JPH0667916B2 - Enantiomers of phenoxy derivatives of benzylmorpholine and their salts - Google Patents

Enantiomers of phenoxy derivatives of benzylmorpholine and their salts

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JPH0667916B2
JPH0667916B2 JP60258816A JP25881685A JPH0667916B2 JP H0667916 B2 JPH0667916 B2 JP H0667916B2 JP 60258816 A JP60258816 A JP 60258816A JP 25881685 A JP25881685 A JP 25881685A JP H0667916 B2 JPH0667916 B2 JP H0667916B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンジルモルホリンのフエノキシ誘導体のSS鏡
像異性体およびそれらの塩、それらの製造法およびそれ
らを含有する薬学的組成物に関する。米国特許第4,229,
449号明細書には特につぎの式(I) (ただし式中、RはC1〜C6アルコキシ基またはトリハロ
メチル基である)の2−(α−フエノキシ−ベンジル)
−モルホリン誘導体およびそれらの薬学的に許容しうる
塩が記載されている。上記の式(I)において炭素原子2
および3に2個のキラル中心が存在するためにそれぞれ
式(I)の化合物に対して2組の鏡像異性体が存在する。
互いにジアステレオ異性体の関係にあるこれらの2組は
有機化学に関するイユパツク命名法(IUPAC,NOMENCLATUR
E OF ORGANIC CHEMISTRY)1979年版、セクシヨン
E、489に従つてそれぞれ記号(±)RS,RSおよび
(±)RS,SRにより表わされる。
The present invention relates to SS enantiomers of phenoxy derivatives of benzylmorpholine and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. U.S. Pat.No. 4,229,
In the specification of No. 449, the following formula (I) (Wherein, R is a C 1 -C 6 alkoxy group or a trihalomethyl group) 2- (α-phenoxy-benzyl)
-Morpholine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts are described. 2 carbon atoms in the above formula (I)
There are two sets of enantiomers for the compound of formula (I) respectively due to the presence of two chiral centers in and 3.
These two pairs, which are in diastereoisomeric relationship with each other, are referred to as IUPAC nomenclature (IUPAC, NOMENCLATUR) for organic chemistry.
E OF ORGANIC CHEMISTRY) 1979 edition, Section E, 489, respectively, represented by the symbols (±) RS, RS and (±) RS, SR.

式(I)および本明細書中の他の式においては、2個のキ
ラル中心はそれがわかつている場合にはそれぞれの中心
の絶対配置を明確に表示できるように慣習的に2および
3と番号を付した。しかしながらそのような慣習的な番
号付けはここに記載された化合物の正確な名称に対して
たとえばイユパツク(IUPAC)命名法により要求される番
号付けとは無関係である。
In formula (I) and other formulas herein, two chiral centers are conventionally labeled as 2 and 3 so that when known, the absolute configuration of each center can be clearly indicated. Numbered. However, such conventional numbering is independent of the numbering required for example by the IUPAC nomenclature for the exact names of the compounds described herein.

上記の式(I)を有する特定のジアステレオ異性体すなわ
ち1組の鏡像異性体に関しては米国特許第4,229,449号
明細書に記載されているが、ただしそれから誘導される
単一の鏡像異性体に関しては特に記載されていない。
Specific diastereoisomers having the above formula (I), i.e., a set of enantiomers, are described in U.S. Pat. No. 4,229,449, except for a single enantiomer derived therefrom. Not specifically mentioned.

本発明により式(I)の化合物の2S,3S鏡像異性体およびそ
の薬学的に許容しうる塩が提供される。従つて本発明の
鏡像異性体はデキストロ(+)鏡像異性体として存在す
る。本発明の好ましい化合物はRがメトキシ、エトキシ
またはトリフルオロメチルである場合の化合物である。
The present invention provides the 2S, 3S enantiomers of compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts. Therefore, the enantiomer of the present invention exists as a dextro (+) enantiomer. Preferred compounds of the invention are those where R is methoxy, ethoxy or trifluoromethyl.

また本発明には式(I)の2S,3S鏡像異性体の代謝物、生体
前駆体およびすでに述べた薬学的に許容しうる塩、なら
びに上記の鏡像異性体またはそれらの塩を含有する薬学
的組成物も含まれる。本発明の鏡像異性体の薬学的に許
容しうる塩の例は無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸との塩および光学活性の酸を含めて有機言たとえばく
えん酸、酒石酸、メタンスルホン酸、フマール酸、マレ
イン酸およびマンデル酸との塩の両方である。好ましい
塩は塩酸およびメタンスルホン酸との塩であり、そして
さらに好ましいのはメタンスルホン酸との塩である。本
発明の特に好ましい化合物の例はつぎの(+)鏡像異性体
である。
The present invention also provides a metabolite of the 2S and 3S enantiomers of the formula (I), a bioprecursor and a pharmaceutically acceptable salt described above, and a pharmaceutical composition containing the enantiomer or a salt thereof. Compositions are also included. Examples of pharmaceutically acceptable salts of the enantiomers of the present invention include organic acids such as salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and optically active acids such as citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid. , Both fumaric acid, maleic acid and salts with mandelic acid. Preferred salts are salts with hydrochloric acid and methanesulfonic acid, and more preferred are salts with methanesulfonic acid. Examples of particularly preferred compounds of the invention are the (+) enantiomers:

(+)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン、 (-)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン、 (+)2−〔α−(2−エトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン、 (-)2−〔α−(2−エトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン、 (+)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキ
シ)−ベンジル〕−モルホリン、 (-)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキ
シ)−ベンジル〕−モルホリン、 およびそれらの薬学的に許容しうる塩特に塩酸またはメ
タンスルホン酸との塩。
(+) 2- [α- (2-Methoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (-) 2- [α- (2-Methoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (+) 2- [α- (2-Ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (-) 2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (+) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy) ) -Benzyl] -morpholine, (-) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -benzyl] -morpholine, and their pharmaceutically acceptable salts, especially with hydrochloric acid or methanesulfonic acid.

本発明の化合物は (a)遊離塩基としての式(I)の化合物の(±)RS,RSラセ
ミ形を光学活性の酸と反応させて2種のジアステレオ異
性体の塩の混合物を得、 (b)得られた塩を結晶化により分離し、 (c)場合により分離されたそれぞれの塩からデキストロ
(+)鏡像異性体塩基を遊離させ、そして (d)場合により得られたデキストロ(+)鏡像異性体塩基の
薬学的に許容しうる酸との塩を生成することから成る方
法により製造することができる。
The compounds of the present invention are (a) reacting the (±) RS, RS racemic form of the compound of formula (I) as a free base with an optically active acid to give a mixture of salts of two diastereoisomers, (b) The obtained salt is separated by crystallization, and (c) the dextro is separated from each separated salt.
Preparing a process comprising releasing the (+) enantiomer base and (d) forming a salt of the optionally obtained dextro (+) enantiomer base with a pharmaceutically acceptable acid. You can

遊離塩基としての式(I)の化合物の(±)RS,RSラセミ形
および光学活性の酸との反応は任意の適当な光学活性の
酸を用いて行うことができ、それはたとえばL(±)マン
デル酸、D(-)マンデル酸、10(+)カンフアースルホン
酸、L(+)ジベンゾイル酒石酸、L(-)ピロリドン−カルボ
ン酸、L(+)酒石酸またはD(-)酒石酸であつてもよい。こ
の塩形成反応は好ましくは有機の、好ましくは無水の溶
媒中で行われ、それはたとえばメタノール、エタノー
ル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドであつても
よい。
The reaction of the compound of formula (I) as the free base with the (±) RS, RS racemic form and the optically active acid can be carried out using any suitable optically active acid, for example L (±) Mandelic acid, D (-) mandelic acid, 10 (+) camphorsulfonic acid, L (+) dibenzoyl tartaric acid, L (-) pyrrolidone-carboxylic acid, L (+) tartaric acid or D (-) tartaric acid Good. The salt forming reaction is preferably carried out in an organic, preferably anhydrous solvent, which may be, for example, methanol, ethanol, dioxane or dimethylformamide.

必要な場合には得られた塩の反応溶媒からの沈澱は無水
の非極性溶媒たとえばジエチルエーテル、n−ヘキサン
またはシクロヘキサンを加えることにより好ましく行わ
れる。ジアステレオ異性体混合物からの所望の塩の分離
は好ましくは適当な溶媒たとえばメタノールまたはエタ
ノールからの分別結晶により行われる。好ましくは無水
の溶媒が使用される。
If necessary, precipitation of the salt obtained from the reaction solvent is preferably carried out by adding an anhydrous non-polar solvent such as diethyl ether, n-hexane or cyclohexane. Separation of the desired salt from the diastereoisomeric mixture is preferably carried out by fractional crystallization from a suitable solvent such as methanol or ethanol. Preferably anhydrous solvents are used.

