JPH07267627A - 強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子およびその用途 - Google Patents
強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子およびその用途Info
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- JPH07267627A JPH07267627A JP6053598A JP5359894A JPH07267627A JP H07267627 A JPH07267627 A JP H07267627A JP 6053598 A JP6053598 A JP 6053598A JP 5359894 A JP5359894 A JP 5359894A JP H07267627 A JPH07267627 A JP H07267627A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、被験液内および生体内で多孔質中
の空気による超音波散乱を利用した造影、およびもしく
は超音波による発熱を行うことが可能な強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子とその製造法、および該強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子からなる診断剤と治療剤を提供する
ことを目的とする。 【構成】 多孔質シリカ微小粒子に強磁性フェライトが
被覆されていることを特徴とする強磁性被覆多孔質シリ
カ微小粒子とその製造方法及び該強磁性被覆多孔質シリ
カ微小粒子を利用した超音波診断剤と治療剤。
の空気による超音波散乱を利用した造影、およびもしく
は超音波による発熱を行うことが可能な強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子とその製造法、および該強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子からなる診断剤と治療剤を提供する
ことを目的とする。 【構成】 多孔質シリカ微小粒子に強磁性フェライトが
被覆されていることを特徴とする強磁性被覆多孔質シリ
カ微小粒子とその製造方法及び該強磁性被覆多孔質シリ
カ微小粒子を利用した超音波診断剤と治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、強磁性被覆多孔質シリ
カ微小粒子に関する。この粒子は、例えば超音波照射に
よる超音波散乱を利用した診断剤として有用であり、超
音波の集束による発熱を利用した腫瘍等の治療剤として
有用である。
カ微小粒子に関する。この粒子は、例えば超音波照射に
よる超音波散乱を利用した診断剤として有用であり、超
音波の集束による発熱を利用した腫瘍等の治療剤として
有用である。
【０００２】
【従来の技術】平均粒径が数μｍ程度の中空微小粒子を
超音波造影に利用することが知られている。すなわち、
血液や尿のような被験液体に分散させた中空微小粒子に
外部から超音波を照射し、粒子中に存在する空気によっ
て生じる超音波散乱を利用した診断として、血液流、尿
流などの二次元像の観察による管腔臓器壁異常の有無の
判定、心臓弁の動作の検査、灌流の効果判定や臓器、腫
瘍等の二次元像診断への応用による各種ガンの診断、生
体内臓器の血流速度（およびこれから換算される血圧）
の時間変化の測定がある〔ジェー．エス．ラーザー(J.
S.Rasor) とビー．オー．チックナー(B.O.Tickner)
著、1984年４月17日、ユー．エス．パテント(U.S.Paten
t)４巻、442号、 843頁の“マイクロバブルスペースプ
リカーサーズ アンド メソッヅ フォー ゼァ プロ
ダクショク アンド ユーズ(Microbubble Precursors
and Methods for Their Production and Use) ”、エイ
チ、ブリーカー(H.Bleeker) ら著、1990年ジェー．ウル
トラサウンド．メッド(J.Ultrasound.Med)９号、461-47
1頁“オン ザ アプリケーション オブ ウルトラソ
ニックコントラスト エージェンツ フォー ブラッド
フロウメトリー アンドアセスメント オブ カルデ
ィアック パーフュージョン(On the Applicationof Ul
trasonic Contrast Agents for Blood Flowmetry and A
ssesment of Cardiac Perfusion) ”参照〕。
超音波造影に利用することが知られている。すなわち、
血液や尿のような被験液体に分散させた中空微小粒子に
外部から超音波を照射し、粒子中に存在する空気によっ
て生じる超音波散乱を利用した診断として、血液流、尿
流などの二次元像の観察による管腔臓器壁異常の有無の
判定、心臓弁の動作の検査、灌流の効果判定や臓器、腫
瘍等の二次元像診断への応用による各種ガンの診断、生
体内臓器の血流速度（およびこれから換算される血圧）
の時間変化の測定がある〔ジェー．エス．ラーザー(J.
