−30℃から50℃の範囲で１〜20時間反応させる。

第21工程は第９工程第３段の反応と同様の反応であり、
プリン塩基の６位に、「保護されていてもよい水酸
基」、「置換された水酸基」、「保護されていてもよい
アミノ基」、「置換されたアミノ基」、「保護されてい
てもよいメルカプト基」又は「置換されたメルカプト
基」、を導入し、さらに所望により、第９工程の所望の
工程を実施し、化合物（25）を得る工程である。

第22工程は化合物（20）を後記第30工程と同様の方法で
処理し、化合物（26）を得る工程である。

第23工程は化合物（26）を第９工程の所望の工程と同様
の方法に従つて処理し、化合物（27）を得る工程であ
る。

第24工程は化合物（27）を第５工程の主工程と同様の方
法に従つて処理し、化合物（28）を製造する工程であ
る。さらに所望により、第９工程の所望の工程と同様の
操作を行なうことにより保護基が全て除去された化合物
を製造することができる。

第25工程は化合物（28）を第19工程と同様の方法で処理
し、さらに所望により第９工程の所望の工程を実施し、
化合物（29）を得る工程である。第26工程は化合物（1
5）を溶媒中でN,N−ジメチルホルムアミドのアセタール
類あるいはベンズアルデヒドのようなアルデヒド類およ
びトリエチルアミンのような有機塩基と反応させること
により、２位のアミノ基をN.N−ジメチルアミノメチレ
ン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、ｐ−ニ
トロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリ
デン、ジフエニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロ
キシフエニル）フエニルメチレンのようなシツフ塩基を
形成する置換されたメチレン基で保護し、化合物（31）
を製造する工程である。用いられる反応溶媒としては反
応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、N.N−ジメチルホルムアミド、N.N−
ジメチルアセトアミドのような酸アミド類が好適であ
る。反応温度および反応時間は用いる溶媒などにより異
なるが、好適には室温で15分から５時間反応させる。

第27工程は化合物（31）を第５工程の主工程と同様の方
法に従つて処理し、化合物（32）を得る工程である。

第28工程は化合物（32）を第19工程と同様の方法で処理
し、化合物（33）を得る工程である。

第29工程は化合物（33）を第９工程の所望の工程と同様
の方法により処理し、化合物（33）の核酸塩基部分のア
ミノ基の保護基である、シツフ塩基を形成する置換され
たメチレン基ならびにカルボキシ基の保護基を除去し化
合物（30）を製造する工程である。

第30工程は化合物（15）の塩基部の６位窒素原子、およ
び糖部の水酸基を常法に従つて、前記各種保護基で保護
し、化合物（34）を製造する工程である。例えばアシル
化の場合には、用いられる溶媒としては反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが好適には脱酸剤であるピリジンのような有機塩
基類を使用する。酸ハライドとしては例えばペンゾイル
クロリドのような芳香族アシルハライド若しくはアセチ
ルブロミド、プロピオニルクロリドのような低級脂肪族
アシルハライドを酸無水物としては無水安息香酸のよう
な芳香族酸無水物若しくは無水酢酸、無水プロピオン酸
のような低級脂肪族酸無水物を挙げることができる。な
お反応温度および反応時間は用いるカルボン酸の活性化
物によつて異なるが−30℃から100℃までの範囲内で0.5
〜50時間反応させる。

第31工程は化合物（34）を第５工程の主工程と同様の方
法に従つて処理し、化合物（35）を得る工程である。な
お前述したように、第９工程の所望の工程を本工程にお
いても実施することができ、保護基が全て除去された化
合物を製造することができる。

第32工程は化合物（35）を第19工程と同様の方法で処理
し、所望により、第５工程の所望の工程を実施し、化合
物（36）を得る工程である。

第33工程は化合物（36）を第９工程の所望の工程と同様
の方法で処理し、化合物（22）を得る工程であるが、こ
の条件下で反応を実施するとカルボキシ基の保護基であ
るR₈基およびR₉基も同時に除去される。

第34工程は化合物（29）を第１工程と同様の方法に従つ
て反応させジエステル体を製造し、この化合物を第９工
程の第２段の反応と同様に処理し、化合物（37）を製造
する工程である。前記の様に、第９工程の所望の工程と
同様の操作を行うことにより保護基が全て除去された化
合物を製造することができる。

第35工程は化合物（37）を第21工程と同様の方法で処理
し、化合物（38）を得る工程である。なお、前記の様
に、第９工程の所望の工程と同様の操作を行うことによ
り保護基が全て除去された化合物を製造することができ
る。

第36工程は化合物（18）を第20工程と同様の方法で処理
し、所望により、第５工程の所望の工程を実施し、モノ
ハロゲン化物（39）およびジハロゲン化物（40）を製造
する工程である。

第37工程は化合物（40）を第21工程と同様の方法で処理
し、所望により、第９工程の所望の工程を実施し、化合
物（41）を得る工程である。

反応終了後、上記各工程の目的化合物は常法に従つて反
応混合物から単離することができる。例えば、再結晶、
分取用薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグラフ
イー等により精製して、純品を得ることができる。

本発明の化合物（Ｉ）において、R₁またはR₂が同一また
は異なつて水素原子若しくはハロゲン原子を示すに相当
する化合物は例えば特願昭58−202362号に記載の次記の
ような方法に従つて製造することができる。

上記式中、A,R₆およびR₇は前記と同様と同意義を示し、
R₁₃′はR₁₂の定義における脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基又はトリ低級アルキルシリル基と同様の基を示し、
R₁₆はメタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロ
パンスルホニルのような低級アルキルスルホニル基；ト
リフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエタンス
ルホニルのような弗素化された低級アルキルスルホニル
基またはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
のようなアリールスルホニル基を示し、R₁₇は水素原子
またはハロゲン原子を示し、R₁₈はテトラヒドロピラン
−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ルのようなテトラヒドロピラニル基またはジメチルイソ
プロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのような
トリ低級アルキルシリル基を示す。