分離された塩からの対応するデキストロ(+)鏡像異性体
塩基の遊離は少過剰の適当な塩基で処理することにより
行うことができる。好ましくは無機塩基たとえばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩
または炭酸水素塩が使用される。ナトリウムまたはカリ
ウムの炭酸塩または炭酸水素塩は特に好ましい塩基であ
る。
Release of the corresponding dextro (+) enantiomeric base from the separated salt can be accomplished by treating with a small excess of the appropriate base. Preference is given to using inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or carbonates or hydrogencarbonates. Sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate is a particularly preferred base.

得られたデキストロ(+)鏡像異性体塩基の塩形成は適当
な溶媒中で化学量論量または少過剰の所望の酸と反応さ
せることにより行われる。従つてたとえば塩酸との塩は
無水の溶媒たとえばジエチルエーテル、トルエン、エタ
ノール中で無水の気体状塩化水素酸を用いてかまたは塩
酸の無水アルコール溶液を用いて処理し、そして過ま
たは溶媒の蒸発により塩酸塩を単離することにより得ら
れる。同様にメタンスルホン酸との塩はたとえば鏡像異
性体塩基のエタノール混合物にメタンスルホン酸のエタ
ノール溶液を加えることにより得られる。メタンスルホ
ン酸塩の沈澱生成は必要な場合には無水の非極性溶媒た
とえばジエチルエーテル、n−ヘキサンまたはシクロヘ
キサンを加えることにより便利に行われる。
Salt formation of the resulting dextro (+) enantiomer base is carried out by reaction with a stoichiometric amount or a small excess of the desired acid in a suitable solvent. Thus, for example, salts with hydrochloric acid are treated with anhydrous gaseous hydrochloric acid in anhydrous solvents such as diethyl ether, toluene, ethanol or with anhydrous alcoholic solutions of hydrochloric acid, and by evaporation or evaporation of the solvent. Obtained by isolating the hydrochloride salt. Similarly, a salt with methanesulfonic acid can be obtained, for example, by adding an ethanol solution of methanesulfonic acid to an ethanol mixture of enantiomeric bases. Precipitation of the methanesulphonate is conveniently carried out by adding anhydrous non-polar solvents such as diethyl ether, n-hexane or cyclohexane when necessary.

上記のa)〜d)に記載されたすべての反応段階は約0℃か
ら約50℃までの温度で行うことができるが、いずれの
場合にも室温は好ましい温度である。
All reaction steps described in a) to d) above can be carried out at temperatures from about 0 ° C. to about 50 ° C., but in each case room temperature is the preferred temperature.

ジアステレオ異性体の混合物および分離されたジアステ
レオ異性体としての(I)の化合物の製造は米国特許第4,2
29,449号明細書に記載されている。
Mixtures of diastereoisomers and preparation of compounds of (I) as separated diastereoisomers are described in U.S. Pat.
29,449.

別法としては本発明の化合物は (a)式(II) のグリシジン酸の(+)または(-)鏡像異性体またはその誘
導体を還元して式(III) のシンナミルアルコール−2,3−エポキシドの(+)または
(-)鏡像異性体を得、 (b)式(III)の(+)または(-)鏡像異性体を式(IV) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
フエノール誘導体と反応させて式(V) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、 (c)式(V)の(+)または(-)鏡像異性体をカルボン酸または
その反応性誘導体でエステル化して式(VI) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりであり、そ
してR1はカルボン酸の残基である)の(+)または(-)鏡像
異性体を得、 (d)式(VI)の(+)または(-)鏡像異性体をスルホン酸また
はその反応性誘導体でエステル化して式(VII) (ただし式中、RおよびR1は上記に定義されたとおりで
あり、そしてR2はスルホン酸の残基である)の(+)また
は(-)鏡像異性体を得、 (e)式(VII)の(+)または(-)鏡像異性体からエポキシドを
生成した式(VIII) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、 (f)式(VIII)の(+)または(-)鏡像異性体をアンモニアと
反応させて式(IX) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、 (g)式(IX)の(+)または(-)鏡像異性体を式(X) Y-CH2-CO-Y (X) (ただし式中、Yはハロゲンである)の化合物と反応さ
せて式(XI) (ただし式中、RおよびYは上記に定義されたとおりで
ある)の(+)または(-)鏡像異性体を得、 (h)式(XI)の(+)または(-)鏡像異性体を環化して式(XII) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、そして (1)式(XII)の(+)または(-)鏡像異性体を還元して式(I)
の(+)または(-)鏡像異性体を得、そして所望により得ら
れた式(I)の2S,3S鏡像異性体をその薬学的に許容しうる
塩に変換することから成る方法により製造することがで
きる。
Alternatively, the compounds of the invention are (a) formula (II) By reducing the (+) or (-) enantiomer of glycidic acid or its derivative of formula (III) Cinnamyl alcohol-2,3-epoxide (+) or
(-) Enantiomer is obtained, and (b) the (+) or (-) enantiomer of formula (III) is replaced by formula (IV) (Wherein R is as defined above) is reacted with a phenol derivative to give formula (V) (Where R is as defined above)
(+) Or (-) enantiomer is obtained and (c) the (+) or (-) enantiomer of formula (V) is esterified with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof to give formula (VI) (Wherein R is as defined above and R 1 is the residue of a carboxylic acid) to give the (+) or (−) enantiomer of (d) of formula (VI) The (+) or (-) enantiomer is esterified with sulfonic acid or its reactive derivative to give the compound of formula (VII) Where R and R 1 are as defined above and R 2 is the residue of a sulfonic acid, and the (+) or (−) enantiomer of the formula (e) VII) (+) or (-) enantiomers of the formula (VIII) (Where R is as defined above)
(+) Or (-) enantiomer is obtained and (f) the (+) or (-) enantiomer of formula (VIII) is reacted with ammonia to form formula (IX) (Where R is as defined above)
(+) Or (-) enantiomer is obtained, and (g) the (+) or (-) enantiomer of formula (IX) is converted into the formula (X) Y-CH 2 -CO-Y (X) (where Where Y is a halogen) and react with a compound of formula (XI) (Wherein R and Y are as defined above) to obtain the (+) or (-) enantiomer, and (h) the (+) or (-) enantiomer of formula (XI) Is cyclized to formula (XII) (Where R is as defined above)
The (+) or (-) enantiomer is obtained, and (1) the (+) or (-) enantiomer of formula (XII) is reduced to formula (I)
Prepared by a method comprising obtaining the (+) or (-) enantiomer of and the optionally obtained 2S, 3S enantiomer of formula (I) is converted to its pharmaceutically acceptable salt. be able to.

式(II)のグリシジン酸の誘導体はたとえば酸無水物好ま
しくは混合酸無水物であつてもよい。上記のエステル化
段階(c)で使用されるカルボン酸は脂肪族、たとえばC2
〜C6脂肪族カルボン酸たとえば酢酸またはプロピオン
酸、または芳香族たとえば安息香酸またはp−ニトロ安
息香酸であつてもよい。上記の式(VI)および(VII)にお
いてカルボン酸残基R1はたとえばアセチル、プロピオニ
ル、ベンゾイルまたはp−ニトロベンゾイルである。エ
ステル化段階(d)で使用されるスルホン酸はたとえばメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸またはp−トルエンスルホン酸である。上記の式(VI
I)におけるスルホン酸残基R2はたとえばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはp−
トリエンスルホニル、好ましくはメタンスルホニルであ
る。式(X)および式(XI)の化合物におけるハロゲンYは
好ましくは塩素、臭素または沃素であり、最も好ましく
は塩素である。
The derivative of glycidic acid of formula (II) may be, for example, an acid anhydride, preferably a mixed acid anhydride. The carboxylic acids used in the esterification step (c) above are aliphatic, such as C 2
It may be a C 6 -aliphatic carboxylic acid such as acetic acid or propionic acid, or an aromatic such as benzoic acid or p-nitrobenzoic acid. In formulas (VI) and (VII) above, the carboxylic acid residue R 1 is, for example, acetyl, propionyl, benzoyl or p-nitrobenzoyl. The sulfonic acid used in the esterification step (d) is, for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. The above formula (VI
The sulfonic acid residue R 2 in I) is, for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl or p-
Trienesulfonyl, preferably methanesulfonyl. Halogen Y in the compounds of formula (X) and formula (XI) is preferably chlorine, bromine or iodine, most preferably chlorine.

