JPH0698038B2 - 診断用活性化部分トロンボプラスチン試薬 - Google Patents

診断用活性化部分トロンボプラスチン試薬

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JPH0698038B2 JP58178368A JP17836883A JPH0698038B2 JP H0698038 B2 JPH0698038 B2 JP H0698038B2 JP 58178368 A JP58178368 A JP 58178368A JP 17836883 A JP17836883 A JP 17836883A JP H0698038 B2 JPH0698038 B2 JP H0698038B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、診断用の凝固試験の分野に関し、更に特に非
沈降性の表面接触第XII因子活性剤を含む、部分トロン
ボプラスチン時間測定のための部分トロンボプラスチン
試薬を提供する。
止血は、血管、血漿、管壁、神経性及び体液性活動を含
む複雑な生命救助過程であり、そのすべてが出血を止め
る目的に必要である。特に最近の数10年においては、特
に血液凝固及び一般に止血の過程に関する研究が多くあ
ったけれど、特に寄与機構の相互作用に関する詳細を完
全に理解するには多くの問題が残っている。例えば現
在、堅い血餅の形成に関与する化合物は35より少くない
ことが知られている。従って明らかに血液の凝固は体内
で起こるより複雑な化学過程の１つである。事実凝固の
過程で非常に多くの成分が分離されていて、これらに対
しInternational Hematology Congressにより設立され
た血液凝固に関する国際命名法委員会が一連の名称を採
用し、これが現在一般に受け入れられるようになった。
これらの最も普通の名称（一般に使用される別名を含
む）及び因子の表示は次のものを含む： 第Ｉ因子 線維素原 第II因子 プロトロンビン 第III因子 トロンボプラスチン 第IV因子 カルシウム 第Ｖ因子 プロアクセレリン、不安定因子 第VI因子 （最早や使用されない） 第VII因子 血清プロトロンビン転化促進因子（SPC
A）、安定因子 第VIII因子 抗血友病因子（AHF） 第IX因子 クリスマス因子、血漿トロンボプラスチン成
分（PTC） 第Ｘ因子 Stuart因子、Stuart-Prower因子 第XI因子 血漿トロンボプラスチン前駆体（PTA） 第XII因子 Hageman因子 第XIII因子 線維素安定化因子 プロフイブリノシン プラスミノゲン フイブリノリシン プラスミン 上述の種々の因子の存在及び量の診断による決定は、異
常な凝血と関連する多くの臨床上の病気との関係で重要
である。例えば第VIII因子の不存在は、遺伝学的に決定
される凝固欠陥、例えば2000年に亘って知られている血
友病Ａの最も多い且つ深刻な原因である。第IX因子の血
漿濃縮物中での欠乏は一般に血友病Ｂに至る遺伝的に決
定される欠陥と関係する。出血病は第Ｘ及びXI因子の欠
乏に起因し、一方第XII因子の不足は凝血時間を長引か
せるが、最終的には凝血せしめる。肝臓の病気又はビタ
ミンＫの欠乏も、第II、VII、IX及びＸ因子が主に肝臓
で作られるので、これらの異常値と関連する。他の異常
な凝血の原因は、しばしば悪性貧血、ある種の薬剤治
療、照射又は抗体による末梢破壊の増加と関連して、血
小板数の減少、即ち血小板減少症と関係がある。
凝固時間に対する臨床的試験値は、遺伝的または病理的
な病気の状態の検知に限定されるばかりでなく、抗凝血
剤治療の調節にも有用である。抗凝血剤は典型的には抗
トロンビンIIIによる第Ｘ因子のヘパリン媒介阻害の如
く、凝血機構を阻害する。先天的欠陥、病気の状態又は
抗凝血剤治療による凝血機構の欠陥は、Clinical Diagn
osis,Davidson and Henrey,1979、第７章のRobert D.La
ngdell,“Coagulation and Hemostasis"において一般的
に論じられている。
通常理解されているように、凝血は２つの経路、即ち所
謂内因系経路及び外因系経路によって起こりうる。前者
は一般に表面（第XII因子を活性化すると考えられる）
の存在及びリン脂質及びカルシウムの存在が引き金とな
り、一連の過程を経て究極的に安定化された線維素凝塊