以下に、上記反応に使用される反応条件について説明す
る。

第38工程は、前記で合成されたグリゼオール酸誘導体
（42）に、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を徐々
に加えながら反応液のpHを10〜13に調節しながらアシル
化剤（ベンゾイルクロリドのような芳香族アシルハライ
ド類）を加えるか若しくはpH10〜13の緩衝液にグリゼオ
ール酸誘導体（42）を溶かしてこれにアシル化剤を加え
て２位の水酸基のみを特異的にアシル化し、化合物（4
3）を製造する工程である。使用される反応溶媒として
は反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、水と混合しない溶媒類と水の混
合溶媒が好ましく、好適には酢酸エチルのようなエステ
ル類と水の混合溶媒が用いられる。反応温度および反応
時間は、用いる出発物質、溶媒などの条件により異なる
が好適には−20℃から50℃の範囲で１〜10時間反応させ
る。

第39工程は化合物（40）を製造する工程であり、化合物
（43）のカルボキシ基を前記第１工程と同様の操作で保
護する工程である。

第43工程は、化合物（44）の７′位の水酸基を保護する
工程であり、ピラニル化する場合には例えば3,4−ジヒ
ドロ−α−ピラジンを塩酸のような酸触媒の存在下に反
応させ、トリ低級アルキルシリル基を導入する場合には
例えばジメチル−tert−ブチルシリルクロリドのような
トリ低級アルキルシリルハライドとイミダゾールを用い
て反応させることにより、化合物（48）を製造する。反
応溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適にはクロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、ジオキサン
のようなエーテル類またはジメチルホルムアミドのよう
な酸アミド類を使用する。反応温度および反応時間は、
用いる出発物質、溶媒および試薬などの条件により異な
るが通常室温で１〜30時間反応させる。

第44工程は、化合物（48）の２′位水酸基に結合したア
シル基（R₁₃′）を除去し、化合物（49）を製造する工
程であり、通常１規定水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物の水溶液または20％アンモニア性メタノ
ールを用いて実施する。反応温度や反応時間は出発物
質、溶媒および試薬などの条件により異なるが通常−20
℃〜50℃の範囲で10分〜３時間反応させる。

第40工程および第45工程は、化合物（44）または化合物
（49）の７′位若しくは２′位の水酸基をメタンスルホ
ニルクロリドのような低級アルキルスルホニルハライド
類、パラトルエンスルホニルクロリドのようなアリール
スルホニルハライド類または、トリフルオロメタンスル
ホニルクロリドのような弗素化された低級アルキルスル
ホニルハライド類をピリジン若しくはジメチルアミノピ
リジンなどの脱酸剤とともに反応させスルホニル化し、
各々化合物（45）または化合物（50）を製造する工程で
ある。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限
定はないが、好適には塩化メチレン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類である。反応温度および反応
時間は、出発原料、溶媒および試薬などの条件により異
なるが通常−10℃〜室温で、１〜20時間反応させる。

第41工程および第46工程は、化合物（45）または化合物
（50）の７′位若しくは２′位のスルホニルオキシ基
を、N.N−ジメチルホルムアミドのような酸アミド類中
無水リチウムハライドを用い、ハロゲン置換させるか、
または亜鉛−酢酸により還元して水素で置換させ、化合
物（46）若しくは化合物（51）を製造する工程である。

脱酸剤としてピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムのような塩基を用い、反応溶媒とし
ては反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリエ
チルホスフエート若しくはヘキサメチルホスホロトリア
ミドなどの極性溶媒を用いるのが好適である。反応温度
および反応時間は、出発原料、溶媒および試薬などの条
件により異なるが通常０℃〜150℃の範囲で１〜10時間
反応させる。

第42工程および第47工程は、化合物（46）または化合物
（51）の保護基を脱離させ、化合物（47）または化合物
（52）を製造する工程である。R₁₃′基、R₆基およびR₇
基の脱離は前記第44工程と同様に実施することができ
る。R₁₈基の脱離は、R₁₈基がピラニル基である場合に
は、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸、
好適にはピリジンｐ−トルエンスルホナートを用いエタ
ノールのような低級アルキルアルコール類と塩化メチレ
ンのようなハロゲン化炭化水素類との混液中で実施さ
れ、R₁₈基がトリ低級アルキルシリル基である場合に
は、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム・フルオリ
ドのような弗素アニオンを使用し、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類を溶媒として脱離反応を行う。反応
温度および反応時間は、出発原料、溶媒および試薬など
の条件により異なるが通常室温〜100℃の範囲で５〜20
時間反応させる。

なお、第41工程および第46工程における置換反応におい
てはバルデン反転が生じ配位の異なる化合物が得られ
る。また所望により、得られた化合物の逆配位（天然配
位）の化合物は、上記工程において、R₁₇基として低級
脂肪族アシルオキシ基を導入し、さらに低級脂肪族アシ
ル基を第42工程の方法に準じ除去し、各々第40工程およ
び第45工程以下を再度実施することにより製造すること
ができる。

反応終了後、上記の各工程の反応によつて得られる目的
化合物は常法に従つて反応混合物より採取することがで
きる。例えば反応混合物を必要ならば水洗して後、減圧
下に溶剤を留去し、残留物を再結晶法、カラムクロマト
グラフイー、分取用薄層クロマトグラフイーなどの精製
手段によつて精製することによつて、目的化合物の純品
を得ることができる。

〔効果〕

本発明化合物（Ｉ）は心血管用剤、抗血栓剤、脳機能改
善剤、利尿剤、精神神経用剤、平滑筋弛緩剤および癌治
療剤として有用である。その投与形態としては、皮下注
射、筋肉注射などの非経口投与の他、経口投与があげら
れる。

経口投与の際固型製剤として用いる場合は、製剤上一般
に使用される糖類、セルロース調合物の様な賦形剤、で
んぷん、ペースト、メチルセルロースのような結合剤、
崩壊剤等の添加物を包含してもよい。その投与量は症
状、年令などによつて異なるが、例えば成人に経口投与
する場合は、１日0.1−100mg/kgの範囲で１回若しくは
数回に分けて用いることができる。

次に試験例、実施例および参考例をあげてさらに詳しく
述べる。

試験例1. ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害活性 CAMP PDEはラツト脳由来の粗酵素液を用い、阻害活性測
定法はアンネ・リーズ・ピチヤード、ワイ・ユー・チユ
ン著，ジヤーナル・オブ・バイオロジカル ケミストリ
ー，251巻,5726〜5737頁（1976年）に記載の方法に従つ
て実施した。即ち、¹⁴ＣでラベルしたCAMP（終末濃度0.
14μＭ）を基質とし、本系統化合物（DNSO2〜５μｌに
溶解）、蛇毒液20μｌおよび粗酵素液40μｌを0.2Mトリ
ス−塩酸緩衝液（pH8.0）中で混合し、全量100μｌとし
30℃,20分間反応させる。反応終了後、反応液を樹脂ア
ンバーライトIRP−58で処理し、残存するアデノシンの
放射活性量からcAMP PDE阻害活性を100分率で算出し
た。尚、cGMP PDEはcAMPの代りに¹⁴ＣでラベルしたcGMP
を基質として同様に行つた。