還元段階(a)は既知の方法により好ましくは適当な無水
の不活性溶媒たとえば無水エタノール、ジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン中たとえば約0℃に冷却し
ながらBH3または混合水素化物たとえばNaBH4を用いて行
うことができる。
The reduction step (a) is carried out in a known manner, preferably with BH 3 or a mixed hydride such as NaBH 4 in a suitable anhydrous inert solvent such as absolute ethanol, diethyl ether or tetrahydrofuran, eg with cooling to about 0 ° C. You can

式(III)の鏡像異性体の式(IV)の化合物との反応は好ま
しくは塩基たとえば水性水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムの存在下好ましくは他の溶媒の非存在下でたとえば約
60℃〜約120℃の温度で加熱することにより行われる。
The reaction of the enantiomer of formula (III) with the compound of formula (IV) is preferably for example in the presence of a base such as aqueous sodium or potassium hydroxide, preferably in the absence of another solvent, e.g.
It is carried out by heating at a temperature of 60 ° C to about 120 ° C.

式(VI)の化合物を得るための式(V)の鏡像異性体のエス
テル化は好ましくは無水の有機溶媒たとえばベンゼンま
たはトルエン中塩基たとえば有機塩基たとえばトリエチ
ルアミンまたはピリジンの存在下でたとえば約−10℃〜
0℃に冷却しながらかまたは室温でカルボン酸の反応性
誘導体好ましくはカルボン酸ハライド特にクロリドを用
いて行われ、好ましく操作によればピリジンが他の塩基
の非存在下で溶媒として使用される。
The esterification of the enantiomer of formula (V) to obtain the compound of formula (VI) is preferably carried out in an anhydrous organic solvent such as benzene or toluene in the presence of a base such as an organic base such as triethylamine or pyridine, e.g. ~
It is carried out with cooling to 0 ° C. or at room temperature with a reactive derivative of a carboxylic acid, preferably a carboxylic acid halide, especially chloride, and according to a preferred procedure pyridine is used as solvent in the absence of other bases.

式(VII)の化合物を得るための式(VI)の鏡像異性体のエ
ステル化は好ましくは酸受容体たとえば有機塩基たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下でスルホン
酸の反応性誘導体好ましくはスルホン酸ハライド特にク
ロリドたとえばメタンスルホニルクロリドまたはp−ト
ルエンスルホニルクロリドを用いて行われる。その反応
は好ましくは適当な無水の溶媒たとえばベンゼン、トル
エン、メチレンクロリドまたはピリジン中でたとえば−
10°〜5℃に冷却しながら行われる。ピリジンが溶媒と
して使用される場合にはそれはまた塩基としても作用す
る。式(VII)の化合物の式(VIII)の化合物への変換は適
当な塩基好ましくは無機塩基たとえばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物好ましくは水酸化ナトリ
ウムまたはカリウムとの反応により行われる。好ましく
はその反応は水性有機溶媒たとえばジオキサンまたはジ
メチルホルムアミド中室温で行われる。
The esterification of the enantiomers of formula (VI) to give compounds of formula (VII) is preferably a reactive derivative of a sulfonic acid in the presence of an acid acceptor such as an organic base such as triethylamine or pyridine, preferably a sulfonic acid halide, especially It is carried out with chlorides such as methanesulphonyl chloride or p-toluenesulphonyl chloride. The reaction is preferably carried out in a suitable anhydrous solvent such as benzene, toluene, methylene chloride or pyridine, e.g.
It is performed while cooling to 10 ° to 5 ° C. When pyridine is used as a solvent it also acts as a base. The conversion of the compound of formula (VII) into the compound of formula (VIII) is carried out by reaction with a suitable base, preferably an inorganic base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium or potassium hydroxide. Preferably the reaction is carried out at room temperature in an aqueous organic solvent such as dioxane or dimethylformamide.

それに続く式(VIII)のエポキシドのアンモニアとの反応
は好ましくは適当な溶媒たとえばジメチルアセトアミド
または脂肪族アルコールたとえばメタノールまたはエタ
ノール中室温で30〜32%水性アンモニアを用いて行わ
れる。得られた式(IX)の鏡像異性体および式(X)の化合
物との反応はたとえば塩基たとえば有機塩基たとえばト
リエチルアミンの存在下で好ましくは無水の不活性溶媒
たとえばハロゲン化炭化水素たとえばメチレンクロリド
中でたとえば−10℃〜0℃に冷却しながら行うことがで
きる。
Subsequent reaction of the epoxide of formula (VIII) with ammonia is preferably carried out using 30-32% aqueous ammonia in a suitable solvent such as dimethylacetamide or an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol at room temperature. Reaction of the resulting enantiomer of formula (IX) with a compound of formula (X) is for example in the presence of a base such as an organic base such as triethylamine, preferably in an anhydrous inert solvent such as a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride. For example, it can be performed while cooling to -10 ° C to 0 ° C.

つぎの式(XI)の鏡像異性体の環化はたとえば既知の方法
に従つて塩基を用いてたとえば第3級ブチルアルコール
中でカリウム第3級ブトキシドを用いて室温で処理する
ことにより行われる。
The following cyclization of the enantiomer of formula (XI) is carried out, for example, according to known methods by treatment with a base, for example potassium tert-butoxide in tertiary butyl alcohol at room temperature.

得られた式(VII)の鏡像異性体の還元はたとえば無水の
不活性溶媒たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはトルエン中でBH3または混合水
素化物たとえば水素化アルミニウムリチウムまたは水素
化硼素ナトリウムを用いて約0℃から還流温度までの温
度で処理することにより行われる。特に適当な還元方法
には無水トルエン中室温で還元剤としてレツド−アル
〔Red-Al(ビトライド、Vitride )〕を使用すること
が含まれる。得られた式(I)の鏡像異性体の塩形成は既
知の塩形成法に従つて任意の慣習的方法で行うことがで
きる。
Reduction of the resulting enantiomer of formula (VII) can be accomplished, for example, by anhydrous
Inert solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran
BH in orchid, dioxane or toluene3Or mixed water
Oxides such as lithium aluminum hydride or hydrogen
A temperature of about 0 ° C. to the reflux temperature using sodium boride.
It is done by processing in degrees. Particularly suitable reduction method
It is used as a reducing agent in anhydrous toluene at room temperature.
[Red-Al (Vitride, Vitride )〕to use
Is included. The salt formation of the resulting enantiomer of formula (I) has not yet occurred.
It can be carried out in any conventional manner according to the known salt formation method.
Wear.

上記の別法において出発物質として使用される式(II)の
グリシジン酸鏡像異性体は既知の化合物であるか、また
は既知の化合物から既知の方法により製造することがで
きる化合物である。たとえばK.Harada著「J.Org.Che
m.」第31巻第1407頁(1966年)を参照されたい。
The glycidic acid enantiomers of formula (II) used as starting material in the above alternatives are known compounds or compounds which can be prepared from known compounds by known methods. For example, J.Org.Che by K. Harada
m. "Vol. 31, p. 1407 (1966).

本発明の化合物が中枢神経系に対して活性であり、特に
抗うつ剤として活性であることはたとえば本発明の化合
物が生理学的に活性なモノアミン類の取り込みを遮断す
ることによりそれらの濃度を高める能力を有し、そして
/またはα−2シナプス前受容体を鈍麻することにより
示される。
The fact that the compounds of the invention are active on the central nervous system, in particular as antidepressants, increases their concentration, for example by blocking the uptake of physiologically active monoamines by the compounds of the invention. Have the potential and / or are indicated by blunting the alpha-2 presynaptic receptors.

知られているように抗うつ剤の重要な特性は大脳シナプ
スにおいて神経伝達物質の取り込みを遮断する能力であ
り〔Iversen L.L.著「J.Pharm.Pharmacol.」第17巻第
42頁(1965年)〕、そしてまたさらに重要な特性はα
−2アドレノレセプターを遮断するかまたは鈍麻する能
力である〔Chapleo C.B.著「J.Med.Chem.」第26巻第8
23頁(1983年)〕。
As is known, an important property of antidepressants is their ability to block the uptake of neurotransmitters at cerebral synapses [Iversen LL, "J.Pharm.Pharmacol." Vol. 17, p. 42 (1965). ], And even more important property is α
-2 ability to block or blunt adrenoreceptors [Chapleo CB, "J. Med. Chem." Vol. 26, Vol. 8
23 (1983)].

