JPH07100706B2 - ６−チオ−７−デアザプリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規６−チオ−７−デアザプリン誘導体の工業的中間体お
よびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物と同一の骨格を有する天
然の６−オキソ修飾塩基類（例、Ｑ塩基，ＰreＱ₁塩
基）は、特定のtＲＮＡ（tＲＮＡ^Tyr，tＲＮＡ^His，tＲ
ＮＡ^AspおよびtＲＮＡ^Asn）の構成成分として、広く生
物界に分布しており、上記tＲＮＡのアンチコドン第一
字目に位置し、直接mＲＮＡからの遺伝情報を確認し蛋
白質合成に関与する重要な生物学的意義を有している。
特に最近の生化学的基礎研究の進歩にともない、tＲＮ
Ａの構造や生命現象における役割の解明が急速に進み、
がん細胞と正常細胞との間におけるtＲＮＡの差異も明
らかになってきた。その１つは、がん細胞ではＱ塩基の
tＲＮＡ前駆体への取り込みが完全ではなく、常にＱ欠
損tＲＮＡが存在する点である。又、外部よりＱ塩基を
与えることにより、Ｑ欠損tＲＮＡはＱ塩基を所定の位
置（アンチコドンの第一字目）に取り込み正常なtＲＮ
Ａに戻ること、さらにＱ塩基の取り込みは一般に正常細
胞には認められずがん細胞に特異的であることが観察さ
れている〔西村暹，代謝，Ｖol. １７，臨時増刊号「癌
８０」ｐ１２７〜１３６(１９８０)〕。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍作用を有する６−オキソ修飾塩基類の誘導体の工業的
合成中間体およびその製造法を提供することを課題とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら６
−オキソ修飾塩基類の誘導体について種々検索したとこ
ろ、該塩基類の６位をチオ体にした化合物、すなわち、
一般式

【化５】 用および抗菌作用を有することを見い出た。ついで、一
般式(Ｉ)で表わされる化合物の工業的合成中間体につい
て種々検索したところ一般式

【化６】 〔式中、Ｒ¹はアシル基を、Ｒ²およびＲ³はα位がメチ
レン基であるアルキル基，アルケニル基，アラルキル基
を示し、Ｒ²とＲ³とが隣接する窒素原子とともに環状ア
ミノ基を形成していてもよい。〕で表わされる化合物ま
たはその塩が、一般式(Ｉ)で表わされる化合物の合成中
間体として有用であることを見い出し、これに基づいて
さらに研究した結果、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、 (１)一般式(II)で表わされる化合物またはその塩および (２)一般式(VII)

【化７】 〔式中、Ｒ¹はアシル基を示す。〕で表わされる化合物
と一般式(VIII)

【化８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ³はα位がメチレン基であるアルキ
ル基，アルケニル基，アラルキル基を示し、Ｒ²とＲ³と
が隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してい
てもよい。〕で表わされる化合物とをマンニッヒ反応
（ホルムアルデヒド類の存在下縮合反応）に付すことを
特徴とする一般式(II)で表わされる化合物またはその塩
の製造法に関する。

【０００６】上記一般式中、Ｒ¹で示されるアシル基と
しては、たとえばＣ_1-18アルカノイル基（例、ホルミ
ル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリ
ル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイ
ル，ヘプタノイル，オクタノイル，２−エチルヘキサノ
イル，ノナノイル，デカノイル，ウンデカノイル，トリ
デカノイル，テトラデカノイル，ペンタデカノイル，ヘ
キサデカノイル，ヘプタデカノイル，オクタデカノイ
ル），Ｃ_7-12アロイル基（例、ベンゾイル，トルオイ
ル，ナフトイル），フェニルアセチル基，シンナモイル
基などがあげられ、なかでもＣ_1-10アルカノイル基，ベ
ンゾイル基などが好都合に用いられる。