S.Rasor) とビー．オー．チックナー(B.O.Tickner)
著、1984年４月17日、ユー．エス．パテント(U.S.Paten
t)４巻、442号、 843頁の“マイクロバブルスペースプ
リカーサーズ アンド メソッヅ フォー ゼァ プロ
ダクショク アンド ユーズ(Microbubble Precursors
and Methods for Their Production and Use) ”、エイ
チ、ブリーカー(H.Bleeker) ら著、1990年ジェー．ウル
トラサウンド．メッド(J.Ultrasound.Med)９号、461-47
1頁“オン ザ アプリケーション オブ ウルトラソ
ニックコントラスト エージェンツ フォー ブラッド
フロウメトリー アンドアセスメント オブ カルデ
ィアック パーフュージョン(On the Applicationof Ul
trasonic Contrast Agents for Blood Flowmetry and A
ssesment of Cardiac Perfusion) ”参照〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】医学的応用において、
これらの中空微小球には以下のような問題点があった。
まず、これらの中空微小粒子は一般には、比重の小さい
糖類やタンパク質等の有機物で作られるため、空気を含
んだ中空微小球全体の見かけの比重は、分散させられる
被験液の比重１．０よりはるかに小さい。このため、中
空微小球の流れは、被験液の流れからずれ、中空微小球
中の空気による超音波散乱を利用した忠実な二次元像を
得る上で妨げとなっていた。また、有機物であるたため
温度上昇による分解が生じるので、発熱させる用途に用
いることはできなかった。
これらの中空微小球には以下のような問題点があった。
まず、これらの中空微小粒子は一般には、比重の小さい
糖類やタンパク質等の有機物で作られるため、空気を含
んだ中空微小球全体の見かけの比重は、分散させられる
被験液の比重１．０よりはるかに小さい。このため、中
空微小球の流れは、被験液の流れからずれ、中空微小球
中の空気による超音波散乱を利用した忠実な二次元像を
得る上で妨げとなっていた。また、有機物であるたため
温度上昇による分解が生じるので、発熱させる用途に用
いることはできなかった。
【０００４】そこで、中空のガラス微小球表面を比重が
約５．２であるフェライトで被覆することにより、見か
け比重を使用する溶液の比重と等しくしたものが提案さ
れ、このものはフェライトで被覆されているので、外磁
界で制御可能であった〔ティー．モリヤ(T.Moriya)とエ
ム．セキ(M.Seki)ら著、1992年日本、東京−京都、第６
回フェライト国際会議報告、“ホロー マグネティック
マイクロフィアーズフォー ウルトラソニック コン
トラスト フェライト(Hollow Magnetic Micropheres f
or Ultrasonic Contrast Ferrites)”参照〕。しかし、
この中空ガラス球は直径１０μｍ以下とすることができ
ないため、毛細血管を通過するため必要な直径が３μｍ
以下であることが要求されている生体内では使用でき
ず、また、破損しやすいという欠点があった。
約５．２であるフェライトで被覆することにより、見か
け比重を使用する溶液の比重と等しくしたものが提案さ
れ、このものはフェライトで被覆されているので、外磁
界で制御可能であった〔ティー．モリヤ(T.Moriya)とエ
ム．セキ(M.Seki)ら著、1992年日本、東京−京都、第６
回フェライト国際会議報告、“ホロー マグネティック
マイクロフィアーズフォー ウルトラソニック コン
トラスト フェライト(Hollow Magnetic Micropheres f
or Ultrasonic Contrast Ferrites)”参照〕。しかし、
この中空ガラス球は直径１０μｍ以下とすることができ
ないため、毛細血管を通過するため必要な直径が３μｍ
以下であることが要求されている生体内では使用でき
ず、また、破損しやすいという欠点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、このような事
情を考慮してなされるもので、多孔質シリカ微小粒子に
強磁性フェライトが被覆されていることを特徴とする強
磁性被覆多孔質シリカ微小粒子とその製造方法及び該磁
性被覆多孔質シリカ微小粒子からなる診断剤と治療剤を
提供するものである。
情を考慮してなされるもので、多孔質シリカ微小粒子に
強磁性フェライトが被覆されていることを特徴とする強
磁性被覆多孔質シリカ微小粒子とその製造方法及び該磁
性被覆多孔質シリカ微小粒子からなる診断剤と治療剤を
提供するものである。
【０００６】本発明における「多孔質シリカ微小粒子」
とは、内部に空気を含有しうる複数の孔を有するシリカ
（ＳｉＯ2）微小粒子を意味する。該多孔質シリカ微小
粒子の形状は特に限定されないが球形であるのが好まし
い。また、該多孔質シリカ微小粒子は市販されているも
のでもよく、また、使用される粒子の平均粒径よりも大
きい粒子の粉枠によっても得ることができる。平均粒径
は粒子を球状であると仮定した場合の粒子の平均の直径
をいう。該多孔質シリカ微小粒子の平均粒径は、その用
途によって適宜設定される。該多孔質シリカ微小粒子の
平均粒径は、一般に０．２〜５０μｍである。
とは、内部に空気を含有しうる複数の孔を有するシリカ
（ＳｉＯ2）微小粒子を意味する。該多孔質シリカ微小
粒子の形状は特に限定されないが球形であるのが好まし
い。また、該多孔質シリカ微小粒子は市販されているも
のでもよく、また、使用される粒子の平均粒径よりも大
きい粒子の粉枠によっても得ることができる。平均粒径
は粒子を球状であると仮定した場合の粒子の平均の直径
をいう。該多孔質シリカ微小粒子の平均粒径は、その用
途によって適宜設定される。該多孔質シリカ微小粒子の
平均粒径は、一般に０．２〜５０μｍである。
【０００７】被覆多孔質シリカ微小粒子を血管内で使用
する場合には、被覆多孔質シリカ微小粒子の平均粒径が
約３．０μｍ以下が望ましい。平均粒径は約０．２〜
３．０μｍ、好ましくは約０．３〜２．８μｍ、例えば
約０．５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約２．８μｍであ
る。また、該多孔質シリカ微小粒子は、かさ密度、すな
わち空気を含んだ全体の比重が、０．１５〜０．２５
