JPH0717649B2 - 酸性多環式エーテル抗生物質 - Google Patents
酸性多環式エーテル抗生物質Info
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- JPH0717649B2 JPH0717649B2 JP2045329A JP4532990A JPH0717649B2 JP H0717649 B2 JPH0717649 B2 JP H0717649B2 JP 2045329 A JP2045329 A JP 2045329A JP 4532990 A JP4532990 A JP 4532990A JP H0717649 B2 JPH0717649 B2 JP H0717649B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式： ［式中、Me＝CH3かつPr＝CH3CH2CH2であり、さらに示し
た絶対的立体化学配置を有する］ を有する新規な酸性多環式エーテル抗生物質；その医薬
上許容しうる陽イオン塩；家禽、牛もしくは豚のための
前記抗生物質を含む栄養試料組成物、家禽における抗コ
クシジウム剤として、または豚赤痢の処置もしくは予防
に、或いは牛もしくは豚における成長促進剤としてのそ
の使用；その発酵製造方法；並びに前記発酵法にて前記
抗生物質を産生させるストレプトミセスsp.微生物に関
するものである。
た絶対的立体化学配置を有する］ を有する新規な酸性多環式エーテル抗生物質；その医薬
上許容しうる陽イオン塩；家禽、牛もしくは豚のための
前記抗生物質を含む栄養試料組成物、家禽における抗コ
クシジウム剤として、または豚赤痢の処置もしくは予防
に、或いは牛もしくは豚における成長促進剤としてのそ
の使用；その発酵製造方法；並びに前記発酵法にて前記
抗生物質を産生させるストレプトミセスsp.微生物に関
するものである。
モネンシンの同族体である化合物（Ｉ）は、酸性多環式
エーテル群の抗生物質の新規な種類である。この種類
は、モネンシン（The Merck Index,10th Ed.,Merck
and Co.,Inc.,Rahway,N.J.,1983,monograph no.610
0）の他に、たとえばニゲリシン（前出、monograph n
o.6390），ナラシン（前出、monograph no.6271）ラサ
ロシド（前出、monograph no.5204）およびサリノマイ
シン（前出、monograph no.8193）のような周知の薬剤
を包含する。この主題はWestley,“Polyether Antibio
tics",Adv.Appl.Microbiol.,vol.22,pp.177−223（197
7）で検討されている。これら化合物は一般に、制コク
シジウム剤、試料添加物−成長促進剤、および／または
豚赤痢に対し有用な薬剤として知られている。
エーテル群の抗生物質の新規な種類である。この種類
は、モネンシン（The Merck Index,10th Ed.,Merck
and Co.,Inc.,Rahway,N.J.,1983,monograph no.610
0）の他に、たとえばニゲリシン（前出、monograph n
o.6390），ナラシン（前出、monograph no.6271）ラサ
ロシド（前出、monograph no.5204）およびサリノマイ
シン（前出、monograph no.8193）のような周知の薬剤
を包含する。この主題はWestley,“Polyether Antibio
tics",Adv.Appl.Microbiol.,vol.22,pp.177−223（197
7）で検討されている。これら化合物は一般に、制コク
シジウム剤、試料添加物−成長促進剤、および／または
豚赤痢に対し有用な薬剤として知られている。
ストレプトミセスsp.ATCC53862の培養物は、水性培地中
で好気的条件下に発酵させると、新規な酸性多環式エー
テル抗生物質、すなわち上記式（Ｉ）を有する化合物を
産生する。
で好気的条件下に発酵させると、新規な酸性多環式エー
テル抗生物質、すなわち上記式（Ｉ）を有する化合物を
産生する。
本発明は、式（Ｉ）の前記化合物、その医薬上許容しう
る陽イオン塩、並びに前記ストレプトミセスsp.ATCC538
62を資化性炭素源と窒素源とからなる水性栄養培地にて
回収可能量の前記式（Ｉ）の化合物が生成されるまで好
ましくは深部好気性条件下で発酵させることからなる製
造方法にも向けられる。抗コクシジウム剤として、或い
は豚赤痢の予防もしくは治療に、或いは成長促進剤とし
て使用するためには、化合物（Ｉ）は必らずしも発酵培
地から分離する必要はなくかつ実質的に純粋な形態で単
離する必要もなく、菌糸（発酵培地の過によって回収
される）混合された沈澱形態、或いは全発酵培地の噴霧
乾燥もしくは凍結乾燥により得られる固体にて粗製状で
使用される。
る陽イオン塩、並びに前記ストレプトミセスsp.ATCC538
62を資化性炭素源と窒素源とからなる水性栄養培地にて
回収可能量の前記式（Ｉ）の化合物が生成されるまで好
ましくは深部好気性条件下で発酵させることからなる製
造方法にも向けられる。抗コクシジウム剤として、或い
は豚赤痢の予防もしくは治療に、或いは成長促進剤とし
て使用するためには、化合物（Ｉ）は必らずしも発酵培
地から分離する必要はなくかつ実質的に純粋な形態で単
離する必要もなく、菌糸（発酵培地の過によって回収
される）混合された沈澱形態、或いは全発酵培地の噴霧
乾燥もしくは凍結乾燥により得られる固体にて粗製状で
使用される。
前記医薬上許容しうる陽イオン塩は限定はしないがナト
リウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，アンモニア塩、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチルグル
カミン塩（メグルミン）およびジエタノールアミン塩を
包包する。好適な陽イオン塩はカリウム塩およびナトリ
ウム塩である。
リウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，アンモニア塩、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチルグル
カミン塩（メグルミン）およびジエタノールアミン塩を
包包する。好適な陽イオン塩はカリウム塩およびナトリ
ウム塩である。
さらに本発明は、牛もしくは豚の成長を促進しかつ／ま
たはその飼料利用率を向上させる或いは豚における赤痢
を予防もしくは治療するのに有効な量の、式（Ｉ）の化
合物からなる牛もしくは豚の栄養飼料組成物；並びに家
禽におけるコクシジウム感染を抑制するのに有効な量
の、式（Ｉ）の化合物からなる家禽用の栄養飼料組成物
にも向けられる。
たはその飼料利用率を向上させる或いは豚における赤痢
を予防もしくは治療するのに有効な量の、式（Ｉ）の化
合物からなる牛もしくは豚の栄養飼料組成物；並びに家
禽におけるコクシジウム感染を抑制するのに有効な量
の、式（Ｉ）の化合物からなる家禽用の栄養飼料組成物
にも向けられる。
さらに本発明は、豚もしくは牛における成長を促進しか
つ／または飼料利用効率を増大させる方法にも向けら
れ、この方法は前記豚もしくは牛に式（Ｉ）の化合物の
成長促進量または飼料利用率促進量の式（Ｉ）の化合物
を特に栄養飼料組成物として投与することを特徴とし、
さらに豚における赤痢の予防もしくは治療に有効な量の
式（Ｉ）の化合物を前記豚に投与することからなる豚の
赤痢の予防もしくは治療方法にも向けられ、さらに式
（Ｉ）の化合物の抗コクシジウム上有効量を特に栄養飼
料組成物の形態で前記家禽に投与することからなる家禽
におけるコクシジウム感染の抑制方法にも向けられる。
つ／または飼料利用効率を増大させる方法にも向けら
れ、この方法は前記豚もしくは牛に式（Ｉ）の化合物の
成長促進量または飼料利用率促進量の式（Ｉ）の化合物
を特に栄養飼料組成物として投与することを特徴とし、
さらに豚における赤痢の予防もしくは治療に有効な量の
式（Ｉ）の化合物を前記豚に投与することからなる豚の
赤痢の予防もしくは治療方法にも向けられ、さらに式
（Ｉ）の化合物の抗コクシジウム上有効量を特に栄養飼
料組成物の形態で前記家禽に投与することからなる家禽
におけるコクシジウム感染の抑制方法にも向けられる。
最後に、本発明は、資化性炭素源および窒素源からなる
水性栄養培地にて発酵に際し回収しうる量で式（Ｉ）の
化合物を産生しうるストレプトミセスsp.ATCC59862の生
物学上純粋な培養物にも向けられ、この培養物は凍結乾
燥型をも包含する。
水性栄養培地にて発酵に際し回収しうる量で式（Ｉ）の
化合物を産生しうるストレプトミセスsp.ATCC59862の生
物学上純粋な培養物にも向けられ、この培養物は凍結乾
燥型をも包含する。
本発明の式（Ｉ）を有する多環式エーテル抗生物質を産