【０００７】上記一般式中、Ｒ²およびＲ³で示されるα
位がメチレン基であるアルキル基としては、炭素数１〜
１０程度の、たとえばメチル，エチル，プロピル，ブチ
ル，イソブチル，ペンチル，イソペンチル，ヘキシル，
イソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル基
などがあげられ、なかでも炭素数１〜６程度のアルキル
基が好都合に用いられる。α位がメチレン基であるアル
ケニル基としては、炭素数３〜１３程度の、たとえばア
リル（２−プロペニル），２−ブテニル，２−ペンテニ
ル，２−ヘキセニル，４−プロピル−２−ペンテニル，
シンナミル，２−ノニル−２−ブテニル基などがあげら
れ、なかでも炭素数３〜９程度のアルケニル基が好都合
に用いられる。これらのアルキル基およびアルケニル基
はα位以外の任意の位置に置換基を有していてもよく、
かかる置換基としては、炭素数１〜４程度のアルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル），炭素
数１〜４程度のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，iso−プロポキシ，n−ブトキシ，iso
−ブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ基），炭
素数１〜４程度のアルカノイル基（例、ホルミル，アセ
チル，プロピオニル，n−ブチリル，iso−ブチリル
基），水酸基，ニトロ基，ハロゲン原子（例、フッ素，
塩素，臭素，沃素），シアノ基，トリフルオロメチル
基，ジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ，ジエチ
ルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，
ジブチルアミノ基），アルカノイルアミド基（例、ホル
ムアミド，アセタミド，プロピオニルアミド，ブチリル
アミド，イソブチリルアミド基）などがあげられる。

【０００８】Ｒ²およびＲ³で示されるα位がメチレン基
であるアラルキル基としては、たとえば炭素数７〜１２
程度のベンジル，フェネチル，３−フェニルプロピル，
ナフチルメチル，ナフチルエチル基などがあげられ、な
かでもベンジル基が好都合に用いられる。これらのアラ
ルキル基もα位以外のアルキレン鎖部分および／または
アリール（フェニル）環部分に置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、上記アルキル基およびアル
ケニル基について例示した各基があげられる。Ｒ²とＲ³
が隣接する窒素原子とともに形成する環状アミノ基とし
ては、たとえば５〜６員程度の環状アミノ基があげら
れ、上記窒素原子以外に２個目の環ヘテロ原子（例、
Ｎ，Ｏ）を有していてもよい。かかる環状アミノ基とし
ては、たとえば１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１
−イミダゾリジニル，１−イミダゾリニル，１−ピラゾ
リジニル，１−ピラゾリニル，モルホリノ，ピペリジ
ノ，１−ピペラジニル基などがあげられ、これらの環状
アミノ基は窒素原子に隣接する位置（α位）を除いて置
換基を有していてもよく、かかる置換基としては、前記
アルキル基およびアルケニル基について例示した各基が
あげられる。Ｒ²とＲ³とは同一の基でも、異なった基で
もよい。

【０００９】化合物(Ｉ)の塩としては、たとえば塩酸，
硫酸，硝酸，リン酸，ホウ酸などとの鉱酸塩，シュウ
酸，酒石酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルホン
酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，カ
ンファースルホン酸などとの有機酸塩などが挙げられ
る。化合物(II)の塩としては、たとえば塩酸，硫酸，硝
酸，リン酸，ホウ酸などとの鉱酸塩，シュウ酸，酒石
酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルホン酸，ベン
ゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，カンファー
スルホン酸などとの有機酸塩、臭化メチル，ヨウ化メチ
ル，メタンスルホン酸メチルエステル，ベンゼンスルホ
ン酸メチルエステル，ｐ−トルエンスルホン酸エステル
などとの四級塩があげられる。

