JPH0660194B2 - ピリミジン ２’―デオキシ―２’―メチリデンヌクレオシド化合物 - Google Patents
ピリミジン ２’―デオキシ―２’―メチリデンヌクレオシド化合物Info
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- JPH0660194B2 JPH0660194B2 JP1315621A JP31562189A JPH0660194B2 JP H0660194 B2 JPH0660194 B2 JP H0660194B2 JP 1315621 A JP1315621 A JP 1315621A JP 31562189 A JP31562189 A JP 31562189A JP H0660194 B2 JPH0660194 B2 JP H0660194B2
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- acid
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有し、医薬とし
て有用な新規ピリミジン、２′−デオキシ−２′−メチ
リデンヌクレオシド化合物またはその塩に関する。
て有用な新規ピリミジン、２′−デオキシ−２′−メチ
リデンヌクレオシド化合物またはその塩に関する。
がんによる死亡が増加している状況下、外科療法にあわ
せて化学療法および免疫療法が広く行われている。ここ
で、化学療法においては代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤として
シタラビンやフルオロウラシルなどが急性白血病などに
有効であるとして臨床上使用されている。
せて化学療法および免疫療法が広く行われている。ここ
で、化学療法においては代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤として
シタラビンやフルオロウラシルなどが急性白血病などに
有効であるとして臨床上使用されている。
また、近年、種々のウイルス感染症の病原ウイルスに関
する研究が進むにつれ、その予防薬や治療薬の開発が注
目を集めている。
する研究が進むにつれ、その予防薬や治療薬の開発が注
目を集めている。
従来、化学療法による抗ウイルス剤としてイドクスウリ
ジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床に
供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、１９８
６年版、今日の治療薬、解説と便覧、第４７〜５０頁、
１９８６年３月１０日発行、南江堂参照）。
ジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床に
供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、１９８
６年版、今日の治療薬、解説と便覧、第４７〜５０頁、
１９８６年３月１０日発行、南江堂参照）。
一方、特開昭６３−２３０６９９号公報には抗ウイルス
作用を有する新規な２′−アルキリデンピリミジンヌク
レオシド誘導体が、また、特開昭６３−２５８８１８号
公報には２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンま
たはその医薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする
制がん剤がそれぞれ開示されている。
作用を有する新規な２′−アルキリデンピリミジンヌク
レオシド誘導体が、また、特開昭６３−２５８８１８号
公報には２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンま
たはその医薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする
制がん剤がそれぞれ開示されている。
従来の制がん剤ではいまだに十分満足しうる治癒効果が
得られず、しかも副作用をもたらすなど、様々な問題が
あり、各方面からすぐれた制がん剤の開発が求められて
いる。また、上記した抗ウイルス剤についても、抗ウイ
ルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、易分解性、
薬剤耐性ウイルス株の出現、種々の副作用などにより臨
床面での利用が制限されるなど問題があるものが多く、
すぐれた抗ウイルス剤の提供が強く要望されている。
得られず、しかも副作用をもたらすなど、様々な問題が
あり、各方面からすぐれた制がん剤の開発が求められて
いる。また、上記した抗ウイルス剤についても、抗ウイ
ルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、易分解性、
薬剤耐性ウイルス株の出現、種々の副作用などにより臨
床面での利用が制限されるなど問題があるものが多く、
すぐれた抗ウイルス剤の提供が強く要望されている。
本発明は、すぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有す
る新規な化合物を提供することを目的とする。
る新規な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、制がん剤、抗ウイルス剤として有用な新
規化合物を開発すべく研究を重ねた結果、ピリミジン
２′−デオキシ−２′−メチリデンヌクレオシド化合物
がすぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。
規化合物を開発すべく研究を重ねた結果、ピリミジン
２′−デオキシ−２′−メチリデンヌクレオシド化合物
がすぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。
本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1はアミノまたはアシルアミノを、Ｒ2は水素
またはハロゲンを、Ｒ3は水素を、Ｒ4は水素、アシルま
たはアミノアシルを示す。ここで、「アシルアミノ」、
「アシル」におけるアシルとはデカノイル、ドデカノイ
ル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカ
ノイルまたはオクタデカノイルを示す。但し、Ｒ1がア
ミノかつＲ3、Ｒ4が共に水素の場合を除く。） により表わされるピリミジン２′−デオキシ−２′−メ