本発明の化合物は試験管内においても{その場合たとえ
ばSnyder S.H.著「J.Pharmacol.Exp.Ther.」第165巻
第76頁、(1969年)により記載された実験方法に従つ
て放射能でラベルされた化合物を用いて活性が測定され
た}また種々の方法により成体内においても生原性アミ
ンの濃度を高めることができることが見い出された。
The compounds of the present invention are also labeled in radioactivity in vitro {in that case eg according to the experimental method described by Snyder SH, "J. Pharmacol. Exp. Ther." Vol. 165, p. 76, (1969). It was found that the concentration of biogenic amine can be increased also in the adult body by various methods.

その濃度が本発明の化合物により高められる生理学的に
活性なモノアミンとしてはセロトニン、ノルエピネフリ
ンおよびドーパミンがあげられる。
Physiologically active monoamines whose concentrations are increased by the compounds of the invention include serotonin, norepinephrine and dopamine.

本発明の化合物の抗うつ活性はまたそれらがマウスにお
けるレセルピンで誘発された眼瞼痙攣および低体温症の
抑制に対して活性であるという事実により証明される。
The antidepressant activity of the compounds of the invention is also evidenced by the fact that they are active against reserpine-induced blepharospasm and hypothermia in mice.

また本発明の化合物はたとえば睡眠障害を治療する際に
も、また弱トランキライザとしても使用することができ
る。本発明の化合物の毒性は無視してもよく、従つてそ
れらは治療において安全に使用することができる。
The compounds of the invention can also be used, for example, in treating sleep disorders and as weak tranquilizers. The toxicity of the compounds of the present invention is negligible and thus they can be safely used in therapy.

本発明の化合物は通常の方法たとえば注射によるかまた
は直腸に投与することもできるが、好ましくは経口投与
される。本発明の化合物を成人に経口投与するのに適当
な投与量は好ましくは1投与あたり0.5〜10mgであり
1日に2〜4回投与される。
The compounds of the invention may be administered in the usual manner, eg by injection or rectally, but are preferably administered orally. A suitable dose for the oral administration of the compound of the present invention to an adult is preferably 0.5 to 10 mg per administration and administered 2 to 4 times a day.

本発明による薬学的組成物は活性成分としての式(I)を
有する化合物の2S,3S鏡像異性体またはその薬学的に許
容しうる塩および薬学的に許容しうる担体および/また
は希釈剤を含有する。組成物は通常の成分を用いて通常
の方法により製造することができる。たとえば経口投与
のためには本発明の化合物を含有する薬学的組成物は好
ましくは希釈剤たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、
マンニトール、ソルビトール、セルロース、潤滑剤たと
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはカルシウムおよび/またはポリエチレン
グリコールとともに活性物質を含有する錠剤、丸剤また
はカプセル剤である。それらはまた結合剤たとえば殿
粉、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム、トラ
ガカント、ポリビニルピロリドン、崩壊剤たとえば殿
粉、アルギン酸、アルギン酸塩、発泡混合物、染料、甘
味剤、湿潤剤たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウ
リル硫酸塩および一般的に薬学的処方物において使用さ
れる無毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することも
できる。
The pharmaceutical composition according to the invention comprises as active ingredient the 2S, 3S enantiomer of the compound having formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent. To do. The composition can be manufactured by a conventional method using conventional components. For example, for oral administration, a pharmaceutical composition containing a compound of the invention is preferably a diluent such as lactose, dextrose, sucrose,
Tablets, pills or capsules containing the active substance together with mannitol, sorbitol, cellulose, lubricants such as silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycol. They are also binders such as starch, gelatin, methylcellulose, acacia, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as starch, alginic acid, alginates, effervescent mixtures, dyes, sweeteners, wetting agents such as lecithin, polysorbates, lauryl sulphates. And non-toxic pharmacologically inactive substances commonly used in pharmaceutical formulations.

そのような薬理学的製剤は既知の方法でたとえば混合、
造粒、打剤、糖被覆または剤皮被覆操作により製造する
ことができる。本発明の化合物を含有する他の薬学的処
方物もまた既知の方法で製造することができ、それらは
たとえば経口投与のためのシロツプ剤または滴剤、注射
用の滅菌された溶液または坐剤であつてもよい。
Such pharmacological formulations may be prepared in known manner, for example by mixing,
It can be manufactured by granulation, powdering, sugar coating or coating coating operation. Other pharmaceutical formulations containing the compounds of the invention can also be prepared in a known manner, for example by syrups or drops for oral administration, sterile solutions for injection or suppositories. You can buy it.

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。明記していない場合には〔α〕D値は95
%エタノール中1%の濃度に対するものである。
The present invention is described below with reference to examples in order to better understand the present invention, but the present invention is not limited thereto. Unless otherwise specified, the [α] D value is 95.
For a concentration of 1% in% ethanol.

実施例1 無水エタノール中2−〔α−(2−エトキシ−フエノキ
シ)−ベンジル〕−モルホリン(±)RS,RSジアステレ
オ異性体(1.6g)の溶液にメタンスルホン酸(0.33m
)を加える。ジエチルエーテル(200m)で希釈
することにより固体分が沈殿する。過によりこれを集
取すると2−〔α−(2−エトキシ−フエノキシ)−ベ
ンジル〕モルホリンメタンスルホン酸塩〔m.p.146〜1
47℃、U.V.(MeOH):λmax=275nm、 が(±)RS,RSラセミ形として得られる。
Example 1 A solution of 2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine (±) RS, RS diastereoisomer (1.6 g) in absolute ethanol was added to methanesulfonic acid (0.33 m).
) Is added. A solid is precipitated by diluting with diethyl ether (200 m). When collected by filtration, 2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] morpholine methanesulfonate [mp 146-1
47 ° C., UV (MeOH): λ max = 275 nm, Is obtained as (±) RS, RS racemic form.

実施例2 炭酸カリウムで塩基性にした(±)RS,RS2-〔α−(2
−エトキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリンメ
タンスルホン酸塩(m.p.146〜147℃、40g)の水性溶液
を酢酸エチルで抽出する。この有機溶液を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空下で蒸発乾固する。そ
の遊離塩基(31g)を無水エタノール(140m)に
溶解し、無水エタノール(140m)に溶解したL(+)
マンデル酸(15.06g)をその溶液に加える。沈殿を過
するとm.p.134〜151℃、▲〔α〕20 D▼=(+)48.01(80%
エタノール中の1%溶液)を有する固体分18.85gが得
られる。無水エタノール(200m)から結晶化した
のちm.p.151〜153℃の生成物(マンデル酸塩)16.86g
が得られる。▲〔α〕20 D▼=+49.09(80%エタノール中
の1%溶液)このマンデル酸塩を水に溶解し、その溶液
を炭酸カリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルでその
塩基を抽出する。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして真空下で蒸発乾固する。(+)2S,3S−2−〔α
−(2−エトキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホ
リン(12.15g)を含む油状残留物をエタノールに溶解
し、そしてメタンスルホン酸(3.72g)のエタノール溶
液を加える。ジエチルエーテルで希釈したのち沈殿が生
成し、それを過すると(+)2S,3S−2−〔α−(2−エ
トキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリンメタン
スルホン酸塩(13.05g)が得られる。m.p.100〜102℃、
▲〔α〕20 D▼=+21.89°(95%エタノール中1%溶
液)。モル純度(D.S.C.)=98%。
Example 2 (±) RS, RS2- [α- (2
An aqueous solution of -ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine methanesulfonate (mp 146-147 ° C, 40g) is extracted with ethyl acetate. The organic solution is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The free base (31 g) was dissolved in absolute ethanol (140 m), and L (+) dissolved in absolute ethanol (140 m).
Mandelic acid (15.06 g) is added to the solution. If the precipitate is passed, mp134-151 ℃, ▲ [α] 20 D ▼ = (+) 48.01 (80%
18.85 g of solids with 1% solution in ethanol) are obtained. 16.86 g of product (mandelate), mp 151-153 ° C, after crystallization from absolute ethanol (200 m)
Is obtained. [Α] 20 D ▼ = + 49.09 (1% solution in 80% ethanol) The mandelate salt is dissolved in water, the solution is made basic with potassium carbonate and the base is extracted with ethyl acetate. The organic solution is dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. (+) 2S, 3S-2- [α
The oily residue containing-(2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine (12.15g) is dissolved in ethanol and a solution of methanesulfonic acid (3.72g) in ethanol is added. A precipitate forms after dilution with diethyl ether, which is passed over to give (+) 2S, 3S-2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine methanesulfonate (13.05g). . mp100 ~ 102 ℃,
▲ [α] 20 D ▼ = + 21.89 ° (1% solution in 95% ethanol). Molar purity (DSC) = 98%.