【００１０】本発明の化合物(Ｉ)は、以下に示す反応工
程により製造することができる。

【化９】 上記式中、Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は前記と同意義を有
する。工程Ａにおいては、化合物(IV)を塩素化剤（例、
チオニルクロリド，オキシ塩化リン）と約５０〜１５０
℃，約３０分間〜１０時間反応することにより化合物
(Ｖ)へ導びくことが出来る。この際、ジメチルアニリ
ン，ジエチルアニリン，トリエチルアミン，ジメチルホ
ルムアミド等を添加すると、緩和な条件で反応を進行さ
せることも出来る。

【００１１】工程Ｂにおけるアシル化反応は、自体公知
の方法によって行なわれ、たとえば、化合物(Ｖ)とＲ¹
で表わされるアシル基を含むアシルハライド，アシル無
水物，アシル混酸無水物，あるいは同等の作用を有する
カルボン酸活性誘導体とを溶媒を用いまたは用いずに、
通常約０〜１５０℃，約３０分間〜２日間反応すること
により実施することが出来る。反応溶媒としては、たと
えばエーテル類（例、ジメチルエーテル，ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサン），ハロゲン化
炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化
炭素），ニトリル類（例、アセトニトリル），芳香族炭
化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレン）又はそれ
等の適宜の混合溶媒が使用される。更に反応触媒とし
て、脱酸剤（例、ジメチルアニリン，ジエチルアニリ
ン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，キノリ
ン，３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１,２−ａ〕ピリ
ミジン−２−オン）を添加すると反応を有利に進行させ
ることが出来る。これらの脱酸剤が液体の場合は、その
まま溶媒として用いてもよい。

【００１２】工程Ｃにおける硫化反応は、化合物(VI)と
硫化剤（例、硫化水素，ナトリウムスルフィド，チオ尿
素）とを反応に関与しない溶媒を用い通常約２０〜１５
０℃，約３０分間〜１日間反応することにより行うこと
が出来る。反応溶媒としては、水，アルコール類（例、
メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール，
sec−ブタノール，t−ブタノール，エチレングリコー
ル，メトキシエタノール，エトキシエタノール），エー
テル類（ジメチルエーテル，ジエチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，モノグライム，ジグライ
ム），ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロ
ロホルム，四塩化炭素），アセトニトリル，ジメチルホ
ルムアミド，又はそれ等の適宜の混合溶媒が使用され
る。このようにして得られた化合物(VII)は、化合物(I
I)を製造するための中間体として用いられる。

【００１３】化合物(II)は、化合物(VII)と化合物(VII
I)とをマンニッヒ反応に付する（ホルムアルデヒド類の
存在下 に縮合させる）ことにより製造され得る（工程
Ｄ）。化合物(VIII)は塩の形で使用してもよく、かかる
塩としては、たとえば塩酸，硫酸，硝酸，リン酸，ホウ
酸などとの鉱酸塩、炭酸，シュウ酸，酒石酸，酢酸，ト
リフルオロ酢酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸，カンファースルホン酸な
どとの有機酸塩があげられる。ホルムアルデヒド類とし
ては、マンニッヒ（Mannich）反応時にホルムアルデヒ
ドと等価の作用を有する試薬、たとえばホルムアルデヒ
ド，パラホルムアルデヒド，ホルマリン，メチラール，
エチラール，ピペリジノメチルフタルイミド，ヘキサメ
チレンテトラミンなどがあげられる。

【００１４】本工程Ｄの反応においては、化合物(VII)
と化合物(VIII)とをモル比(VIII)／(VII)＝１〜５０程
度でそれら自体又は適当な反応溶媒を用いて約０℃から
その反応溶媒の沸点、好ましくは約２０〜１００℃の範
囲の反応温度で約１０分間から４８時間程度反応させた
後、酸で処理することにより、化合物(II)を得ることが
できる。

