JPH07116149B2 - アレニルアミン類 - Google Patents

アレニルアミン類

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JPH07116149B2 JP62324180A JP32418087A JPH07116149B2 JP H07116149 B2 JPH07116149 B2 JP H07116149B2 JP 62324180 A JP62324180 A JP 62324180A JP 32418087 A JP32418087 A JP 32418087A JP H07116149 B2 JPH07116149 B2 JP H07116149B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアレニルアミン、それらの製造に有用な
方法、及び高血圧を処置する薬剤組成物に関し、製造中
間体及び上記組成物で高血圧を処置する方法も記載して
いる。
〔問題を解決する手段〕
より詳しくは本発明は一般式 のアレニルアミン及び製薬上受入れられる酸付加塩に関
する。式中Hetはフラニル、ピリジニル、チアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズチオフェニル又はチ
オフェニル部分であり、ｎは０、１、又は２の整数であ
り、各々のＸは独立に低級アルキル、ハロ、−Ｏ−（低
級アルキル）、−Ｓ−（低級アルキル）、−SO−（低級
アルキル）、−SO2−（低級アルキル）、CO2R及びCH2OR
からなる群から選ばれる置換基であり、ここでハロはク
ロロ、ブロモ又はフルオロであり、ＲはＨ又は低級アル
キルである。
Ｘで定義される１〜２個の置換基で任意付加的に置換さ
れることもありうるHet部分は以下のものによって例示
される。
式中ｎ及びＸは上に定義の通りである。
ｎが２の時、各Het基上にあるＸ置換基は同じか又は異
なるが、それらが同じであるのが好ましい。好ましくは
ｎが０又は１である。Ｒは好ましくはＨである。低級ア
ルキルという用語は出現する場合はいつも１〜６個の炭
素原子のものを意味し、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、及びオクチル基を含み、これらは直鎖
又は分枝鎖のものであり得る。好ましくは１〜４個の炭
素原子の低級アルキル基が使用される。
次のものは本発明の化合物の好ましい具体例を表してい
る。
（１） ｎが０又は１。
（２） ｎが１。
（３） ｎが０。
（４） ｎが１でＸがハロ及び低級アルキルからなる群
から選ばれる。
（５） Hetがチオフェニル又はベンズチオフェニルで
ある（４）の具体例。
（６） Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−（低級アルキル）である
（２）の具体例。
（７） ＸがCO2Rである（２）の具体例。
（８） ＸがCH2ORである（２）の具体例。
（９） Hetがチオフェニルである（１）の具体例。
（10） Ｘが１〜４個の炭素原子の低級アルキルである
（２）の具体例。
（11） Hetがベンズチオフェニルである（１）の具体
例。
本発明の化合物の例にはβ−エテニリデン−２−チオフ
ェンエタナミン、（・・・エタナミン＝・・・エタンア
ミン）、β−エテニリデン−２−フランエタナミン、β
−エテニリデンベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−エタナ
ミン、β−エテニリデン−２−ピリジンエタナミン、β
−エテニリデン−２−チアゾールエタナミン、β−エテ
ニリデン−２−イミダゾールエタナミン、β−エテニリ
デン−３−ピラゾールエタナミン、β−エテニリデン−
２−（５−クロロチオフェン）エタナミン、β−エテニ
リデン−２−（５−メトキシチオフェン）エタナミン、
β−エテニリデン−２−（５−カルボキシチオフェンエ
タナミン、β−エテニリデン−２−（５−メチルスルフ
ィニルチオフェン）エタナミン、β−エテニリデン−２
−（５−メチルフラン）エタナミン、β−エテニリデン
−３−ブロモベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−エタナミ