チリデンヌクレオシド化合物またはその塩に関する。
またはハロゲンを、Ｒ3は水素を、Ｒ4は水素、アシルま
たはアミノアシルを示す。ここで、「アシルアミノ」、
「アシル」におけるアシルとはデカノイル、ドデカノイ
ル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカ
ノイルまたはオクタデカノイルを示す。但し、Ｒ1がア
ミノかつＲ3、Ｒ4が共に水素の場合を除く。） により表わされるピリミジン２′−デオキシ−２′−メ
チリデンヌクレオシド化合物またはその塩に関する。
上記定義中、Ｒ4におけるアミノアシルは、グリシニ
ル、アラニル、イソロイシニルおよびバリル等を示す。
Ｒ2で示されるハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素である。
ル、アラニル、イソロイシニルおよびバリル等を示す。
Ｒ2で示されるハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がアミノの場合
には塩の形態であってもよく、そのような塩としては塩
酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸またはフマ
ール酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩
を例示することができる。また、本発明化合物またはそ
の塩は水和物、溶媒和物であってもよい。
には塩の形態であってもよく、そのような塩としては塩
酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸またはフマ
ール酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩
を例示することができる。また、本発明化合物またはそ
の塩は水和物、溶媒和物であってもよい。
本発明化合物の代表例としては、たとえば２′−デオキ
シ−２′−メチリデンシチジン、２′−デオキシ−２′
−メチリデン−５−フルオロシチジン、２′−デオキシ
−２′−メチリデン−５−クロロシチジン、２′−デオ
キシ−２′−メチリデン−５−ブロモシチジン、２′−
デオキシ−２′−メチリデン−５−ヨードシチジンの４
および５′位の少なくとも１つがアシル化された化合物
または塩があげられる。
シ−２′−メチリデンシチジン、２′−デオキシ−２′
−メチリデン−５−フルオロシチジン、２′−デオキシ
−２′−メチリデン−５−クロロシチジン、２′−デオ
キシ−２′−メチリデン−５−ブロモシチジン、２′−
デオキシ−２′−メチリデン−５−ヨードシチジンの４
および５′位の少なくとも１つがアシル化された化合物
または塩があげられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II） （式中、Ｒ1′はアミノを示し、Ｒ2は前記と同義であ
る。） により表わされる化合物、もしくはアシル基を導入しよ
うとする部位以外の任意の位置を適当な保護基により保
護した一般式（II）の化合物と、アシル化剤を反応さ
せ、反応後、必要により保護基を除去し、所望により塩
とすることにより製造される。
る。） により表わされる化合物、もしくはアシル基を導入しよ
うとする部位以外の任意の位置を適当な保護基により保
護した一般式（II）の化合物と、アシル化剤を反応さ
せ、反応後、必要により保護基を除去し、所望により塩
とすることにより製造される。
化合物（II）としては特開昭６３−２３０６９９号、特
開昭６３−２１２０６１号に記載された化合物があげら
れ、調製および取り扱いの容易性、反応収率、目的とす
る化合物など多面的に考慮して、最適と思われるものを
適宜選定して使用すればよい。
開昭６３−２１２０６１号に記載された化合物があげら
れ、調製および取り扱いの容易性、反応収率、目的とす
る化合物など多面的に考慮して、最適と思われるものを
適宜選定して使用すればよい。
化合物（II）における５′−および／または３′−位の
水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として通常用
いられている保護基を用いることができる。そのような
保護基としては、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、テトライソプロピルジシロキシル（ＴＩＰ
ＤＳ）などのシリル基を例示することができる。
水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として通常用
いられている保護基を用いることができる。そのような
保護基としては、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、テトライソプロピルジシロキシル（ＴＩＰ
ＤＳ）などのシリル基を例示することができる。
保護基の導入反応は常法にしたがって行えばよく、たと
えば、シリル基の場合は化合物（II）１モルに対してシ
リル化剤１〜３モル使用して、ピリジンなどの塩基性溶
媒中で反応温度０〜５０℃で反応させることにより実施
することができる。
えば、シリル基の場合は化合物（II）１モルに対してシ
リル化剤１〜３モル使用して、ピリジンなどの塩基性溶
媒中で反応温度０〜５０℃で反応させることにより実施
することができる。
アシル化剤は、導入目的のアシル基を有する脂肪酸の反
応性誘導体で、脂肪酸の酸塩化物、酸臭化物などの酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、活性化エステルまたは活性化酸
アミドなどを挙げることができ、特に酸ハロゲン化物お
よび酸無水物が好適である。
応性誘導体で、脂肪酸の酸塩化物、酸臭化物などの酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、活性化エステルまたは活性化酸
アミドなどを挙げることができ、特に酸ハロゲン化物お
よび酸無水物が好適である。
アシル化反応は、化合物（II）またはその保護された化
合物１モルに対して脂肪酸の反応性誘導体１〜２倍モル
用いて反応溶媒中１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０
℃で１〜５０時間反応させることにより実施することが
できる。また、反応初期においては発熱をともなうこと
があるため、氷冷下（０〜１０℃）で反応させるのが好