の生成を刺激する。部分トロンボプラスチン時間（PT
T）の試験は、典型的には、多くの先天的欠陥の起こる
内因系経路を測定する。結果としてこの種の試験は、優
秀な手術前の凝血スクリーニング試験として役立つ；し
かしこの試験で用いる試薬は典型的には血小板代替物で
あるから、PTT試験は血小板の活性を測定しない。
外因系経路は一般に組織の損傷が引き金となり、結果と
しての組織のトロンボプラスチンの分泌が第VII及びＸ
因子に作用し、これが一連の過程の後に線維素凝塊を形
成する。この外因系経路は一般に、所謂１段階プロトロ
ンビン時間試験で、抗凝血剤治療対照に対して経口的抗
凝血剤により制御された因子の殆んどを検知することに
よって試験される。トロンビン時間試験は、典型的には
線維素原の量及び反応性を測定する。この試験は迅速な
半定量的試験であり、結果として血管内凝血及び線維素
溶解分析のための優れた試験である。上記記述は総じて
第１表に並びにOrtho Diagnostics,Inc.,Raritan,New J
ersey,出版の単行本“Concentric Concepts of Coagula
tion 1971,1975"に示されている。
多分、より容易に認知しうる開始の原因、即ち怪我と関
連して、明らかに簡単な本質のために、外因系経路に含
まれる機構は内因系経路に含まれる機構よりも理解しや
すかった。例えば1957年になっても、Journal of Physi
ology,137、95〜109（1957）のJ.Margolis,“Initiatio
n of Blood Coagulation by Glass and Related Surfac
es"の文献に見られるように、「インビトロ」機構に関
しては依然研究すべきことが明らかに多くあった。種々
の表面と血小板の乏しい血漿を含む血漿との接触が血漿
の凝血を生じることが観察された。Margolisの研究は、
凝血時間対立方ミリメートル当りの血小板対接触表面に
関する発見及びそれから結論を引き出そうとしたことを
報告している。人造の表面、例えばガラスを与えること
により、凝固時間の短縮が観察されたことを記述してい
る。ガラス以外の他の特別な活性剤を使用してもよく、
これらはコロイド状シリカ、セライト、カオリン及びエ
ラグ酸を含む。これらの特別な活性剤を含む試薬は、Ba
bsonら、Comparative Evaluation of a Pantial Thromp
oplastin Reagent Containing a Nonsettling,Particul
ate Activater A.J.G.P.,62、856〜860（1974年12月）
の文献に記述されている。この文献は、コロイド状シリ
カを用いる場合に感度の増大することを強調している。
カオリンを活性剤として用いることに関する更なる情報
は、Margolis,“The Kaolin Clotting Time",J.Clin.Pa
th.II,406〜409（1959）に見られる。しかし他の診断用
試薬（実際にはPTT試薬）、例えばコラン酸及び水溶性
金属塩も使用され、これはTrobieshらの米国特許第3,98
3,004号に記述されている。Lena Hamらの米国特許第3,3
95,210号に記述されている他の試薬はベントナイト及び
珪藻土粒子を利用している。
正常な血漿の凝血時間を減ずるために活性剤を用いるこ
れらの試薬は、一般に再現性のある結果を得るためには
技術者が最大の注意を払う必要があるという固有の欠点
をもっている。例えば珪素質物質を用いる試薬は、シリ
カの食塩水懸濁液からの急速な沈降を避けるために各使
用前に十分に攪拌することを必要とする。更にこれらの
試験はそのような懸濁液の不透明性のために自動化され
た光学系にゆだねることが難しい。解説及び総説のため
にBakerらのカナダ国特許第821,215号を参照のこと。こ
の特許は微粒状の活性剤と関連した問題をエラグ酸の使
用によって回避することを試みた。そのような製品、Ac
tivated THROMBOFAX Reagent-Optimizedは、Ortho Dia
gnostic Systems Inc.,Raritan,New Jersey,から現在入
手でき、更にはSpeckの米国特許第3,486,981号に記述さ
れている。エラグ酸を含む溶液による第XII因子の活性
化に関する更なる説明は、Journal of Laboratory and
