JPH0655675B2 - 骨粗鬆症の治療に使用するキツト - Google Patents
骨粗鬆症の治療に使用するキツトInfo
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- JPH0655675B2 JPH0655675B2 JP60093506A JP9350685A JPH0655675B2 JP H0655675 B2 JPH0655675 B2 JP H0655675B2 JP 60093506 A JP60093506 A JP 60093506A JP 9350685 A JP9350685 A JP 9350685A JP H0655675 B2 JPH0655675 B2 JP H0655675B2
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- kit according
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- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、骨粗鬆症の治療または予防法のための養生法
（regimen）で使用するキット（kit）に関する。詳細に
は、本発明は、骨細胞活性化化合物、骨吸収抑制ポリホ
スホネート（bone resorption inhibiting polyphos
phonate）、およびプラシーボ（placebo）または栄養補
給物（nutrient supplement）が骨粗鬆症に罹患または
危険のある被検者に順次（sequentially）投与されるこ
とからなる養生法で使用するキットに関する。
（regimen）で使用するキット（kit）に関する。詳細に
は、本発明は、骨細胞活性化化合物、骨吸収抑制ポリホ
スホネート（bone resorption inhibiting polyphos
phonate）、およびプラシーボ（placebo）または栄養補
給物（nutrient supplement）が骨粗鬆症に罹患または
危険のある被検者に順次（sequentially）投与されるこ
とからなる養生法で使用するキットに関する。
骨粗鬆症は、代謝骨疾患の最も普通の形態である。骨粗
鬆症は、多数の基本的疾患に続発することがあるが、す
べての場合の９０％は、特発性であるらしい。
鬆症は、多数の基本的疾患に続発することがあるが、す
べての場合の９０％は、特発性であるらしい。
特発性骨粗鬆症は、閉経期後の婦人で最も普通に観察さ
れるが（閉経期後骨粗鬆症）、初老の男女でも生ずるこ
とがあり（老人性骨粗鬆症）、または時々両性の若者で
も生ずることがある。閉経期後の婦人で発現する疾患
は、主として、手首および脊椎の骨折によって特徴づけ
られ、一方大腿骨骨折は、老人性骨粗鬆症の支配的特徴
であるらしい。
れるが（閉経期後骨粗鬆症）、初老の男女でも生ずるこ
とがあり（老人性骨粗鬆症）、または時々両性の若者で
も生ずることがある。閉経期後の婦人で発現する疾患
は、主として、手首および脊椎の骨折によって特徴づけ
られ、一方大腿骨骨折は、老人性骨粗鬆症の支配的特徴
であるらしい。
各種の形態の骨粗鬆症で生ずる骨折は、最後には機械的
破損点に達する骨の漸次損失によって主として惹起され
る。残ている骨の物理的性状も弱体化されるらしいが、
これが骨強度の損失において果たす役割は、明らかでは
ない。
破損点に達する骨の漸次損失によって主として惹起され
る。残ている骨の物理的性状も弱体化されるらしいが、
これが骨強度の損失において果たす役割は、明らかでは
ない。
骨が骨粗鬆症で失われる機構は、骨格がそれ自体更新す
るプロセスを包含すると信じられる。このプロセスは、
骨再モデル化（bone remodeling）と呼ばれている。そ
れは、一連のばらばらの（discrete）活性ポケットにお
いて生ずる。これらのポケットは、骨吸収の部位として
所定の骨表面上で骨トリックス内に自発的に現われる。
明らかに、これらのポケット内の前駆細胞の活性化があ
って破骨細胞（骨溶解または吸収細胞）を生じ、この破
骨細胞は一般に一定の寸法の骨の一部分を吸収する。こ
のプロセスの後、造骨細胞（骨形成細胞）の出現があ
り、この造骨細胞は破骨細胞によって残ったキャビティ
ーを新しい骨で再充墳する。
るプロセスを包含すると信じられる。このプロセスは、
骨再モデル化（bone remodeling）と呼ばれている。そ
れは、一連のばらばらの（discrete）活性ポケットにお
いて生ずる。これらのポケットは、骨吸収の部位として
所定の骨表面上で骨トリックス内に自発的に現われる。
明らかに、これらのポケット内の前駆細胞の活性化があ
って破骨細胞（骨溶解または吸収細胞）を生じ、この破