ン、β−エテニリデン−５−ブロモベンゾ［ｂ］−チオ
フェン−２−エタナミン、β−エテニリデン−3,5−ジ
ブロモベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−エタナミン、β
−エテニリデン−２−（５−クロロピリジン）エタナミ
ン、β−エテニリデン−２−（５−メチルチアゾロ）エ
タナミン、β−エテニリデン−２−（５−メトキシイミ
ダゾロ）エタナミン、及びβ−エテニリデン−２−（５
−クロロピラゾロ）エタナミン、及びそれらの製薬上受
入れられる酸付加塩が含まれる。
代表的な塩は例えば次の無毒の有機又は無機酸と生成さ
れる塩である。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、
燐酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アス
コルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデ
ル酸、桂皮酸、パルミチンサン、イタコン酸、及びベン
ゼンスルホン酸。
本発明のアレニルアミン（Ｉ）は次の反応経路で説明さ
れる一連の反応によって容易に製造できる。
本質的に上記の反応経路は本発明のアレニルアミン
（Ｉ）が、保護されたアミン、N,N−ビス（トリメチル
シリル）−４−アルコキシ−２−ブチニルアミン（II
I）の式（IV）のメタロ有機化合物との新規な反応によ
って製造されることを示している。ここでHet及びＸ及
びｎは上に定義の通りであり、Ｍはオルガノメタロ試
薬、例えばMgBr、トリメチル錫又はトリ−ｎ−ブチル錫
である。式III中でＲ′は１〜４個の炭素原子のアルコ
キシ基であり、好ましくはメトキシ基である。反応は不
活性溶媒、例えばジエチルエーテル中で室温でニッケル
触媒、例えば1,3−ビス（ジフェニルホスフィノプロパ
ン）−ニッケル（II）クロライド［以後NiCl2（dpp
p）］等の存在下で実施され、シリル保護されたアミン
（III）を生成する。この反応物を次に脱保護試薬、例
えば水酸化アンモニウム及びシリカゲル（カラムクロマ
トグラフィ）又はエタノール性塩化水素酸、又は弗化ナ
トリウム等の脱保護試薬で処理し、シリル保護基を除去
し、所望の生成物（Ｉ）を与える。慣用の化学方法で遊
離塩基が酸付加塩に変換出来、又酸付加塩を遊離塩基に
変換できる。
トリメチルシリル出発物質（III）はエチルマグネシウ
ムブロマイドをＲ′が１〜４個の炭素原子のアルコキシ
基であるメチルプロパギルエーテル（II）及びテトラヒ
ドロフラン（THF）の混合物に加え、その後N,N−ビス
（トリメチルシリル）メトキシメチルアミンを加えるこ
とによって製造される。
エーテルで希釈後、セライトで濾過し、水酸化ナトリウ
ムで洗浄し、クーゲルロアー蒸留でビス（トリメチルシ
リル）保護された４−アルコキシ−２−ブチニルアミン
（III）を生成する。
上の反応でメタロ有機出発化合物がグリニヤール試薬で
ある時は、これは適当な臭素化された複素環化合物（上
記Hetを参照）を変換すること、例えば２−ブロモチオ
フェンをマグネシウムとの反応及びその後の標準のグリ
ニヤール条件に従う脱水により例えば２−チエノマグネ
シウムブロマイドを生成することによって、又は適当な
リチウム化された複素環化合物、例えば２−ベンゾチオ
フェニルリチウムを臭化マグネシウムで変換し、標準グ
リニヤール条件に従う脱水の後に、例えば２−ベンゾチ
オフェニルマグネシウムブロマイドを生成する。
上の反応でＭが錫誘導体である時は、これはティー．バ
イレイ、Tetrahedron Letters,27,37,4407（1986）の手
順と同じ方法で得ることが出来る。上の反応経路は更に
次の特定の例によって説明される。
実施例１ N,N−ビス（トリメチルシリル）４−メトキシ−２ブチ
ニルアミン（III） メチルプロパギルエーテル（36.4g、0.52M）及び乾燥テ
トラヒドロフラン（300ml）を、機械的攪拌機、温度計
及び添加漏斗を有し、窒素バブラーを有する乾燥100ml
三つ頸フラスコに加えた。溶液を氷浴で冷却し、エチル
マグネシウムブロマイド（262ml、0.52M）を攪拌しなが
ら滴下した。反応を室温で10分間攪拌し、N,N−ビス
（トリメチルシリル）メトキシメチルアミンを加えた。