（ｇ／cm3）であるものを使用するのが望ましい。
する場合には、被覆多孔質シリカ微小粒子の平均粒径が
約３．０μｍ以下が望ましい。平均粒径は約０．２〜
３．０μｍ、好ましくは約０．３〜２．８μｍ、例えば
約０．５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約２．８μｍであ
る。また、該多孔質シリカ微小粒子は、かさ密度、すな
わち空気を含んだ全体の比重が、０．１５〜０．２５
（ｇ／cm3）であるものを使用するのが望ましい。
【０００８】以下、本発明においてかさ密度を単に比重
というものとする。本発明では、「強磁性フェライト」
は、多孔質シリカ微小粒子を被覆するのに用いられ、被
覆粒子の比重を被験液の比重と等しくでき、また被覆粒
子の外磁界による制御、すなわち外部から与えた磁場勾
配による制御を可能とする。「強磁性フェライト」の組
成は、生体内にて使用する場合、生体に対して無害であ
るフェライト、例えば、四三酸化鉄（Ｆｅ3Ｏ4）で示さ
れるマグネタイトの１部の鉄が他の金属元素、例えば、
ニッケル（Ｎｉ）、マンガン（Ｍｎ）、コバルト（Ｃ
ｏ）、亜鉛（Ｚｎ）、アルミニウム（Ａｌ）によって置
換されていてもよい。
というものとする。本発明では、「強磁性フェライト」
は、多孔質シリカ微小粒子を被覆するのに用いられ、被
覆粒子の比重を被験液の比重と等しくでき、また被覆粒
子の外磁界による制御、すなわち外部から与えた磁場勾
配による制御を可能とする。「強磁性フェライト」の組
成は、生体内にて使用する場合、生体に対して無害であ
るフェライト、例えば、四三酸化鉄（Ｆｅ3Ｏ4）で示さ
れるマグネタイトの１部の鉄が他の金属元素、例えば、
ニッケル（Ｎｉ）、マンガン（Ｍｎ）、コバルト（Ｃ
ｏ）、亜鉛（Ｚｎ）、アルミニウム（Ａｌ）によって置
換されていてもよい。
【０００９】「強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子」と
は、上記多孔質シリカ微小粒子の表面、好ましくはその
表面全体がフェライトにより被覆されたものをいい、好
ましくは単相に被覆されたものをいう。該強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子の平均粒径は、一般に０．２〜５
４．０μｍであり、生体内で血管を通過し得るように、
好ましくは０．２〜３．０μｍである。フェライト被覆
の膜厚は０．０１２〜３．４μｍ、好ましくは０．０１
２〜０．０９６μｍである。強磁性被覆多孔質シリカ微
小粒子は、全体の比重を被験液と等しくするため０．９
５から１．０５、好ましくは１．００となるように、被
覆することができる。例えば、多孔質シリカ微小粒子の
比重が０．２０、フェライトの比重が５．２０である場
合、強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の見かけ比重を
１．００とするために必要なフェライト被覆の膜厚ｔ
は、多孔質シリカ微小粒子の直径Ｒとｔ＝０．０３Ｒな
る関係から一義的に導かれる。フェライト被覆するため
の反応時間を含む反応条件の設定により、フェライト被
覆の膜厚を決定し、強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の
比重を決定することが行われる。
は、上記多孔質シリカ微小粒子の表面、好ましくはその
表面全体がフェライトにより被覆されたものをいい、好
ましくは単相に被覆されたものをいう。該強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子の平均粒径は、一般に０．２〜５
４．０μｍであり、生体内で血管を通過し得るように、
好ましくは０．２〜３．０μｍである。フェライト被覆
の膜厚は０．０１２〜３．４μｍ、好ましくは０．０１
２〜０．０９６μｍである。強磁性被覆多孔質シリカ微
小粒子は、全体の比重を被験液と等しくするため０．９
５から１．０５、好ましくは１．００となるように、被
覆することができる。例えば、多孔質シリカ微小粒子の
比重が０．２０、フェライトの比重が５．２０である場
合、強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の見かけ比重を
１．００とするために必要なフェライト被覆の膜厚ｔ
は、多孔質シリカ微小粒子の直径Ｒとｔ＝０．０３Ｒな
る関係から一義的に導かれる。フェライト被覆するため
の反応時間を含む反応条件の設定により、フェライト被
覆の膜厚を決定し、強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の
比重を決定することが行われる。
【００１０】本発明の強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子
は、フェライトメッキ法好ましくはリアクター・フェラ
イトメッキ法により製造することができる。「リアクタ
ー・フェライトメッキ法」は、既知のフェライトメッキ
法（特許第１４７５８９１号）の一変法であり、リアク
ター・フェライトメッキ法により被覆膜厚調節が簡便と
なる。以下、リアクター・フェライトメッキ法により多
孔質シリカ微小粒子をマグネタイトで被覆する場合を例
にとって説明する。
は、フェライトメッキ法好ましくはリアクター・フェラ
イトメッキ法により製造することができる。「リアクタ
ー・フェライトメッキ法」は、既知のフェライトメッキ
法（特許第１４７５８９１号）の一変法であり、リアク
ター・フェライトメッキ法により被覆膜厚調節が簡便と
なる。以下、リアクター・フェライトメッキ法により多
孔質シリカ微小粒子をマグネタイトで被覆する場合を例
にとって説明する。
【００１１】多孔質シリカ微小粒子を水性媒体に、例え
ば超音波攪拌装置を利用して、十分に分散させる。この
分散液に、攪拌下、約６０〜２５０℃好ましくは７０〜
９０℃で、pH緩衡剤として酢酸アンモニウムを添加し、
さらに、所望するフェライトを与える金属塩溶液（例え
ば塩化鉄（II）または硫酸鉄（II）の水溶液）を２〜６
ml／分の速度で添加する。この際、反応液の酸化還元電
位とpHをモニターし、酸化還元電位−５５０〜−３５０
mv、pH約７．２に保持するように酸化剤とpH調整剤を添
加するのが望ましい。
ば超音波攪拌装置を利用して、十分に分散させる。この
分散液に、攪拌下、約６０〜２５０℃好ましくは７０〜
９０℃で、pH緩衡剤として酢酸アンモニウムを添加し、