骨細胞は一般に一定の寸法の骨の一部分を吸収する。こ
のプロセスの後、造骨細胞（骨形成細胞）の出現があ
り、この造骨細胞は破骨細胞によって残ったキャビティ
ーを新しい骨で再充墳する。
健康な成人の被検者においては、破骨細胞および造骨細
胞が形成される速度は、骨形成および骨吸収がバランス
状態にあるような速度である。しかしながら、骨粗鬆症
患者においては、骨を形成されるよりも速い速度で失わ
せる骨再モデル化プロセスの不釣り合いが、現われる。
この不釣り合いは、年をとるにつれて大部分の個人で多
少生ずるが、骨粗鬆症患者、特に閉経期後の形態の状態
を現わす者においては若い年齢で更に重くかつ生ずる。
骨粗鬆症を、更なる骨損失を遅くするか骨量の正味の増
加を生じさせようとする目的を有する各種の薬物で薬療
しようとする多くの試みがある。骨粗鬆症患者における
更なる骨損失を遅くするであろう薬剤は入手可能のよう
に思われるが、既に失われている骨の置換を生ずるであ
ろう治療薬または治療法は、非常に得にくい。その理由
は、多分、骨再モデル化の堅いカップリング特性にあ
る。サイクルの一相（吸収または形成のいずれか）を刺
激または抑制する治療薬または治療法は、反対のプロセ
スに対して同様の効果を有する傾向がある。それ故、骨
粗鬆症を治療しようとする大部分の試みは、一時的な変
化を生ずるにすぎず、そして反対のプロセスが刺激また
は抑制されるときには、変化は無効にされる。
胞が形成される速度は、骨形成および骨吸収がバランス
状態にあるような速度である。しかしながら、骨粗鬆症
患者においては、骨を形成されるよりも速い速度で失わ
せる骨再モデル化プロセスの不釣り合いが、現われる。
この不釣り合いは、年をとるにつれて大部分の個人で多
少生ずるが、骨粗鬆症患者、特に閉経期後の形態の状態
を現わす者においては若い年齢で更に重くかつ生ずる。
骨粗鬆症を、更なる骨損失を遅くするか骨量の正味の増
加を生じさせようとする目的を有する各種の薬物で薬療
しようとする多くの試みがある。骨粗鬆症患者における
更なる骨損失を遅くするであろう薬剤は入手可能のよう
に思われるが、既に失われている骨の置換を生ずるであ
ろう治療薬または治療法は、非常に得にくい。その理由
は、多分、骨再モデル化の堅いカップリング特性にあ
る。サイクルの一相（吸収または形成のいずれか）を刺
激または抑制する治療薬または治療法は、反対のプロセ
スに対して同様の効果を有する傾向がある。それ故、骨
粗鬆症を治療しようとする大部分の試みは、一時的な変
化を生ずるにすぎず、そして反対のプロセスが刺激また
は抑制されるときには、変化は無効にされる。
異なるアプローチを使用して、無機ホスフェートの連続
投与によって骨活性化を誘発し、そしてカルシトニンの
間欠投与によって骨吸収を別個に抑制することが、試み
られている。この方法は、閉経期後骨粗鬆症のある患者
において正味の骨形成を生ずることが示されている。更
に、骨活性化薬剤を投与することによって骨細胞活性お
よび代謝を同期させることができることを示唆する理論
的モデルが、提案されている。一旦同期したら、骨吸収
抑制剤を骨再モデル化ユニットの吸収相の自然寿命（na
tural life）時に与することによって吸収を限定するこ
とが、可能である筈である。前記モデルは、骨吸収抑制
剤の投与に典型的には関連される骨形成抑制の問題を扱
っていない。
投与によって骨活性化を誘発し、そしてカルシトニンの
間欠投与によって骨吸収を別個に抑制することが、試み
られている。この方法は、閉経期後骨粗鬆症のある患者
において正味の骨形成を生ずることが示されている。更
に、骨活性化薬剤を投与することによって骨細胞活性お
よび代謝を同期させることができることを示唆する理論
的モデルが、提案されている。一旦同期したら、骨吸収
抑制剤を骨再モデル化ユニットの吸収相の自然寿命（na
tural life）時に与することによって吸収を限定するこ
とが、可能である筈である。前記モデルは、骨吸収抑制
剤の投与に典型的には関連される骨形成抑制の問題を扱
っていない。
それ故、本発明の目的は、薬物の長期投与を必要とせ
ず、かつ骨形成の著しい抑制を生じない骨粗鬆症の治療
用キットを提供することにある。
ず、かつ骨形成の著しい抑制を生じない骨粗鬆症の治療
用キットを提供することにある。
発明の背景 米国特許第4,230,700 号明細書は、動物組織内のリン酸
カルシウム類の異常可動化の抑制のために或るポリホス
ホネート化合物に、特にジホスホネート類とビタミンＤ
様抗くる病性化合物とを共同投与することを開示してい
る。米国特許第4,330,537 号明細書は、前記米国特許第
4,230,700 号明細書の方法で使用される組成物を請求し
ている。これらの特許は、ホスホネートとビタミンＤ様