N.M.R.(CDCl3)δ:1.42(t,3H,CH3-CH2)、 2.71(s,3H,CH3SO3)、 2.84〜3.50(m,4H,CH2-N-CH2)、 3.85〜4.40(m,3H,CH2-O-CH)、 4.05(q,2H,CH2-O-Ar)、 5.14(d,1H,O-CH-Ar)、 6.64〜6.92(m,4H, 7.33(m,5H,Ar-CH)、 9.20(ds,2H, 上記と同様の方法はD(-)マンデル酸から出発してレボ異
性体(-)2R,3R−2−〔α−(2−エトキシ−フエノキ
シ)−ベンジル〕−モルホリンおよび(-)2R,3R−2−
〔α−(2−エトキシフエノキシ)−ベンジル〕−モル
ホリンメタンスルホン酸塩を製造するために使用され、
後者の化合物はm.p.100〜102℃、▲〔α〕20 D▼=-21.8
9°(95%エタノール中の1%溶液)を有する。
NMR (CDCl 3 ) δ: 1.42 (t, 3H, CH 3 -CH 2 ), 2.71 (s, 3H, CH 3 SO 3 ), 2.84 to 3.50 (m, 4H, CH 2 -N-CH 2 ), 3.85 ~ 4.40 (m, 3H, CH 2 -O-CH), 4.05 (q, 2H, CH 2 -O-Ar), 5.14 (d, 1H, O-CH-Ar), 6.64 ~ 6.92 (m, 4H, 7.33 (m, 5H, Ar-CH), 9.20 (ds, 2H, A similar method to that described above starts with the D (-) mandelic acid starting from the levo isomers (-) 2R, 3R-2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine and (-) 2R, 3R. -2-
[Α- (2-Ethoxyphenoxy) -benzyl] -morpholine used to produce methanesulfonate,
The latter compound has an mp of 100-102 ℃, ▲ [α] 20 D ▼ = -21.8
With 9 ° (1% solution in 95% ethanol).

同様に操作することによりつぎの鏡像異性体が対応する
(±)RS,RSラセミ形から出発して製造される。
The same operation produces the following enantiomers starting from the corresponding (±) RS, RS racemic form.

(+)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン、 (-)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン、 (+)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキシ)
−ベンジル〕−モルホリン、 (-)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキシ)
−ベンジル〕−モルホリン、 (+)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリンメタンスルホン酸塩、 (-)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリンメタンスルホン酸塩、 (+)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキシ)
−ベンジル〕−モルホリンメタンスルホン酸塩、 (-)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキシ)
−ベンジル〕−モルホリンメタンスルホン酸塩。
(+) 2- [α- (2-Methoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (-) 2- [α- (2-Methoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (+) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy)
-Benzyl] -morpholine, (-) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy)
-Benzyl] -morpholine, (+) 2- [α- (2-Methoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine methanesulfonate, (-) 2- [α- (2-Methoxy-phenoxy) -benzyl]- Morpholine methanesulfonate, (+) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy)
-Benzyl] -morpholine methanesulfonate, (-) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy)
-Benzyl] -morpholine methanesulfonate.

(±)RS,RSラセミ形から得られた(+)2S,3S−および(-)
2R,3R−2−〔α−(2−エトキシ−フエノキシ)−ベ
ンジル〕−モルホリンメタンスルホン酸塩の光学純度は
下記のようにして決定される。
(+) 2S, 3S- and (-) obtained from (±) RS, RS racemic
The optical purity of 2R, 3R-2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine methanesulfonate is determined as follows.

無水トルエン(40m)中(+)2S,3S−2−〔α−(2
−エトキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリン塩
基(1g)(対応する(±)RS,RSジアステレオ異性体
から得られる)およびトリエチルアミン(0.90m)の
溶液に温度10℃で急激に撹拌しながら無水トルエン
(10m)中のL(-)メントキシ−アセチル−クロリド
(0.80m)を滴加する。室温で1時間撹拌したのちそ
の反応は完結する。この反応混合物を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空下で蒸発乾固する。
(+) 2S, 3S-2- [α- (2
-Ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine base (1 g) (obtained from the corresponding (±) RS, RS diastereoisomer) and triethylamine (0.90 m) in water at 10 ° C with rapid stirring. L (-) Menthoxy-acetyl-chloride in toluene (10m)
(0.80m) is added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction is complete. The reaction mixture is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum.

同様の操作は(±)RS,RS−2−〔α−(2−エトキシ
−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリンから得られた
(-)2R,3R−鏡像異性体に対しても適用される。
A similar procedure was obtained from (±) RS, RS-2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine.
It also applies to the (-) 2R, 3R-enantiomer.

そのようにして得られた2種のジアステレオ異性体アミ
ドをそれぞれ高速液体クロマトグラフイー(HPLC)の技術
〔パーテイジルピーエツクスエス(PartisilPXS)10/2
5、イソプロピルアミン0.15%を含むシクロヘキサン:
酢酸エチル93:7〕により分析すると保持時間(R.T.)は
それぞれ15,13分および17,23分であつた。
The two diastereoisomeric amides thus obtained were each subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) technology [Partisil PXS 10/2
5, cyclohexane containing isopropylamine 0.15%:
When analyzed by ethyl acetate 93: 7], the retention times (RT) were 15, 13 minutes and 17, 23 minutes, respectively.

両方の場合に結果は であり、このことから(+)および(-)鏡像異性体の両方に
対して を推定することができる。
The result in both cases is And therefore for both the (+) and (-) enantiomers Can be estimated.

実施例3 (+)2S,3R−フエニル−グリシジン酸D(+)−α−メチル−
フエネチルアミン塩3.8g(13.3ミリモル)の溶液を2
N塩酸6.65m(13.3ミリモル)で処理する。有機酸を
ジエチルエーテルで抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾
燥したのち真空下で溶媒を除去する。残留物をメチレン
クロリド70mに溶解し、そしてトリエチルアミン2
m(14.3ミリモル)を加える。この溶液を0℃に冷却
し、そして攪拌下でエチル−クロロカーボネート1.36m
(14.3ミリモル)を1時間かけて滴加する。2時間後
にこの溶液を無水エタノール17m中水素硼素ナトリ
ウム2.26g(59.7ミリモル)の懸濁物に0℃で攪拌しな
がら徐々に加える。0.5時間後に、放置してその温度を
室温まで昇温せしめ、そして一夜攪拌を続行する。この
混合物を水に注ぎ、そして生成物をメチレンクロリドで
抽出する。フラツシユクロマトグラフイーカラム(溶出
剤としてクロロホルム:メタノール100:2を使用)
で分離したのち(+)2R,3R−シンナミルアルコール−2,3
−エポキシド0.62g(31%)が無色の油状物として得ら
れる。▲〔α〕20 D▼=+45.9°(C1.5、無水エタノー
ル)。
Example 3 (+) 2S, 3R-phenyl-glycidic acid D (+)-α-methyl-
Add a solution of 3.8 g (13.3 mmol) of phenethylamine salt to 2
Treat with 6.65 m (13.3 mmol) N hydrochloric acid. The organic acid is extracted with diethyl ether and dried over sodium sulfate and then the solvent is removed under vacuum. The residue was dissolved in 70 methylene chloride and triethylamine 2
m (14.3 mmol) is added. The solution is cooled to 0 ° C. and under stirring ethyl-chlorocarbonate 1.36 m
(14.3 mmol) is added dropwise over 1 hour. After 2 hours this solution is slowly added to a suspension of 2.26 g (59.7 mmol) of sodium borohydride in 17 m of absolute ethanol at 0 ° C. with stirring. After 0.5 hours, allow it to warm to room temperature and continue stirring overnight. The mixture is poured into water and the product is extracted with methylene chloride. Flash chromatography e-column (using chloroform: methanol 100: 2 as eluent)
After separation with (+) 2R, 3R-cinnamyl alcohol-2,3
-0.62 g (31%) of epoxide is obtained as a colorless oil. ▲ [α] 20 D ▼ = + 45.9 ° (C1.5, absolute ethanol).