さらに、所望するフェライトを与える金属塩溶液（例え
ば塩化鉄（II）または硫酸鉄（II）の水溶液）を２〜６
ml／分の速度で添加する。この際、反応液の酸化還元電
位とpHをモニターし、酸化還元電位−５５０〜−３５０
mv、pH約７．２に保持するように酸化剤とpH調整剤を添
加するのが望ましい。
【００１２】酸化剤としては、亜硝酸水溶液、空気（Ｏ
2）、陽極電流（ｅ）など、一方のpHの調整剤として
は、アンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液などを用い
ることができる。上記の方法において反応剤、反応条件
などを適宜選定することにより、被膜の組成、被膜の厚
さ、被覆粒子の比重を調整することができる。得られる
被覆粒子は、磁気分離法によって分離し、粉末Ｘ線回析
装置、走査型電子顕微鏡や原子吸光分析装置を利用し
て、被膜の組成、厚みなどを確認することができる。
2）、陽極電流（ｅ）など、一方のpHの調整剤として
は、アンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液などを用い
ることができる。上記の方法において反応剤、反応条件
などを適宜選定することにより、被膜の組成、被膜の厚
さ、被覆粒子の比重を調整することができる。得られる
被覆粒子は、磁気分離法によって分離し、粉末Ｘ線回析
装置、走査型電子顕微鏡や原子吸光分析装置を利用し
て、被膜の組成、厚みなどを確認することができる。
【００１３】本発明の強磁性多孔質シリカ微小粒子は、
超音波照射した際、多孔質中の空気による超音波散乱が
生じるので、超音波による二次元像観察（造影）ができ
る超音波診断剤に利用できる。また、強力超音波の集束
により発熱を生ずるので、腫瘍等に対する温熱治療剤と
して利用できる。なお、本発明の強磁性被覆多孔質シリ
カ微小粒子は生体内で無毒である。
超音波照射した際、多孔質中の空気による超音波散乱が
生じるので、超音波による二次元像観察（造影）ができ
る超音波診断剤に利用できる。また、強力超音波の集束
により発熱を生ずるので、腫瘍等に対する温熱治療剤と
して利用できる。なお、本発明の強磁性被覆多孔質シリ
カ微小粒子は生体内で無毒である。
【００１４】以下、超音波診断剤と温熱治療剤としての
利用について説明する。 1.被験液外又は生体外から、超音波を照射することによ
り、強磁性多孔質シリカ微小粒子は、超音波散乱を生じ
被験液内における層流や生体内における層流の二次元像
を得ることができる。この際被験液外および生体外から
磁場勾配を与えることにより、強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子を局所に集中させれば局所における層流観察を
行い得る。超音波散乱を利用した二次元像観察、すなわ
ち造影は、食道、胃、尿管、膀胱、心臓、肝臓を含む他
の生体内臓器についても行い得、また必要に応じて磁場
勾配を与えて局所的造影を行い得る。
利用について説明する。 1.被験液外又は生体外から、超音波を照射することによ
り、強磁性多孔質シリカ微小粒子は、超音波散乱を生じ
被験液内における層流や生体内における層流の二次元像
を得ることができる。この際被験液外および生体外から
磁場勾配を与えることにより、強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子を局所に集中させれば局所における層流観察を
行い得る。超音波散乱を利用した二次元像観察、すなわ
ち造影は、食道、胃、尿管、膀胱、心臓、肝臓を含む他
の生体内臓器についても行い得、また必要に応じて磁場
勾配を与えて局所的造影を行い得る。
【００１５】強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を用いた
超音波散乱を生体に対して適用する場合、照射する超音
波は生体内での減衰が大きくなりすぎないよう２０ＭＨ
ｚ以下であることが望ましく、超音波散乱を測定する超
音波スキャナーにおける解像度を維持するため１ＭＨｚ
以上であることが望ましい。超音波を照射し、生じた超
音波散乱について、Ｂモード超音波スキャナーを用いて
超音波減衰量を測定し、またＭモード超音波スキャナー
を用いて二次元像を観察し得る。
超音波散乱を生体に対して適用する場合、照射する超音
波は生体内での減衰が大きくなりすぎないよう２０ＭＨ
ｚ以下であることが望ましく、超音波散乱を測定する超
音波スキャナーにおける解像度を維持するため１ＭＨｚ
以上であることが望ましい。超音波を照射し、生じた超
音波散乱について、Ｂモード超音波スキャナーを用いて
超音波減衰量を測定し、またＭモード超音波スキャナー
を用いて二次元像を観察し得る。
【００１６】2.一方、強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子
は強力超音波を集束させることにより被験液内および生
体内において発熱させることができる。癌細胞は、温度
４２〜４５℃にて、約１０分間保てば死滅することが広
く知られているので、本発明の一利用態様として、肝臓
に移植した腫瘍に強力超音波を集束させ、発熱させるこ
とによって、腫瘍を死滅させることができる。しかし、
腫瘍に対する発熱の利用は肝臓に移植された腫瘍に限ら
ず、他の生体内臓器についても可能である。また、腫瘍
を死滅させる目的に限らず、温熱療法等への応用のよう
にただ単に生体内にて発熱させ利用させることもある。
は強力超音波を集束させることにより被験液内および生
体内において発熱させることができる。癌細胞は、温度
４２〜４５℃にて、約１０分間保てば死滅することが広
く知られているので、本発明の一利用態様として、肝臓
に移植した腫瘍に強力超音波を集束させ、発熱させるこ
とによって、腫瘍を死滅させることができる。しかし、
腫瘍に対する発熱の利用は肝臓に移植された腫瘍に限ら
ず、他の生体内臓器についても可能である。また、腫瘍
を死滅させる目的に限らず、温熱療法等への応用のよう
にただ単に生体内にて発熱させ利用させることもある。
【００１７】強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を用いた
強力超音波による発熱を生体に対して適用する場合、発
熱のために集束される強力超音波は５Ｗ以上で好ましく
は１０〜３０Ｗであり、集束時間は好ましくは２〜１０
分である。生体に対する強磁性被覆多孔質シリカ微小粒
子の投与は、経口的投与、血管内投与、注射による局所