化合物との投与が共同であること、更にビタミンＤ様化
合物（或るビタミンＤ代謝物質とは異なる）が骨細胞活
性化化合物として適格ではないことを明記している。
カルシウム類の異常可動化の抑制のために或るポリホス
ホネート化合物に、特にジホスホネート類とビタミンＤ
様抗くる病性化合物とを共同投与することを開示してい
る。米国特許第4,330,537 号明細書は、前記米国特許第
4,230,700 号明細書の方法で使用される組成物を請求し
ている。これらの特許は、ホスホネートとビタミンＤ様
化合物との投与が共同であること、更にビタミンＤ様化
合物（或るビタミンＤ代謝物質とは異なる）が骨細胞活
性化化合物として適格ではないことを明記している。
ラスムゼンなど、“Effect of Combined Therapy w
ith Phosphate and Calcitonin on Bone Volume
in Osteporosis”，Metabolic Bone Disease and
Related Research，２，107(1980)は、無機ホスフェ
ートの連続投与およびカルシトニンの間欠投与からなる
治療法を開示している。正味の骨形成が、観察された。
ith Phosphate and Calcitonin on Bone Volume
in Osteporosis”，Metabolic Bone Disease and
Related Research，２，107(1980)は、無機ホスフェ
ートの連続投与およびカルシトニンの間欠投与からなる
治療法を開示している。正味の骨形成が、観察された。
フロスト、“Treatment of Osteoporosis by Manip
ulation of Coherent Bone Cell Populations”，
Clinical Orthopedics and Related Research，14
3，227（1979）は、骨細胞活性剤を投与することによっ
て活性および骨細胞の代謝を同期することが可能である
筈であることを示唆する理論的モデルを開示している。
一旦細胞が同期されたら、それらの吸収活性は、骨吸収
抑制剤の投与によって有効に抑制できた。モデルは、骨
吸収抑制剤が骨再モデル化ユニットの骨吸収相全体にわ
たって投与されることを必要とする。更に、モデルは、
骨吸収ができるだけ多く抑制されるべきであるので、多
量の骨吸収抑制剤の投与が望ましいことを示唆してい
る。モデルは、骨吸収抑制剤が骨再モデル化ユニットの
骨形成相において投与されないので、骨形成抑制が生じ
ないと仮定している。
ulation of Coherent Bone Cell Populations”，
Clinical Orthopedics and Related Research，14
3，227（1979）は、骨細胞活性剤を投与することによっ
て活性および骨細胞の代謝を同期することが可能である
筈であることを示唆する理論的モデルを開示している。
一旦細胞が同期されたら、それらの吸収活性は、骨吸収
抑制剤の投与によって有効に抑制できた。モデルは、骨
吸収抑制剤が骨再モデル化ユニットの骨吸収相全体にわ
たって投与されることを必要とする。更に、モデルは、
骨吸収ができるだけ多く抑制されるべきであるので、多
量の骨吸収抑制剤の投与が望ましいことを示唆してい
る。モデルは、骨吸収抑制剤が骨再モデル化ユニットの
骨形成相において投与されないので、骨形成抑制が生じ
ないと仮定している。
発明の概要 本発明は、骨粗鬆症の治療または予防法で使用するキツ
トであって（前記治療または予防法は骨細胞活性化化合
物、骨吸収抑制ポリホスホネート、およびプラシーボ、
または栄養補給物の順次投与からなる）、以下の成分
(a)各々骨細胞活性化量の骨活性化化合物の１〜約５日
分、(b)各々約0.25×ＬＥＤから約3.3×ＬＥＤの骨吸収
抑制ポリホスホネートの約10〜約20日分、および(c)プ
ラシーボまたは栄養補給物の約30〜約100個の一日量を
含有し、そして前記治療または予防法との応諾（compli
ance）を容易にするような方式で配置された成分を有す
る部材を具備するキットに関する。
トであって（前記治療または予防法は骨細胞活性化化合
物、骨吸収抑制ポリホスホネート、およびプラシーボ、
または栄養補給物の順次投与からなる）、以下の成分
(a)各々骨細胞活性化量の骨活性化化合物の１〜約５日
分、(b)各々約0.25×ＬＥＤから約3.3×ＬＥＤの骨吸収
抑制ポリホスホネートの約10〜約20日分、および(c)プ
ラシーボまたは栄養補給物の約30〜約100個の一日量を
含有し、そして前記治療または予防法との応諾（compli
ance）を容易にするような方式で配置された成分を有す
る部材を具備するキットに関する。
