JPH07121879B2

JPH07121879B2 - 点眼用免疫グロブリン製剤

Info

Publication number: JPH07121879B2
Application number: JP61272437A
Authority: JP
Inventors: 徹関口; 貞義神谷; 時彦山本
Original assignee: Fuji Rebio Kk; NIPPON TENGANYAKU KENKYUSHO KK
Current assignee: Fuji Rebio Kk; NIPPON TENGANYAKU KENKYUSHO KK
Priority date: 1986-11-14
Filing date: 1986-11-14
Publication date: 1995-12-25
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: JPS63126831A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は細菌性・ウイルス性の眼科疾患の患部に適用す
る点眼用免疫グロブリン製剤に関する。

＜従来の技術＞細菌やウイルスが原因で人の眼に発生するぶどう膜炎な
どの内眼部疾患、または結膜炎・角膜炎などの外眼部疾
患などに対しては、療法の一つとして点眼薬を用いる。
これらの点眼薬には、抗性物質を含むことが多い。

＜発明が解決しようとする問題点＞ところが、上記各種疾患において、抗性物質を含む眼薬
だけでは十分な治療効果を得られないことがある。即
ち、抗性物質はウイルス起炎性の流行性角結膜炎・急性
出血性結膜炎・角膜ヘルペスに対しては勿論、細菌起炎
性であつても、重症眼感染症となるとほとんど効かな
い。

＜問題点を解決するための手段＞そこで、本発明者らは、抗性物質では効かない上記のよ
うな眼科疾患に対して十分な治療効果を得るべく、研究
開発に努力をする過程で、下記，の知見を得た。

眼の免疫機構は、その部位により大きな偏りがある。
即ち、外眼部のなかで眼瞼や結膜には、免疫グロブリン
や免疫細胞が豊富に存在し、リンパ系や血管系も発達し
ているため、これらの部位においては感染防禦機能が高
い。しかし、外眼部のなかでも、角膜においては、免疫
グロブリンの含有量は比較的多いが、免疫細胞が存在せ
ず、感染防禦機能が低い。

さらに、内眼部においては、免疫グロブリンの含有量が
非常に少なく（例えば、房水では、血清の1/200,補体1/
1000）、かつ、免疫細胞が存しない。従つて、内眼部や
角膜は、感染防禦機能が低い。

ぶどう膜炎や、重症眼感染症である流行性角結膜炎，
急性血性結膜炎，角膜ヘルペスなどの罹病患者の涙液に
は免疫グロブリンの含有量（中和抗体価）が正常人より
大幅に減少している。正常人の涙液のγ−グロブリンは
通常500〜1000ng/mlであるのに対し、罹病患者の涙液の
それは200ng/ml以下である。

上記，の知見に基づき、本発明者らは、免疫グロブ
リンを有効成分として含有する水溶液に、HLB11〜16の
非イオン界面活性剤が添加されてなる細菌性・ウイルス
性の眼科疾患に適用する点眼用免疫グロブリン製剤に想
到した。

なお、免疫グロブリンを伝染病の予防と治療のために使
用することは公知であるが、そのほとんどが注射による
ものであり、外用的使用による例は、わずかに、特開昭
52−110819号公報において、皮膚疾患治療用として紹介
されているにすぎない。

＜実施の態様＞以下、本発明の実施態様について詳細に説明をする。こ
の明細書で、配合物を示す％は、特にことわらない限り
重量単位である。

本発明の点眼用免疫グロブリン製剤は、滅菌蒸溜水に、
有効成分として免疫グロブリンを溶解し、必要に応じ助
剤として、緩衝剤・等張化剤・増粘剤・保存剤・安定剤
・界面活性剤などの少なくとも一つを加え、塩酸などで
PH4〜９に調整したものである。

本発明で使用する免疫グロブリンとしては、通常の人免
疫グロブリンの他に、この人免疫グロブリンをペプシン
処理・プラスミン処理・スルホ化処理・ポリエチレング
リコール処理・酸処理・アルキル化処理したものがあ
る。この免疫グロブリンの製剤中の含有量は、通常0.1
〜15％（好ましくは0.5〜５％）とする。

また、緩衝剤・等張化剤は、それぞれ緩衝液を作るた
め、及び、緩衝液を生理食塩液と等張にするために加え
る無機酸・無機塩であつて、緩衝剤は等張化剤の一部又
は全部を兼ねる。具体的にはホウ酸・ホウ砂・（無水）
リン酸第一塩・（無水）リン酸第二塩・炭酸水素塩・炭
酸塩・カルシウム塩・ナトリウム塩・カリウム塩（後二
者は主として等張化のために使用）などを挙げることが
できる。