生しうる培養物はストレプトミセスsp.と命名され、か
つメリーランド州、ロックビル在、アメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクションに受託番号ATCC 53862に
おけるタイプカルチャーとしてブタペスト条約にしたが
い寄託されている。この培養物は、特許付与があれば不
可逆的かつ制限もしくは条件なしに第三者に分譲可能と
されている。上記寄託機関におけるこの培養物の寄託の
永久性および第三者によるその容易な入手性は、特許が
認められた際に特許の有効期間にわたって与えられる。
生しうる培養物はストレプトミセスsp.と命名され、か
つメリーランド州、ロックビル在、アメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクションに受託番号ATCC 53862に
おけるタイプカルチャーとしてブタペスト条約にしたが
い寄託されている。この培養物は、特許付与があれば不
可逆的かつ制限もしくは条件なしに第三者に分譲可能と
されている。上記寄託機関におけるこの培養物の寄託の
永久性および第三者によるその容易な入手性は、特許が
認められた際に特許の有効期間にわたって与えられる。
この新規な培養物はカナダ国オンタリオ州、アルンプラ
イヤにて採取された土壌試料から得られ、かつファィザ
ー・インコーポレーション社のカルチャー・コレクショ
ンにN765−21として同定されている。その説明および分
類はL.H.Huang博士によって与えられた。この培養物は
アクチノミセタレス（Actinomycetales）の狭い菌糸
と、胞子連鎖を発生する気菌糸と、非断片化基質菌糸と
を有することが判明した。さらに、全菌体分析の結果
は、これがストレプトミセス属に属することを示す。
イヤにて採取された土壌試料から得られ、かつファィザ
ー・インコーポレーション社のカルチャー・コレクショ
ンにN765−21として同定されている。その説明および分
類はL.H.Huang博士によって与えられた。この培養物は
アクチノミセタレス（Actinomycetales）の狭い菌糸
と、胞子連鎖を発生する気菌糸と、非断片化基質菌糸と
を有することが判明した。さらに、全菌体分析の結果
は、これがストレプトミセス属に属することを示す。
微生物のスラント培養物をATCC 172ブロスに移植し、
かつ28℃にて振とう器上で４日間増殖させた。次いで、
これを20分間遠心分離し、無菌蒸留水で３回洗浄し、か
つ一般的にアクチノミセタレス（Actinomycetales）の
種類を同定するために用いられる培地に移植した。
かつ28℃にて振とう器上で４日間増殖させた。次いで、
これを20分間遠心分離し、無菌蒸留水で３回洗浄し、か
つ一般的にアクチノミセタレス（Actinomycetales）の
種類を同定するために用いられる培地に移植した。
培養物を28℃に保温し、かつ結果を種々異なる時間で測
定したが、最も一般的には14日間で測定した。着色につ
いては一般的用語で説明したが、正確な色はカラー・ハ
ーモニー・マニュアル、第４版からの色チップと比較し
て決定した。全菌体アミノ酸および糖の分析方法はBeke
r等、Appl.Microbiol.,vol.12,pp.421−423（1964）お
よびLechevalier,J.Lab.Clin.Med.,vol.71,pp.934−944
（1968）にそれぞれ記載された方法である。ストレプト
ミセス・フロキュラス（Streptomyces flocculus）ATC
C25453を比較の目的で使用した。
定したが、最も一般的には14日間で測定した。着色につ
いては一般的用語で説明したが、正確な色はカラー・ハ
ーモニー・マニュアル、第４版からの色チップと比較し
て決定した。全菌体アミノ酸および糖の分析方法はBeke
r等、Appl.Microbiol.,vol.12,pp.421−423（1964）お
よびLechevalier,J.Lab.Clin.Med.,vol.71,pp.934−944
（1968）にそれぞれ記載された方法である。ストレプト
ミセス・フロキュラス（Streptomyces flocculus）ATC
C25453を比較の目的で使用した。
培養物は次のように同定された： 酵母抽出物−麦芽抽出物寒天（ISP ＃２培地、ジフコ
社）：増殖良好、黄色〜黄褐色（2nc,3ic）、白色気菌
糸を有する；やや隆起、皺；リバース、黄色（2nc）；
可溶性色素黄褐色（3lc）。
社）：増殖良好、黄色〜黄褐色（2nc,3ic）、白色気菌
糸を有する；やや隆起、皺；リバース、黄色（2nc）；
可溶性色素黄褐色（3lc）。
オートミール寒天 （ISP ＃３培地、ジフコ社）：増
殖中庸〜良好、クリーム（2ca）、白色気菌糸あり；僅
かに隆起；平滑；リバース、クリーム〜淡黄色（2ca,2e
a）；可溶性色素クリーム（2ca）。
殖中庸〜良好、クリーム（2ca）、白色気菌糸あり；僅
かに隆起；平滑；リバース、クリーム〜淡黄色（2ca,2e
a）；可溶性色素クリーム（2ca）。
無機塩−澱粉寒天 （ISP ＃４培地、ジフコ社）：増
殖良好、白色〜黄色（2ga,2ic）；平板〜隆起、平滑〜
僅かに皺、白色気菌糸あり；リバース黄色（2ga,2i
c）；可溶性色素クリーム（2ca）。
殖良好、白色〜黄色（2ga,2ic）；平板〜隆起、平滑〜
僅かに皺、白色気菌糸あり；リバース黄色（2ga,2i
c）；可溶性色素クリーム（2ca）。
グリセリン−アスパラギン寒天 （ISP ＃５培地、ジ
フコ社）：増殖貧弱〜中庸、クリーム（2ca）、平板、
平滑もしくは分離されたコロニーとして出現；気菌糸散
在、白色；リバースクリーム（2ca）；可溶性色素な
し。
フコ社）：増殖貧弱〜中庸、クリーム（2ca）、平板、
平滑もしくは分離されたコロニーとして出現；気菌糸散
在、白色；リバースクリーム（2ca）；可溶性色素な
し。
ツァペック−蔗糖寒天（ワクスマン、“The Actinomyc
etes",v.2,培散＃1,p.328,1961）：増殖中庸、クリーム
〜淡黄色（2ca,2ea）；平板〜僅かに隆起、平滑、白色
気菌糸あり；リバース表面と同じ；可溶性色素なし。
etes",v.2,培散＃1,p.328,1961）：増殖中庸、クリーム
〜淡黄色（2ca,2ea）；平板〜僅かに隆起、平滑、白色
気菌糸あり；リバース表面と同じ；可溶性色素なし。
グルコース−アスパラギン寒天 （前出培地 ＃２）：
増殖中庸〜良好、クリーム〜黄色（2ca,2ga）；僅か〜
中庸の隆起、平滑〜皺、気菌糸なもしくは散在、白色；
リバース淡黄色（2ea）；可溶性色素クリーム（2ca）。
増殖中庸〜良好、クリーム〜黄色（2ca,2ga）；僅か〜
中庸の隆起、平滑〜皺、気菌糸なもしくは散在、白色；
リバース淡黄色（2ea）；可溶性色素クリーム（2ca）。
ゴードンおよびスミスのチロシン寒天 （ゴードンおよ
びスミス、J.Bacteriol.,69:147−150,1955）；増殖中
庸、クリーム（2ca）、平板〜僅かに隆起、平滑、気菌
糸なし；リバース淡黄色（2ea）；可溶性色素黄色（2g
a）。
びスミス、J.Bacteriol.,69:147−150,1955）；増殖中
庸、クリーム（2ca）、平板〜僅かに隆起、平滑、気菌
糸なし；リバース淡黄色（2ea）；可溶性色素黄色（2g
a）。
カゼイン寒天 （ゴードンおよびミス、同上）：増殖中
庸〜良好、クリーム（2ca）、やや隆起、平滑〜僅かに
皺、気菌糸なし：リバース淡黄色（2ea）；黄色（2ga）
可溶性色素あり。
庸〜良好、クリーム（2ca）、やや隆起、平滑〜僅かに
皺、気菌糸なし：リバース淡黄色（2ea）；黄色（2ga）
可溶性色素あり。
ベネット寒天 （ワックスマン、前出。培地30,p.33
1）：増殖良好、黄色〜暗黄色（2ic,2gc）；僅か〜中庸
の隆起、平滑〜皺；、気菌糸散在、白色；リバース黄色
（2ga,2ic）；可溶性色素黄色（2ic）。
1）：増殖良好、黄色〜暗黄色（2ic,2gc）；僅か〜中庸
の隆起、平滑〜皺；、気菌糸散在、白色；リバース黄色
（2ga,2ic）；可溶性色素黄色（2ic）。
エマーソン寒天 （同上、培地＃28,第331頁）：増殖良
好、クリーム、黄褐色〜褐色（2ca,3ic,3ie）；中庸の
隆起、皺、気菌糸なし、リバース黄色（2ga,2lc）；可
溶性色素、黄褐色（3lc）。
好、クリーム、黄褐色〜褐色（2ca,3ic,3ie）；中庸の
隆起、皺、気菌糸なし、リバース黄色（2ga,2lc）；可
溶性色素、黄褐色（3lc）。
栄養寒天 （同上培地＃14,第33頁）：増殖中庸、クリ
ーム（2ca）、薄い、平滑、気菌糸なし；リバース、ク
リーム〜淡黄色（2ca,2ea）；可溶性色素なし。
ーム（2ca）、薄い、平滑、気菌糸なし；リバース、ク
リーム〜淡黄色（2ca,2ea）；可溶性色素なし。
ゼラチン寒天 （ゴードンおよびミーム、J.Bacteriol.