発明の具体的説明 本発明のキットは、１以上のサイクル（各サイクルは骨
活性期間、骨吸収抑制期間および休止期間からなる）か
らなる治療法で使用しようとする。骨活性化期間に、骨
細胞は、同期代謝にされる。骨吸収抑制期間に、自然に
活性化の結果として起こる骨吸収は、骨吸収抑制ポリホ
スホネートの投与によって最小限に限定される。休止期
間は、自然の骨形成を生じさせる。食品補給物、例えば
カルシウムまたはビタミンＤを休止期間に投与して骨形
成に最適の条件を保証することが望ましい。食品補給物
の投与が不要と思われるならば、例えば患者が十分に制
御されたダイエット（diet）をとっている場合には、キ
ットは、休止期間にとるべきでラシーボの一日量（dail
y dose）を含有して、治療または予防法との厳密な応諾
を保証しなければならない。
活性期間、骨吸収抑制期間および休止期間からなる）か
らなる治療法で使用しようとする。骨活性化期間に、骨
細胞は、同期代謝にされる。骨吸収抑制期間に、自然に
活性化の結果として起こる骨吸収は、骨吸収抑制ポリホ
スホネートの投与によって最小限に限定される。休止期
間は、自然の骨形成を生じさせる。食品補給物、例えば
カルシウムまたはビタミンＤを休止期間に投与して骨形
成に最適の条件を保証することが望ましい。食品補給物
の投与が不要と思われるならば、例えば患者が十分に制
御されたダイエット（diet）をとっている場合には、キ
ットは、休止期間にとるべきでラシーボの一日量（dail
y dose）を含有して、治療または予防法との厳密な応諾
を保証しなければならない。
好ましい投与法は、経口投与法であるが、他の投与法
は、限定せずに例えば筋肉内投与法、静脈内投与法、腹
腔内投与法、および皮下投与法、並びに局所適用法であ
る。本明細書に記載のすべての化合物は、特にことわっ
た場合以外、経口投与される。
は、限定せずに例えば筋肉内投与法、静脈内投与法、腹
腔内投与法、および皮下投与法、並びに局所適用法であ
る。本明細書に記載のすべての化合物は、特にことわっ
た場合以外、経口投与される。
本明細書で使用する「骨粗鬆症に罹患または危険のある
被検者」とは、１以上の各種の形態の骨粗鬆症にかかっ
ていると診断される被検者、または骨粗鬆症を表現する
平均の機会よりも著しく高い機会を有することが既知の
グループに属する被検者、例えば閉経期後の婦人、６５
才よりも上のヒト、および骨粗鬆症を副作用として生じ
させることが既知の薬物（例えば、アドレノコルチコイ
ド）で治療されるべき人々を意味する。
被検者」とは、１以上の各種の形態の骨粗鬆症にかかっ
ていると診断される被検者、または骨粗鬆症を表現する
平均の機会よりも著しく高い機会を有することが既知の
グループに属する被検者、例えば閉経期後の婦人、６５
才よりも上のヒト、および骨粗鬆症を副作用として生じ
させることが既知の薬物（例えば、アドレノコルチコイ
ド）で治療されるべき人々を意味する。
本明細書で使用する「骨細胞活性化化合物」とは、骨上
の新しい再モデル化ユニットの活性化速度を増大する化
合物を意味する。この概念は、フロフト、Clinical Or
thopedics and Related Research，143，227（197
9）およびラスムゼンなど、Metaboic Boe Disease a
nd Related Research，２，107（1980）に更に詳細に
記載されている。大抵の場合、この増大した活性化速度
は、最初、骨吸収細胞および骨吸収部位の数の増大によ
って示される。骨格再モデル化の生化学指数、例えば尿
ヒドロキシプロリン量は、骨細胞活性化化合物に対する
応答の大きさに応じて高くなると予想される。このよう
な化合物の特定例は、上皮小体（副甲状線、parathyroi
d）ホルモン（PTH）、無線ホスフェート、成長ホルモ
ン、フッ化物、甲状線ホルモン（例えば、チロキシ
ン）、或るビタミンＤ代謝物質およびプロスタグランジ
ン類である。骨細胞活性化を非化学的手段、例えば厳密
な物理的遂行法または電流によって誘発することが、可
能であることがある。
の新しい再モデル化ユニットの活性化速度を増大する化
合物を意味する。この概念は、フロフト、Clinical Or
thopedics and Related Research，143，227（197
9）およびラスムゼンなど、Metaboic Boe Disease a
nd Related Research，２，107（1980）に更に詳細に
記載されている。大抵の場合、この増大した活性化速度
は、最初、骨吸収細胞および骨吸収部位の数の増大によ
って示される。骨格再モデル化の生化学指数、例えば尿
ヒドロキシプロリン量は、骨細胞活性化化合物に対する
応答の大きさに応じて高くなると予想される。このよう
な化合物の特定例は、上皮小体（副甲状線、parathyroi