(実施例:C71.68H6.71C9H10O2に対する計算値C71.9
7H6.71%)1 H-N.M.R.(CDCl3)δ:3.24(1H,ddd,-CH-CH2OH)、 3.76(1H,dd,-CHAHB-OH)、 3.94(1H,d,Ph-CH,J=2.1Hz)、 4.05(1H,dd,CHAHB-OH)、 7.35(5H,s,Ph): IR(CHCl3)cm-1:3590〜3450(OH)、1600、1490(芳香族C
=C)、1220、1060(Alk-O-Alk,Alk-OH): 出発物質である(+)−(2S,3R)フエニルグリシジン酸0.33
g(15.3%)がそのエチルエステル0.92g(36.5%)と
ともに回収される。
(Example: calculated for C71.68H6.71C 9 H 10 O 2 C71.9
7H6.71%) 1 HN.MR (CDCl 3 ) δ: 3.24 (1H, ddd, -CH-CH 2 OH), 3.76 (1H, dd, -CH A H B -OH), 3.94 (1H, d, Ph-CH, J = 2.1Hz), 4.05 (1H, dd, CH A H B -OH), 7.35 (5H, s, Ph): IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3590-3450 (OH), 1600 , 1490 (Aromatic C
= C), 1220, 1060 (Alk-O-Alk, Alk-OH): (+)-(2S, 3R) phenylglycidic acid 0.33 as a starting material
g (15.3%) is recovered along with 0.92 g (36.5%) of its ethyl ester.

実施例4 水100m中水酸化ナトリウム1.77g(44.3ミリモ
ル)の溶液に2−エトキシ−フエノール18.4g(133
ミリモル)を加える。固体分が完全に溶解するまでこの
混合物を窒素下70°で攪拌し、つぎに(+)2R,3R−シンナ
ミルアルコール−2,3−エポキシド6.7g(44.3ミリモ
ル)を10分間で加える。この溶液を70℃で2.5時間
攪拌し、つぎに10〜15°で1N水酸化ナトリウム200m
に注ぐ。メチレンクロリドで抽出したのちその有機溶液
を順次に1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄す
る。溶媒を除去すると(+)2R,3S−3−(2−エトキシ−
フエノキシ)1,2−ジヒドロキシ−3−フエニルプロパ
ン10.2g、が得られる。▲〔α〕20 D▼=+7.8°;m.p.8
7〜89°; IR(KBr)cm-13440〜3380(OH)、1590、1490(芳香族C=
C)、1240(Ar-O-Alk)。
Example 4 To a solution of 1.77 g (44.3 mmol) of sodium hydroxide in 100 m of water was added 18.4 g (133 of 2-ethoxy-phenol).
Mmol) is added. The mixture is stirred under nitrogen at 70 ° until the solids are completely dissolved, then 6.7 g (44.3 mmol) of (+) 2R, 3R-cinnamyl alcohol-2,3-epoxide are added in 10 minutes. The solution was stirred at 70 ° C for 2.5 hours and then at 10-15 ° for 1N sodium hydroxide 200m.
Pour into. After extraction with methylene chloride, the organic solution is washed successively with 1N sodium hydroxide and brine. When the solvent is removed, (+) 2R, 3S-3- (2-ethoxy-
10.2 g of phenoxy) 1,2-dihydroxy-3-phenylpropane are obtained. ▲ 〔α〕 20 D ▼ = + 7.8 ° ; mp8
7-89 °; IR (KBr) cm -1 3440-3380 (OH), 1590, 1490 (aromatic C =
C), 1240 (Ar-O-Alk).

実施例5 ピリジン100m中(+)2R,3S−3−(2−エトキシ−フ
エノキシ)−1,2−ジヒドロキシ−3−フエニルプロパ
ン10g(34.6ミリモル)の溶液にピリジン100m中
の4−ニトロ−ベンゾイルクロリド6.44g(34.0ミリモ
ル)を−10°で1.5時間かけて加える。0.5時間後にこの
溶液を2N塩酸2および氷1300gの混合物に注ぎ、そ
して油状の沈殿を酢酸エチルで抽出する。通常の後処理
をしたのち化合物(+)2R,3S−3−(2−エトキシ−フエ
ノキシ)−2−ヒドロキシ−1−(4−ニトロ−ベンゾ
イルオキシ)−3−フエニルプロパン(8.2g)が油状物
として得られる。▲〔α〕20 D▼=+11.7°。
Example 5 To a solution of 10 g (34.6 mmol) of (+) 2R, 3S-3- (2-ethoxy-phenoxy) -1,2-dihydroxy-3-phenylpropane in 100 m of pyridine 4-nitro-in 100 m of pyridine. 6.44 g (34.0 mmol) of benzoyl chloride are added at -10 ° over 1.5 hours. After 0.5 hours the solution is poured into a mixture of 2N hydrochloric acid 2 and 1300 g of ice and the oily precipitate is extracted with ethyl acetate. After the usual post-treatment, the compound (+) 2R, 3S-3- (2-ethoxy-phenoxy) -2-hydroxy-1- (4-nitro-benzoyloxy) -3-phenylpropane (8.2 g) Obtained as an oil. ▲ [α] 20 D ▼ = + 11.7 °.

実施例6 メチレンクロリド90m(+)2R,3S−3−(2−エトキ
シ−フエノキシ)−2−ヒドロキシ−1−(4−ニトロ
−ベンゾイルオキシ)−3−フエニルプロパン80g
(18.2ミリモル)およびトリエチルアミン3.86m(2
7.4ミリモル)の溶液にメタンスルホニルクロリド1.54
m(20.0ミリモル)を0〜5°で滴加し、そしてこの
溶液をその温度で0.5時間保持する。10%塩酸および
5%炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄したのちこ
の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発乾
固する。通常の後処理をしたのち化合物(+)2R,3S−3−
(2−エトキシ−フエノキシ)−2−メシルオキシ−1
−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−3−フエニルプロ
パン(7.5g)が油状物(▲〔α〕20 D▼=+33.6°)と
して得られる。
Example 6 Methylene chloride 90m (+) 2R, 3S-3- (2-ethoxy-phenoxy) -2-hydroxy-1- (4-nitro-benzoyloxy) -3-phenylpropane 80g
(18.2 mmol) and triethylamine 3.86 m (2
(7.4 mmol) in a solution of methanesulfonyl chloride 1.54
m (20.0 mmol) is added dropwise at 0-5 ° and the solution is kept at that temperature for 0.5 h. After washing with 10% hydrochloric acid and 5% sodium hydrogen carbonate solution and water, the solution is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness. After the usual post treatment, the compound (+) 2R, 3S-3-
(2-Ethoxy-phenoxy) -2-mesyloxy-1
-(4-Nitrobenzoyloxy) -3-phenylpropane (7.5 g) is obtained as an oil (▲ [α] 20 D ▼ = + 33.6 °).

実施例7 ジオキサン40mおよび2N水酸化ナトリウム16m
中(+)2R.3S−3−(2−エトキシ−フエノキシ)−2
−メシルオキシ−1−(4−ニトロベンゾイルオキシ)
−3−フエニルプロパン3.95g(7.7ミリモル)の溶液
を室温で4時間攪拌する。水200mで希釈したのちこ
の溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を炭酸水素
ナトリウムの5%水性溶液で、つぎに水で洗浄する。溶
媒を真空下で蒸発させたのち残留した油状のエポキシド
すなわち(-)2S,3S-3-(2−エトキシ−フエノキシ)−
3−フエニルプロパン1,2−エポキシドの重量は2.05g
(100%)であり、それはそのままつぎの段階で使用され
る。▲〔α〕20 D▼=−3.1°。
Example 7 Dioxane 40 m and 2N sodium hydroxide 16 m
Medium (+) 2R.3S-3- (2-ethoxy-phenoxy) -2
-Mesyloxy-1- (4-nitrobenzoyloxy)
A solution of 3.95 g (7.7 mmol) of 3-phenylpropane is stirred for 4 hours at room temperature. After diluting with 200 m of water, the solution is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with water. After evaporation of the solvent under vacuum, the residual oily epoxide, namely (-) 2S, 3S-3- (2-ethoxy-phenoxy)-
The weight of 3-phenylpropane 1,2-epoxide is 2.05 g.
(100%), which is used as is in the next step. ▲ [α] 20 D ▼ = -3.1 °.

実施例8 メタノール50mおよび2%水酸化アンモニウム30
m中(-)2S,3S−3−(2−エトキシ−フエノキシ)−
3−フエニルプロパン1,2−エポキシド2.05g(7.6ミリ
モル)の溶液を密封したフラス中で6時間放置する。溶
媒を蒸発させたのち残留物を酢酸エチルに溶解し、そし
て酢酸エチル10m中のメタンスルホン酸0.52m
(8ミリモル)をその溶液に加える。16時間後に結晶性
生成物である(+)2S,3S−1−アミノ−3−(2−エトキ
シ−フエノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フエニルプロ
パン2.13gを集取する。m.p.97〜99℃、▲〔α〕20 D
=+34.4。
Example 8 Methanol 50 m and 2% ammonium hydroxide 30
m- (2), 3S-3- (2-ethoxy-phenoxy)-
A solution of 2.05 g (7.6 mmol) of 3-phenylpropane 1,2-epoxide is left for 6 hours in a sealed frass. After evaporation of the solvent the residue was dissolved in ethyl acetate and 0.52 m of methanesulphonic acid in 10 m of ethyl acetate.
(8 mmol) is added to the solution. After 16 hours, 2.13 g of crystalline product (+) 2S, 3S-1-amino-3- (2-ethoxy-phenoxy) -2-hydroxy-3-phenylpropane is collected. mp97-99 ℃, ▲ 〔α〕 20 D
= +34.4.