への直接的投与のいずれも可能である。また、投与され
る際の強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子は、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、その他の生体に受容されうる溶液
に懸濁して用いられる。この際、生体に無毒性の分散剤
の界面活性液を添加してもよい。
強力超音波による発熱を生体に対して適用する場合、発
熱のために集束される強力超音波は５Ｗ以上で好ましく
は１０〜３０Ｗであり、集束時間は好ましくは２〜１０
分である。生体に対する強磁性被覆多孔質シリカ微小粒
子の投与は、経口的投与、血管内投与、注射による局所
への直接的投与のいずれも可能である。また、投与され
る際の強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子は、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、その他の生体に受容されうる溶液
に懸濁して用いられる。この際、生体に無毒性の分散剤
の界面活性液を添加してもよい。
【００１８】以下、本発明の温熱治療剤としての利用態
様をさらに詳しく述べる。まず、１つの利用態様とし
て、ヒトの皮膚癌の治療が挙げられる。皮膚癌の温熱治
療剤としてヒトに与える場合、多孔質シリカ微小粒子の
平均粒径が約１μｍ、強磁性被覆が約０．０４μｍであ
る強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を生理的に受容な溶
液、例えば生理食塩水に懸濁させ、濃度約１．６×１０
9個／mlとし、これを患部に約３ml注射する。体外から
磁場勾配を与え、患部に該強磁性被覆多孔質シリカ微小
粒子を集中させ、４２〜４５℃に昇温させるよう強力超
音波を集束させ、１日１回３〜５分ずつ、合計５〜１０
日昇温し、癌を治療することが可能である。なお、昇温
後にも、磁場勾配を与えたままにしておけば、該強磁性
被覆多孔質シリカ微小粒子を患部に固定したままにする
ことができ、温熱治療剤の注射回数を減らすことができ
る。
様をさらに詳しく述べる。まず、１つの利用態様とし
て、ヒトの皮膚癌の治療が挙げられる。皮膚癌の温熱治
療剤としてヒトに与える場合、多孔質シリカ微小粒子の
平均粒径が約１μｍ、強磁性被覆が約０．０４μｍであ
る強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を生理的に受容な溶
液、例えば生理食塩水に懸濁させ、濃度約１．６×１０
9個／mlとし、これを患部に約３ml注射する。体外から
磁場勾配を与え、患部に該強磁性被覆多孔質シリカ微小
粒子を集中させ、４２〜４５℃に昇温させるよう強力超
音波を集束させ、１日１回３〜５分ずつ、合計５〜１０
日昇温し、癌を治療することが可能である。なお、昇温
後にも、磁場勾配を与えたままにしておけば、該強磁性
被覆多孔質シリカ微小粒子を患部に固定したままにする
ことができ、温熱治療剤の注射回数を減らすことができ
る。
【００１９】次に、本発明の他の利用態様として、ヒト
の腎臓癌の治療が挙げられる。腎臓癌の温熱治療剤とし
てヒトに与える場合、上記の例と同様の強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子懸濁液約４０mlを医療器具、例えばカ
テーテルを用いて血管を通じて患部に投与する。この場
合も、上記例と同様な方法で、強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子を集中させ、昇温し、癌を治療することが可能
である。以下の実施例は、本発明を限定するものではな
い。
の腎臓癌の治療が挙げられる。腎臓癌の温熱治療剤とし
てヒトに与える場合、上記の例と同様の強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子懸濁液約４０mlを医療器具、例えばカ
テーテルを用いて血管を通じて患部に投与する。この場
合も、上記例と同様な方法で、強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子を集中させ、昇温し、癌を治療することが可能
である。以下の実施例は、本発明を限定するものではな
い。
【００２０】
製造例１（強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の製造） 平均粒径８μｍの多孔質シリカ微小粒子０．２ｇを２０
０mlの超音波分散させ、そして、上記多孔質シリカ微小
粒子分散液を５００mlのリアクター内で７０℃に保ち、
酢酸アンモニウム（ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4）１０ｇを添加
し、反応液として濃度２４ｇ／ｌの塩化鉄（II）（Ｆｅ
Ｃｌ2）水溶液を３．３ml/minの速度で加えた。ここ
で、リアクター内の水溶液の酸化還元電位（ＯＲＰ）と
ｐＨを計測し、常にＯＲＰ＝−５５０〜−３５０ｍＶに
なるように酸化剤として濃度５ｇ／ｌの亜硝酸（ＮａＮ
Ｏ2）水溶液を、またｐＨ＝７．２に保つようｐＨ調整
剤として濃度１０％のアンモニウム水（ＮＨ4ＯＨ）を
適宜注射した。反応を４５分行った。
０mlの超音波分散させ、そして、上記多孔質シリカ微小
粒子分散液を５００mlのリアクター内で７０℃に保ち、
酢酸アンモニウム（ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4）１０ｇを添加
し、反応液として濃度２４ｇ／ｌの塩化鉄（II）（Ｆｅ
Ｃｌ2）水溶液を３．３ml/minの速度で加えた。ここ
で、リアクター内の水溶液の酸化還元電位（ＯＲＰ）と
ｐＨを計測し、常にＯＲＰ＝−５５０〜−３５０ｍＶに
なるように酸化剤として濃度５ｇ／ｌの亜硝酸（ＮａＮ
Ｏ2）水溶液を、またｐＨ＝７．２に保つようｐＨ調整
剤として濃度１０％のアンモニウム水（ＮＨ4ＯＨ）を
適宜注射した。反応を４５分行った。
【００２１】得られた強磁性多孔質シリカ微小粒子を乾
燥させ、粉末Ｘ線回析装置で測定することにより、被覆
は単相のマグネタイトであることを確認した。また走査
型電子顕微鏡により観測したところ、マグネタイト被覆
が多孔質シリカ微小粒子表面を完全におおっているこ
と、およびマグネタイト被覆の厚さは０．３μｍである
ことが明らかとされた。原子吸光分析法の測定結果から