本系統化合物のcAMP PDE,cGMP PDEに対する阻害活性を5
0％阻害値（I₅₀）で示すと第２表の通りである。

第２表に示したように、本系化合物は、cGMP PDEに対し
強力でかつ特異的な阻害活性を有している。

実施例1. グリゼオール酸−N¹−オキシドジメチルエステル 参考例１の化合物8.14gをメタノールに懸濁させｍ−ク
ロロ過安息香酸6.90gを加えて室温で24時間攪拌した。
減圧下に溶媒を留去していきメタノールが大部分留去さ
れた時点でエーテル300mlを加えて、かたまりがなくな
るまでスパーテルでこすり、不溶物を取してエーテル
100mlで洗い乾燥して7.81gの白色粉末を得た。この粉末
をエタノール200ml、塩化メチレン300mlに加熱しながら
溶けるだけ溶かし、アスピレーター減圧下に溶媒を留去
していき、液量が約50mlになつたところで結晶を取し
6.31gの白色粉末状結晶として表記目的化合物を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.72,1H,S（２または８位のＨ） 8.53,1H,S（２または８位のＨ） 6.53,1H,S（１′−Ｈ） 5.90,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.15,1H,d Ｊ＝2.2cps （５′−Ｈ） 4.67,1H,S（７′−Ｈ） 4.60,1H,d Ｊ＝5.0cps （２′−Ｈ） 3.78,3H,S（CH₃） 3.68,3H,S（CH₃） 実施例２ グリゼオール酸N¹−オキシド 実施例１の化合物1.1gを0.5規定水酸化ナトリウム水溶
液15mlに溶かし、室温で２時間放置後、反応液のpHを2.
3に調節し、メルク社製プレパツクドカラムRP−８に吸
着させて水洗した。次に５％のアセトニトリルを含む水
で溶出して得たメインピークを集めて凍結乾燥し300mg
の白色粉末として表記目的化合物を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.67,1H,S（２または８位のＨ） 8.51,1H,S（２または８位のＨ） 6.52,1H,S（１′−Ｈ） 5.90,1H,dd J＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.15,1H,d J＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.61,1H,d J＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.53,1H,S（７′−Ｈ） 実施例3. N¹−Ｐ−ニトロベンジルオキシグリゼオール酸ジメチル
エステル 実施例１の化合物1.48gとｐ−ニトロベンジルブロミド
2.27gに、N.N−ジメチルホルムアミド35mlを加え、室温
で一夜攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエー
テルを加え粉末化させて取した後、これを酢酸エチル
と10％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、有機層を分
離後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を去し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトで分離精製して、1.5gの表記目的化合物を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.43〜7.6 6H m（２−H,8−H,フエニール−Ｈ） 6.41 1H S（１′−Ｈ） 5.87 1H ddJ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.45 2H S（ベンジル−CH₂−） 5.17 1H d J＝2.2cps（３′−Ｈ） 4.63 1H S（７′−Ｈ） 4.53 1H d J＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.73,3.65各3HS（CH₃） 実施例4. N¹−ベンジルオキシグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例１の化合物5.35gとベンジルブロミド7.6mlをN.N
−ジメチルホルムアミド90ml中室温、一夜反応させ、実
施例３と同様に後処理をし、ｎ−ヘキサン１、エーテ
ル0.5l中に攪拌下注ぎ、生じた粉末物質を取し、5.4g
の表記目的化合物の粗粉末を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.39,831各2H S（２−H,8−Ｈ） 7.3〜7.7 5H m（フエニール−Ｈ） 6.46 1H S（１′−Ｈ） 5.83 1H dd J＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.33 2H S（ベンジルCH₂−） 5.17 1H dJ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.63 1H S（７′−Ｈ） 4.54 1H d J＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.71,3.64各3HS（CH₃） 実施例5. ５−アミノ−１−β−（デアデニノグリゼオール酸ジベ
ンズヒドリルエステル−１′−イル）イミダゾール−４
−カルボキシアミド−ｏ−ｐ−ニトロベンジルオキシム 実施例３の化合物0.7gを1.5規定水酸化ナトリウム水溶
液6.2mlに溶かし、室温で３日攪拌した。反応液を３規
定塩酸で酸性とし、アセトン20ml、ジフエニルジアゾメ
タン2.5gを加え、室温で１時間攪拌しベンズヒドリルエ
ステル化を行つた。反応終了後アセトンを留去し塩化メ
チレン30mlを加え、有機層を分離後、10％炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、アセトン2mlに溶か
して、ｎ−ヘキサン300ml中に攪拌下加えて得られた粉
末物質をシリカゲルカラムクロマトで分離精製して0.35
gの表記目的化合物を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.20,7.66各2H,d（フエニル−Ｈ） 7.15〜7.4 21H,m（８−H,フエニル−Ｈ） 6.72,6.66各1H,S 6.15 1H,S（７′−Ｈ） 5.56 1H,b.s（３′−Ｈ） 5.25 1H,d J＝2.2cps（５′−Ｈ） 5.07 2H,S（ベンジル−CH₂−） 4.87 1H,S（７′−Ｈ） 4.51 1H,d J＝5.0cps（２′−Ｈ） 実施例6. ５−アミノ−１−β−（デアデニノグリゼオール酸ジベ
ンズヒドリルエステル−１′−イル）イミダゾール−４
−カルボキシアミド−ｏ−ベンジルオキシム 実施例４の化合物5.4gを1.5規定の水酸化ナトリウム水
溶液53mlを加えて溶かし、室温で３日間攪拌した。反応
液を濃塩酸で酸性とし、アセトン100ml、ジフエニルジ
アゾメタン15gを用い実施例５と同様にベンズヒドリル
エステル化を行い、後処理後、シリカゲルカラムクロマ
トで分離精製し、表記目的化合物3.9gを得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 7.1〜7.5 26H m（８−H,フエニル−Ｈ） 6.76,6.69 各1H,S 6.20 1H,S（１′−Ｈ） 5.59 1H dd J＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.26,1H,d J＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.94,2H,S （ベンジル−CH₂−） 4.90,1H,S（７′−Ｈ） 4.54,1H,dJ＝5.0cps（２−Ｈ） 実施例7. ５−アミノ−１−β−（デアデニノグリゼオール酸−
１′−イル）イミダゾール−４−カルボキシアミジン 実施例６の化合物1.05gをアセトン60mlに溶かし、１規
定塩酸30mlを加え、室温で攪拌しながらラネーニツケル
（Ｗ−２）6mlを加え、室温で一時間攪拌した。ラネー
ニツケルを去し、アセトンを留去した後、酢酸エチル
で２回抽出し、水洗及び10％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗い、さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後過し、溶媒を留去して残留物0.67gを得
た。これをアセトン20ml、水20mlに溶かし、濃塩酸で酸
性とし、ジフエニルジアゾメタン1gを加え室温で１時間
攪拌後、アセトンを留去し、酢酸エチルで２回抽出し、
10％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗つた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後過する。溶媒を留
去し、残留物をアセトン10mlに溶かし、ｎ−ヘキサン20
0ml中に攪拌しながら加え生じた粉末物質を取した。
これをシリカゲルカラムクロマトで分離精製して0.15g
の目的物のベンズヒドリルエステル体を得た。