実施例9 メチレンクロリド70m中上記のアミノアルコールで
ある(+)2S,3S−1−アミノ−3−(2−エトキシ−フエ
ノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパン2.13
g(7.4ミリモル)およびトリエチルアミン2.27m(1
6.2ミリモル)の−5〜10°で保持された溶液にメチ
レンクロリド20mに溶解したクロロアセチルクロリ
ド0.64m(8.0ミリモル)を滴加するぴ。0.5時間後に
この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発乾固する。通常の後処理をしたのち残留物である(+)2
S,3S−1−クロロアセチルアミノ−3−(2−エトキシ
−フエノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フエニルプロパ
ン(2.6g)が油状物▲〔α〕20 D▼=+18.6°として得
られる。
Example 9 (+) 2S, 3S-1-amino-3- (2-ethoxy-phenoxy) -2-hydroxy-3-phenylpropane 2.13 which is the above amino alcohol in 70 m of methylene chloride.
g (7.4 mmol) and triethylamine 2.27 m (1
To a solution of 6.2 mmol) held at -5 to 10 °, 0.64 m (8.0 mmol) of chloroacetyl chloride dissolved in 20 m of methylene chloride is added dropwise. After 0.5 hours the solution is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. Residue after normal post treatment (+) 2
S, 3S-1-chloroacetylamino-3- (2-ethoxy-phenoxy) -2-hydroxy-3-phenylpropane (2.6 g) was obtained as an oil ▲ [α] 20 D ▼ = 1 + 18.6 °. To be

実施例10 第3級ブタノール15m中カリウム第3級ブトキシド
2.0g(18.0ミリモル)の溶液に第3級ブタノール40
m中(+)2S,3S−1−クロロアセチルアミノ−3−(2
−エトキシ−フエノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フエ
ニルプロパン3.3g(9.0ミリモル)を室温で2時間かけ
て加える。1時間後にpH4〜5になるまで8%塩酸を加
え、そしてその溶液を真空下で蒸発乾固する。残留物を
水に溶解し、その溶液を固体状炭酸水素ナトリウムで中
和し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を充分に水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空蒸留
する。油状残留物である(-)2S,3S−6−〔α−(2−エ
トキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリン−3−
オン(2.6g、▲〔α〕20 D▼=−21.2°)が得られる。
Example 10 Potassium tertiary butoxide in 15 m of tertiary butanol
40 g of tertiary butanol was added to 2.0 g (18.0 mmol) of solution.
(+) 2S, 3S-1-chloroacetylamino-3- (2 in m
3.3 g (9.0 mmol) of -ethoxy-phenoxy) -2-hydroxy-3-phenylpropane are added over 2 hours at room temperature. After 1 hour 8% hydrochloric acid is added until pH 4-5 and the solution is evaporated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in water, the solution is neutralized with solid sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed thoroughly with water, dried over sodium sulphate and the solvent is distilled off under vacuum. (-) 2S, 3S-6- [α- (2-Ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine-3-, which is an oily residue.
ON (2.6 g, ▲ [α] 20 D ▼ = -21.2 °) is obtained.

実施例11 無水トルエン200m中(-)2S,3S−6−〔α−(2−エ
トキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリン−3−
オン5.0g(15.3ミリモル)の溶液にレツド−アル〔RED
-AL(Vitride )〕の70%トルエン溶液12.7m(45.
4ミリモル)を無水トルエン40mで希釈した溶液を
室温で15分間かけて加える。4時間後に過剰のレツド
−アル(RED-AL)を2N水酸化ナトリウム20mで分解す
る。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、そして蒸発乾固
する。残留物を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸
1.0m(15.4ミリモル)をその溶液に加える。室温で
一夜放置したのち固体分すなわち(+)2S,3S−2−〔α−
(2−エトキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリ
ンメタンスルホン酸塩を取する。m.p.100〜102℃の化
合物4.9gが得られる。IR(KBr)cm-11590〜1495(芳香族C=C)、1250(Ar-O-Alk)、1205(Al
k-O-Alk)、1190、1040(SO3H);▼〔α〕20 D▼=+21.81
°。
Example 11 (-) 2S, 3S-6- [α- (2-E
Toxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine-3-
A solution of 5.0 g (15.3 mmol) on
-AL (Vitride )] In 70% toluene solution 12.7 m (45.
4 mmol) diluted with 40 m of anhydrous toluene
Add at room temperature over 15 minutes. Excessive redness after 4 hours
-Decompose RED-AL with 2m sodium hydroxide 20m
It The organic phase is separated, washed with water, dried and evaporated to dryness.
To do. Dissolve the residue in ethyl acetate and add methanesulfonic acid.
1.0 m (15.4 mmol) is added to the solution. At room temperature
After left overnight, solid content, namely (+) 2S, 3S-2- [α-
(2-Ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholin
The methanesulfonate. m.p. 100 to 102 ℃
4.9 g of compound are obtained. IR (KBr) cm-1:1590 ~ 1495 (Aromatic C = C), 1250 (Ar-O-Alk), 1205 (Al
k-O-Alk), 1190, 1040 (SO3H); ▼ [α]20 D▼ = + 21.81
°.

実施例12 (+)2S,3S−2−〔α−(2−エトキシ−フエノキシ)−
ベンジル〕−モルホリン(3.2g)を無水エタノール(5
0m)に溶解し、つぎに塩酸のエタノール溶液の小過
剰を加える。溶媒を真空下で蒸発乾固し、そしてジエチ
ルエーテルをその油状残留物に加える。摩砕したのちに
得られる固体分を過すると(+)2S,3S−2−〔α−(2
−エトキシ−フエノキシ)−ベンジル〕−モルホリン塩
酸塩(3.3g、m.p.138〜140℃)が得られる。
Example 12 (+) 2S, 3S-2- [α- (2-ethoxy-phenoxy)-
Benzyl] -morpholine (3.2 g) was added to absolute ethanol (5
0m) and then add a small excess of hydrochloric acid in ethanol. The solvent is evaporated to dryness under vacuum and diethyl ether is added to the oily residue. When the solid content obtained after milling was passed over, (+) 2S, 3S-2- [α- (2
-Ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine hydrochloride (3.3 g, mp 138-140 ° C) is obtained.

同様に操作することによりつぎの(+)および(-)鏡像異性
体の塩酸塩が得られる。
By the same operation, the following hydrochloride salts of (+) and (-) enantiomers can be obtained.

(-)2R,3R−2−〔α−(2−エトキシ−フエノキシ)−
ベンジル〕−モルホリン塩酸塩、m.p.138〜140℃、 (+)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン塩酸塩、 (-)2−〔α−(2−メトキシ−フエノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン塩酸塩、 (+)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキシ)
−ベンジル〕−モルホリン塩酸塩および (-)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フエノキシ)
−ベンジル〕−モルホリン塩酸塩。
(-) 2R, 3R-2- [α- (2-ethoxy-phenoxy)-
Benzyl] -morpholine hydrochloride, mp 138-140 ° C, (+) 2- [α- (2-methoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine hydrochloride, (-) 2- [α- (2-methoxy-phenoxy) -Benzyl] -morpholine hydrochloride, (+) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy)
-Benzyl] -morpholine hydrochloride and (-) 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy)
-Benzyl] -morpholine hydrochloride.

実施例13 それぞれ重量200mgを有し、そしてそれぞれ活性成分5m
gを含有する錠剤は下記の方法で製造される。
Example 13 Each having a weight of 200 mg and each having 5 m of active ingredient
A tablet containing g is manufactured by the following method.