計算された厚さもこれと一致し、これより強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子の見かけ比重は１．０と計算され
た。
燥させ、粉末Ｘ線回析装置で測定することにより、被覆
は単相のマグネタイトであることを確認した。また走査
型電子顕微鏡により観測したところ、マグネタイト被覆
が多孔質シリカ微小粒子表面を完全におおっているこ
と、およびマグネタイト被覆の厚さは０．３μｍである
ことが明らかとされた。原子吸光分析法の測定結果から
計算された厚さもこれと一致し、これより強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子の見かけ比重は１．０と計算され
た。
【００２２】得られた強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子
分散液中の溶媒を蒸留水で置換し、球の濃度を１．０×
１０5個／mlに調整し、Ｂモード超音波スキャナーで５
ＭＨｚにおける超音波減衰率を室温で測定したところ、
１０ｄＢ／cmを得た。また、強力超音波（１ＭＨｚ、１
０Ｗ）を集束させて３分間照射したところ、集束部位の
温度が１５℃上昇した。
分散液中の溶媒を蒸留水で置換し、球の濃度を１．０×
１０5個／mlに調整し、Ｂモード超音波スキャナーで５
ＭＨｚにおける超音波減衰率を室温で測定したところ、
１０ｄＢ／cmを得た。また、強力超音波（１ＭＨｚ、１
０Ｗ）を集束させて３分間照射したところ、集束部位の
温度が１５℃上昇した。
【００２３】製造例２ 上記製造例１と同様に、平均粒径３μｍの多孔質シリカ
微小粒子０．２ｇを２００mlの水に超音波分散させ反応
液として濃度６ｇ／ｌの塩化鉄（II）水溶液、酸化剤と
して濃度１．５ｇ／ｌの亜硝酸水溶液を用い、２０分間
反応させ、厚さ０．１μｍのマグネタイトで被覆するこ
とにより、見かけ比重１．０の強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子を得た。実施例１と同様の方法で測定した強磁
性被覆多孔質シリカ微小粒子分散液の超音波減衰率は８
ｄＢ／cm、強力超音波集束部位の温度上昇は１２℃であ
った。
微小粒子０．２ｇを２００mlの水に超音波分散させ反応
液として濃度６ｇ／ｌの塩化鉄（II）水溶液、酸化剤と
して濃度１．５ｇ／ｌの亜硝酸水溶液を用い、２０分間
反応させ、厚さ０．１μｍのマグネタイトで被覆するこ
とにより、見かけ比重１．０の強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子を得た。実施例１と同様の方法で測定した強磁
性被覆多孔質シリカ微小粒子分散液の超音波減衰率は８
ｄＢ／cm、強力超音波集束部位の温度上昇は１２℃であ
った。
【００２４】製造例３ 上記製造例１と同様に平均粒径１μｍの多孔質シリカ微
小粒子０．２ｇを２００mlの水に超音波分散させ反応液
として濃度２．４ｇ／ｌの塩化鉄（II）水溶液、酸化剤
として濃度０．６ｇ／ｌの亜硝酸水溶液を用い、２０分
間反応させ、厚さ０．０４μｍのマグネタイトで被覆す
ることにより、見かけ比重１．０の強磁性被覆多孔質シ
リカ微小粒子を得た。実施例１と同様の方法で測定した
強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子分散液の超音波減衰率
は７ｄＢ／cm、強力超音波集束部位の温度上昇は１０℃
であった。
小粒子０．２ｇを２００mlの水に超音波分散させ反応液
として濃度２．４ｇ／ｌの塩化鉄（II）水溶液、酸化剤
として濃度０．６ｇ／ｌの亜硝酸水溶液を用い、２０分
間反応させ、厚さ０．０４μｍのマグネタイトで被覆す
ることにより、見かけ比重１．０の強磁性被覆多孔質シ
リカ微小粒子を得た。実施例１と同様の方法で測定した
強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子分散液の超音波減衰率
は７ｄＢ／cm、強力超音波集束部位の温度上昇は１０℃
であった。
【００２５】応用例４（生体外層流中における応用） 多孔質シリカ微小粒子の平均粒径８μｍ、マグネタイト
被覆の厚さ０．３μｍの製造例１による強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子を濃度２×１０9個／mlで水に懸濁さ
せ、内径２５mmのビニルパイプ中にポンプで水を５０cm
/secの速度で送り層流を、発生させ、このパイプに注射
器を用い、上記微小粒子懸濁液を注入した。Ｍモード超
音波スキャナーで５ＭＨｚにおける層流の二次元像を観
測することができた。次いで、ネオジウム磁石（１０mm
巾×７mm）を近づけ、５００Ｏｅ／mmの磁場勾配を与え
たところ、磁石の方向に強磁性被覆多孔質シリカ微小粒
子が集められ、局所部分の層流の様子をさらに詳しく観
測することができた。
被覆の厚さ０．３μｍの製造例１による強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子を濃度２×１０9個／mlで水に懸濁さ
せ、内径２５mmのビニルパイプ中にポンプで水を５０cm
/secの速度で送り層流を、発生させ、このパイプに注射
器を用い、上記微小粒子懸濁液を注入した。Ｍモード超
音波スキャナーで５ＭＨｚにおける層流の二次元像を観
測することができた。次いで、ネオジウム磁石（１０mm
巾×７mm）を近づけ、５００Ｏｅ／mmの磁場勾配を与え
たところ、磁石の方向に強磁性被覆多孔質シリカ微小粒
子が集められ、局所部分の層流の様子をさらに詳しく観
測することができた。
【００２６】応用例５（生体内消化器官における応用） 多孔質シリカ微小粒子の平均粒径３μｍ、マグネタイト
被覆の厚さ０．１μｍの製造例２による強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子を濃度１．０×１０8個／mlで、濃度
５０ｇ／ｌのぶどう糖液に懸濁させ、実験犬（体重１２
kg）に３００ml飲ませた。ネオジウム磁石を食道および
胃の近辺に体外から近づけ、これらの二次元像をＭモー
ド超音波スキャナーで３ＭＨｚにおいて観察することが
できた。
被覆の厚さ０．１μｍの製造例２による強磁性被覆多孔
質シリカ微小粒子を濃度１．０×１０8個／mlで、濃度
５０ｇ／ｌのぶどう糖液に懸濁させ、実験犬（体重１２
kg）に３００ml飲ませた。ネオジウム磁石を食道および
胃の近辺に体外から近づけ、これらの二次元像をＭモー