73,15−27,1957）：増殖良好、クリーム（2ca）、やや
隆起、平滑であるが縁部に皺；気菌糸なし；リバースク
リーム（2ca）；可溶性色素なし。
73,15−27,1957）：増殖良好、クリーム（2ca）、やや
隆起、平滑であるが縁部に皺；気菌糸なし；リバースク
リーム（2ca）；可溶性色素なし。
澱粉寒天 （同上）：増殖良好、クリーム〜淡黄色（2c
a,2ea）、やや隆起、皺、気菌糸なし；リバース淡黄色
（2ea）；可溶性色素なし。
a,2ea）、やや隆起、皺、気菌糸なし；リバース淡黄色
（2ea）；可溶性色素なし。
馬鈴薯・人参寒天 （Lechevalier,Lab.Clin.Med.,71,9
34−944,1968.ただし30gの馬鈴薯と2.5gの人参と20gの
寒天とのみを使用する）：増殖中庸、クリーム（2c
a）、白色気菌糸あり；平板、平滑〜僅かに粒状、リバ
ース無色〜クリーム（2ca）；可溶性色素なし。
34−944,1968.ただし30gの馬鈴薯と2.5gの人参と20gの
寒天とのみを使用する）：増殖中庸、クリーム（2c
a）、白色気菌糸あり；平板、平滑〜僅かに粒状、リバ
ース無色〜クリーム（2ca）；可溶性色素なし。
水道水寒天 （２％）：増殖貧弱〜中庸、クリーム（2c
a）、平板〜深部、平滑；気菌糸なし〜散在、白色〜ク
リーム（2ca）；可溶性色素なし。
a）、平板〜深部、平滑；気菌糸なし〜散在、白色〜ク
リーム（2ca）；可溶性色素なし。
形態的特徴:ISP培地９（炭水化物利用培地）＋蔗糖にて
培養の14日後に形態観察を行なった；白色シリーズにお
ける胞子物質；セクション・レクチフレキシブル（Sect
ion Rectiflexibles）もしくはセクション・スパイラ
ル（Section Spirales）における胞子連鎖、湾曲、鉤
状、ループ状または３回転までの開放螺旋、或いは先端
における不規則物として配置；胞子連鎖１本当り10〜30
個の胞子；単軸分枝した胞子体；胞子楕円〜円包状、1.
2−2.0（−2.2）x0.8−1.0（−1.1）μm;平滑、走査型
電子顕微鏡により観察。
培養の14日後に形態観察を行なった；白色シリーズにお
ける胞子物質；セクション・レクチフレキシブル（Sect
ion Rectiflexibles）もしくはセクション・スパイラ
ル（Section Spirales）における胞子連鎖、湾曲、鉤
状、ループ状または３回転までの開放螺旋、或いは先端
における不規則物として配置；胞子連鎖１本当り10〜30
個の胞子；単軸分枝した胞子体；胞子楕円〜円包状、1.
2−2.0（−2.2）x0.8−1.0（−1.1）μm;平滑、走査型
電子顕微鏡により観察。
生化学的特徴：メラニン生成せず；硫化水素生成；ゼラ
チン液化；澱粉加水分解；デキストロース硝酸塩にて硝
酸塩から亜硝酸塩まで還元されるが、有機硝酸塩では還
元されない；貧弱な増殖およびジェンセルのセルロース
ブロスにて分解なし；レビンおよびシェーンラインのセ
ルロースブロスにて増殖および分解なし；ミルクにて凝
集および清澄；カゼイン消化陽性；チロシン消化陰性。
チン液化；澱粉加水分解；デキストロース硝酸塩にて硝
酸塩から亜硝酸塩まで還元されるが、有機硝酸塩では還
元されない；貧弱な増殖およびジェンセルのセルロース
ブロスにて分解なし；レビンおよびシェーンラインのセ
ルロースブロスにて増殖および分解なし；ミルクにて凝
集および清澄；カゼイン消化陽性；チロシン消化陰性。
炭化水素利用性：グルコース、アラビノース、フラクト
ース、マニトール、ラムノース、シュークロース、キシ
ロース、イノシトールおよびラフィノースは全て利用さ
れる。
ース、マニトール、ラムノース、シュークロース、キシ
ロース、イノシトールおよびラフィノースは全て利用さ
れる。
温度関係： 21 ℃ 28 ℃ 37 ℃ 45℃ 優秀な増殖 優秀な増殖 良好な増殖 増殖なし 全菌体分析：全菌体加水分解物は、LL−ジアミノピメリ
ン酸とグルコースとマンノースとを含有した。
ン酸とグルコースとマンノースとを含有した。
培養物N765−21は白色の胞子、陰性のメラニン反応およ
び湾曲型、鉤型、ループ型または３回までの開放螺旋型
における平滑胞子を特徴とする。基質菌子はクリーム、
淡黄色〜黄色であった。クリーム、黄色もしくは黄褐色
の色調以外には明確な可溶性色素は生産されなかった。
培養物はグルコース，アラビノース，フラクトース，イ
ノシトール，マニトール，ラフィノース，ラムノース，
シュークロースおよびキシロースを利用した。全菌体加
水分解物は、LL−ジアミノピメリン酸の存在と診断性糖
の不在を示す。
び湾曲型、鉤型、ループ型または３回までの開放螺旋型
における平滑胞子を特徴とする。基質菌子はクリーム、
淡黄色〜黄色であった。クリーム、黄色もしくは黄褐色
の色調以外には明確な可溶性色素は生産されなかった。
培養物はグルコース，アラビノース，フラクトース，イ
ノシトール，マニトール，ラフィノース，ラムノース，
シュークロースおよびキシロースを利用した。全菌体加
水分解物は、LL−ジアミノピメリン酸の存在と診断性糖
の不在を示す。
上記種類のストレプトミセスと比較して、培養物765−2
1はＳ.pseudogriseolus,Ｓ.SclerotialusおよびＳ.floc
culusに関連する。これはシュークロースおよびラフィ
ノースの利用性においてＳ.pseudogriseolusとは相違す
る。さらに、緻密な胞子連鎖でなく菌核およびその開放
連鎖を形成しない点においてＳ.sclerotialusとは相違
する。
1はＳ.pseudogriseolus,Ｓ.SclerotialusおよびＳ.floc
culusに関連する。これはシュークロースおよびラフィ
ノースの利用性においてＳ.pseudogriseolusとは相違す
る。さらに、緻密な胞子連鎖でなく菌核およびその開放
連鎖を形成しない点においてＳ.sclerotialusとは相違
する。
培養物N765−21とＳ.flocculus ATCC25453とを対比す
ると、両者は互いに形態学的、培養学的および生化学的
に類似する。しかしながら、培養物N765−21は陽性の澱
粉加水分解、有機硝酸塩を還元しないこと、ジェンセン
のセルロースブロスにおける良好でなく貧弱な増殖、ミ
ルクをペプトン化しないこと、45℃にて増殖しないこ
と、およびラムロースの利用性が疑わしくなく陽性であ
ることにおいてＳ.flocculusとは相違する。
ると、両者は互いに形態学的、培養学的および生化学的
に類似する。しかしながら、培養物N765−21は陽性の澱
粉加水分解、有機硝酸塩を還元しないこと、ジェンセン
のセルロースブロスにおける良好でなく貧弱な増殖、ミ
ルクをペプトン化しないこと、45℃にて増殖しないこ
と、およびラムロースの利用性が疑わしくなく陽性であ
ることにおいてＳ.flocculusとは相違する。
使用した培地の殆んどにつき、培養物N765−21は全くま
たは殆んど気菌糸を生産しないのに対し、Ｓ.flocculus
は豊富な気菌糸を生産した。培養物N765−21の基質菌糸
にはエマーソン寒天にて黄色であり、かつカゼイン寒天
およびチロシン寒天にて淡黄色であるが、Ｓ.flocculus
のそれはエマーソン寒天にて暗褐色、カゼイン寒天にて
黄褐色かつチロシン寒天にて褐色である。Ｓ .flocculusにより生産された可溶性色素は或る種の培
地にて暗色、たとえばエマーソン寒天およびチロシン寒
天にて黒褐色であるが、カゼイン寒天にて暗褐色であっ
た。
たは殆んど気菌糸を生産しないのに対し、Ｓ.flocculus
は豊富な気菌糸を生産した。培養物N765−21の基質菌糸
にはエマーソン寒天にて黄色であり、かつカゼイン寒天
およびチロシン寒天にて淡黄色であるが、Ｓ.flocculus
のそれはエマーソン寒天にて暗褐色、カゼイン寒天にて