d）ホルモン（PTH）、無線ホスフェート、成長ホルモ
ン、フッ化物、甲状線ホルモン（例えば、チロキシ
ン）、或るビタミンＤ代謝物質およびプロスタグランジ
ン類である。骨細胞活性化を非化学的手段、例えば厳密
な物理的遂行法または電流によって誘発することが、可
能であることがある。
本明細書で使用する「骨細胞活性剤量」とは、新しい再
モデル化ユニットの活性化速度の医学上著しい増大を生
じさせるのに十分な骨細胞活性剤量を意味する。無機ホ
スフェートが骨細胞活性化化合物として使用されるなら
ば、量は、リン約４mg／kg／日〜約60mg／kg／日（Ｐ．
Ｏ．）の範囲内であり、Ｐ約30mg／kg／日〜Ｐ約50mg／
kg／日の量が好ましい。無機ホスフェートの一日量は、
骨粗鬆症に罹患または危険のある被検者の場合にリン約
3.6ｇを超えるべきではない。その理由は、この量を超
えた投与量の場合には、重い下痢および胃腸病が生ずる
らしいからである。
モデル化ユニットの活性化速度の医学上著しい増大を生
じさせるのに十分な骨細胞活性剤量を意味する。無機ホ
スフェートが骨細胞活性化化合物として使用されるなら
ば、量は、リン約４mg／kg／日〜約60mg／kg／日（Ｐ．
Ｏ．）の範囲内であり、Ｐ約30mg／kg／日〜Ｐ約50mg／
kg／日の量が好ましい。無機ホスフェートの一日量は、
骨粗鬆症に罹患または危険のある被検者の場合にリン約
3.6ｇを超えるべきではない。その理由は、この量を超
えた投与量の場合には、重い下痢および胃腸病が生ずる
らしいからである。
他の骨細胞活性化化合物の骨細胞活性化量は、次の通り
である：１，25−ジヒドロキシビタミンＤ３および他の
１−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質：約0.001μｇ／kg
／日〜約0.03μｇ／kg／日（Ｐ．Ｏ．）；25−ヒドロキ
シビタミンＤ３および他の25−ヒドロキシビタミンＤ代
謝物質（１，25−ジヒドロキシビタミンＤ代謝物質包含
せず）：約0.1μｇ／kg／日〜約３μｇ／kg／日（Ｐ．
Ｏ．）；無機フッ化物（例えば、フッ化ナトリウム）：
Ｆ約0.1mg／kg／日〜約1.0mg／kg／日（Ｐ．Ｏ．）；チ
ロキシン：約0.01mg／kg／日〜約0.5mg／kg／日（Ｐ．
Ｏ．）；トリヨードチロキシン：約0.1μｇ／kg／日〜
約2.5μｇ／kg／日（Ｐ．Ｏ．）；プロスタグランジンP
GE2：約0.1〜約25mg／kg／日（Ｐ．Ｏ．）。
である：１，25−ジヒドロキシビタミンＤ３および他の
１−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質：約0.001μｇ／kg
／日〜約0.03μｇ／kg／日（Ｐ．Ｏ．）；25−ヒドロキ
シビタミンＤ３および他の25−ヒドロキシビタミンＤ代
謝物質（１，25−ジヒドロキシビタミンＤ代謝物質包含
せず）：約0.1μｇ／kg／日〜約３μｇ／kg／日（Ｐ．
Ｏ．）；無機フッ化物（例えば、フッ化ナトリウム）：
Ｆ約0.1mg／kg／日〜約1.0mg／kg／日（Ｐ．Ｏ．）；チ
ロキシン：約0.01mg／kg／日〜約0.5mg／kg／日（Ｐ．
Ｏ．）；トリヨードチロキシン：約0.1μｇ／kg／日〜
約2.5μｇ／kg／日（Ｐ．Ｏ．）；プロスタグランジンP
GE2：約0.1〜約25mg／kg／日（Ｐ．Ｏ．）。
それ故、本発明のキットで使用する前記骨細胞活性化化
合物の一日量の範囲は（骨粗鬆症に罹患または危険のあ
る大部分の被検者の体重が、約10kg〜約100kgであると
仮定）次の通りである：無機ホスフェート：Ｐ約0.04ｇ
〜Ｐ約3.6ｇ（Ｐ．Ｏ．）〔Ｐ約0.25ｇ〜Ｐ約3.6ｇ
（Ｐ．Ｏ．）が好ましく、Ｐ約２ｇ〜Ｐ約３ｇ（Ｐ．
Ｏ．）が最も好ましい〕；１，25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３および他の１−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質：
約0.01μｇ〜約３μｇ（Ｐ．Ｏ．）〔約0.1μｇ〜約２
μｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；25−ヒドロキシビタミ
ンＤ３および他の25−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質
（１，25−ジヒドロキシビタミンＤ代謝物質を包含せ
ず）：約１μｇ〜約300μｇ〜約３μｇ（Ｐ．Ｏ．）
〔約10μｇ〜約200μｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；無
機フッ化物（例えば、フッ化ナトリウム）：約１mg〜約