【００１５】なお、反応溶媒としては、水，メタノー
ル，エタノール，プロパノール，ブタノール，ペンタノ
ール，テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリ
ル，ピリジン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド，スルホラン又はそれらの適宜の混合物が使用さ
れる。反応溶液のpＨを酸（例、塩酸，硫酸，リン酸，
ホウ酸，酢酸，シュウ酸，酒石酸，トリフルオロ酢酸，
メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエン
スルホン酸，カンファースルホン酸），塩基（例、水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウム，水酸
化バリウム，アンモニア，トリエチルアミン）或いは塩
（例、塩化ナトリウム，塩化カルシウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，塩化アンモニ
ウム）で至適pＨ（通常、pＨ約２〜１０）に調整するこ
とにより反応速度並びに収率を向上させることができ
る。また最後の酸処理で使用される酸としては、たとえ
ば塩酸，硫酸，硝酸，リン酸，ホウ酸，酢酸，シュウ
酸，酒石酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルホン酸，ベ
ンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げ
られる。上記方法によって製造される化合物(II)は、反
応混合物から通常の分離精製手段、たとえば濃縮，溶媒
抽出，再結晶，クロマトグラフィーなどを適宜利用して
単離する事ができる。このようにして得られた化合物(I
I)は、たとえば化合物(Ｉ)を製造するための合成中間体
として有用である。

【００１６】本発明方法である化合物(II)から化合物
(Ｉ)を製造する反応(工程Ｅ）におい

【化１０】 はいずれを先に実施してもよく、また該変換反応の反応
条件を調節することにより、アシル基Ｒ¹を同時に離脱
させ、一挙に目的物の化合物(Ｉ)を得ることもできる。
化合物(II)から化合物(Ｉ)を製造するには、化合物(II)
もしくはその塩またはそれらの脱アシル体と化合物(II
I)とをそれ自体又は適当な反応溶媒を用いて約０℃から
その反応溶媒の沸点、好ましくは約２０〜８０℃の範囲
の温度で約１０分間から４８時間程度反応させることに
より行なわれる。化合物(III)の使用比率は、化合物(I
I)１モルに対し約１〜５０モル、さらに好ましくは約１
〜１０モルである。

【００１７】該反応溶媒としては、たとえば水，メタノ
ール，エタノール，プロパノール，ブタノール，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ピリジン，ジメチルスルホ
キシド，スルホランなどが挙げられ、またこれらの適宜
の混合物でもよい。また化合物(II)を四級塩、たとえば
臭化メチル，ヨウ化メチル，メタンスルホン酸メチルエ
ステル，ベンゼンスルホン酸メチルエステル，ｐ−トル
エンスルホン酸エステルなどの塩にするとさらに緩和な
反応条件で進行させることもできる。また、本反応後、
反応液が約５０〜１００℃の温度を約２０〜２００時間
保つように加熱を続けることによって、Ｒ¹の脱アシル
化も併せて行うこともできる。

【００１８】加水分解反応は通常の酸（たとえば、塩
酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸），塩基（たとえ
ば、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナ
トリウムブトキシド，カリウムブトキシドなどの金属ア
ルコキシド；水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸
化リチウム，水酸化バリウムなどの金属水酸化物；アン
モニア）または塩（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，ヨウ化リチウム）などの触媒を添加して、適当な溶
媒中約０℃からその溶媒の沸点、好ましくは約１０〜８
０℃の範囲で、約５〜１００時間反応させて行なわれ
る。反応溶媒としては、たとえば水，メタノール，エタ
ノール，プロパノール，ブタノール，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ピリジン，ジメチルスルホキシド，ス
ルホラン，又はそれらの適宜の混合物が使用される。な
お、化合物(II)の製造工程に於る最後の酸処理でこの酸
加水分解反応を併せて行なうこともできる。