黄褐色かつチロシン寒天にて褐色である。Ｓ .flocculusにより生産された可溶性色素は或る種の培
地にて暗色、たとえばエマーソン寒天およびチロシン寒
天にて黒褐色であるが、カゼイン寒天にて暗褐色であっ
た。
上記データに基づき、培養物N765−21はStreptomyces属
の一員であると考えられ、Streptomyces sp.と命名し
た。これは、受託番号ATCC53862としてアメリカン・タ
イプ・カルチャー・コレクションに寄託されている。
の一員であると考えられ、Streptomyces sp.と命名し
た。これは、受託番号ATCC53862としてアメリカン・タ
イプ・カルチャー・コレクションに寄託されている。
本発明の抗生物質化合物（Ｉ）は本発明によるStreptom
yces sp.によって容易に産生れ、その際約24〜約36℃
にて深部条件下で攪拌および通気しながら、たとえば蔗
糖．澱粉，グリセリンのような炭水化物源；たとえば大
豆ミール，カザミノ酸，酵母抽出物のような有機窒素物
質；たとえば穀類可溶物，魚粉，綿実粉のような成長物
質；たとえば鉄，コバルト，銅，亜鉛などの微量元素を
含有する無機塩；並びに緩衝剤としての炭酸もしくは燐
酸カルシウム、よりなる培地にて増殖させる。増殖が完
了した後、抗生物質は全ブロスをたとえばｎ−ブタノー
ル，メチルイソブチルケトンもしくはクロロホルムのよ
うな有機溶剤で4.0〜8.0の範囲のpHにて抽出し；沈澱し
た抗生物質を含有する菌糸を別し、かつ液を捨て、
或いは単に全ブロスを噴霧乾燥もしくは凍結乾燥するこ
とにより容易に回収される。或いは、菌糸または全乾燥
ブロスを前記有機溶液の１種で抽出する。精製された抗
生物質化合物は所望ならば標準的な濃縮法、塩もしくは
遊離酸の形成法、クロマトグラフィー法、沈澱および／
または結晶化など下記実施例の方法によって有機抽出物
から単離される。
yces sp.によって容易に産生れ、その際約24〜約36℃
にて深部条件下で攪拌および通気しながら、たとえば蔗
糖．澱粉，グリセリンのような炭水化物源；たとえば大
豆ミール，カザミノ酸，酵母抽出物のような有機窒素物
質；たとえば穀類可溶物，魚粉，綿実粉のような成長物
質；たとえば鉄，コバルト，銅，亜鉛などの微量元素を
含有する無機塩；並びに緩衝剤としての炭酸もしくは燐
酸カルシウム、よりなる培地にて増殖させる。増殖が完
了した後、抗生物質は全ブロスをたとえばｎ−ブタノー
ル，メチルイソブチルケトンもしくはクロロホルムのよ
うな有機溶剤で4.0〜8.0の範囲のpHにて抽出し；沈澱し
た抗生物質を含有する菌糸を別し、かつ液を捨て、
或いは単に全ブロスを噴霧乾燥もしくは凍結乾燥するこ
とにより容易に回収される。或いは、菌糸または全乾燥
ブロスを前記有機溶液の１種で抽出する。精製された抗
生物質化合物は所望ならば標準的な濃縮法、塩もしくは
遊離酸の形成法、クロマトグラフィー法、沈澱および／
または結晶化など下記実施例の方法によって有機抽出物
から単離される。
きょの発酵を行なう通常の方法においては、先ず最初に
Streptomyces sp.ATCC53862が接種されているスラント
もしくはルークス壜から適する培地上で増殖している植
物性細胞を掻取って接種物とする。得られた植物性細胞
を、次いで同じく適する増殖培地を含有した振とうフラ
スコもしくは接種タンクに接種すべく用いる。或いは、
接種タンクには振とうフラスコから接種する。適当な増
殖期間（一般に振とうフラスコにおいては120〜144時
間、および接種タンクにおいては168〜196時間）の後、
同じく適する増殖培地を含有する発酵槽に無菌条件下で
振とうフラスコもしくは接種タンクからの植物性ブロス
を接種する。増殖（一般に約120〜196時間）の完了後、
抗生物質化合物を粗製もしくは純粋型で所望に応じ回収
し、これは一般に上記した方法のいずれかにより、或い
は下記に例示する特定方法によって行なわれる。
Streptomyces sp.ATCC53862が接種されているスラント
もしくはルークス壜から適する培地上で増殖している植
物性細胞を掻取って接種物とする。得られた植物性細胞
を、次いで同じく適する増殖培地を含有した振とうフラ
スコもしくは接種タンクに接種すべく用いる。或いは、
接種タンクには振とうフラスコから接種する。適当な増
殖期間（一般に振とうフラスコにおいては120〜144時
間、および接種タンクにおいては168〜196時間）の後、
同じく適する増殖培地を含有する発酵槽に無菌条件下で
振とうフラスコもしくは接種タンクからの植物性ブロス
を接種する。増殖（一般に約120〜196時間）の完了後、
抗生物質化合物を粗製もしくは純粋型で所望に応じ回収
し、これは一般に上記した方法のいずれかにより、或い
は下記に例示する特定方法によって行なわれる。
式（Ｉ）の化合物は標準法によりインビトロの抗菌活性
につき試験され、その際１種もしくはそれ以上の微生物
に対する最小阻止濃度（MIC）（μg/ml）を測定する。
この種の方法の１つはInternational Collaborative
Study on Antibiotic Sensitivity Testing（Ericc
son and Sherris.Acta.Pathologica et Microbiolo
gia scandinav,Supp.217,Section B;64−68［1971］
により推奨されたものであって、脳・心臓潅流（BHI）
寒天および接種複製装置を用いる。１晩の増殖チューブ
を標準接種物として使用すべく100倍希釈する（約0.002
mlにおける20,000〜100,000個の菌体を寒天表面上に載
置する。20mlのBHI寒天／皿１枚）。試験化合物におけ
る12個の２倍希釈物を用い、試験薬剤の初期濃度を200
μg/mlとする。プレートを18時間後に37℃で測定する際
には、単一コロニーを無視する。試験微生物の感受性
（MIC）を、肉眼により判定して増殖の完全阻止を発生
しうる最低化合物濃度として認める。他の多環式エーテ
ル抗生物質と同様に、式（Ｉ）の本発明による化合物は
典型的にはグラム陽性抗菌活性を示すと共に、Treponem
a hvodvsenteriaeに対する活性（豚赤痢の作用剤）を
示し、それらを第（Ｉ）表に示す。
につき試験され、その際１種もしくはそれ以上の微生物
に対する最小阻止濃度（MIC）（μg/ml）を測定する。
この種の方法の１つはInternational Collaborative
Study on Antibiotic Sensitivity Testing（Ericc
son and Sherris.Acta.Pathologica et Microbiolo
gia scandinav,Supp.217,Section B;64−68［1971］
により推奨されたものであって、脳・心臓潅流（BHI）
寒天および接種複製装置を用いる。１晩の増殖チューブ
を標準接種物として使用すべく100倍希釈する（約0.002
mlにおける20,000〜100,000個の菌体を寒天表面上に載
置する。20mlのBHI寒天／皿１枚）。試験化合物におけ
る12個の２倍希釈物を用い、試験薬剤の初期濃度を200
μg/mlとする。プレートを18時間後に37℃で測定する際
には、単一コロニーを無視する。試験微生物の感受性
（MIC）を、肉眼により判定して増殖の完全阻止を発生
しうる最低化合物濃度として認める。他の多環式エーテ
ル抗生物質と同様に、式（Ｉ）の本発明による化合物は
典型的にはグラム陽性抗菌活性を示すと共に、Treponem
a hvodvsenteriaeに対する活性（豚赤痢の作用剤）を
示し、それらを第（Ｉ）表に示す。
式（Ｉ）の化合物およびその塩の雛におけるコクシジウ
ム感染に対する作用データを、次の方法によって得た。
３〜５羽の10日令の病原を持たない白色レグホーンコッ