上記化合物0.06gのアニソール0.8mlに溶かし氷冷下、ト
リフルオロ酢酸0.8mlを加え、室温で20分放置した、ト
ルエン10mlを加え溶媒を留去し、さらにアセトン5ml、
トルエン10mlを加え留去する操作を２回繰り返した後ア
セトン1mlに溶かし、ｎ−ヘキサン20mlを加え、生じた
粉末物質を取し、これを10％炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶かし、１規定塩酸でpH1.9とし、メルク社製逆相
プレパツクドカラムRP−８で分離精製し、表記目的化合
物24mgを得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 7.67,1H,S （８−Ｈ） 6.20,1H,S （１′−Ｈ） 5.44,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 4.83,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.42,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.08,1H,S （７′−Ｈ） 実施例8. ５−アミノ−１−β−（デアデニノグリゼオール酸ジベ
ンズヒドリルエステル−１′−イル）イミダゾール−４
−カルボキシアミドオキシム 実施例６の化合物1.0gを酢酸20mlに溶かし、窒素置換後
10％パラジウム−炭素0.6gを加え、室温で水素気流中２
時間攪拌した。パラジウム−炭素を去し、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチル30mlと10％炭酸水素ナトリウム
水溶液20mlを加えて溶かし、有機層を分離後水洗した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、過して溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトで分離精製し0.26gの表
記目的化合物を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.95, 1H,S（−NOH） 7.2〜7.6, 21H,m（８−H,フエニル−Ｈ） 6.76,6.70,各1H,s （ベンズヒドリル−CH−） 6.21, 1H,s （１′−Ｈ） 5.60, 1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.27, 1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.90, 1H,s （７′−Ｈ） 4.57, 1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 実施例９ ２−メルカプトグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル 実施例８の化合物0.25gをメタノール2ml、ピリジン2m
l、二硫化炭素1mlの混液に溶かしスチールボンベ中で80
℃で14.5時間反応させた。溶媒を留去しトルエンを加え
留去をくり返した後、シリカゲルカラムクロマトで分離
精製して0.062gの表記目的化合物を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.24, 1H,S（８−Ｈ） 6.9〜7.5, 21H,m（フエニル−Ｈ） 6.74,6.69,各1H,s（ベンズヒドリル−CH−） 6.39, 1H,s（１′−Ｈ） 6.03, 1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.26, 1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.88, 1H,s （７′−Ｈ） 4.63, 1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 実施例10 ２−イミノ−７−β−（デアデニノグリゼオール酸ジメ
チルエステル−１′−イル）−〔1,2,4−オキサジアゾ
ロ（3,2−ｉ）プリン〕ハイドロブロミド 実施例１の化合物8.46gをメタノール400mlに懸濁させ臭
化シアン2.52gを加えて室温で1.5時間攪拌した後、さら
に630mgの臭化シアンを加えて合計2.5時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去していき、液量が約100mlとなつた時
点で、100mlの酢酸エチルを加え、液量が約100mlになる
まで減圧下に留去を続けた。残液に1000mlの酢酸エチル
を攪拌下に少しずつ加えた。結晶の生じている懸濁液を
冷蔵庫に一夜放置した。結晶を取し9.77gの表記目的
化合物を得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 10.23,1H,s （２または８位のＨ） 9.07,1H,s （２または８位のＨ） 6.76,1H,s （１′−Ｈ） 5.84,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.26,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.66,1H,s （７′−Ｈ） 4.67,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.73,3H,s （CH₃） 3.67,3H,s （CH₃） 実施例11 N⁶−シアノグリゼオール酸−N¹−オキシドジメチルエス
テル 実施例10の化合物9.77gを50mlのメタノールに溶かし、2
0％アンモニア性メタノール50mlを加えて室温で、１時
間放置した。反応液に酢酸エチル200mlを加えてアスピ
レーター減圧下に溶媒を留去した。液量が約100mlにな
つたら、さらに200mlの酢酸エチルを加えて減圧留去を
続けた。液量が約200mlとなつた時点で、一夜冷蔵庫に
放置して生じた結晶を取し表記目的化合物8.53gを黄
白色の微細結晶として得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.49,1H,s （２または８位のＨ） 8.33,1H,s （２または８位のＨ） 6.50,1H,s （１′−Ｈ） 5.93,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.16,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.66,1H,s （７′−Ｈ） 4.63,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.74,3H,s （CH₃） 3.67,3H,s （CH₃） 実施例12 N¹−ベンジルオキシ−N⁶−シアノグリゼオール酸ジメチ
ルエステル 実施例11の化合物8.53gをN.N−ジメチルホルムアミド10
0mlに溶かして、ベンジルブロミド10ml、トリエチルア
ミン10mlを加えて室温で４時間攪拌した。減圧下に溶媒
を留去し残査にエタノール30ml、トルエン30mlを加えて
留去する操作を４回くりかえした。得られた油状物質に
エーテル500mlを加えてスパーテルでかきまぜながら超
音波処理すると黄白色の粉末状となるので、これを取
し、水300ml、酢酸エチル500mlに溶かして分液した。有
機層を飽和食塩水、0.2規定塩酸、10％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水それぞれ100mlで洗つた。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理後、溶
媒を減圧下に留去して黄色のカラメルとして表記目的化
合物8.8gを得た。