100mg（Ｐ．Ｏ．）〔約10mg〜約100mg（Ｐ．Ｏ．）が好
ましい〕；チロキシン：約0.1mg〜約50mg（Ｐ．Ｏ．）
〔約１mg〜約25mg（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；トリヨー
ドチロキシン：約１μｇ〜約250μｇ（Ｐ．Ｏ．）〔約1
0μｇ〜約150μｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；およびプ
ロスタグランジンPGE2：約１mg〜約2.5ｇ（Ｐ．Ｏ．）
〔約7.5mg〜約２ｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕。
合物の一日量の範囲は（骨粗鬆症に罹患または危険のあ
る大部分の被検者の体重が、約10kg〜約100kgであると
仮定）次の通りである：無機ホスフェート：Ｐ約0.04ｇ
〜Ｐ約3.6ｇ（Ｐ．Ｏ．）〔Ｐ約0.25ｇ〜Ｐ約3.6ｇ
（Ｐ．Ｏ．）が好ましく、Ｐ約２ｇ〜Ｐ約３ｇ（Ｐ．
Ｏ．）が最も好ましい〕；１，25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３および他の１−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質：
約0.01μｇ〜約３μｇ（Ｐ．Ｏ．）〔約0.1μｇ〜約２
μｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；25−ヒドロキシビタミ
ンＤ３および他の25−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質
（１，25−ジヒドロキシビタミンＤ代謝物質を包含せ
ず）：約１μｇ〜約300μｇ〜約３μｇ（Ｐ．Ｏ．）
〔約10μｇ〜約200μｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；無
機フッ化物（例えば、フッ化ナトリウム）：約１mg〜約
100mg（Ｐ．Ｏ．）〔約10mg〜約100mg（Ｐ．Ｏ．）が好
ましい〕；チロキシン：約0.1mg〜約50mg（Ｐ．Ｏ．）
〔約１mg〜約25mg（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；トリヨー
ドチロキシン：約１μｇ〜約250μｇ（Ｐ．Ｏ．）〔約1
0μｇ〜約150μｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕；およびプ
ロスタグランジンPGE2：約１mg〜約2.5ｇ（Ｐ．Ｏ．）
〔約7.5mg〜約２ｇ（Ｐ．Ｏ．）が好ましい〕。
本明細書で使用する「骨吸収抑制ポリホスホネート」と
は、米国特許第3,683,080 号明細書に開示の種類のポリ
ホスホネートを意味する。好ましいポリホスホネート類
は、gem−ジホスホネート類である（ビス−ホホネート
類とも称される）。ポリホスホネート類は、酸の形態、
または可溶性アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩
の形態で投与され得る。ポリホスホネート類の加水分解
性エステル類も、包含される。特定例は、エタン−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン
酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジ
ホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン
酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロ
パン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホ
ン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３
−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジ
ホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒド
ロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４
−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペ
ンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸およびそれらの製薬上許容可能なエス
テル類および塩類である。