Clinical Medicine,第63巻３号、359〜375（1964年３
月）のRatnoffら、“Activation of Hageman Factor by
Solutions of Ellagic Acid"を参照のこと。
最適化状態にあるOrtho Activated THROMBOFAX Reagent
は良く機能するけれども、本発明の目的は治療範囲にお
けるヘパリン化血漿に及び因子欠陥の血漿に優れた感度
を有するシリカにより活性化された部分トロンボプラス
チン試薬を提供することである。
フユームドシリカ（fumed silica）を活性剤として用
いる診断用試薬は新規ではない。例えばBabsonの米国特
許第3,880,714号或いはGeneral Diagnosthcsから入手し
うる自動化APTTのための包装製品の挿入説明書を参照の
こと。Babsonの発明は、粒子の懸濁を維持するために一
定に攪拌することの排除による従前のシリカ粒子に対す
る改良を提供することを主張している。しかしながら、
Babsonの試薬はフユームドシリカを不可欠な活性剤物質
として用いることに注目しなければならない。本発明の
目的は、ヒユームド・シリカ粒子に依存しないで、なん
らの種類の再懸濁作用も不要とすることである。
シリカに刺激された活性化の機構並びに重量基準でのシ
リカの効果の比較を説明しようとする研究は、PRO.of E
ighth International Congress of Hematology,東京、
第３巻、1962年、672〜673頁におけるMargolis,“Some
Physical Aspects of Plasma/Surface Reactions,"に記
述されている。粒子一般の、特にシリカを含む粒子の、
粒径に基づく凝血の効果に関する他の研究は、Aust.J.E
xp.Biol.39、249〜258（1961）のMargolis,“The Effec
tive Colloidal Silica on Blood Coagulation"に報告
されている。
シリカ粒子はフユームドシリカである必要のないことが
本発明者によって発見された。事実改良された精度と現
在存在するものよりも最適な正常の凝血時間とを有する
試薬を提供するという本発明の他の目的に適合させるた
めには、フユームドシリカでないシリカ粒子を用いるこ
とが好適であることがわかった。
本発明の本質と目的によれば、最適血小板活性のための
ウサギ又は牛の脳のリン脂質及び因子XIIの活性化剤と
してのフユームドシリカでないコロイド状シリカ並びに
凝塊強化剤、懸濁剤及び安定剤を含有する診断用の部分
的トロンボプラスチン試薬が好適な態様において提供さ
れる。
好適な試薬は、エーテル及びアセトンの混合物で抽出さ
れたウサギ又は牛のセフアリン、蒸留水、HEPES緩衝
剤、約12〜60nmの粒径と約50〜230m2/gの表面積とを有
するフユームドシリカでないコロイド状シリカ、塩化マ
ンガン及びグリシンを含んでなる。
本発明の目的及び本質によれば、内因系凝固経路を診断
的に試験且つ評価する、優れた貯蔵寿命を有する試薬が
提供される。これらの試薬は従来から存在するものより
も一般に光学的に透明であり、光学的密度の変化を測定
する装置における利用性が大きい。試薬は好ましくは液
体形で提供されるので、凍結乾燥した製品の再構成と共
に起こる誤差及び汚染の回避が実現される。更に本試薬
は迅速な正常の凝血時間を与え、従って精度の向上並び
にヘパリン化血漿に対する感度の増化をもたらす。
先に言及したように、人間の血漿の、ガラス、カオリ
ン、セライト、又は他の負に荷電した表面への露呈は、
内因系凝血経路の引き金となる接触活性化を開始する。
Hageman因子（第XII因子）は、結合したときに、血漿内
に可溶化した時よりもプロテアーゼによる開裂に対して
500倍以上敏感となる。即ち、表面は間接的にHageman因
子の構造を変えることによってその活性化を促進し、こ
れによってそれを血漿プロテアーゼに対してより敏感に
するものと推定される。上述の理論に基づくと、本発明
は、そのような考えに拘束されたくはないけれど、本発
明によるHageman因子の欠乏に対する増大した感度はフ
ユームドシリカでないコロイド状シリカの使用による表
面積の増加に帰せられると考えることができる。そのよ
うな非ヒユームド・コロイド状シリカは、DuPontからLu