反応を還流で16時間ガスクロマトグラフィによる完了ま
で加熱した。濃厚なスラリーをエーテルで希釈し、セラ
イトのパッドを通して濾過し、濾液を１リットルの30％
NaOHで洗浄した。生成物をK2CO3／Na2SO4上で乾燥し、
油に濃縮した。80℃でのクーゲルロア蒸留（2mm）は91g
（77％）のIIIを与えた。
実施例２ β−エテニリデン−２−チオフェンエタナミン 機械攪拌機、温度計、窒素バブラーを備えた100mlの三
つ頸フラスコ中の乾燥エーテル（30ml）中にNiCl2（dp
p）触媒（170mg;3M％）を加えた。III（2.47g,10.2ミリ
モル）を注射器から攪拌しながら加え、そのあと直に3M
のチエニルマグネシウムブロマイド（7ml,21mM）を注射
器から加えた。室温で20時間攪拌後、反応はガスクロマ
トグラフィ分析で示されるように完了した。シリル化さ
れた生成物を希NH4OHと振とうすることによって単離
し、酢酸エチル中に抽出した（３回、各々100ml中）。K
2CO3で乾燥して濃縮後、2.68gの粗生成物が得られた。
フラッシュクロマトグラフィ（300mgシリカゲル、CHCl3
で溶離し、次にCHCl3:MeOH:濃NH4OH,100:10:1で溶離）
による精製及び脱シリル化によって所望生成物1.22g（8
7％）が薄い褐色の油として高真空で乾燥後得られた。
遊離塩基のエーテル溶液を１当量の1Mエタノール性ｐ−
トルエンスルホン酸又は１当量の修酸のエタノール溶液
で処理すると夫々トシレート及びオキザレート塩が得ら
れた。トシレート塩は遊離塩基からの76％変換率、融点
126〜127℃（イソプロパノール）であった。オキザレー
ト塩は遊離塩基からの72％変換率、融点188〜190℃（イ
ソプロパノール）であった。
分析C8H9NSに対する 計算値 C 55.71; H 5.30; N 5.30 実測値 C 55.75; H 5.44; N 4.28 実施例３ β−エテニリデンベンゾ［ｂ］チオフェン−２−エタナ
ミン ２−ベンゾチオフェニルマグネシウムブロマイドを、ブ
チルリチウム（5.1ml,15.8mM）を、隔壁、攪拌棒、温度
計、及び窒素導入管を備えた100mlの三つ頸フラスコ中
のベンゾチオフェン（1.7g,12.7mM）へエーテル（15m
l）の存在下で加えて、反応を約15分間還流させ、次に
氷中で０℃に冷却することによって製造した。マグネシ
ウムブロマイドエーテレート（12.7mM）を一度に加え、
約15分にわたって20℃に温めた。次にNiCl2（dppp）（3
0mg）を加え、実施例２に記載された手順に従ってIII
（12.7mM）を加え、一夜攪拌し、粗製シリル化生成物を
生成し、その時間の後反応はガスクロマトグラフィ分析
で示されるように完了した。1Mエタノール性塩化水素酸
塩（0.9当量）をエーテル溶液に加え、1.7g（72％）の
所望生成物を薄黄色固体、融点235℃（分解）（EtOH）
として生成した。
分析C12H11NS・HClに対する 計算値 C 60.63; H 5.09; N 5.89 実測値 C 60.86; H 5.21; N 5.65 本発明のアレニルアミン（Ｉ）は機構に基づく性質のド
パミンβ−ヒドロキシラーゼ（DBH）阻害剤であって、
不活性化は時間に依存する。この酵素は直接不活性化さ
れ、即ち活性部位に於て不活性化され、従って式Ｉの化
合物は高血圧の処置に治療剤として有用である。従って
本発明の具体例は哺乳類の高血圧を処置する方法を含
み、これは内部的にその哺乳類に有効抗高血圧量の式Ｉ
の化合物を投与することからなる。本発明の化合物のDB
H阻害性質は標準の、良く知られた手順、例えば米国特
許4,415,591に述べられた手順によって容易に測定する
ことが出来る。DBH阻害が時間に依存する反応速度論で
あるかどうかの決定はDBHによる酵素的なオキシゲネー
ションが分子状酸素、アスコルビン酸塩などの電子供与
体、及び酵素に対する必要な共同因子の存在下で4.5〜
5.5のpH、好ましいpH5.0で20〜40℃の室温、好ましくは
37℃で水溶液中で測定される手順によって例示される。
試験化合物を所望の濃度で加え、系を培養する。異なる
時間経過に於て、一部分を取り出し、DBH活性を基質と
してチラミンを使用して測定する。反応をポーラログラ
フ電極及び酸素モニターを使用して、エス．メイ等、J.