ド超音波スキャナーで３ＭＨｚにおいて観察することが
できた。
【００２７】ついで、該強磁性被覆多孔質シリカ微小粒
子を濃度１．５×１０9個／mlで生理食塩水に懸濁さ
せ、実験犬（体重２０kg）の尿管に１０cc注射した。ネ
オジウム磁石を近づけることにより尿管および膀胱中の
二次元像を得ることができた。
子を濃度１．５×１０9個／mlで生理食塩水に懸濁さ
せ、実験犬（体重２０kg）の尿管に１０cc注射した。ネ
オジウム磁石を近づけることにより尿管および膀胱中の
二次元像を得ることができた。
【００２８】応用例６（生体内循環器官における応用） 多孔質シリカ微小粒子の平均粒径１μｍ、マグネタイト
被覆の厚さ０．０４μｍの製造例３による強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子を濃度１．０×１０9個／mlで生理
食塩水に懸濁し、実験犬（体重２０kg）の静脈に１０cc
注射した。
被覆の厚さ０．０４μｍの製造例３による強磁性被覆多
孔質シリカ微小粒子を濃度１．０×１０9個／mlで生理
食塩水に懸濁し、実験犬（体重２０kg）の静脈に１０cc
注射した。
【００２９】心臓に近い体表面にネオジウム磁石をおい
て、心臓に強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を局所集中
させ、Ｍモード超音波スキャナーで３ＭＨｚにおいて、
心臓の二次元像を描かせた。また、体表面の動脈近辺に
ネオジウム磁石をおいて、該微小粒子を局所集中させＢ
モード超音波スキャナーで３ＭＨｚにおいて、動脈中の
流速の時間変動を観測し、これを血圧に換算したところ
圧勾配の時間変化が記録できた。
て、心臓に強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を局所集中
させ、Ｍモード超音波スキャナーで３ＭＨｚにおいて、
心臓の二次元像を描かせた。また、体表面の動脈近辺に
ネオジウム磁石をおいて、該微小粒子を局所集中させＢ
モード超音波スキャナーで３ＭＨｚにおいて、動脈中の
流速の時間変動を観測し、これを血圧に換算したところ
圧勾配の時間変化が記録できた。
【００３０】応用例７（生体内腫瘍における応用） 多孔質シリカ微小粒子の平均粒径１μｍ、マグネタイト
被覆の厚さ０．０４μｍの製造例３による強磁性被覆微
小粒子を濃度０．５×１０9個／mlの濃度で生理食塩水
に懸濁し、実験ラットの肝臓内に形成した移植腫瘍に門
脈を通じて選択的に注入した。Ｂモード超音波スキャナ
ーで５ＭＨｚにおいて、移植腫瘍の二次元像を観察しな
がら、強力超音波（２ＭＨｚ、１０Ｗ）をこの部分に集
束させて３分間照射したところ５℃昇温させることがで
き、発熱により腫瘍細胞が選択的に死滅していた。
被覆の厚さ０．０４μｍの製造例３による強磁性被覆微
小粒子を濃度０．５×１０9個／mlの濃度で生理食塩水
に懸濁し、実験ラットの肝臓内に形成した移植腫瘍に門
脈を通じて選択的に注入した。Ｂモード超音波スキャナ
ーで５ＭＨｚにおいて、移植腫瘍の二次元像を観察しな
がら、強力超音波（２ＭＨｚ、１０Ｗ）をこの部分に集
束させて３分間照射したところ５℃昇温させることがで
き、発熱により腫瘍細胞が選択的に死滅していた。
【００３１】
【発明の効果】本発明の強磁性被覆多孔質シリカ微小粒
子は、見かけ比重が使用する溶液の比重と等しいので、
被験液及び生体内において、流れからずれることなく、
超音波散乱による層流の観察を行う際、流れに忠実な像
を得ることができる。また、外磁界で制御可能であるの
で、被験液内局所及び生体内局所で、超音波散乱による
二次元像観察及び層流の観察を行うことができ、発熱さ
せることもできる。さらに、本発明の強磁性被覆多孔質
シリカ微小粒子は、さらに、好ましくは３μｍｌ以下と
微小であるので、生体内で血管を通過することが可能で
あり、また、多孔質シリカ微小粒子を用いているため破
損の危険がないので、生体内での超音波散乱による二次
元像観察（造影）を行う診断剤、特に血管用診断剤や発
熱を用いた腫瘍及び温熱療法治療剤として使用すること
が可能である。
子は、見かけ比重が使用する溶液の比重と等しいので、
被験液及び生体内において、流れからずれることなく、
超音波散乱による層流の観察を行う際、流れに忠実な像
を得ることができる。また、外磁界で制御可能であるの
で、被験液内局所及び生体内局所で、超音波散乱による
二次元像観察及び層流の観察を行うことができ、発熱さ
せることもできる。さらに、本発明の強磁性被覆多孔質
シリカ微小粒子は、さらに、好ましくは３μｍｌ以下と
微小であるので、生体内で血管を通過することが可能で
あり、また、多孔質シリカ微小粒子を用いているため破
損の危険がないので、生体内での超音波散乱による二次
元像観察（造影）を行う診断剤、特に血管用診断剤や発
熱を用いた腫瘍及び温熱療法治療剤として使用すること
が可能である。
【００３２】また、本発明の強磁性被覆多孔質シリカ微
小粒子表面上に酵素を支持させたキャリヤーとしても使
用することが可能である。本発明における多孔質シリカ
微小粒子をリアクター・フェライトメッキ法で製造する
ことにより、水溶液中にて、その表面全体を単相にフェ
ライトで被覆することが可能であり、表面全体を単相に
被覆することにより、膜厚調節が簡便にでき、またより
磁性が強い強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を得ること
ができる。
小粒子表面上に酵素を支持させたキャリヤーとしても使
用することが可能である。本発明における多孔質シリカ
微小粒子をリアクター・フェライトメッキ法で製造する
ことにより、水溶液中にて、その表面全体を単相にフェ
ライトで被覆することが可能であり、表面全体を単相に
被覆することにより、膜厚調節が簡便にでき、またより
磁性が強い強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子を得ること
ができる。
Claims (9)
- 【請求項１】 多孔質シリカ微小粒子に強磁性フェライ
トが被覆されていることを特徴とする強磁性被覆多孔質
シリカ微小粒子。 - 【請求項２】 強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の平均
粒径が０．２〜５４μｍである請求項１記載の強磁性被
覆多孔質シリカ微小粒子。 - 【請求項３】 強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の平均