ケレル皺の群に、化合物（Ｉ）またはそのナトリウムお
よび／またはカリウム塩を均一分散させて含有するマッ
シュ餌を与えた。この餌で24時間置いた後、各雛に試験
されるEimeriaの特定菌種の卵母細胞を経口接種した。
他の群の３〜５羽10日令雛には、化合物（Ｉ）もしくは
その塩を含まない同様なマッシュ餌を給餌した。これら
にも24時間後に感染させ、かつ感染比較として用いた。
さらに、３〜５羽の10日令雛よりなる他の群には、抗生
物質を含まない同じマッシュ餌を給餌し、かつコクシジ
ウムを感染させなかった。これは正常な比較として作用
する。処理の結果をＥ.acervulinaの場合には５日後に
評価し、かつ他の全ての微生物については６日後に評価
した。
ム感染に対する作用データを、次の方法によって得た。
３〜５羽の10日令の病原を持たない白色レグホーンコッ
ケレル皺の群に、化合物（Ｉ）またはそのナトリウムお
よび／またはカリウム塩を均一分散させて含有するマッ
シュ餌を与えた。この餌で24時間置いた後、各雛に試験
されるEimeriaの特定菌種の卵母細胞を経口接種した。
他の群の３〜５羽10日令雛には、化合物（Ｉ）もしくは
その塩を含まない同様なマッシュ餌を給餌した。これら
にも24時間後に感染させ、かつ感染比較として用いた。
さらに、３〜５羽の10日令雛よりなる他の群には、抗生
物質を含まない同じマッシュ餌を給餌し、かつコクシジ
ウムを感染させなかった。これは正常な比較として作用
する。処理の結果をＥ.acervulinaの場合には５日後に
評価し、かつ他の全ての微生物については６日後に評価
した。
抗コクシジウム活性を測定するために用いる基準は、
Ｅ.tenellaについてはJ.E.Lynch,“Ａ New Method o
f the Primary Evaluation of Anticoccidial Ac
tivity",Am.Ｊ.Vet.Res.,22,234−326,1961にしたがい
０〜４の病巣尺度により、また他の種類についてはJ.Jo
hnson and W.H.Reid,“Anticoccidial Drugs.Lesion
Scoring Techniques in Battery and Floor Pen
Experiments in Chicks",Exp.Parasit.,28,30−36,
1970により考案された尺度システムの改変により０〜３
の尺度とした。それぞれ処置された群の病巣尺度を、感
染比較の病巣尺度により割算して活性を測定する。この
試験において、化合物（Ｉ）およびその陽イオン塩は、
Eimeria tenella,Ｅ.acervulina,Ｅ.brunettiおよびE.
necatrixの家禽における感染に対し、約20〜100ppmのレ
ベルで雛のマッシュ餌に混入した際に優秀な活性な活性
を示した。たとえば、感受性Ｅ.tenellaに対し、式
（Ｉ）の化合物は50ppm程度の低い投与量にて100％の病
巣抑制を示した。
Ｅ.tenellaについてはJ.E.Lynch,“Ａ New Method o
f the Primary Evaluation of Anticoccidial Ac
tivity",Am.Ｊ.Vet.Res.,22,234−326,1961にしたがい
０〜４の病巣尺度により、また他の種類についてはJ.Jo
hnson and W.H.Reid,“Anticoccidial Drugs.Lesion
Scoring Techniques in Battery and Floor Pen
Experiments in Chicks",Exp.Parasit.,28,30−36,
1970により考案された尺度システムの改変により０〜３
の尺度とした。それぞれ処置された群の病巣尺度を、感
染比較の病巣尺度により割算して活性を測定する。この
試験において、化合物（Ｉ）およびその陽イオン塩は、
Eimeria tenella,Ｅ.acervulina,Ｅ.brunettiおよびE.
necatrixの家禽における感染に対し、約20〜100ppmのレ
ベルで雛のマッシュ餌に混入した際に優秀な活性な活性
を示した。たとえば、感受性Ｅ.tenellaに対し、式
（Ｉ）の化合物は50ppm程度の低い投与量にて100％の病
巣抑制を示した。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は一般に、たと
えばハミル等による上記米国特許第4,582,822号にある
ような、ニカルバチン,4,4′−ジニトロカルバニリード
もしくはナフタレンアミンのような或る種の他の公知抗
コクシジウム剤と組合せても有用である。
えばハミル等による上記米国特許第4,582,822号にある
ような、ニカルバチン,4,4′−ジニトロカルバニリード
もしくはナフタレンアミンのような或る種の他の公知抗
コクシジウム剤と組合せても有用である。
家禽におけるコクシジウム症の予防もしくは抑制には、
本発明の化合物を家禽に対し適当なキャリヤにて経口投
与する。便利には、薬物を単に飲料水または家禽餌に混
入して、この薬剤の治療投与量を飲料水もしくは家禽餌
と共に接種させる。薬剤を飲料水中に好ましくは液体濃
厚物として直接計量することができ、或いは餌にそのま
ま、或いはプレミックスもしくは濃厚物として直接に添
加することもできる。キャリヤ中の治療剤のプレミック
スもしくは濃厚物は、試料中に薬剤を混入する目的で一
般的に用いられる。治療剤は実質的に純粋な形態（たと
えば遊離酸もしくは医薬上許容しうるその塩）とするこ
とができ、或いはたとえば湿潤もしくは乾燥菌糸もしく
は乾燥全ブロスのような検定された粗製型とすることが
できる。適するキャリヤは所望に応じ液体もしくは固体
であり、たとえば水、各種のミール、たとえば大豆油ミ
ール、亜麻仁油ミール、コーンコブミールおよびたとえ
ば家禽餌に一般的に用いられるような無機物ミックスで
ある。特に効果的なキャリヤは家禽餌自身、すなわち少
量割合の家禽餌である。キャリヤは、プレミックスを配
合する最終餌における活性物質の均一分配を容易化させ
る。これは、本発明による薬剤が高活性で少量しか必要
とされないので重要である。化合物はプレミックス中に
充分配合され、かつその後に餌にすることが重要であ
る。この面において、薬剤をたとえば大豆油，コーン
油，綿実油などの適する油性ベヒクル，或いは揮発性有
機溶剤に分配させもしくは溶解させ、次いでキャリヤと
配合させることができる。濃厚物における活性物質の割
合は広範囲で変化しうることが了解されよう。何故な
ら、最終餌における薬剤の量は、適する割合のプレミッ
クスを餌と配合して所望レベルの治療剤を得ることによ
り調整しうるからである。
本発明の化合物を家禽に対し適当なキャリヤにて経口投
与する。便利には、薬物を単に飲料水または家禽餌に混
入して、この薬剤の治療投与量を飲料水もしくは家禽餌
と共に接種させる。薬剤を飲料水中に好ましくは液体濃
厚物として直接計量することができ、或いは餌にそのま
ま、或いはプレミックスもしくは濃厚物として直接に添
加することもできる。キャリヤ中の治療剤のプレミック
スもしくは濃厚物は、試料中に薬剤を混入する目的で一
般的に用いられる。治療剤は実質的に純粋な形態（たと
えば遊離酸もしくは医薬上許容しうるその塩）とするこ
とができ、或いはたとえば湿潤もしくは乾燥菌糸もしく
は乾燥全ブロスのような検定された粗製型とすることが
できる。適するキャリヤは所望に応じ液体もしくは固体
であり、たとえば水、各種のミール、たとえば大豆油ミ
ール、亜麻仁油ミール、コーンコブミールおよびたとえ
ば家禽餌に一般的に用いられるような無機物ミックスで
ある。特に効果的なキャリヤは家禽餌自身、すなわち少
量割合の家禽餌である。キャリヤは、プレミックスを配
合する最終餌における活性物質の均一分配を容易化させ