増粘剤は、点眼液の眼外流出を防ぎ、かつ、眼内滞留時
間を延長して、薬効を高めるために添加するものであつ
て、多価アルコール類（ex.グリセリン・マクロゴー
ル）・糖類（ex.ソルビトール）及びポリビニルアルコ
ール・ポリビニルピロリドン・カルボキシビニルポリマ
などを挙げることができる。

保存剤は、防腐・殺菌のために添加されるものであつ
て、バラオキシン安息香酸エステル類・逆性石鹸類（e
x.塩化ベンザルコニウム）・アルコール誘導体（ex.ク
ロロブタノール）・有機酸およびその塩類・フエノール
類・有機水銀剤（ex.メチロサール）などを挙げること
ができる。

安定剤は、主剤（免疫グロブリン）が不安定な場合、酸
化防止・着色防止・分解防止などのために添加されるも
のであつて、酸化防止のためには亜硫酸ナトリウム・亜
硫酸水素ナトリウムなどを、着色防止剤としてはチオ硫
酸ナトリウム・ロンガリツト・炭酸ナトリウムなどを、
分解防止のためにはクエン酸・クエン酸ナトリウム・グ
リセリンなどをそれぞれ挙げることができる。

界面活性剤は、上記各種添加剤を含む人免疫グロブリン
水溶液に、析出物を発生するのを抑制するために添加さ
れるものであつて、安全性の高いもののうちから選べば
よいが、特にHLB11〜16の非イオン系のものが望まし
く、これらのものを使用すれば、製剤中の析出物を抑制
する効果が顕著である。界面活性剤の添加量は、通常0.
02〜３％が妥当である（第２表参照）。

ここで使用できる非イオン界面活性剤としては、脂肪酸
多価アルコールポリオキシエチレンエーテル（ex.ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル・ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油）・アルキルポリオキシエチレン
エーテル・アルキルカルボニルポリオキシエチレン・N,
N′−ジ（ポリオキシエチレン）アルカンアミドなどの
エチレンオキシド付加体、及び、脂肪酸シヨ酸エステル
・N,N′−ジ（アルカノール）アルカンアミド・ポリオ
キシエチレンブロツクコポリマなどを挙げることができ
る。

なお上記では点眼薬の形態として水溶液を例にとり説明
したが、軟膏・あぶら油剤など他の形態であつても勿論
よい。

＜発明の作用・効果＞本発明の点眼用免疫グロブリン製剤は、従来、抗性物質
含有点眼薬だけでは、十分な治療効果が得られなかつた
ウイルス起炎性の流行性角結膜炎・急性出血性結膜炎・
角膜ヘルペスさらには、細菌起炎性の重症感染症に対し
て、十分な治療効果が期待できるものである。即ち、免
疫グロブリンを点眼薬を介して外眼部又は内眼部へ補給
することにより、免疫機能の低い内眼部や外眼部の角膜
において炎症が起きた場合、眼内に多量の抗原が低留し
て免疫グロブリンが局所的払底状態となるのを、また、
感染部位に関係なく重症感染症患者の涙液中の免疫グロ
ブリンの低下を、それぞれ防止できる。

また、特定HLBの非イオン界面活性剤を添加することに
より、理由は不明であるが、後述の実施例で示す如く、
助剤の種類に関係なく、顕著に析出物の発生が抑制され
る。従つて、この場合は、緩衝剤・等張化剤・増粘剤・
保存剤さらには安定剤を任意に選択して、点眼用グロブ
リン製剤を理想的な処方とすることが可能となる。

＜実施例＞以下、本発明の実施例について説明をする。

第１表に示す処方の２％人免疫グロブリン水溶液を冷暗
所（約４℃）に保存して、溶液中の析出物（浮遊物・沈
澱）の発生状況を２週間にわたり観察した。なお、判定
記号の基準は下記の通りである（以下同じ）。

記号浮遊物・沈澱 − 浮遊物無し、又は数個まで認める。

＋浮遊物少し。

＋＋浮遊物多数。

＋＋＋沈澱物として認める。

＋＋＋＋沈澱物多数〜混濁。

第１表に示す処方において、それぞれポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートを0.1％添加して、上記と
同様にして析出物の発生状況を観察したところ、試料N
o.2〜14の全てについて、２週間経過後においても、判
定は（−）であつた。

さらに、試料No.2の人免疫グロブリン水溶液又はNaC10.
9％生理食塩水を、流行性角結膜炎（アデノウイルス８
型）に罹病させたウサギに点眼して、各群について経時
的にウイルス検出を行なつたところ、第１図に示すよう
に、グロブリン点眼群と、生理食塩水点眼群とでは明ら
かな治療効果の差違が認められた。

また、下記に示す免疫グロブリン製剤の基本処方に、第
２表に示す如く、各種界面活性剤を種々の濃度で添加
し、さらに0.5N塩酸でpH6.7に調整し、フイルター（0.2
2μｍ）で無菌過したものについて、上記と同様にし
て析出物の発生状況を観察した。