【００１９】

【化１１】 化合物（III）のＲが 基である場合、該基の水酸基は保護基を有していてもよ
い。該保護基としては、通常水酸基に対して使用される
保護基、たとえばアセタール／ケタール類（例、イソプ
ロピリデン，シクロヘキシリデン，イソブチリデン，メ
チルエチリデン，ベンジリデン）やエーテル類（ｔ−ブ
チル，アリル，ベンジル，ｐ−メトキシベンジル，トリ
フェニルメチル）などが挙げられる。該保護基の脱離反
応は通常行なわれる保護基脱離反応に付すことにより行
なわれる。たとえば酸（例、塩酸，臭酸，硫酸，硝酸，
リン酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，三フッ化ホウ素，三
臭化ホウ素，臭化水素−酢酸）を添加して、適当な溶媒
（例、水，メタノール，エタノール，プロパノール，ブ
タノール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，メチルエ
ーテル，エチルエーテル，ジクロロメタン，クロロホル
ム，四塩化炭素，ベンゼン，トルエン，キシレンまたは
これらの適宜な混合溶媒）中、約−５０〜１００℃、好
ましくは−１０〜５０℃の温度で、約３０分間〜１００
時間、好ましくは約１〜２０時間反応させるか、また
は、適当な接触還元の触媒（例、パラジウム，白金，ロ
ジウム，ルテニウム，ニッケル）を添加して、適当な溶
媒（例、水，メタノール，エタノール，プロパノール，
ブタノール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，メチル
エーテル，エチルエーテル，ベンゼン，トルエン，キシ
レン，酢酸エチル，酢酸メチル，酢酸またはこれらの適
宜な混合溶媒）中、約１０〜５０℃の温度で約１〜１０
０時間接触還元することにより行なわれる。上記方法に
よって製造された本発明の化合物(Ｉ)は、通常の分離精
製手段、たとえば濃縮，溶媒抽出，クロマトグラフィ
ー，再結晶などにより、反応混合物から単離することが
出来る。また化合物(Ｉ)は常法により、薬学的に許容さ
れる塩の形に変換してもよい。

【００２０】本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、in v
itro におけるＬ５１７８Ｙ培養細胞の増殖および in v
ivo における Meth A, Sarcoma １８０などの増殖をそ
れぞれ抑制するので、抗腫瘍作用を有する。また、化合
物(Ｉ)またはその塩は、マウスに２００mg／kgとなる量
を腹腔内投与しても、死亡例を認めない。したがって、
化合物(Ｉ)またはその塩は、温血動物とりわけ哺乳動物
（例、マウス，ラット，ネコ，犬，ウサギ，人）の腫瘍
の治療を目的として、抗腫瘍剤として用いることができ
る。

【００２１】抗腫瘍剤として用いる場合には、そのも
の、あるいは通常用いられる方法により薬学的に許容さ
れうる担体，賦形剤，希釈剤などを使用して、たとえ
ば、粉末，顆粒，錠剤，カプセル剤，坐剤，注射剤など
の形態で経口的または非経口的に投与し得る。投与量
は、対象動物，疾患，症状，化合物の種類，投与経路な
どにより異なるが、経口投与の場合は１日当り約１０〜
２００mg／kg体重であり、非経口投与の場合は１日当り
約１０〜１００mg／kg体重である。また、化合物(Ｉ)ま
たはその塩は種々の微生物に対して抗菌作用を有し、上
述のように毒性は低いので、温血動物とりわけ哺乳動物
（例、マウス，ラット，ネコ，犬，ウサギ，人）の細菌
感染症の予防，治療を目的とする殺菌剤，消毒剤として
用いることができる。

【００２２】化合物(Ｉ)またはその塩を殺菌剤，消毒剤
として使用する場合には、たとえば化合物(Ｉ)またはそ
の塩を約０.５〜５００mg／mlの濃度で水，等張のブド
ウ糖溶液，リンゲル液の様な水溶液又は植物性（例、木
綿種子，ピーナッツ，コーン，ごま）脂肪油の様な非水
溶液中に含有する液剤とし、これを哺乳動物の手，足，
耳などに塗布することにより、投与部位の殺菌，消毒に
用いることができる。また、化合物(Ｉ)またはその塩を
約０.５〜５００mgを乳糖，澱粉，タルク等の賦形剤を
含む錠剤として経口的に該哺乳動物の細菌感染症の予
防，治療に用いることができる。この場合の投与量は、
化合物(Ｉ)として、一日約１０〜２００mg／kg体重とな
る量である。