Biol.Chem.256,2258（1981）の方法によって酸素消費を
測定することによって追跡する。上に記載の手順を用い
る試験に於て試験化合物のDBH阻害活性は表１に示され
る様に培養時間の関数として増加した。
本発明の化合物が血圧を下げる能力は標準の良く知られ
た手順に従い高血圧ラットを用いて生体内で実証でき
る。試験化合物を腹腔内（ip）から意識のあるラットに
投与し、血圧を連続的にモニターした。DBHはカテコー
ルアミンの合成経路に於ける主要な酵素であるので阻害
剤の存在は生成されるカテコールアミンの量を減少させ
るように作用し、それによって抗高血圧効果を有すると
予測される。上記の方法で抗高血圧活性に対し試験した
時にその時間の平均血圧の減少が表IIに述べられるよう
に試験化合物に対して示される通りであった。
このようにこの実験及びDBH阻害を評価するのに知られ
た他の標準の実験室技術に基づいて、そして標準の毒性
試験及び標準の哺乳類中の抗高血圧活性の測定の為の薬
理学的検定法によって、そしてこれらの結果を既知の抗
高血圧剤と比較することによって本発明の化合物の有効
抗高血圧投与量は容易に決定できる。一般に効果的な抗
高血圧結果は約５〜約100mg/kg体重／日に於て達成出来
る。勿論、各患者に対する特定の初期及び連続的投与レ
ギメンは、面倒をみている診断者によって決定される通
りの高血圧の性質及びひどさによって変化するだろう。
治療状有用な化合物としてのこれらの機能に於て内部的
な投与に適した製薬上受入れられる担体との混合物とし
て、化合物を組成物として宿主動物に投与するのが有利
であり、このような担体は混合物の主要部分を形成して
いる。そのような調製物はこの技術の当業者に明らかで
あって、例えば錠剤、カプセル、及び座薬又は例えばエ
ルキシル、エマルジョン、シロップ及び注射可能液等の
液体形であり得る。製剤を処方するにあたって、活性物
質と反応しない物質、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジ
ルアルコール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油
ジェリー等を使用することが出来る。そのような製剤の
活性成分は活性成分の重量割合が0.1％及び50％の間に
あるように投与される重量割合で製剤中に存在するのが
好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 213/61 231/10 233/64 １０５ 233/70 277/28 307/52 333/20 333/58 (72)発明者 シャーロット エル．バーネイ アメリカ合衆国 46254 インジアナ州 インジアナポリス イーグル ベイ ウエ スト ドライブ4234 (72)発明者 ドナルド ピィ．マシュウズ アメリカ合衆国 46240 インジアナ州 インジアナポリス メドウブルック ドラ イブ1250 (72)発明者 ロバート ジェイ．ブロエルスマ アメリカ合衆国 46060 インジアナ州 ノウブルスヴィレ ウイロウ ウエイ1233

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中Hetはフラニル、ピリジニル、チアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピラゾリル、ベンズチオフェニル又はチオフ
    ェニル部分であり、ｎは０、１、又は２の整数であり、
    各々のＸは独立に低級アルキル、ハロ、−Ｏ−（低級ア
    ルキル）又は−Ｓ−（低級アルキル）、−SO−（低級ア
    ルキル）又は−SO2−（低級アルキル）、CO2R及びCH2OR
    からなる群から選ばれる置換基であり、ここでＲは低級
    アルキルであって、各々の低級アルキル基は１〜約６個
    の炭素原子のものである〕の化合物及び治療上受入れら
    れる酸付加塩。
  2. 【請求項２】ｎが０又は１である特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが０である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】ｎが１である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘがハロ及び低級アルキルからなる群から