NMRスペクトルδ,ppm（DMSO−d₆）： 8.81, 1H,s （２または８位のＨ） 8.56, 1H,s （２または８位のＨ） 7.2〜7.8,5H,m （フエニル−Ｈ） 6.57,1H,s （１′−Ｈ） 5.83,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.37,2H,s （ベンジル−CH₂−） 5.26,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.67,1H,s （７′−Ｈ） 4.61,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.76,3H,s （CH₃） 3.68,3H,s （CH₃） 実施例13 N⁶−シアノ−N¹−メトキシグリゼオール酸ジメチルエス
テル 実施例11の化合物4.5gをN.N−ジメチルホルムアミド40m
lに溶かし、氷冷下、トリエチルアミン8.3ml、沃化メチ
ル3.9mlを加え、室温で4.5時間攪拌した。溶媒を留去
し、残留物にエーテル100mlを加え、スパーテルでよく
こすり出来るだけ粉末とし、不溶物を取しエーテル30
mlで洗い、これを酢酸エチル80ml、水20mlに溶かし、酢
酸エチルで抽出をくり返した。酢酸エチル層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、去後、溶媒を留去し、表記の
目的化合物3gを得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 8.93,8.53各1H,s （２−H,8−Ｈ） 6.55, 1H,s （１′−Ｈ） 5.83, 1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′Ｈ） 5.21, 1H,d J＝2.2cps（５′Ｈ） 4.64, 1H,s （７′−Ｈ） 4.58, 1H,d J＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.14, 3H,s （−OCH₃） 3.60,3.73,各3H,s （−CH₃） 実施例14 ２−アミノ−N⁶−ベンジルオキシグリゼオール酸 実施例12の化合物8.8gを400mlのメタノールに溶かして
0.2規定水酸化ナトリウム水溶液100mlを加えて攪拌し
た。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液のpH
を12〜12.5に調節しながら室温で１時間放置した。減圧
下に溶媒を留去していき、液量が約100mlとなつた時点
で水50ml、エタノール150mlを加えて２時間還流した。
減圧下に溶媒を留去していき、液量が約100mlとなつた
時点で２規定水酸化ナトリウム水溶液100mlを加えて室
温で１時間放置した。酢酸エチル200mlを加えて攪拌し
ながらpHが0.5となるように濃塩酸を用いて調節した。
水層と有機層を分離し、有機層を0.1規定塩酸50mlで洗
い、水層を合せて活性炭処理をした。よく攪拌しながら
炭酸水素ナトリウムを固体のまま加えていき、液のpHを
2.3に調節した。不溶性の沈澱が生じるがそのまま冷蔵
庫に一夜放置し、生じた粉末状物質を取し乾燥して5.
29gの表記目的化合物を黄白色粉末として得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.79, 1H,s（８−Ｈ） 7.2〜7.6, 5H,m（フエニル−Ｈ） 6.27, 1H,s（１′−Ｈ） 5.83, 1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′Ｈ） 5.08, 1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 5.06, 2H,s（ベンジル−CH₂−） 4.55, 1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.54, 1H,s （７′−Ｈ） 実施例15 ２−アミノ−N⁶−メトキシ−グリゼオール酸 実施例13の化合物3gをメタノール70mlに溶かし、0.2規
定水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え、室温で1.5時間
攪拌後、１規定水酸化ナトリウム2mlを加えpH11.7とし3
0分攪拌した。次いで濃塩酸でpH7とし、メタノールを留
去し、エタノール70mlを加え1.5時間加熱還流した。溶
媒を留去し、50ml位になつた所で１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlを加え、室温で１時間攪拌した。濃塩酸で
pH1とし酢酸エチルで洗浄後、水層を10％炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH2.3として、メルク社製逆相フレパツ
クドカラムRP−８で分離精製し、表記目的化合物1.91g
を得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.77,1H,s （８−Ｈ） 6.26,1H,s （１′−Ｈ） 5.87,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.07,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.54,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.51,1H,s （７′−Ｈ） 3.77,3H,s （−OCH₃） 実施例16 ２−アミノ−N⁶−ヒドロキシグリゼオール酸 実施例14の化合物200mgをメタノール20ml、水20mlの混
液に加熱して溶かし、室温まで放冷後、10％パラジウム
−炭素50mgを加えて水素ガス気流中下で攪拌した。約30
分ほどすると白色物質が生じて白濁してくるので１規定
塩酸5mlを加えて溶かし、さらに攪拌を1.5時間続けた。
触媒を去し、減圧下にメタノールを留去し、攪拌しな
がらpHが2.2になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えた。氷浴上に30分間静置し、生じた黄色の固体を
取し、100mlの表記目的化合物を得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.83,1H,s （８−Ｈ） 6.31,1H,s （１′−Ｈ） 5.95,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.11,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.57,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.54,1H,s （７′−Ｈ） 実施例17 ２−アミノ−N⁶−ベンジルオキシグリゼオール酸ジメチ
ルエステル 実施例12の化合物5.4gをメタノール100mlに溶かし、0.2
5M−リン酸緩衝液100mlを加え、４時間加熱還流した。
メタノールを留去していくと結晶が析出した。ほぼメタ
ノールを留去した所で10％炭酸水素ナトリウム水溶液を
用いてpH9とし、超音波を15〜20分かけた後、析出した
結晶を取乾燥し、表記目的化合物2.14gを得た。さら
に母液を２規定水酸化ナトリウム水溶液でpH11とし、室
温で一夜放置し、濃塩酸でpH0.1とし活性炭処理し、２
規定水酸化ナトリウム水溶液でpH2.3とし５℃で一夜放
置した。析出物を取し、実施例14の化合物2.0gを得
た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.70, 1H s（８−Ｈ） 7.2〜7.6, 5H,m（フエニル−Ｈ） 6.23, 1H,s（１′−Ｈ） 5.83, 1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′Ｈ） 5.09, 1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 5.03, 2H,s（ベンジル−CH₂） 4.62, 1H,s （７′−Ｈ） 4.51, 1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.69,3.63,各3H,s（CH₃） 実施例18a ２−アミノグリゼオール酸 実施例21の化合物0.56gをアニソール5mlに懸濁し、氷冷
下、トリフルオロ酢酸5mlを加えて溶かし室温で10〜15
分放置後、トルエン15mlを加え、留去した。さらにアセ
トン5ml−トルエン15mlを加え留去する操作を２回くり
返した後、アセトン2mlに懸濁させ、ｎ−ヘキサン200ml
中に攪拌下に注ぎ、生じた粉末物質を取した。これを
10％炭酸水素ナトリウム水溶液で溶かし、濃塩酸でpH0.
6とし、活性炭処理後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH2とし、５℃で一夜放置後析出した結晶を取し、
乾燥して0.15gの表記目的化合物を得た。さらに母液を
メルク社製逆相プレパツクドカラムで分離精製し0.04g
の表記目的化合物を得た。