dox の名で市販されており、Ludox コロイド状シリカ
のWPａ級並びに他の起源からのものを用いることが好適
である判明した。
DuPontによって記述されている如きWPａ Ludox コロイ
ド状シリカは、22nmの平均径及び140m2/gの比表面積を
有する負の電荷の粒子である。この粒子はSiO235重量
％、25℃でpH10.7、Na2Oとして0.62重量％の滴定しうる
アルカリ、55重量％SiO2/NA2O、0.02重量％のクロライ
ド、0.05重量％のサルフエート、及び4cpの粒度によっ
て更に特徴づけられる。DuPontのパンフレツトによる
と、この級のコロイド状シリカは、シリコン・ウエハー
用のポリツシユ剤として表示されている。
DuPont物質は、それが約0.04〜0.4％の濃度で試薬ビン
入りで得られるので理想的に使用される。この最適な濃
度は最終組成物で約0.08％である。
活性強化剤、例えば塩化マンガンは0.1モル濃度溶液の
約0.2〜４％で包含されることが好適であった。この最
適な範囲は理想的には最終濃度で約1.2〜２％である。
再び、理論に拘束されたくはないが、本発明者は第１マ
ンガンの２価の正荷電がセフアリン及びシリカをより近
く接近させる働きをし、シリカが第XII因子を活性化す
るのに効果的であるようにするものと考えられる。他の
活性強化剤、例えば塩化マグネシウム、塩化アルミニウ
ム、及び塩化バリウムは塩化マンガンの代替物として有
効であることがわかった。元素の周期律表の同一列を横
切って存在する他の２価又は３価のカチオン、例えば塩
化銅、塩化ニツケル、塩化亜鉛、及び塩化クロムは、試
みてないけれど同様に効果的であり且つ代りに有利に使
用できると思われる。
試薬の効力を最大にする最適pHを与えるために、有機緩
衝剤、例えばHEPES緩衝剤（Ｎ−２−ヒドロキシエチル
ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）が使用され
る。理想的にはHEPES緩衝剤は約0.025〜0.22Mの最終濃
度及び約７〜８のpHで使用されよう。本発明の好適な具
体例は、最適活性化を具体化するために約0.1Mの最終濃
度及び約7.5のpHを有するHEPES緩衝剤を使用する。他の
具体例はHEPES緩衝剤の代りに次のものを使用する:BES
緩衝剤（N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−ア
ミノエタンスルホン酸）又はBICINE緩衝剤（N,N−ビス
（２−ヒドロキシエチルグリシン）、或いはMOPS緩衝剤
（モルフオリノプロパンスルホン酸）又はTES緩衝剤
（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノ
エタンスルホン酸）、或いはPIPES緩衝剤（ピペラジン
−N,N−ビス（２−エタンスルホン酸）］。このすべて
は好ましくは安定性を最大にするために解離型−非解離
型の平衡が約50/50に調節される。
血小板様活性は、好ましくはリン脂質、例えばウサギ又
は牛の脳のセフアリン抽出物によって与えられるが、他
の起源、例えば植物組織（例えばダイズのレシチン）及
び動物の組織（例えば肺及び神経組織及び高度に血管化
された器官）も有利に代用しうる。これらのリン脂質は
典型的には十分公知の方法によりエーテル及びアセトン
の混合物で抽出される。代表的には抽出成分は、0.8％
塩化ナトリウムと混合された1.3％セフアリン懸濁液及
び好ましくは保存剤としてのチメロサル１〜10,000部を
含んでなるが、他の保存剤も同様に又はそれ以上に有効
である。セフアリンは理想的には約0.25〜10％の最終濃
度を有するように調節される。この好適な最終濃度は最
終溶液の2.0％である。
試薬は活性強化剤の沈降を防止するために懸濁液を更に
含有する。そのような懸濁剤はグリシンであり、約４〜
５％の最終濃度で与えられる。また上述の濃度範囲を与
える容量を作るために、蒸留水又は３回脱イオン化した
水を本発明の試薬内に包含せしめうる。
Ortho Activated THROMBOFAX（最適化）、General Diag
nostics Automated APTT（フユームドシリカ調製物）、
及びフユームドシリカでないコロイド状シリカ及び本発
明のウサギ又は牛のセフアリン試薬の間で示される凝血
時間の比較を、第II表に示す。この表はヘパリン０〜0.