ましい。
合物１モルに対して脂肪酸の反応性誘導体１〜２倍モル
用いて反応溶媒中１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０
℃で１〜５０時間反応させることにより実施することが
できる。また、反応初期においては発熱をともなうこと
があるため、氷冷下（０〜１０℃）で反応させるのが好
ましい。
反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、ジエチ
ルアニリンなど）、エーテル系溶媒（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン化炭
化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素な
ど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）ア
ミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミドなど）、ジメチルアミノピリジンなど
の単独または混合溶媒を用いることができる。
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、ジエチ
ルアニリンなど）、エーテル系溶媒（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン化炭
化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素な
ど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）ア
ミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミドなど）、ジメチルアミノピリジンなど
の単独または混合溶媒を用いることができる。
本発明方法において４位単独、または４位と４位以外の
部位に１〜２個のアシル基を導入したものを得ようとす
る場合には、反応溶媒として塩基性溶媒または塩基性溶
媒と他の溶媒との混合溶媒を用いるのが好ましい。
部位に１〜２個のアシル基を導入したものを得ようとす
る場合には、反応溶媒として塩基性溶媒または塩基性溶
媒と他の溶媒との混合溶媒を用いるのが好ましい。
４位以外の部位にアシル基を導入したものを得ようとす
る場合には、原料化合物１モルに対して１〜２倍モル量
の無機酸（塩酸、硫酸など）または有機酸（シアノ酢
酸、クロロ酢酸、フルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ピルビン
酸、２−クロロプロピオン酸、２，４−ジクロロ安息香
酸などのカルボン酸など）を反応液中に添加するか、ま
たは原料化合物として化合物（II）の塩および反応溶媒
として塩基性溶媒以外の溶媒を用いるのが好ましい。
る場合には、原料化合物１モルに対して１〜２倍モル量
の無機酸（塩酸、硫酸など）または有機酸（シアノ酢
酸、クロロ酢酸、フルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ピルビン
酸、２−クロロプロピオン酸、２，４−ジクロロ安息香
酸などのカルボン酸など）を反応液中に添加するか、ま
たは原料化合物として化合物（II）の塩および反応溶媒
として塩基性溶媒以外の溶媒を用いるのが好ましい。
保護基の除去は、使用した保護基において常用されてい
る方法を適宜採用することができる。たとえば、保護基
としてシリル基を用いた場合には、フッ化アンモニウム
処理などにより除去することができる。
る方法を適宜採用することができる。たとえば、保護基
としてシリル基を用いた場合には、フッ化アンモニウム
処理などにより除去することができる。
このようにして得られる本発明化合物は、再結晶、シリ
カゲルなどの吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロ
マトグラフィーなどの手段によって単離精製することが
できる。
カゲルなどの吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロ
マトグラフィーなどの手段によって単離精製することが
できる。
本発明化合物またはその塩を医薬として用いる場合、有
効量の化合物（Ｉ）またはその塩と医薬上許容しうる担
体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆粒、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、
注射剤、点滴用剤などの形態をとり得るが、経口剤が好
ましい。投与量は、対象疾患、投与経路、剤型などによ
り変動し得るが、一般に経口剤の場合、１日１０〜４０
０mg/kg体重、好ましくは５０〜２００mg/kg体重であ
り、注射剤では１日１〜１０mg/kg体重、好ましくは１
〜５mg/kg体重である。投与回数は１日１〜４回の範囲
で適宜選択し得る。
効量の化合物（Ｉ）またはその塩と医薬上許容しうる担
体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆粒、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、
注射剤、点滴用剤などの形態をとり得るが、経口剤が好
ましい。投与量は、対象疾患、投与経路、剤型などによ
り変動し得るが、一般に経口剤の場合、１日１０〜４０
０mg/kg体重、好ましくは５０〜２００mg/kg体重であ
り、注射剤では１日１〜１０mg/kg体重、好ましくは１
〜５mg/kg体重である。投与回数は１日１〜４回の範囲
で適宜選択し得る。
本発明の化合物またはその塩は、各種培養腫瘍細胞株に
対し顕著な増殖抑制効果を示し、しかも持続性があり、
また、効果の増強がみられ、かつ低毒性であることか
ら、制がん剤として有用である。また、単純ヘルペスウ
イルス（ＨＳＶ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）に対して抗ウイルス作用を示し、ウイルス感染症の
治療の場でも用いられる。
対し顕著な増殖抑制効果を示し、しかも持続性があり、
また、効果の増強がみられ、かつ低毒性であることか
ら、制がん剤として有用である。また、単純ヘルペスウ
イルス（ＨＳＶ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）に対して抗ウイルス作用を示し、ウイルス感染症の