組成(10,000錠に対して) (+)2S,3S−2−〔α−(2−エト キシ−フエノキシ)−ベンジル〕 −モルホリンメタンスルホン酸塩、 50g (±)RS,RSラセミ形から誘導された デキストロ(+)鏡像異性体 乳糖 1,430g とうもろこし殿粉 450g タルク(粉末) 50g ステアリン酸マグネシウム 20g (+)2S,3S−2−〔α−(2−エトキシ−フエノキシ)−
ベンジル〕−モルホリンメタンスルホン酸塩、乳糖およ
び半量のとうもろこし殿粉を混合し、網目0.55mmの篩に
かける。とうもろこし殿粉30gを熱湯300mに分散
させる。得られた殿粉粘滑剤を用いて上記の粉末混合物
を顆粒にする。顆粒を乾燥し、そして網目1.4mmの篩に
通す。殿粉の残りを加え、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムも加える。注意深く混合し、直径8mmのパン
チを用いてその物質を圧縮し錠剤を製造する。
Composition (per 10,000 tablets) (+) 2S, 3S-2- [α- (2-Ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine methanesulfonate, 50g (±) RS, RS derived from racemic form Dextro (+) enantiomer Lactose 1,430 g Corn starch 450 g Talc (powder) 50 g Magnesium stearate 20 g (+) 2S, 3S-2- [α- (2-ethoxy-phenoxy)-
Benzyl] -morpholine methanesulfonate, lactose and half the amount of corn starch are mixed and sieved with a mesh of 0.55 mm. Disperse 30g of corn starch in 300m of boiling water. The above powder mixture is granulated using the obtained starch demulcent. The granules are dried and passed through a 1.4 mm mesh screen. Add the rest of the starch and talc and magnesium stearate. Mix carefully and compress the material using a punch with a diameter of 8 mm to produce tablets.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレツサンドロ・ロツシ イタリア国ミラノ.ヴイアバルツイーニ 7 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Alessandro Rocci Milan, Italy. Via Bartuini 7

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】式(I) (ただし式中、RはC1〜C6アルコキシ基またはトリハロ
メチル基である)の化合物の(+)2S,3S鏡像異性体および
その薬学的に許容しうる塩。
1. A formula (I) The (+) 2S, 3S enantiomer of the compound of the formula (wherein R is a C 1 -C 6 alkoxy group or a trihalomethyl group) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項2】Rがメトキシ、エトキシまたはトリフルオ
ロメチルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。
2. The compound according to claim 1, wherein R is methoxy, ethoxy or trifluoromethyl.
【請求項3】(+)2−〔α−(2−メトキシ−フェノキ
シ)−ベンジル〕−モルホリン、 (+)2−〔α−(2−エトキシ−フェノキシ)−ベンジ
ル〕−モルホリン、 (+)2−〔α−(4−トリフルオロメチル−フェノキ
シ)−ベンジル〕−モルホリン、 からなる群中より選ばれた特許請求の範囲第1項記載の
化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
3. (+) 2- [α- (2-Methoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (+) 2- [α- (2-ethoxy-phenoxy) -benzyl] -morpholine, (+) A compound according to claim 1 selected from the group consisting of 2- [α- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -benzyl] -morpholine, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項4】塩酸塩である特許請求の範囲第1〜3項の
いずれかに記載の化合物。
4. The compound according to any one of claims 1 to 3, which is a hydrochloride.
【請求項5】メタンスルホン酸塩である特許請求の範囲
第1〜3項のいずれかに記載の化合物。
5. The compound according to any one of claims 1 to 3, which is a methanesulfonate.
【請求項6】(a)遊離塩基としての(±)RS,RSラセミ形
の式(I) (ただし式中、RはC1〜C6アルコキシ基またはトリハロ
メチル基である)を有する化合物を光学活性の酸と反応
させて2種のジアステレオ異性体塩の混合物を得、 (b)得られた塩を結晶化により分離し、 (c)場合により分離されたそれぞれの塩からデキストロ
(+)鏡像異性体塩基を遊離させ、 (d)場合により薬学的に許容しうる酸を用いて得られた
デキストロ(+)鏡像異性体塩基の塩を形成する ことからなる、前記式(I)の化合物の(+)2S,3S鏡像異性
体およびその薬学的に許容しうる塩の製造法。
6. (a) (±) RS as a free base, RS racemic formula (I) (However Shikichu, R represents C 1 -C 6 alkoxy or trihalomethyl group is a) to give a mixture of compounds having reacted with optically active acids two diastereoisomeric salts, (b) to give The separated salts are separated by crystallization, and (c) each of the separated salts is extracted with dextro.
Liberating the (+) enantiomer base, and (d) optionally forming a salt of the resulting dextro (+) enantiomer base with a pharmaceutically acceptable acid, wherein A method for producing the (+) 2S, 3S enantiomer of the compound (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項7】式(I) (ただし式中、RはC1〜C6アルコキシ基またはトリハロ
メチル基である)の化合物の(+)2S,3S鏡像異性体および
その薬学的に許容しうる塩を製造するにあたり、 (a)式(II) を有するグリシジン酸の(+)または(-)鏡像異性体または
その誘導体を還元して式(III) を有するシンナミルアルコール−2,3−エポキシドの(+)
または(-)鏡像異性体を得、 (b)式(III)の(+)または(-)鏡像異性体を式(IV) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
フェノール誘導体と反応させて式(V) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、 (c)式(V)の(+)または(-)鏡像異性体をカルボン酸または
その反応性誘導体を用いてエステル化して式(VI) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりであり、そ
してR1はカルボン酸の残基である)の(+)または(-)鏡像
異性体を得、 (d)式(VI)の(+)または(-)鏡像異性体をスルホン酸また
はその反応性誘導体を用いてエステル化して式(VII) (ただし式中、RおよびR1は上記に定義されたとおりで
あり、そしてR2はスルホン酸の残基である)の(+)また
は(-)鏡像異性体を得、 (e)(VII)の(+)または(-)鏡像異性体からエポキシドを生
成して式(VIII) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、 (f)(VIII)の(+)または(-)鏡像異性体をアンモニアと反
応させて式(IX) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、 (g)式(IX)の(+)または(-)鏡像異性体を式(X) Y-CH2-CO-Y (X) (ただし式中、Yはハロゲンである)の化合物と反応さ
せて式(XI) (ただし式中、RおよびYは上記に定義されたとおりで
ある)の(+)または(-)鏡像異性体を得、 (h)式(XI)の(+)または(-)鏡像異性体を環化して式(XII) (ただし式中、Rは上記に定義されたとおりである)の
(+)または(-)鏡像異性体を得、そして (i)式(XII)の(+)または(-)鏡像異性体を還元して式(I)
の(+)鏡像異性体を得、 そして所望により得られた式(I)の2S,3S鏡像異性体をそ
の薬学的に許容しうる塩に変換することから成る、前記
の化合物の製造法。
7. Formula (I) (Wherein R is a C 1 -C 6 alkoxy group or a trihalomethyl group), in producing the (+) 2S, 3S enantiomer of the compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, (a) Formula (II) By reducing the (+) or (-) enantiomer or derivative thereof of glycidic acid having the formula (III) Of cinnamyl alcohol-2,3-epoxide having (+)
Alternatively, the (-) enantiomer is obtained, and (b) the (+) or (-) enantiomer of the formula (III) is replaced by the formula (IV) (Wherein R is as defined above) is reacted with a phenol derivative of formula (V) (Where R is as defined above)
(+) Or (-) enantiomer is obtained and (c) the (+) or (-) enantiomer of formula (V) is esterified with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof to give formula (VI) (Wherein R is as defined above and R 1 is the residue of a carboxylic acid) to give the (+) or (−) enantiomer of (d) of formula (VI) The (+) or (-) enantiomer is esterified with sulfonic acid or a reactive derivative thereof to give the compound of formula (VII) Where (+) or (-) enantiomer of (wherein R and R 1 are as defined above and R 2 is the residue of a sulfonic acid), and (e) (VII ) To produce an epoxide from the (+) or (-) enantiomer of formula (VIII) (Where R is as defined above)
The (+) or (-) enantiomer is obtained and the (+) or (-) enantiomer of (f) (VIII) is reacted with ammonia to give the compound of formula (IX) (Where R is as defined above)
(+) Or (-) enantiomer is obtained, and (g) the (+) or (-) enantiomer of formula (IX) is converted into formula (X) Y-CH 2 -CO-Y (X) (where Where Y is a halogen) and react with a compound of formula (XI) (Wherein R and Y are as defined above) to obtain the (+) or (-) enantiomer, and (h) the (+) or (-) enantiomer of formula (XI) Is cyclized to formula (XII) (Where R is as defined above)
(+) Or (-) enantiomer is obtained, and (i) the (+) or (-) enantiomer of formula (XII) is reduced to formula (I)
A process for the preparation of the above compounds, which comprises obtaining the (+) enantiomer of and the optionally obtained 2S, 3S enantiomer of formula (I) is converted into its pharmaceutically acceptable salt.
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