は、米国特許第3,683,080 号明細書に開示の種類のポリ
ホスホネートを意味する。好ましいポリホスホネート類
は、gem−ジホスホネート類である（ビス−ホホネート
類とも称される）。ポリホスホネート類は、酸の形態、
または可溶性アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩
の形態で投与され得る。ポリホスホネート類の加水分解
性エステル類も、包含される。特定例は、エタン−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン
酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジ
ホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン
酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロ
パン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホ
ン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３
−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジ
ホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒド
ロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４
−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペ
ンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸およびそれらの製薬上許容可能なエス
テル類および塩類である。
使用すべきポリホスホネートの量は、骨吸収抑制剤とし
ての効力によって全く決められる。この効力は、本明細
書に記載の甲状線副甲状線切除（TPTX）ラットモデルに
よって測定され、そしてTPTXラットモデルにおいて血清
カルシウム量のPTH誘発上昇の抑制を生ずるポリホスホ
ネートの最小皮下投与量（Ｐmg／体重kg）と定義される
化合物の最低有効量（LED）と表記される。投与すべき
ポリホスホネートの量は、化合物の骨吸収抑制効力に依
存するので、投与すべき量は、好都合にはLEDの倍数と
表記される。TPTXラットモデルからヒトへのポリホスホ
ネート類の投与量の外種は、ヒトにおける経口投与量が
TPTXラットモデルにおけるポリホスホネート類のLEDと
比例関係であるという観察に基づいて可能である。それ
故、骨粗鬆症に罹患または危険のある被検者において投
与するのに好適なポリホスホネート類の量は、約0.25×
LEDから約3.3×LEDであることが観察されており、一方
約0.25×LEDから約2.5×LEDの量が好ましく、そして0.5
0×LEDから2.0×LEDの量が最も好ましい。多数のポリホ
スホネート類のLEDは、表１に集められている。
ての効力によって全く決められる。この効力は、本明細
書に記載の甲状線副甲状線切除（TPTX）ラットモデルに
よって測定され、そしてTPTXラットモデルにおいて血清
カルシウム量のPTH誘発上昇の抑制を生ずるポリホスホ
ネートの最小皮下投与量（Ｐmg／体重kg）と定義される
化合物の最低有効量（LED）と表記される。投与すべき
ポリホスホネートの量は、化合物の骨吸収抑制効力に依
存するので、投与すべき量は、好都合にはLEDの倍数と
表記される。TPTXラットモデルからヒトへのポリホスホ
ネート類の投与量の外種は、ヒトにおける経口投与量が
TPTXラットモデルにおけるポリホスホネート類のLEDと
比例関係であるという観察に基づいて可能である。それ
故、骨粗鬆症に罹患または危険のある被検者において投
与するのに好適なポリホスホネート類の量は、約0.25×
LEDから約3.3×LEDであることが観察されており、一方
約0.25×LEDから約2.5×LEDの量が好ましく、そして0.5
0×LEDから2.0×LEDの量が最も好ましい。多数のポリホ
スホネート類のLEDは、表１に集められている。
それ故、骨粗鬆症に罹患または危険のある被検者に対す
る若干のポリホスホネート類の一日投与量の範囲は、次
の通りである：エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホ
スホン酸：Ｐ約0.25mg／kg〜Ｐ約3.3mg／kg（Ｐ約0.25m
g／kg〜Ｐ約2.5mg／kgが好ましい）；ジクロロメタンジ
ホスホン酸：Ｐ約0.12mg／kg〜Ｐ約1.67mg／kg（Ｐ約0.