実施例18b ２−アミノグリゼオール酸 実施例14の化合物100mlをアセトン20ml、１規定塩酸20m
lに溶かし、ラネーニツケル（Ｗ−２）を1ml加えて室温
で25時間攪拌した。ラネーニツケルを去し、pHを2.3
に調節し、メルク社製プレパツクドカラムRP−８を用い
て精製した。メインピークを凍結乾燥し、表記目的化合
物の白色粉末12mgを得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.90,1H,s （８−Ｈ） 6.28,1H,s （１′−Ｈ） 5.87,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.02,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.55,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.46,1H,s （７′−Ｈ） 薄層クロマトグラフイー（グリゼオール酸のRf値を1.0
とした時のRf値の比） メルク社製シリカゲルプレートにて 0.80（水：メタノール：アセトニトリル＝70:15:15を展
開溶媒とした時）。

メルク社製逆相用プレートRP−８ 0.79（２％のアセトニトリルと0.02％の酢酸を含む水を
展開溶媒とした時） 実施例19 ２−アミノ−N⁶−ベンジルオキシグリゼオール酸ジベン
ズヒドリルエステル 実施例14の化合物1.0gをアセトン100ml、水100mlの混液
に懸濁させて、ジフエニルジアゾメタンの赤色が消えな
くなるまでジフエニルジアゾメタンを加えた。次に１規
定塩酸4mlを加えて攪拌し、再度赤色が消えなくなるま
でジフエニルジアゾメタンを加えて１時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去してアセトンを除き、水をデカンテー
シヨンして除いた。残渣を酢酸エチルと水各50mlに溶か
し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水各30mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去した。残査を酢酸エチル30mlに溶かし、
500mlのｎ−エキサン中へ攪拌下に注ぎ生じた不溶物を
取した。この不溶物をメルク社製シリカゲルプレパツ
クドカラムを用いて、2.5％のメタノールを含む塩化メ
チレンを展開溶剤として精製し、二つのメインピークの
うち遅く流出してきた方を集めて濃縮し、ベンゼンより
凍結乾燥し、430mgの白色粉末として表記目的化合物を
得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.74,1H,s （８−Ｈ） 6.81,1H,s 6.75,1H,s 6.33,1H,s （１′−Ｈ） 5.97,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.31,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 5.07,2H,s （ベンジル−CH₂−） 4.99,1H,s （７′−Ｈ） 4.63,1H,d J＝5.0cps（２′−Ｈ） 実施例20 ２−アミノ−N⁶−ベンジルオキシ−N⁶ベンズヒドリルグ
リゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例19における反応操作の後、シリカゲルカラムクロ
マトを用いた分離精製に付して、最初のメインピークを
集めて濃縮乾固し、ベンゼンより凍結乾固して420mgの
表記目的化合物を得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 8.13,1H,s 7.69,1H,s（８−Ｈ） 6.82,1H,s 6.75,1H,s 6.46,1H,s（１′−Ｈ） 6.10,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.31,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.96,1H,s （７′−Ｈ） 4.72,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.53,2H,bs（ベンジル−CH₂−） 実施例21 ２−アミノグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例19の化合物83mgをアセトン20ml、１規定塩酸10ml
に溶かしてラネーニツケル（Ｗ−２）1mlを加えて室温
で45分間はげしく攪拌した。ラネーニツケルを去し、
減圧下にアセトン臭がほとんどなくなるまで留去し、酢
酸エチル30mlを加えて分液した。有機層を10％炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水各20mlで洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残査
をメルク社製シリカゲルプレパツクドカラムで、５％の
メタノールを含む塩化メチレンを展開剤として分離精製
し、メインピークを集めてベンゼンより凍結乾燥し、白
色粉末として表記目的化合物73mgを得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.97,1H,s（８−Ｈ） 6.77,1H,s 6.73,1H,s 6.37,1H,s （１′−Ｈ） 6.03,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.27,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.92,1H,s （７′−Ｈ） 4.67,1H,d, Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 実施例22. ２−ヒドロキシグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル 実施例21の化合物0.6gを80％酢酸水50mlに溶かし、氷冷
下、窒素置換後、亜硝酸ナトリウム1gを加え、室温で1.
5時間反応させた。溶媒を留去し、水を加え再び留去
し、析出物を水に懸濁させて取した。これをアセトン
15mlに溶かし、濃アンモニア水を加えてpH9〜10とし、
室温で20分放置後、アセトンを留去した。残留物に酢酸
エチル50mlと水50mlを加え、よく振盪し、析出物を取
し、これをシリカゲルカラムクロマト（10％メタール−
塩化メチレン）より分離精製し、0.35gの表記目的化合
物を得た。さらに酢酸エチル層を分離し、10％炭酸水素
ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗つた後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後過し、溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトにより分離精製して、表記目的化
合物0.04gを得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.93, 1H,s （８−Ｈ） 7.0〜7.5, 20H,m （フエニル−Ｈ） 6.73,6.67,各1Hs 6.30, 1H,s （１′−Ｈ） 6.05, 1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.25, 1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.90, 1H,s （７′−Ｈ） 4.59, 1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 実施例23. ６−デスアミノ−2,6−ジヒドロキシグリゼオール酸ジ
ベンズヒドリルエステル 実施例22の操作中、酢酸エチルと水の溶液中の析出物を
シリカゲルカラムクロマトに付して10％メタノール−塩
化メチレンで実施例22の化合物を溶出後、メタノールで