治療の場でも用いられる。
実施例１：２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−
ステアロイルシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン２３９mgを
ピリジン５mlに溶解させ、これにトリメチルシリルクロ
ライド0.63mlを氷冷下滴下して室温で１５分攪拌後、ス
テアロイルクロライド1.7mlを氷冷下滴下して室温で２
時間攪拌した。反応後、反応液に水２mlを加えて室温で
５分攪拌後、濃アンモニア水２mlを加えて１５分間攪拌
した。反応後、反応液をクロロホルムで分配し、クロロ
ホルム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合
溶媒（２５：１）〕で処理して２００mgの目的化合物を
得た。（収率39.6％） 融点１１６〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，６−Ｈ） 7.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，５−Ｈ） 6.55（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.54（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.46（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.43（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz， 1.25〜1.30（３０Ｈ，ｂｓ，メチレン） 0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz，メチル） ＩＲ（ＫＢｒ） １６４０cm-1（アミド） ＵＶ λａｍｘ（メタノール中） ２５０，３０１(nm) 実施例２；２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−
デカノイルシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン２３９mgを
ピリジン５mlに溶解させ、これにトリメチルシリルクロ
ライド0.63mlを氷冷下滴下して室温で１５分攪拌後、デ
カノイルクロライド0.83mlを氷冷下滴下し室温で２時間
攪拌した。反応後、反応液に水２mlを加えて室温で５分
攪拌後、濃アンモニア水２mlを加えて１５分間攪拌し
た。反応後、反応液をクロロホルムで分配し、クロロホ
ルム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム、メタノールの混合溶
媒（２５：１）〕で処理して１７９mgの目的化合物を油
状物質として得た（収率45.6％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 9.25（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ） 7.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，６−Ｈ） 7.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，５−Ｈ） 6.56（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.54（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.45（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.44（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz， 1.1〜1.4（１４Ｈ，ｂｓ，メチレン） 0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz，メチル） ＵＶ λｍａｘ（メタノール中） ２５０，３０１(nm) 実施例３：２′−デオキシ−２′−メチリデン−５′−
Ｏ−ステアロイルシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン塩酸塩５５
２mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、これにス
テアロイルクロライド６７０mgを氷冷下滴下して室温で
一晩攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、クロロホルムで分配し、クロロホル
ム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔溶出溶媒：クロロホルムとメタノールの混合溶媒
（１９：１）で処理して３８０mgの目的化合物を得た
（収率37.6％） 融点 １０４〜１０５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 7.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，６−Ｈ） 6.73（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，５−Ｈ） 5.51（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.32（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.33（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.7Hz， 1.30〜1.25（３０Ｈ，ｂｓ，メチレン） 0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.7Hz，メチル） ＩＲ（ＫＢｒ） １７２５cm-1（５′−エステル部分） ＵＶ λｍａｘ（メタノール中） ２４２，２７１(nm) 実施例４：５′−Ｏ−デカノイル−２′−デオキシ−
２′−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン塩酸塩５５
２mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、これにデ
カノイルクロライド４２０mgを氷冷下滴下して室温で一
晩攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで分配し、クロロホルム
層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔溶出溶媒：クロロホルムとメタノールの混合溶媒
（１０：１）〕で処理して３１０mgの目的化合物を得た
（収率39.5％）。
ステアロイルシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン２３９mgを
ピリジン５mlに溶解させ、これにトリメチルシリルクロ
ライド0.63mlを氷冷下滴下して室温で１５分攪拌後、ス
テアロイルクロライド1.7mlを氷冷下滴下して室温で２
時間攪拌した。反応後、反応液に水２mlを加えて室温で
５分攪拌後、濃アンモニア水２mlを加えて１５分間攪拌
した。反応後、反応液をクロロホルムで分配し、クロロ
ホルム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合
溶媒（２５：１）〕で処理して２００mgの目的化合物を
得た。（収率39.6％） 融点１１６〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，６−Ｈ） 7.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，５−Ｈ） 6.55（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.54（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.46（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.43（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz， 1.25〜1.30（３０Ｈ，ｂｓ，メチレン） 0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz，メチル） ＩＲ（ＫＢｒ） １６４０cm-1（アミド） ＵＶ λａｍｘ（メタノール中） ２５０，３０１(nm) 実施例２；２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−
デカノイルシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン２３９mgを
ピリジン５mlに溶解させ、これにトリメチルシリルクロ
ライド0.63mlを氷冷下滴下して室温で１５分攪拌後、デ
カノイルクロライド0.83mlを氷冷下滴下し室温で２時間
攪拌した。反応後、反応液に水２mlを加えて室温で５分
攪拌後、濃アンモニア水２mlを加えて１５分間攪拌し
た。反応後、反応液をクロロホルムで分配し、クロロホ
ルム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム、メタノールの混合溶
媒（２５：１）〕で処理して１７９mgの目的化合物を油
状物質として得た（収率45.6％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 9.25（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ） 7.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，６−Ｈ） 7.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，５−Ｈ） 6.56（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.54（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.45（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.44（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz， 1.1〜1.4（１４Ｈ，ｂｓ，メチレン） 0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz，メチル） ＵＶ λｍａｘ（メタノール中） ２５０，３０１(nm) 実施例３：２′−デオキシ−２′−メチリデン−５′−
Ｏ−ステアロイルシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン塩酸塩５５
２mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、これにス
テアロイルクロライド６７０mgを氷冷下滴下して室温で
一晩攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、クロロホルムで分配し、クロロホル
ム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔溶出溶媒：クロロホルムとメタノールの混合溶媒
（１９：１）で処理して３８０mgの目的化合物を得た
（収率37.6％） 融点 １０４〜１０５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 7.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，６−Ｈ） 6.73（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，５−Ｈ） 5.51（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.32（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.33（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.7Hz， 1.30〜1.25（３０Ｈ，ｂｓ，メチレン） 0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.7Hz，メチル） ＩＲ（ＫＢｒ） １７２５cm-1（５′−エステル部分） ＵＶ λｍａｘ（メタノール中） ２４２，２７１(nm) 実施例４：５′−Ｏ−デカノイル−２′−デオキシ−