る。これは、本発明による薬剤が高活性で少量しか必要
とされないので重要である。化合物はプレミックス中に
充分配合され、かつその後に餌にすることが重要であ
る。この面において、薬剤をたとえば大豆油，コーン
油，綿実油などの適する油性ベヒクル，或いは揮発性有
機溶剤に分配させもしくは溶解させ、次いでキャリヤと
配合させることができる。濃厚物における活性物質の割
合は広範囲で変化しうることが了解されよう。何故な
ら、最終餌における薬剤の量は、適する割合のプレミッ
クスを餌と配合して所望レベルの治療剤を得ることによ
り調整しうるからである。
高能力の濃厚物は、飼料製造業者により、たとえば大豆
油ミールおよび上記したようなその他のミールなどの蛋
白質キャリヤと配合して家禽に直接給餌するのに適した
濃厚補充物を作成される。この場合、家禽は通常の食餌
を取ることができる。或いは、この種の濃厚補充物を家
禽飼料に直接添加して、栄養学上バランスのとれた治療
上有効レベルの１種もしくはそれ以上の本発明による化
合物を含有した仕上餌を作成する。混合物は、たとえば
二重シェルブレンダーのような標準法により充分配合し
て均質性を確保する。
油ミールおよび上記したようなその他のミールなどの蛋
白質キャリヤと配合して家禽に直接給餌するのに適した
濃厚補充物を作成される。この場合、家禽は通常の食餌
を取ることができる。或いは、この種の濃厚補充物を家
禽飼料に直接添加して、栄養学上バランスのとれた治療
上有効レベルの１種もしくはそれ以上の本発明による化
合物を含有した仕上餌を作成する。混合物は、たとえば
二重シェルブレンダーのような標準法により充分配合し
て均質性を確保する。
家禽に使用するには、上記化合物の使用レベルは種々異
なる環境の下で変化する。成長期には、すなわち雛につ
いては最初の５〜12週間に際し、連続した低レベルの薬
剤投与が効果的が予防手段である。確認された感染の治
療には、それより高いレベルが感染を克服するのに必要
である。飼料における化合物（Ｉ）の使用レベルは、一
般に約20〜100ppm、好ましくは約30〜60ppmの範囲であ
る。飲料水で投与する場合、そのレベルは餌の平均一日
消費量と平均の水の一日消費量の重量比をファクターと
して、同じ１日の薬剤投与量を与えるレベルである。
なる環境の下で変化する。成長期には、すなわち雛につ
いては最初の５〜12週間に際し、連続した低レベルの薬
剤投与が効果的が予防手段である。確認された感染の治
療には、それより高いレベルが感染を克服するのに必要
である。飼料における化合物（Ｉ）の使用レベルは、一
般に約20〜100ppm、好ましくは約30〜60ppmの範囲であ
る。飲料水で投与する場合、そのレベルは餌の平均一日
消費量と平均の水の一日消費量の重量比をファクターと
して、同じ１日の薬剤投与量を与えるレベルである。
式（Ｉ）の化合物およびその塩により豚もしくは牛にお
ける成長促進および／または餌利用効率が増大する状況
は、試験群の動物に種々のレベルの化合物（Ｉ）もしく
は塩を餌として給餌することにより直接に測定すること
ができる。或いは、英国特許第1,197,826号公報は餌に
おける抗生物質を評価するためのインビトロの反芻胃法
を詳述している。
ける成長促進および／または餌利用効率が増大する状況
は、試験群の動物に種々のレベルの化合物（Ｉ）もしく
は塩を餌として給餌することにより直接に測定すること
ができる。或いは、英国特許第1,197,826号公報は餌に
おける抗生物質を評価するためのインビトロの反芻胃法
を詳述している。
豚赤痢の予防もしくは治療または牛もしくは豚における
成長促進および／または飼料利用効率の増大に使用する
には、式（Ｉ）の化合物またはその塩を好ましくは飼料
添加物として投与する。家禽飼料の製造について上記と
したと全く同様な方法により作成された餌は、治療剤を
均一分散させた餌の製造と同じ注意を要する。牛もしく
は豚の餌における化合物（Ｉ）の使用レベルは、一般に
約20〜100ppmの範囲である。反芻胃動物において、式
（Ｉ）の化合物反芻胃袋に保持される塊として経口投与
することができ、治療剤をほぼ一定速度で長時間にわた
り（たとえば４〜８週間にわたり）放出させ、飼料にお
ける上記１日投与量に等しい投与量を与えることがで
き、すなわち：平均１日投与量（mg）＝（20〜100）ppm
×平均１日餌消費（kg）。
成長促進および／または飼料利用効率の増大に使用する
には、式（Ｉ）の化合物またはその塩を好ましくは飼料
添加物として投与する。家禽飼料の製造について上記と
したと全く同様な方法により作成された餌は、治療剤を
均一分散させた餌の製造と同じ注意を要する。牛もしく
は豚の餌における化合物（Ｉ）の使用レベルは、一般に
約20〜100ppmの範囲である。反芻胃動物において、式
（Ｉ）の化合物反芻胃袋に保持される塊として経口投与
することができ、治療剤をほぼ一定速度で長時間にわた
り（たとえば４〜８週間にわたり）放出させ、飼料にお
ける上記１日投与量に等しい投与量を与えることがで
き、すなわち：平均１日投与量（mg）＝（20〜100）ppm
×平均１日餌消費（kg）。
この種の調節放出塊の例はカージナルに係る米国特許第
4,601,893号に記載されている。
4,601,893号に記載されている。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。しかしな
がら、本発明はこれら特定の実施例のみに限定されない
ことを了解すべきである。
がら、本発明はこれら特定の実施例のみに限定されない
ことを了解すべきである。
実施例１ Streptomyces sp.ATCC53862の発酵 ナトリウム塩としての化合物（Ｉ）の単離 スラントもしくはルークス壜における固体培地にATCC53
862培養物を接種することにより、ストレプトミセス、s
p.を増殖させた。その際には次の組成で作成されたATCC
培地No.172を用いた。
862培養物を接種することにより、ストレプトミセス、s
p.を増殖させた。その際には次の組成で作成されたATCC
培地No.172を用いた。
g/ グルコース 10 可溶性澱粉 20 酵母抽出物 ５ カゼイン酵素加水分解物 ５ 炭酸カルシウム １ 蒸溜水,1000mlまで； pH7.0、KOHによる；寒天添加 20 その間、次に培地のいずれかを用いて振とうフラスコを
作成した： 培地100mlを300mlの振とうフラスコに分配し、かつ120
℃および15psiにて30分間滅菌した。冷却後、培地に上
記ストレプトミセスsp.スラント培養物から掻取られた
植物性菌体懸濁物を接種した。これらフラスコを1.5〜
2.5インチの変位と毎分150〜200サイクル（CPM）とを有
する振とう器上にて28℃で５〜７日間にわたり振とうし
た。
作成した： 培地100mlを300mlの振とうフラスコに分配し、かつ120
℃および15psiにて30分間滅菌した。冷却後、培地に上
記ストレプトミセスsp.スラント培養物から掻取られた
植物性菌体懸濁物を接種した。これらフラスコを1.5〜
2.5インチの変位と毎分150〜200サイクル（CPM）とを有
する振とう器上にて28℃で５〜７日間にわたり振とうし
た。
その間、５の発酵槽を作成し、これは上記Ｃ′もしく
は、JDYTT培地または次の培地の１種を３含有する： UK1−２ g/ セレロース 45 大豆粉 10 コーンスチープリカ 10 塩化コバルト 0.002 硫酸マグネシウム 0.10 炭酸カルシウム ３ 硫酸マンガン 0.10 硫酸第二鉄 0.10 消泡剤（ポリプロピレングリコール、P2000、10重量％
の酸化エチレンを含有する、1ml）を添加し、槽を密封
しかつ、120℃および15psiにて45分間殺菌した。次い
で、冷却された発酵槽に１本の振とうフラスコ（約３％
接種）を接種し、30℃にて120〜168時間にわたり発酵さ