【００２３】

【実施例】以下に、実施例，参考例および実験例を挙げ
て本発明をさらに具体的に説明する。

【００２４】実施例１ ２−アミノ−４−クロロピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジ
ンの製造：２−アミノピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
−４−オン（４５ｇ）をオキシ塩化リン（１５０ml）に
懸濁し、１１０℃で３時間撹拌反応した。過剰のオキシ
塩化リンを減圧で留去し、残渣に氷水（６００ml）を加
え全溶した後、冷却撹拌下、濃アンモニア水でpＨ９に
調整した。生じた沈澱物を濾取し、水で洗滌後、熱メタ
ノール（４リットル）より再結晶すると目的物（３４.
６ｇ）が得られた。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆，６０ＭＨz)：δ 6.23(d,1H), 6.
40(bs,3H), 7.05(d,1H) ＩＲ(ＫＢr)：ν 3420, 3330, 3170, 2970, 2820, 168
0, 1640, 1620, 1570cm^-1 ＵＶ λ_max ^MeOH：232, 258, 319 nm

【００２５】実施例２ ４−クロロ−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２,
３−ｄ〕ピリミジンの製造：実施例１で得られた２−ア
ミノ−４−クロロピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン（１
６.９ｇ）を乾燥ピリジン（２００ml）に懸濁，溶解
し、氷冷撹拌下にｎ−オクタノイルクロリド（２１.２
ｇ）を加えた後、室温に戻して１時間反応した。反応混
合物に、９.９％エタノール性アンモニア（ｗ／ｖ）を
加え、更に室温で ２時間撹拌放置した後、溶媒を減圧
で留去した。残渣に水（５００ml）を加え、室温で１時
間撹拌し、生じた不溶物を濾取し、重曹水，次いで水で
洗滌し乾燥すると黄色の粉末状晶（２３.３ｇ）となっ
た。このものを１,２−ジメトキシエタンより再結晶す
ると目的物（２０.９ｇ）が得られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃／ＤＭＳＯ−d₆，６０ＭＨz)：δ 0.87
(t,3H), 1.30(bs,10H),2.50(t,2H), 6.34(d,1H), 7.30
(d,1H), 10.37(s,1H), 12.10(bs,1H) ＩＲ(ＫＢr)：ν 3430, 3220, 2920, 1645, 1610, 158
5, 1375cm^-1

【００２６】実施例３ ２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２,３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−チオンの製造：実施例２で得られた４−ク
ロロ−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン（１９.９ｇ）とチオ尿素（３８ｇ）と
を２−メトキシエタノール（２４０ml）に懸濁，溶解
し、１００℃で２.５時間撹拌反応した。溶媒を減圧で
留去した後、残渣に１.８％の重曹水（３００ml）を加
え、室温にてよく撹拌した。生じた沈澱を濾取し、エタ
ノールより再結晶すると目的物（１５.７ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃／ＤＭＳＯ−d₆，６０ＭＨz)：δ 0.87
(t,3H), 1.33(bs,10H),1.47(t,2H), 6.63(q,1H), 6.90
(q,1H), 11.27(bs,2H), 13.20(bs,1H) ＩＲ(ＫＢr)：ν 3220, 1680, 1635, 1600, 1310cm^-1