２′−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン塩酸塩５５
２mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、これにデ
カノイルクロライド４２０mgを氷冷下滴下して室温で一
晩攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで分配し、クロロホルム
層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔溶出溶媒：クロロホルムとメタノールの混合溶媒
（１０：１）〕で処理して３１０mgの目的化合物を得た
（収率39.5％）。
融点 １０４〜１０９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 7.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz，６−Ｈ） 6.72（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz，５−Ｈ） 5.50（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.30（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.33（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz， 1.15〜1.35（１４Ｈ，ｂｓ，メチレン） 0.87（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz、メチル） ＩＲ（ＫＢｒ） １７２５cm-1（５′−エステル部分） ＵＶ λｍａｘ（メタノール中） ２４３，２７０(nm) 参考例１：５′−Ｏ−ブチリル−２′−デオキシ−２′
−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン塩酸塩５５
２mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、これにブ
チリルクロライド２３０mgを氷冷下滴下して室温で一晩
攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルムとメ
タノールの混合溶媒（１０：１）〕で処理して241.6mg
の目的物を油状物質として得た（収率39.1％）。
−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン塩酸塩５５
２mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、これにブ
チリルクロライド２３０mgを氷冷下滴下して室温で一晩
攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルムとメ
タノールの混合溶媒（１０：１）〕で処理して241.6mg
の目的物を油状物質として得た（収率39.1％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） 7.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz，６−Ｈ） 7.26（２Ｈ，ｂｓ，４−ＮＨ2） 6.52（１Ｈ，ｓ，１′−Ｈ） 5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz，５−Ｈ） 5.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz，３′−ＯＨ） 5.34（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 5.16（１Ｈ，ｓ，２′−メチリデン） 2.31（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz， 1.54（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝7.3Hz，CH3-CH2 -CH2-） 0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz，メチル） ＵＶ λｍａｘ（メタノール中） ２４２，２７０(nm) 実施例５ 参考例１と同じ方法により次の化合物を合成した。
５′−Ｏ−ミリストイル−２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジン、融点１２３〜１２５℃ ５′−Ｏ−パルミトイル−２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジン、融点１０６〜１１２℃ ５′−Ｏ−ヘプタデカノイル−２′−デオキシ−２′−
メチリデンシチジン、融点７５〜８５℃ 実施例６ Ｎ4，５′−Ｏ−ジステアロイル−２′−デオキシ−
２′−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン２３９mgを
ピリジン５ｍに溶解させ、ステアロイルクロライド1.
7ｍを氷冷下滴下して室温で２時間攪拌した。反応
後、反応液に水２ｍを加えて室温で１５分間攪拌し
た。反応後、反応液をクロロホルムで分配し、クロロホ
ルム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合溶
媒〕で処理して目的化合物を得た。融点１３５〜１３９
℃ 前記実施例に準じて次の化合物が合成される。
リデンシチジン、融点１２３〜１２５℃ ５′−Ｏ−パルミトイル−２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジン、融点１０６〜１１２℃ ５′−Ｏ−ヘプタデカノイル−２′−デオキシ−２′−
メチリデンシチジン、融点７５〜８５℃ 実施例６ Ｎ4，５′−Ｏ−ジステアロイル−２′−デオキシ−
２′−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン２３９mgを
ピリジン５ｍに溶解させ、ステアロイルクロライド1.