    選ばれる特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Hetがチオフェニル又はベンズチオフェニ
    ルである特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが−Ｏ−（低級アルキル）又は−Ｓ−
    （低級アルキル）である特許請求の範囲第４項に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】ＸがCO2Rである特許請求の範囲第４項に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】ＸがCH2ORである特許請求の範囲第４項に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Hetがチオフェニルである特許請求の範
    囲第３項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｘが１〜４個の炭素原子の低級アルキル
    である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Hetがベンズチオフェニルである特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】式 〔式中Hetはフラニル、ピリジニル、チアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピラゾリル、ベンズチオフェニル又はチオフ
    ェニル部分であり、ｎは０、１、又は２の整数であり、
    各々のＸは独立にC1〜C6低級アルキル、クロロ、ブロ
    モ、フルオロ、−Ｏ−（C1〜C6低級アルキル）、−Ｓ−
    （C1〜C6低級アルキル）、−SO−（C1〜C6低級アルキ
    ル）又は−SO2−（C1〜C6低級アルキル）、CO2R及びCH2
    ORからなる群から選ばれる置換基であり、ここでＲは水
    素又はC1〜C6低級アルキルである〕の化合物及び製薬上
    受入れられる酸付加塩の製法に於て、 式 Ｒ′CH2C≡CCH2N(SiMe3)2 〔Ｒ′はC1〜C4のアルコキシである〕 の保護されたアミン化合物を式 〔式中Het、Ｘ及びｎは上に定義の通りであり、Ｍはオ
    ルガノメタロ試薬である〕のメタロ有機化合物と、不活
    性溶媒とニッケル触媒の存在下で反応させ、 更に生じるシリル保護アミン基を有している生成物を脱
    保護試薬で処理することからなる方法。
  14. 【請求項１４】式 〔式中Hetは特許請求の範囲第13項に定義の通りであ
    る〕の化合物及び製薬上受入れられる酸付加塩の製法に
    於て、 式 Ｒ′CH2C≡CCH2N(SiMe3)2 〔Ｒ′はC1〜C4のアルコキシである〕の保護されたアミ
    ン化合物を式 Het−Ｍ 〔式中Hetは上に定義の通りであり、Ｍはオルガノメタ
    ロ試薬である〕のメタロ有機化合物と、不活性溶媒とニ
    ッケル触媒の存在下で反応させ、 更に生じるシリル保護アミン基を有している生成物を脱
    保護試薬で処理することからなる、特許請求の範囲第13
    項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】式 〔式中Hetは特許請求の範囲第13項に定義の通りであ
    る〕の化合物の製法に於て、 式 Ｒ′CH2C≡CCH2N(SiMe3)2 〔Ｒ′はC1〜C4のアルコキシである〕の保護されたアミ
    ン化合物を式 Ｘ…Het−Ｍ 〔式中Ｘ及びHetは上に定義の通りであり、Ｍはオルガ
    ノメタロ試薬である〕のメタロ有機化合物と、不活性溶
    媒とニッケル触媒の存在下で反応させ、 更に生じるシリル保護アミン基を有している生成物を脱
    保護試薬で処理することからなる、特許請求の範囲第13
    項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】式 〔式中Ｘはクロロ、ブロモ、フルオロ及びC1〜C6低級ア
    ルキルからなる群から選ばれ、Hetは特許請求の範囲第1