せ、その際に毎分1700回転（RPM）で攪拌すると共に液
体容積の単位当り毎分１容積の空気の通気速度とした。
は、JDYTT培地または次の培地の１種を３含有する： UK1−２ g/ セレロース 45 大豆粉 10 コーンスチープリカ 10 塩化コバルト 0.002 硫酸マグネシウム 0.10 炭酸カルシウム ３ 硫酸マンガン 0.10 硫酸第二鉄 0.10 消泡剤（ポリプロピレングリコール、P2000、10重量％
の酸化エチレンを含有する、1ml）を添加し、槽を密封
しかつ、120℃および15psiにて45分間殺菌した。次い
で、冷却された発酵槽に１本の振とうフラスコ（約３％
接種）を接種し、30℃にて120〜168時間にわたり発酵さ
せ、その際に毎分1700回転（RPM）で攪拌すると共に液
体容積の単位当り毎分１容積の空気の通気速度とした。
発酵が完了した際（抗生物質ディスク分析対Ｂ.subtili
s ATCC6633に基づく）、発酵を停止させかつ珪藻土に
より自然pHにて過した過ケーキをメタノール中にス
ラリー化させ、減圧濃縮し、２〜３倍容積の水で希釈
し、次いで1/3〜1/2容積のメチルイソブチルケトンもし
くはｎ−ブタノールのいずれかで２回抽出した。溶剤層
を吸引もしくは遠心分離により水相から分離し、減圧下
で噴霧濃縮して式（Ｉ）の抗生物質を粗製型にて粘性油
として得た。
s ATCC6633に基づく）、発酵を停止させかつ珪藻土に
より自然pHにて過した過ケーキをメタノール中にス
ラリー化させ、減圧濃縮し、２〜３倍容積の水で希釈
し、次いで1/3〜1/2容積のメチルイソブチルケトンもし
くはｎ−ブタノールのいずれかで２回抽出した。溶剤層
を吸引もしくは遠心分離により水相から分離し、減圧下
で噴霧濃縮して式（Ｉ）の抗生物質を粗製型にて粘性油
として得た。
ブロスおよびその後の回収流の生物活性を、Bacillus
subtilis ATCC6633もしくはStaphylococcus aureus
ATCC6538の感受性菌株を用いて追跡した。ブロスおよび
回収流における成分は、溶出剤として酢酸エチルを用い
るアナルテク・シリカゲルGFプレートを用いて可視化さ
せることができる。展開されたプレートにワニリン試薬
（エタノール75mlおよび85％燐酸25mlにおける3gのワニ
リン）を噴霧し、かつ80℃まで加熱した。式（Ｉ）の抗
生物質が橙褐色スポットとして表われた。さらに、展開
したtlcプレートも2,3,5−トリフェニル−2H−テトラゾ
リウムクロライド・−水塩が添加されている。Ｓ.aureu
sもしくはＢ.subtilisのいずれかを接種した寒天を重ね
て37℃で16時間培養し、抗生物質を可視化させることが
できる（桃色背景に対し白色スポット）。
subtilis ATCC6633もしくはStaphylococcus aureus
ATCC6538の感受性菌株を用いて追跡した。ブロスおよび
回収流における成分は、溶出剤として酢酸エチルを用い
るアナルテク・シリカゲルGFプレートを用いて可視化さ
せることができる。展開されたプレートにワニリン試薬
（エタノール75mlおよび85％燐酸25mlにおける3gのワニ
リン）を噴霧し、かつ80℃まで加熱した。式（Ｉ）の抗
生物質が橙褐色スポットとして表われた。さらに、展開
したtlcプレートも2,3,5−トリフェニル−2H−テトラゾ
リウムクロライド・−水塩が添加されている。Ｓ.aureu
sもしくはＢ.subtilisのいずれかを接種した寒天を重ね
て37℃で16時間培養し、抗生物質を可視化させることが
できる（桃色背景に対し白色スポット）。
第２の発酵において、約180の発酵ブロスを含有する6
0個のジャーファメンターを1/2容積のメチルイソブチル
ケトンでの抽出により回収し、溶剤の抽出および濃縮に
よって分離し、31.6gを得た。固体をクロロホルム、次
いで0.5％、１％および最終的に２％のCHCl3中のCH3OH
で濃度勾配溶出させるシリカゲルにてクロマトグラフに
かけた。活性は、酢酸エチルで展開させるシリカゲルプ
レートを用いかつ活性留分をワニリン試薬により80℃に
て可視化させるtlcによって追跡した。イオン透過担体
は橙褐色結合として出現する。活性フラクションの濃縮
は6.9gの油状物を与え、これを温ジエチルエーテルから
結晶化させて2.62gの結晶化合物（Ｉ）を得た。母液の
再処理により、さらに0.55gの同じ生成物を得た。
0個のジャーファメンターを1/2容積のメチルイソブチル
ケトンでの抽出により回収し、溶剤の抽出および濃縮に
よって分離し、31.6gを得た。固体をクロロホルム、次
いで0.5％、１％および最終的に２％のCHCl3中のCH3OH
で濃度勾配溶出させるシリカゲルにてクロマトグラフに
かけた。活性は、酢酸エチルで展開させるシリカゲルプ
レートを用いかつ活性留分をワニリン試薬により80℃に
て可視化させるtlcによって追跡した。イオン透過担体
は橙褐色結合として出現する。活性フラクションの濃縮
は6.9gの油状物を与え、これを温ジエチルエーテルから
結晶化させて2.62gの結晶化合物（Ｉ）を得た。母液の
再処理により、さらに0.55gの同じ生成物を得た。
実施例２ 大量発酵 大型発酵槽における大量発酵を、0.7のＣ′もしくはJ
DTYY培地を含有する振とうフラスコの作成によって行な
った。振とうフラスコ接種物を28℃にて５〜７日間にわ
たり発酵させ、かつこれを用いて4000のTDYTT培地を
含有する6000の発酵槽に接種した。約１の接種物を
タンクに用いた。７〜10日間進行させた後の発酵物を収
穫した。
DTYY培地を含有する振とうフラスコの作成によって行な
った。振とうフラスコ接種物を28℃にて５〜７日間にわ
たり発酵させ、かつこれを用いて4000のTDYTT培地を
含有する6000の発酵槽に接種した。約１の接種物を
タンクに用いた。７〜10日間進行させた後の発酵物を収
穫した。
全ブロスを1600のメチルイソブチルケトンにより自然
pHにて抽出し、かつドラバール分離器で層を分離させ
た。有機抽出物を先ず最初に減圧パンにより、次いでサ
イクロン蒸留器および回転蒸発器により減圧濃縮して８
の油状物を得た。この油状物を、ヘキサンにスラリー
化させたカラム級のシリカゲルでクロマトグラフにかけ
た。カラムを酢酸エチルで展開させた。上記方法を用い
るtlcにより確認された生成物含有留分を合し、ストリ
ッピングし、かつ残留物を酢酸エチルに溶解し、活性炭
で処理し、かつ過した。液を希H3PO4と共に振とう
し、次いで二塩基性燐酸ナトリウム緩衝液と共に振とう
してナトリウム塩を生成させ、Na2SO4で脱水し、濃縮し
かつ24.4gの式（Ｉ）の化合物をナトリウム塩としてヘ
プタンの添加により結晶化させた。
pHにて抽出し、かつドラバール分離器で層を分離させ
た。有機抽出物を先ず最初に減圧パンにより、次いでサ
イクロン蒸留器および回転蒸発器により減圧濃縮して８
の油状物を得た。この油状物を、ヘキサンにスラリー
化させたカラム級のシリカゲルでクロマトグラフにかけ
た。カラムを酢酸エチルで展開させた。上記方法を用い
るtlcにより確認された生成物含有留分を合し、ストリ
ッピングし、かつ残留物を酢酸エチルに溶解し、活性炭
で処理し、かつ過した。液を希H3PO4と共に振とう
し、次いで二塩基性燐酸ナトリウム緩衝液と共に振とう
してナトリウム塩を生成させ、Na2SO4で脱水し、濃縮し
かつ24.4gの式（Ｉ）の化合物をナトリウム塩としてヘ
プタンの添加により結晶化させた。
tlc Rf0.4（10:1、CHCl3:CH3OH）、0.35（酢酸エチ
ル）。
ル）。
Ｃ−13nmr［CDCl3における化学シフト（ppm）、括弧内
は水素の個数である］:181.2＊（０）,110.0（０）,10
6.9（０）,98.3＊（０）,85.8＊（１）,85.3（０）,85.