溶出することにより表記目的化合物0.06gを得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.56, 1H,s （８−Ｈ） 7.15〜7.45, 20H,m （フエニル−Ｈ） 6.73,6.65,各1H,s 6.22, 1H,s （１′−Ｈ） 6.04, 1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.19, 1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.85, 1H,s （７′−Ｈ） 4.47, 1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 実施例24 ２−ヒドロキシグリゼオール酸 実施例22の化合物0.37gをアニソール3mlに溶かし、氷冷
下、トリフルオロ酢酸に溶かし室温で10分間放置後、ト
ルエンを加え、留去した。さらにアセトン−トルエンを
加えて留去する操作を２回くり返した後、アセトン2ml
に懸濁させｎ−ヘキサン100ml中に攪拌下注ぎ、析出物
を取した。これを10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて溶かし、濃塩酸でpH1.2とし、活性炭処理後、メル
ク社製プレパツクドカラムRP−８で分離精製して表記目
的化合物0.17gを得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.95,1H,s （８−Ｈ） 6.24,1H,s （１′−Ｈ） 5.89,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.05,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.47,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.46,1H,s （７′−Ｈ） 薄膜クロマトグラフイー（グリゼオール酸のRf値を1.0
とした時のRf値の比） メルク社製逆相用プレートRP−８にて1.32（２％のア
セトニトリルと0.02％の酢酸を含む水を展開溶媒とした
時） 実施例25 ６−デスアミノ−2,6−ジヒドロキシグリゼオール酸 実施例23の化合物40mgをアニソール1mlに溶かし、氷冷
下、トリフルオロ酢酸を加え、室温で10〜15分間放置し
た。トルエンを加え留去し、アセトン−トルエンを加え
さらに留去する操作を２回行つた後、アセトン0.5mlに
懸濁させ、ｎ−ヘキサン20mlを加え析出物を取した。
これを10％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、濃塩酸
でpH0.6とし、活性炭処理後、メルク社製逆相プレパツ
クドカラムRP−８で分離精製し、表記目的化合物25mgを
得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.91,1H,s （８−Ｈ） 6.14,1H,s （１′−Ｈ） 5.53,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.12,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.58,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 4.49,1H,s （７′−Ｈ） 薄層クロマトグラフイー（グリゼオール酸のRf値を1.0
とした時のRf値の比） メルク社製シリカゲルプレートにて 0.57（水：メタノール：アセトニトリル＝70:15:15を展
開溶媒とした時） メルク社製逆相用プレートRP−８にて1.65（２％のア
セトニトリルと0.02％の酢酸を含む水を展開溶媒とした
時） 実施例26 N⁶−ベンジルオキシ−２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノメ
チレンアミノグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例17の化合物528mgをN,N−ジメチルホルムアミド10
mlに溶かし、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
0.24mlを加えて室温で２時間放置し、薄層クロマトで出
発物質が消失したことを確かめてから溶媒を減圧下に留
去した。残査を塩化メチレン、水各40mlに溶かし、有機
層を飽和食塩水20mlで洗い、各水層に５％炭酸水素ナト
リウム水溶液2mlを加えて塩化メチレン20mlで２回抽出
し、有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去した。残査をメルク社製シリカゲルプ
レパツクドカラムを用いて、３％のメタノールを含む塩
化メチレンで溶出し、精製した後、ベンゼンより凍結乾
燥し、322mgの表記目的化合物を白色粉末として得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 8.50,1H,s （Ｎ−CH＝Ｎ−） 7.83,1H,s （８′−Ｈ） 7.2〜7.6,5H,m（フエニル−Ｈ） 6.38,1H,s （１′−Ｈ） 6.00,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.12,1H,d J＝2.2cps（ ５′−Ｈ） 5.01,2H,s （ベンジル−CH₂−） 4.63,1H,s （７′−Ｈ） 4.47,1H,d J＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.72,3H,s （CH₃） 3.67,3H,s （CH₃） 3.19,3H,s （Ｎ−CH₃） 3.04,3H,s （Ｎ−CH₃） 実施例27 ２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノメチレンアミノグリゼオ
ール酸ジメチルエステル 実施例26の化合物583mgをアセトン100ml、１規定塩酸75
mlに溶かし、水に懸濁したラネーニツケル（Ｗ−２）10
mlを加えてpHメーターでpHが1.0以上にならないように
調節しながら室温で30分間攪拌した。ラネーニツケルを
去し、液を減圧下に濃縮し、ほとんど水だけになつ
た時点で塩化メチレン200mlを加えて炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、生じた不溶物を去した。有機層を
分離後、水層を塩化メチレン50mlで３回抽出し、有機層
を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。残査をメルク社製シリカゲルプレパツクド
カラムを用いて、５％のメタノールを含む塩化メチレン
で溶出して精製した後、ベンゼンで凍結乾燥し、白色粉
末として180mgの表記目的化合物を得た。

NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.33,1H,s （８−Ｈ） 6.47,1H,s （１′−Ｈ） 6.06,1H,dd Ｊ＝2.2,5.0cps（３′−Ｈ） 5.13,1H,d Ｊ＝2.2cps（５′−Ｈ） 4.64,1H,s （７′−Ｈ） 4.53,1H,d Ｊ＝5.0cps（２′−Ｈ） 3.73,3H,s （CH₃） 3.67,3H,s （CH₃） 3.15,3H,s （Ｎ−CH₃） 3.04,3H,s （Ｎ−CH₃） 実施例28 ６−デスアミノ−２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−メチ
レンアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール酸ジメチルエ
ステル 実施例27の化合物477mgを80％酢酸水50mlに溶かし氷冷
下に亜硝酸ナトリウム1.34gを加えて室温で17時間放置
した。薄層クロマトグラフイーで出発物質が消失したこ
とを確かめ、減圧下に溶媒を留去した。酢酸臭がしなく
なるまでエタノールを加えて留去する操作をくりかえし
た。残査を塩化メチレン50ml、水20ml、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液5mlに溶かし、有機層を分離後、水層を3
0mlの塩化メチレンで３回抽出し、有機層を合せて無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。
残査をメルク社製シリカゲルプレパツクドカラムを用い
て、10％のメタノールを含む塩化メチレンを展開溶媒と
して精製し、メインピークを集めてベンゼンより凍結乾
燥し、表記目的化合物を白色粉末として310mg得た。