【００２７】実施例４ ５−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−オクタノイ
ルアミノピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−４−チオン
の製造：実施例３で得られた２−オクタノイルアミノピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−４−チオン（３.５ｇ）
とジベンジルアミン（９.５ｇ）とを、水／酢酸（１：
４，１２０ml）に溶解し、３５％ホルマリン（４.２
ｇ）を加えて、６０℃で１４時間反応した。溶媒を減圧
で留去し、水（３０ml）を加えて再び留去した後、残渣
に２Ｎ−ＨＣl（６４ml）及びメタノール（１００ml）
を加えて６０℃で１.５時間撹拌した。大部分のメタノ
ールを減圧留去し、水層をアンモニア性アルカリとな
し、酸性亜硫酸ソーダ（５.７ｇ）を添加した後、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を濃縮乾固すると
粗目的物（３.９５ｇ）が得られた。このものはこれ以
上精製することなく直接次の反応に用いることが出来
る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，６０ＭＨz)：δ 0.83(t,3H), 1.20(b
s,10H), 2.70(t,2H), 4.07(bs,4H), 4.40(bs,2H), 7.20
(m,11H)

【００２８】実施例５ ５−Ｎ,Ｎ−ジイソブチルアミノメチル−２−オクタノ
イルアミノピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−４−チオ
ンの製造：実施例４と同様にして、２−オクタノイルア
ミノピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−４−チオン（３.
５ｇ）とジイソブチルアミン（４.５ｇ）とを反応させ
ると粗目的化合物（２.３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，６０ＭＨz)：δ 0.85(t,3H), 0.90
(d,12H), 1.20〜2.00(m,12H), 2.40〜2.70(m,6H), 4.40
(bs,2H), 7.20(bs,1H)

【００２９】参考例１ ２−アミノ−５−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４,５−ジ
ヒドロキシシクロペント−１−エン−３−イルアミノメ
チル｝ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−４−チオン
（６−チオＱ塩基）の製造：実施例４で得られた粗５−
Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−オクタノイルア
ミノピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−４−チオン（３.
３ｇ）と（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４,５−Ｏ−イソプロ
ピリデン−４,５−ジヒドロキシシクロペント−１−エ
ン−３−イルアミン（１.５５ｇ）とをエタノール（１
５０ml）に溶解し、封管中７５℃で２０時間反応した。
冷後、反応液にテトラヒドロフラン（７５ml）及び４０
％水酸化カリウム水溶液（１１ml）を加え、５℃で３日
間放置した。このものに３０％塩化アンモニウム水溶液
（１１ml）を加え、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで、７％ＮＨ₃ 含有エタノール／
クロロホルム（１：４）を流出溶媒として分離精製する
と２−アミノ−５−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４,５−
Ｏ−イソプロピリデン−４,５−ジヒドロキシシクロペ
ント−１−エン−３−イルアミノメチル｝ピロロ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−４−チオンが得られた。このもの
全量をメタノール（１００ml）及び２Ｎ−ＨＣl（１６m
l）に溶解し、室温にて一夜放置した後、溶媒を濃縮乾
固すると目的物の２塩酸塩（１.０７ｇ）が得られた。 ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ，６０ＭＨz)：δ 4.20〜4.60(m,2H), 4.4
7(bs,2H), 6.13(m,2H),7.03(s,1H) ＩＲ(ＫＢr)：ν 2930, 2780, 1690, 1590, 1200cm^-1

【００３０】参考例２ ２−アミノ−５−アミノメチルピロロ〔２,３−ｄ〕ピ
リミジン−４−チオン（６−チオＰreＱ₁塩基）の製
造：実施例４で得られた粗５−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミ
ノメチル−２−オクタノイルアミノピロロ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−４−チオン（１.０ｇ）をエタノール
（５０ml），テトラヒドロフラン（３０ml）及び濃アン
モニア水（２０ml）の混液に溶解し、封管中、８０℃で
１.５時間反応した。溶媒を減圧で留去した後、残渣を
エーテルで洗滌し、不溶分をセルロースパウダー（アビ
セル，旭化成工業株式会社製）で、濃アンモニア飽和ｎ
−ブタノールを流出溶媒として分離精製すると目的物
（２１５mg）が得られた。理化学データはメタノール性
塩酸で塩酸塩に変換した後測定した。 ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ／ＣＤ₃₀₀，６０ＭＨz)：δ 4.13(bs,2H),
6.90(bs,1H) ＩＲ(ＫＢr)：ν 2920, 1690, 1595, 1195cm^-1