6単位/mlを有する血漿の凝血時間並びに第VIII、IX、XI
因子、Fletcher,及びOrtho Abnormal Plasma Coagulati
on Control（APCC）における種々の欠乏に関しの相対的
有効性に関する情報を示す。速い時間は遅い時間より一
般に好ましいけれど、速すぎる時間（例えば0.6単位ヘ
パリン化血漿においてOrtho Actiated THROMBOFAXで示
される77秒）は比較的平らな標準曲線を与え、従っ多く
の者が結果の解釈が難しいと感じるであろうということ
に注目すべきである。即ち本発明のウサギのセフアリン
の、フユームドシリカでないコロイド状シリカ試薬は、
速すぎも遅すぎもしない最適な凝血時間を与え、従っ優
れた感度を示すから最も好適な具体例である。理想的に
は本発明の試薬は、凍結乾燥製品、例えばGeneral Diag
osticsのコロイド状フユームドシリカ製品の場合によく
起る汚れ及び再懸濁誤差を排除するために液体形で提供
される。
上記記述を読めば、本発明の種々の改変及び具体化が本
発明の精神又は範囲を離れずして行ない得ることは当該
分野の熟達する者にとって容易に明白なことであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マ−チン・セマ− アメリカ合衆国ニユ−ジヤ−ジイ州07670 テナフリ−・フランクリンストリ−ト77

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ） 0.25〜10.0％の最終濃度を有するよ
    うに調節された量で存在するセフアリン（cephalin）； ｂ） ７〜８のpHに調節され且つ0.025〜0.22Mの最終濃
    度を有するように調節された量で存在する有機緩衝剤； ｃ） 12〜60nmの粒子径及び50〜230m2/gの表面積を有
    するフユームド（fumed）シリカでないコロイド状シリ
    カ；及び ｄ） 懸濁強化剤としての、１〜10％の最終濃度を有す
    るように調節された量で存在するグリシン、 を含んでなる部分トロンボプラスチン試薬。
  2. 【請求項２】ａ） 塩化マンガン、塩化マグネシウム、
    塩化アルミニウム、塩化バリウム、塩化銅、塩化ニツケ
    ル、塩化亜鉛及び塩化クロムからなる群から選択され
    る、シリカが第XII因子を活性化するのに効果的である
    ようにする活性強化剤、ここで、該活性強化剤は該活性
    強化剤の0.1M溶液として0.2〜４％の最終濃度を有する
    ように調節された量で存在している；及び ｂ） 水、 を更に含んでなる特許請求の範囲第１項記載の試薬。
  3. 【請求項３】該活性強化剤が0.1M溶液として1.2〜2.0％
    の最終濃度を有するように調節された量で存在する特許
    請求の範囲第２項記載の試薬。
  4. 【請求項４】該セフアリンがウサギのセフアリン及び牛
    のセフアリンからなる群から選択され、そして該活性強
    化剤が塩化マンガンである特許請求の範囲第２項記載の
    試薬。
  5. 【請求項５】該セフアリンが0.25〜10.0％の最終濃度を
    有するように調節された量で存在するウサギのセフアリ
    ンである特許請求の範囲第４項記載の試薬。
  6. 【請求項６】該ウサギのセフアリンが２％の最終濃度を
    有する様に調節された量で存在する特許請求の範囲第５
    項記載の試薬。
  7. 【請求項７】該セフアリンが0.25〜10.0％の最終濃度を
    有するように調節された量で存在する牛のセフアリンで
    ある特許請求の範囲第４項記載の試薬。
  8. 【請求項８】該牛のセフアリンが２％の最終濃度を有す
    るように調節された量で存在する特許請求の範囲第７項
    記載の試薬。
JP58178368A 1982-09-29 1983-09-28 診断用活性化部分トロンボプラスチン試薬 Expired - Lifetime JPH0698038B2 (ja)

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