UVスペクトル：λmax（メタノール） 酸性:292nm 中性:300nm 塩基性:279nm 実施例29 ２−アミノ−６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオ
ール酸 実施例28の化合物130mgを0.5規定水酸化ナトリウム水溶
液20mlに溶かして室温で３時間放置した。減圧下に溶媒
を濃縮乾固し、水10mlに溶かしてpHを2.3に調節し、メ
ルク社製プレパツクドカラムRP−８に付し、水洗後、５
％のアセトニトリルを含む水で溶出し、メインピークを
集めて凍結乾燥し、白色粉末として表記目的化合物67mg
を得た。

UVスペクトル λmax（H₂O）:nm（ε） 酸 性 256（13000）,281（sh）（8300） 中 性 252（14300）,275（sh）（9400） アルカリ性 264（12500） NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.87,1H,s （８−Ｈ） 6.25,1H,s （１′−Ｈ） 5.79,1H,dd Ｊ＝2.4,4.9cps（３′−Ｈ） 5.07,1H,d Ｊ＝2.4cps（５′−Ｈ） 4.48,1H,s （７′−Ｈ） 4.53,1H,d Ｊ＝4.9cps（２′−Ｈ） 薄層クロマトグラフイー（グリゼオール酸のRf値を1.0
とした時のRf値の比） メルク社製シリカゲルプレートにて 0.80（水：メタノール：アセトニトリル＝70:15:15を展
開溶媒とした時） メルク社製逆相用プレートRP−８にて 1.44（２％のアセトニトリルと0.02％の酢酸を含む水を
展開溶媒とした時） 実施例30 ２−アミノ−６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオ
ール酸モノメチルエステル 実施例29の化合物400mgをメタノール40mlに懸濁させ、
過塩素酸銀418mgを加えて溶かし、室温で攪拌しながら
0.187mlのヨウ化メチルを加えた。2.5時間室温で攪拌を
続けた後さらに0.126mlのヨウ化メチルを加えてさらに
８時間攪拌した。冷蔵庫に一夜放置後、析出した不溶物
を去し、減圧下にメタノールを除去して得た残査を水
に溶かして濃塩酸を用いてpHを1.38とした。メルク社製
プレパツクドカラムRP−８を用いて精製し、主ピークを
凍結乾燥して表記目的化合物170mgを白色粉末状物質と
して得た。

UVスペクトル λmax（H₂O）:nm（ε） 酸 性 257.5（12800）,280sh（8800） 中 性 253.5（14600）,275sh（9700） 塩基性 265（13200） NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.88,1H,s （８−Ｈ） 6.25,1H,s （１′−Ｈ） 5.80,1H,dd Ｊ＝2.0,5.4cps（３′−Ｈ） 5.09,1H,d Ｊ＝2.0cps（５′−Ｈ） 4.59,1H,s （７′−Ｈ） 4.53,1H,d Ｊ＝5.4cps（２′−Ｈ） 実施例31 ２−アミノ−６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオ
ール酸モノアミド 実施例30の化合物120mgを20mlの20％のアンモニア性メ
タノールに溶かし、室温で一夜放置する。減圧下に溶媒
を留去して得られた残査を１規定水酸化ナトリウム水溶
液3mlを加えて溶かし、氷冷下に濃塩酸を加えてpHを1.8
〜1.9とするゲル状物質が生じるので水約20mlを加えてp
Hをさらに0.5に調節するととけた。炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えてpH1.0とし、不溶物を去後メルク社製
のプレパツクドカラム（RP−８）を用いて精製し、主ピ
ークを凍結乾燥して表記目的化合物79mgを得た。

UVスペクトル λmax（H₂O）:nm（ε） 酸 性 257（12100）,280（sh）（8400） 中 性 252（13700）,277（sh）（8800） 塩基性 264（12400） NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 7.87,1H,s （８−Ｈ） 6.24,1H,s （１′−Ｈ） 5.80,1H,dd Ｊ＝2.4,4.9cps（３′−Ｈ） 5.05,1H,d Ｊ＝2.0cps（５′−Ｈ） 4.50,1H,d Ｊ＝4.9cps（２′−Ｈ） 4.32,1H,s （７′−Ｈ） 参考例１ グリゼオール酸ジメチルエステル グリゼオール酸700mgをN,N−ジメチルホルムアミド100m
lに溶かし、氷冷下に保つた。これに、1mlのジエチルエ
ーテルに1.0〜1.2mmolのジアゾメタンが溶けている溶液
を攪拌下、黄色く着色するまで加え、10分間反応させ
た。反応終了後、酢酸を反応液の色が脱色するまで加
え、減圧下に乾固した。これにメタノールを加えて溶か
し、過した。液を減圧乾固し、水より再結晶し、目
的化合物540mgを得た。

UVスペクトル：λmax（メタノール）:258nm（ε＝1560
0） NMRスペクトル δ,ppm（DMSO−d₆）： 8.37,8.33,各1H,s （２−or8−Ｈ） 6.53,1H,s （１′−Ｈ） 6.06,1H,dd （3.0,6.0）（３′−Ｈ） 5.12,1H,d （3.0）（5.′−Ｈ） 4.60,1H,d （6.0）（２′−Ｈ） 4.66,1H,s （７′−Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＮ ＡＣＢ ＡＣＸ ＡＤＵ ＡＥＤ 31/70 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 19/052 19/16 (72)発明者 山崎 光郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、 R₁及びR₂は同一又は異なって、水素原子、保護されてい
   てもよい水酸基、置換された水酸基又はハロゲン原子を
   示し、 R₃及びR₄は同一又は異なってカルバモイル基又は保護さ
   れていてもよいカルボキシ基を示し、 Ａは、式 ［式中、 Ｘ及びＹは同一又は異なって、保護されていてもよい水
   酸基、置換された水酸基、保護されていてもよいアミノ
   基、置換されたアミノ基、ヒドラジノ基、保護されてい
   てもよいメルカプト基、置換されたメルカプト基又はハ
   ロゲン原子を表わす。）； 式 （式中、 Ｚは、水素原子又は保護されていてもよい水酸基を表わ
   す。）； 式 （式中、 Ｗは、低級アルキルオキシ基若しくはアラルキルオキシ
   基を表わす。）又は、式 を示す。］を有するグリゼオール酸誘導体及びその薬理
   上許容される無毒性塩。