粒径が０．２〜３μｍである請求項１記載の強磁性被覆
多孔質シリカ微小粒子。 - 【請求項４】 強磁性フェライトがマグネタイトである
請求項１記載の強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子。 - 【請求項５】 マグネタイトが、四三酸化鉄（Ｆｅ
3Ｏ4）である請求項４記載の強磁性被覆多孔質シリカ微
小粒子。 - 【請求項６】 多孔質シリカ微小粒子を水性溶液中リア
クター・フェライトメッキ法を利用して、強磁性フェラ
イトで被覆し、強磁性フェライトで被覆された多孔質シ
リカ微小粒子を得ることを特徴とする請求項１記載の強
磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子からなることを特徴とする超音波診断剤。 - 【請求項８】 強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子の平均
粒径が０．２〜３μｍであり、血液または尿中で利用さ
れる請求項７記載の超音波診断剤。 - 【請求項９】 請求項１記載の強磁性被覆多孔質シリカ
微小粒子からなることを特徴とする温熱治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05359894A JP3633644B2 (ja) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | 強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05359894A JP3633644B2 (ja) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | 強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267627A true JPH07267627A (ja) | 1995-10-17 |
| JP3633644B2 JP3633644B2 (ja) | 2005-03-30 |
Family
ID=12947322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05359894A Expired - Fee Related JP3633644B2 (ja) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | 強磁性被覆多孔質シリカ微小粒子およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3633644B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997025062A3 (de) * | 1996-01-11 | 1997-10-02 | Werner Alois Kaiser | Magnetische substanz zur lokalen hyperthermischen behandlung vorwiegend kleiner tumore |
| JP2005175102A (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Nec Tokin Corp | フェライト被覆粒子状物の製造装置 |
| JP2010132513A (ja) * | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 磁性体内包粒子、磁性体内包粒子の製造方法、免疫測定用粒子、及び、イムノクロマトグラフィ法 |
| KR101227090B1 (ko) * | 2011-05-16 | 2013-01-28 | 강릉원주대학교산학협력단 | 페라이트 서브마이크론 입자의 제조방법 |
| CN113257509A (zh) * | 2020-02-07 | 2021-08-13 | 奇力新电子股份有限公司 | 可提升饱和电流降低磁损量的积层电感材料制法 |
| JP2021191639A (ja) * | 2016-11-21 | 2021-12-16 | エルジー・ケム・リミテッド | ３ｄプリンティング用組成物 |
-
1994
- 1994-03-24 JP JP05359894A patent/JP3633644B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997025062A3 (de) * | 1996-01-11 | 1997-10-02 | Werner Alois Kaiser | Magnetische substanz zur lokalen hyperthermischen behandlung vorwiegend kleiner tumore |
| JP2005175102A (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Nec Tokin Corp | フェライト被覆粒子状物の製造装置 |
| JP4684549B2 (ja) * | 2003-12-10 | 2011-05-18 | Ｎｅｃトーキン株式会社 | フェライト被覆粒子状物の製造装置 |
| JP2010132513A (ja) * | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 磁性体内包粒子、磁性体内包粒子の製造方法、免疫測定用粒子、及び、イムノクロマトグラフィ法 |
| KR101227090B1 (ko) * | 2011-05-16 | 2013-01-28 | 강릉원주대학교산학협력단 | 페라이트 서브마이크론 입자의 제조방법 |
| JP2021191639A (ja) * | 2016-11-21 | 2021-12-16 | エルジー・ケム・リミテッド | ３ｄプリンティング用組成物 |
| CN113257509A (zh) * | 2020-02-07 | 2021-08-13 | 奇力新电子股份有限公司 | 可提升饱和电流降低磁损量的积层电感材料制法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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