【００３１】実験例１ 参考例１の化合物のtＲＮＡへの取り込み実験：〔³Ｈ〕
グアニンラベルtＲＮＡ＊)（８０００cpm），７０mＭの
トリス塩酸塩，６０mＭの塩化マグネシウム，０.５単位
のラット肝tＲＮＡ−グアニントランス グリコシレース
及び０.０２ ＯＤ₂₆₀の参考例１で得られた化合物を１
００μlになる様に調整し、３７℃で１７時間反応し
た。反応液をワットマン３ＭＭ濾紙（ワットマン社製，
米国）につけて５％トリクロロ酢酸水溶液で３回洗滌
し、更にエタノール／エーテル（１：１）及びエーテル
のみで各１回洗滌し、乾燥後、トルエン系シンチレーシ
ョン液にて測定すると８１％のtＲＮＡに参考例１の化
合 物が取り込まれていた。 ＊) tＲＮＡのアンチコドンの第１字目を〔³Ｈ〕グアニ
ンでラベルしたtＲＮＡ。

【００３２】実験例２ 実験例１と同様にして、参考例２の化合物tＲＮＡへの
取り込み率を測定したところ５７％であった。

【００３３】実験例３ １×１０⁴個のＬ５１７８Ｙマウス腫瘍細胞を１０％牛
胎児血清，２０μＭの２−メルカプトエタノールおよび
１００μｇ／mlのカナマイシンを含有する２ml培養液Ｒ
ＰＭＩ−１６４０（日本製薬株式会社製）に懸濁し、薬
物投与前２４時間３７℃で培養した。ついで稀釈液とし
て上記の培養液を用い、参考例１で得られた化合物を５
段階の１／４稀釈で化合物の最大濃度が２００μｇ／ml
になる様に培地に入れ、更に７２時間培養し、細胞数を
カウンターで測定し、非処理対象群を１００％としてＩ
Ｃ₅₀（５０％増殖阻止濃度）を算出したところ、２２μ
ｇ／mlであった。

【００３４】実験例４ 体重２０ｇのＢＡＬＢ／ｃマウスの皮下に５×１０⁴個
のＭethＡ腫瘍細胞を移殖し、移殖後、４日目から１日
１回，１４日間連続して上記マウスに対する投与量が１
００mg／kgとなるよう前述の参考例１で得られた化合物
を蒸留水０.１mlに溶解した溶液をマウスの腹腔内に注
射投与した。移殖後３５日目の腫瘍結節を摘出し、その
重量を測定した。無投与の対象群のそれと比較して腫瘍
の成長抑制が認められた。腫瘍阻止率は７１％を示し
た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はアシル基を、Ｒ²およびＲ³はα位がメチ
   レン基であるアルキル基，アルケニル基，アラルキル基
   を示し、Ｒ²とＲ³とが隣接する窒素原子とともに環状ア
   ミノ基を形成していてもよい。〕で表わされる化合物ま
   たはその塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中、Ｒ¹はアシル基を示す。〕で表わされる化合物
   と一般式 【化３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ³はα位がメチレン基であるアルキ
   ル基，アルケニル基，アラルキル基を示し、Ｒ²とＲ³と
   が隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してい
   てもよい。〕で表わされる化合物とをマンニッヒ反応に
   付すことを特徴とする一般式 【化４】 〔式中、Ｒ¹はアシル基を、Ｒ²およびＲ³はα位がメチ
   レン基であるアルキル基，アルケニル基，アラルキル基
   を示し、Ｒ²とＲ³とが隣接する窒素原子とともに環状ア
   ミノ基を形成していてもよい。〕で表わされる化合物ま
   たはその塩の製造法。