7ｍを氷冷下滴下して室温で２時間攪拌した。反応
後、反応液に水２ｍを加えて室温で１５分間攪拌し
た。反応後、反応液をクロロホルムで分配し、クロロホ
ルム層を減圧下留去して残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合溶
媒〕で処理して目的化合物を得た。融点１３５〜１３９
℃ 前記実施例に準じて次の化合物が合成される。
７）５′−Ｏ−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン ８）５′−Ｏ−（２−アミノ−４−メチルバレリル）−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン ９）５′−Ｏ−（２−アミノ−３−メチルバレリル）−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン 10）５′−Ｏ−（２−アミノプロピオニル）−２′−デ
オキシ−２′−メチリデンシチジン 製剤例１錠剤 常法により１錠１００mgの錠剤を調製する。錠剤１錠
中、有効成分化合物１０mgを含有する。
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン ８）５′−Ｏ−（２−アミノ−４−メチルバレリル）−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン ９）５′−Ｏ−（２−アミノ−３−メチルバレリル）−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン 10）５′−Ｏ−（２−アミノプロピオニル）−２′−デ
オキシ−２′−メチリデンシチジン 製剤例１錠剤 常法により１錠１００mgの錠剤を調製する。錠剤１錠
中、有効成分化合物１０mgを含有する。
製剤例２散剤、カプセル剤 両成分を混合して散剤とする。この散剤１００mgを５号
ハードカプセルに充填してカプセル剤とする。
ハードカプセルに充填してカプセル剤とする。
１群３匹の雌性ＣＤＦ1マウス（８週令）に１０5個のＬ
−１２１０白血病（米国国立ガン研究所由来）を腹腔内
移植し、試験化合物２５mg/kgを移植翌日から１日１回
５日間連続して腹腔内投与した。平均生存日数（mean s
urvival time,ＭＳＴ）を求め、これに基づき下記式に
より延命率（Ｔ／Ｃ，％）を求めたところ、実施例３の
化合物を２４３％で、一方２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジンは同投与量で１５２％であった。
−１２１０白血病（米国国立ガン研究所由来）を腹腔内
移植し、試験化合物２５mg/kgを移植翌日から１日１回
５日間連続して腹腔内投与した。平均生存日数（mean s
urvival time,ＭＳＴ）を求め、これに基づき下記式に
より延命率（Ｔ／Ｃ，％）を求めたところ、実施例３の
化合物を２４３％で、一方２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジンは同投与量で１５２％であった。
フロントページの続き (72)発明者 松田 彰 北海道札幌市北区北二十三条西13丁目 南 新川公務員宿舎10―501 (72)発明者 宮下 孝徳 千葉県銚子市新生町２丁目２番地の１ (72)発明者 坂田 紳二 千葉県銚子市松本町５丁目372番地の２ (72)発明者 山上 圭司 埼玉県入間市大字上藤沢407―14―103 (72)発明者 藤井 明啓 東京都清瀬市上清戸２―12―19 (56)参考文献 特開 昭63−230699（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1はアミノまたはアシルアミノを、Ｒ2は水素
またはハロゲンを、Ｒ3は水素を、Ｒ4は水素、アシルま
たはアミノアシルを示す。ここで、「アシルアミノ」、
「アシル」におけるアシルとはデカノイル、ドデカノイ
ル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカ
ノイルまたはオクタデカノイルを示す。但し、Ｒ1がア
ミノかつＲ3、Ｒ4が共に水素の場合を除く。） により表わされるピリミジン２′−デオキシ−２′−メ
チリデンヌクレオシド化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1315621A JPH0660194B2 (ja) | 1988-12-07 | 1989-12-04 | ピリミジン ２’―デオキシ―２’―メチリデンヌクレオシド化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-310865 | 1988-12-07 | ||
| JP31086588 | 1988-12-07 | ||
| JP1315621A JPH0660194B2 (ja) | 1988-12-07 | 1989-12-04 | ピリミジン ２’―デオキシ―２’―メチリデンヌクレオシド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02256698A JPH02256698A (ja) | 1990-10-17 |
| JPH0660194B2 true JPH0660194B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=26566491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1315621A Expired - Lifetime JPH0660194B2 (ja) | 1988-12-07 | 1989-12-04 | ピリミジン ２’―デオキシ―２’―メチリデンヌクレオシド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0660194B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63230699A (ja) * | 1987-03-19 | 1988-09-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ２’−アルキリデンピリミジンヌクレオシド誘導体 |
-
1989
- 1989-12-04 JP JP1315621A patent/JPH0660194B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02256698A (ja) | 1990-10-17 |
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