2（１）,83.0＊（１）,82.6（１）,76,4＊（１）,74.4
（１）,706（１）,68.3＊（１）,64.9＊（２）,57.9
（３）,56.9（３）,45.0＊（１）,40.6（２）,39.2
＊（２）,37.4（１）,36.5＊（１）,35.6（２）,34.8＊
（１）,34.4（１）,33.5＊（２）,33.2＊（２）,31.8＊
（１）,30.0（２）,27.4＊（３）,27.2（２）,17.0
（２）,16.8＊（３）,16.0＊（３）,14.7（３）,14.5＊
（３）,11.0＊（３）および10.5＊（３）。
は水素の個数である］:181.2＊（０）,110.0（０）,10
6.9（０）,98.3＊（０）,85.8＊（１）,85.3（０）,85.
2（１）,83.0＊（１）,82.6（１）,76,4＊（１）,74.4
（１）,706（１）,68.3＊（１）,64.9＊（２）,57.9
（３）,56.9（３）,45.0＊（１）,40.6（２）,39.2
＊（２）,37.4（１）,36.5＊（１）,35.6（２）,34.8＊
（１）,34.4（１）,33.5＊（２）,33.2＊（２）,31.8＊
（１）,30.0（２）,27.4＊（３）,27.2（２）,17.0
（２）,16.8＊（３）,16.0＊（３）,14.7（３）,14.5＊
（３）,11.0＊（３）および10.5＊（３）。
＊モネンシンは同一の化学シフトを示すと共にさらに10
7.0（０）,85.2（０）,84.9（１）,82.5（１）,74.5
（１）,70.4（１）,57.8（３）,37.5（１）,35.7
（２）,34.3（１）,29.8（２）,27.3（２）および8.1
（３）にピークを有する。
7.0（０）,85.2（０）,84.9（１）,82.5（１）,74.5
（１）,70.4（１）,57.8（３）,37.5（１）,35.7
（２）,34.3（１）,29.8（２）,27.3（２）および8.1
（３）にピークを有する。
式（Ｉ）の化合物の構造は、Ｘ線結晶解析によって証明
された。
された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ 7236−4Ｂ Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｄ 7432−4Ｂ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 グロリア・ジエーン・コステツク アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト、プレストン、ルート・164 (72)発明者 前田 裕志 愛知県知多郡阿久位町植大字山際16‐４ (72)発明者 刀根 淳祐 愛知県知多市佐布里字東金久曽９‐55
Claims (10)
- 【請求項１】式： ［式中、Me＝CH3かつPr＝CH3CH2CH2である］ を有する化合物、またはその医薬上許容しうる陽イオン
塩。 - 【請求項２】ナトリウム塩としての請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】ストレプトミセスsp.ATCC53862を、深部好
気性条件下に資化性炭素源および窒素源からなる水性栄
養培地にて回収可能量の請求項１記載の化合物が生成さ
れるまで発酵させることを特徴とする前記化合物の製造
方法。 - 【請求項４】化合物を発酵培地から分離する請求項３記
載の方法。 - 【請求項５】沈澱した形態における化合物を、発酵培地
の過により菌糸からる混合物として回収する請求項３
記載の方法。 - 【請求項６】化合物を、全発酵酵培地の噴霧乾燥もしく
は凍結乾燥により粗製型で回収する請求項３記載の方
法。 - 【請求項７】豚における赤痢の予防もしくは治療、また
は牛もしくは豚の成長を促進させかつ／またはその飼料
利用率を向上させるのに有効な量の請求項１記載の化合
物を含むことを特徴とする牛もしくは豚のための栄養飼
料組成物。 - 【請求項８】豚もしくは牛の成長促進量または飼料利用
効率促進量の請求項１記載の化合物を栄養飼料組成物の
形態で投与することを特徴とする豚もしくは牛における
成長の促進および／または飼料利用効率の増大方法。 - 【請求項９】家禽におけるコクシジウム感染を抑制する
のに有効な量の請求項１記載の化合物を含むことを特徴
とする家禽用の栄養飼料組成物。 - 【請求項１０】資化性炭素源および窒素源を含む水性栄
養培地にて発酵させた際に回収可能量にて請求項１記載
の化合物を産生しうることを特徴とするストレプトミセ
スsp.ATCC53862の生物学上純粋な培養物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/315,953 US4920050A (en) | 1989-02-27 | 1989-02-27 | Acidic polycyclic ether antibiotic |
| US315,953 | 1989-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02306977A JPH02306977A (ja) | 1990-12-20 |
| JPH0717649B2 true JPH0717649B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=23226813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2045329A Expired - Lifetime JPH0717649B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-26 | 酸性多環式エーテル抗生物質 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4920050A (ja) |
| EP (1) | EP0385594B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0717649B2 (ja) |
| AT (1) | ATE137502T1 (ja) |
| CA (1) | CA2010768C (ja) |
| DE (1) | DE69026742T2 (ja) |
| DK (1) | DK0385594T3 (ja) |
| ES (1) | ES2086370T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020425T3 (ja) |
| IE (1) | IE72195B1 (ja) |
| PT (1) | PT93258B (ja) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501568A (en) * | 1964-09-28 | 1970-03-17 | Lilly Co Eli | Novel antibiotic a3823 complex and process for production thereof |
| FR2408619A1 (fr) * | 1977-10-07 | 1979-06-08 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelle substance anticoccidienne et sa preparation par culture d'un streptomyces |
| US4312858A (en) * | 1978-07-13 | 1982-01-26 | Kowa Company, Ltd. | Antibiotic KA-7038 and compositions containing same |
| US4294925A (en) * | 1979-09-20 | 1981-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Monensin urethane derivatives produced by streptomyces |
| US4468380A (en) * | 1979-12-26 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides |
| US4309504A (en) * | 1980-01-28 | 1982-01-05 | Eli Lilly And Company | Process for preparing narasin |
| US4366168A (en) * | 1981-09-21 | 1982-12-28 | Eli Lilly And Company | Anticoccidial combinations |
| JPS58134992A (ja) * | 1982-01-21 | 1983-08-11 | Kitasato Inst:The | 抗生物質ａｍ−２６０４−ａおよびその製造方法 |
| US4540661A (en) * | 1983-02-24 | 1985-09-10 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| US4495286A (en) * | 1983-05-25 | 1985-01-22 | Warner-Lambert Company | Antibiotic complex producing bacterial culture |
| US4547523A (en) * | 1983-11-07 | 1985-10-15 | Pfizer Inc. | Polyether antibiotic from streptomyces |
| WO1989006963A1 (en) * | 1988-02-08 | 1989-08-10 | Pfizer Inc. | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity |
| RU1825377C (ru) * | 1988-05-02 | 1993-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Способ получени антибиотика А 82810 или его производных, и штамм АстINомаDURа FIвRоSа - продуцент антибиотика А 82810 |
-
1989
- 1989-02-27 US US07/315,953 patent/US4920050A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-07 AT AT90301298T patent/ATE137502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 DK DK90301298.7T patent/DK0385594T3/da active
- 1990-02-07 DE DE69026742T patent/DE69026742T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 EP EP90301298A patent/EP0385594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 ES ES90301298T patent/ES2086370T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-23 PT PT93258A patent/PT93258B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-23 CA CA002010768A patent/CA2010768C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 IE IE67390A patent/IE72195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 JP JP2045329A patent/JPH0717649B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401798T patent/GR3020425T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| JPH02306977A (ja) | 1990-12-20 |
| DK0385594T3 (da) | 1996-05-28 |
| IE900673L (en) | 1990-08-27 |
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| GR3020425T3 (en) | 1996-10-31 |
| ES2086370T3 (es) | 1996-07-01 |
| PT93258A (pt) | 1990-08-31 |
| IE72195B1 (en) | 1997-03-26 |
| CA2010768C (en) | 1996-10-08 |
| DE69026742T2 (de) | 1996-09-19 |
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