（基本処方） γ−グロブリン 2.0 ％塩化ナトリウム 0.65 ％塩化カリウム 0.16 ％塩化カルシウム 0.03 ％炭酸水素ナトリウム 0.003％パラオキシ安息香酸メチル 0.02 ％パラオキシ安息香酸プロピル 0.01 ％塩酸適量滅菌精製水適量 100.0 ％その結果を第２表に示す。HLB 11〜16の非イオン界面活
性剤を一定量以下添加した場合は、析出物抑制効果があ
ることがわかる。これに対して、陽イオン性界面活性剤
（塩化ベンザルコニウム）・及び陰イオン界面活性剤
（ラウリル硫酸ナトリウム）の場合は、調整直後に沈澱
を生じ、析出物抑制効果は全く認められない（試料 No.
33・34）。また、非イオン界面活性剤がHLB 11未満で
は、水に溶解しにくく白濁する（試料 No.17・26）。逆
に、非イオン界面活性剤がHLB 16を超えると、親油性が
小さくなりすぎ、析出物抑制効果が小さくなる（試料 N
o.24）。非イオン界面活性剤の添加量は、界面活性剤の
種類によつて若干異なるが、析出物抑制効果を奏するた
めには、0.02％前後必要となる（試料 No.22・30）。

また、第２表の試料 No.21・30において、人免疫グロブ
リンの代りに、ペプシン処理免疫グロブリン・スルホ化
免疫グロブリンをそれぞれ用いた処方の免疫グロブリン
製剤について、さらには、緩衝液をそれぞれホウ酸塩・
リン酸塩緩衝液とし、かつ免疫グロブリンも変性処理を
した下記処方Ｉ・IIの免疫グロブリン製剤について、そ
れぞれ前述と同様にして析出物発生の状況を観察したと
ころ、２週間経過後においても判定は全て（−）であっ
た。

なお、処方IIにおいては陽イオン界面活性剤である塩化
ベンザルコニウムが保存剤として0.01％添加されている
が、この程度の量では、非イオン界面活性剤を適量加え
れば、析出物抑制効果に何ら悪影響を与えない。

（処方Ｉ） PEG処理免疫グロブリン 1.0 ％ホウ酸 1.0 ％ホウ砂 0.1 ％塩化ナトリウム 0.35％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40（HLB12.5） 3.0 ％チメロサール 0.02％滅菌蒸留水適量 100.0 ％（処方II）アルキル化人免疫グロブリン 0.50％リン酸一ナトリウム 0.25％リン酸二ナトリウム 0.25％塩化ナトリウム 0.65％ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（HLB1
1） 0.1 ％塩化ベンザルコニウム 0.01％滅菌蒸留水適量 100.0 ％さらに、前記基本処方に、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油60及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トを0.02％・0.05％・0.1％・0.5％・１％・２％・５％
・10％の各量添加した免疫グロブリン製剤をそれぞれに
ついて、人免疫グロブリンの中和抗体価を測定した結
果、中和抗体価の失活若しくは低下は全く認められなか
つた。

中和抗体価は、ウイルス標準株を使用し、ウイルス及び
人免疫グロブリン２％液を滅菌蒸留水で希釈し、不活化
反応を室温で行なつた。反応停止は希釈により行い、不
活化の判定は反応後の残存感染性ウイルスをヒト胎児肺
細胞を用いてブラツク法に従つて測定した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、免疫グロブリン製剤を流行性角結膜炎に罹病
させたウサギに点眼した場合の治療効果を示すグラフ図
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭56−8324（ＪＰ，Ａ) 点眼剤、宮崎順一・高野正彦著、株式会社南山堂（昭和37年）、第34−36、46− 72、87−88ページ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】免疫グロブリンを有効成分として含有する
水溶液に、HLB11〜16の非イオン界面活性剤が添加され
てなる細菌性・ウイルス性の眼科疾患の患部に適用する
ことを特徴とする点眼用免疫グロブリン製剤。
【請求項２】前記免疫グロブリンを0.1〜15％含有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の点眼用免
疫グロブリン製剤。
【請求項３】前記免疫グロブリンが人免疫グロブリン及
び該人免疫グロブリンをペプシン処理・プラスミン処理
・スルホ化処理・ポリエチレングリコール処理・酸処理
・アルキル化処理したもののいずれかであることを特徴
とする特許請求の範囲第１項〜２項のいずれかに記載の
点眼用免疫グロブリン製剤。
【請求項４】前記非イオン界面活性剤がポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油であることを特徴とする特許請求の範
囲第１項〜３項のいずれかに記載の点眼用免疫グロブリ
ン製剤。
【請求項５】前記非イオン界面活性剤がポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステルであることを特徴とする
特許請求の範囲第１項〜３項のいずれかに記載の点眼用
免疫グロブリン製剤。