    3項に定義の通りである〕の化合物の製法に於て、 式 Ｒ′CH2C≡CCH2N(SiMe3)2 〔Ｒ′はC1〜C4のアルコキシである〕の保護されたアミ
    ン化合物を式 〔式中Ｘ及びHetは上に定義の通りであり、Ｍはオルガ
    ノメタロ試薬である〕のメタロ有機化合物と、不活性溶
    媒とニッケル触媒の存在下で反応させ、 更に生じるシリル保護アミン基を有している生成物を脱
    保護試薬で処理することからなる、特許請求の範囲第13
    項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】式 〔式中Ｘは−Ｏ−（C1〜C6低級アルキル）又は−Ｓ−
    （C1〜C6低級アルキル）であり、Hetは特許請求の範囲
    第13項に定義の通りである〕の化合物の製法に於て、 式 Ｒ′CH2C≡CCH2N(SiMe3)2 〔Ｒ′はC1〜C4のアルコキシである〕の保護されたアミ
    ン化合物を式 〔式中Ｘ及びHetは上に定義の通りであり、Ｍはオルガ
    ノメタロ試薬である〕のメタロ有機化合物と、不活性溶
    媒とニッケル触媒の存在下で反応させ、 更に生じるシリル保護アミン基を有している生成物を脱
    保護試薬で処理することからなる、特許請求の範囲第13
    項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】式 〔式中ＸはCO2R又はCH2ORであり、Hetは特許請求の範囲
    第13項に定義の通りである〕の化合物の製法に於て、 式 Ｒ′CH2C≡CCH2N(SiMe3)2 〔Ｒ′はC1〜C4のアルコキシである〕の保護されたアミ
    ン化合物を式 〔式中Ｘ及びHetは上に定義の通りであり、Ｍはオルガ
    ノメタロ試薬である〕のメタロ有機化合物と、不活性溶
    媒とニッケル触媒の存在下で反応させ、 更に生じるシリル保護アミン基を有している生成物を脱
    保護試薬で処理することからなる、特許請求の範囲第13
    項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】N,N−ビス（トリメチルシリル）４−メ
    トキシ−２−ブチニルアミンをチエニルマグネシウムブ
    ロマイドと、不活性溶媒及びニッケル触媒の存在下で反
    応させ、更に生じるシリル保護アミン基を有している生
    成物を脱保護試薬で処理することからなるβ−エテニリ
    デン−２−チオフェンエタナミンを製造する特許請求の
    範囲第13項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】N,N−ビス（トリメチルシリル）４−メ
    トキシ−２−ブチニルアミンを２−ベンズチオフェニル
    マグネシウムブロマイドと、不活性溶媒及びニッケル触
    媒の存在下で反応させ、更に生じるシリル保護アミン基
    を有している生成物を脱保護試薬で処理することからな
    るβ−エテニリデンベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−エ
    タナミンを製造する特許請求の範囲第13項に記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】式 〔式中Hetはフラニル、ピリジニル、チアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピラゾリル、ベンズチオフェニル又はチオフ
    ェニル部分であり、ｎは０、１、又は２の整数であり、
    各々のＸは独立に低級アルキル、ハロ、−Ｏ−（低級ア
    ルキル）又は−Ｓ−（低級アルキル）、−SO−（低級ア
    ルキル）又は−SO2−（低級アルキル）、CO2R及びCH2OR
    からなる群から選ばれる置換基であり、ここでＲは低級
    アルキルであって、各々の低級アルキル基は１〜約６個
    の炭素原子のものである〕の化合物又は製薬上受入れら
    れる酸付加塩と、製薬上受入れられる担体とを含んでい
    る哺乳類の高血圧処置剤。
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