12mg／kg〜Ｐ約1.25mg／kgが好ましい）；プロパン−３
−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ
約0.025mg／kg〜Ｐ約0.33mg／kg（Ｐ約0.025mg／kg〜Ｐ
約0.25mg／kgが好ましい）；ブタン−４−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.0025mg／kg
〜Ｐ約0.033mg／kg（Ｐ約0.0025mg／kg〜Ｐ約0.025mg／
kgが好ましい）；およびヘキサン−６−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.025mg／kg〜
Ｐ約0.33mg／kg（Ｐ約0.025mg／kg〜Ｐ約0.25mg／kgが
好ましい）。
る若干のポリホスホネート類の一日投与量の範囲は、次
の通りである：エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホ
スホン酸：Ｐ約0.25mg／kg〜Ｐ約3.3mg／kg（Ｐ約0.25m
g／kg〜Ｐ約2.5mg／kgが好ましい）；ジクロロメタンジ
ホスホン酸：Ｐ約0.12mg／kg〜Ｐ約1.67mg／kg（Ｐ約0.
12mg／kg〜Ｐ約1.25mg／kgが好ましい）；プロパン−３
−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ
約0.025mg／kg〜Ｐ約0.33mg／kg（Ｐ約0.025mg／kg〜Ｐ
約0.25mg／kgが好ましい）；ブタン−４−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.0025mg／kg
〜Ｐ約0.033mg／kg（Ｐ約0.0025mg／kg〜Ｐ約0.025mg／
kgが好ましい）；およびヘキサン−６−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.025mg／kg〜
Ｐ約0.33mg／kg（Ｐ約0.025mg／kg〜Ｐ約0.25mg／kgが
好ましい）。
それ故、本発明のキットで使用する前記ポリホスホネー
ト類の一日量の範囲は（骨粗鬆症に罹患または危険のあ
る大部分の被検者は体重が約10kg〜約100kgであると仮
定して）、次の通りである：エタン−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸：Ｐ約2.5mg〜Ｐ約330mg（Ｐ約2.
5mg〜Ｐ約250mgが好ましく、Ｐ約15mg〜Ｐ約200mgが更
に好ましく、そしてＰ約15mg〜Ｐ約150mgが最も好まし
い）；ジクロロメタンジホスホン酸：Ｐ約1.2mg〜Ｐ約1
67mg（Ｐ約1.2mg〜Ｐ約125mgが好ましく、Ｐ約７mg〜Ｐ
約100mgが更に好ましく、そして、Ｐ約７mg〜Ｐ約75mg
が最も好ましい）；プロパン−３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.25mg〜Ｐ約33mg
（Ｐ約0.25mg〜Ｐ約25mgが好ましく、Ｐ約1.5mg〜Ｐ約2
0mgが更に好ましく、そしてＰ約1.5mg〜Ｐ約15mgが最も
好ましい）；ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.025mg〜Ｐ約3.3mg（Ｐ約
0.025mg〜Ｐ約2.5mgが好ましく、Ｐ約0.15mg〜Ｐ約2.0m
gが更に好ましく、そしてＰ約0.15mg〜Ｐ約1.5mgが最も
好ましい）；およびヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.25mg〜Ｐ約33mg
（Ｐ約0.25mg〜Ｐ約25mgが好ましく、Ｐ約1.5mg〜約20m
gが更に好ましく、そしてＰ約1.5mg〜Ｐ約15mgが最も好
ましい）。
ト類の一日量の範囲は（骨粗鬆症に罹患または危険のあ
る大部分の被検者は体重が約10kg〜約100kgであると仮
定して）、次の通りである：エタン−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸：Ｐ約2.5mg〜Ｐ約330mg（Ｐ約2.
5mg〜Ｐ約250mgが好ましく、Ｐ約15mg〜Ｐ約200mgが更
に好ましく、そしてＰ約15mg〜Ｐ約150mgが最も好まし
い）；ジクロロメタンジホスホン酸：Ｐ約1.2mg〜Ｐ約1
67mg（Ｐ約1.2mg〜Ｐ約125mgが好ましく、Ｐ約７mg〜Ｐ
約100mgが更に好ましく、そして、Ｐ約７mg〜Ｐ約75mg
が最も好ましい）；プロパン−３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.25mg〜Ｐ約33mg
（Ｐ約0.25mg〜Ｐ約25mgが好ましく、Ｐ約1.5mg〜Ｐ約2
0mgが更に好ましく、そしてＰ約1.5mg〜Ｐ約15mgが最も
好ましい）；ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.025mg〜Ｐ約3.3mg（Ｐ約
0.025mg〜Ｐ約2.5mgが好ましく、Ｐ約0.15mg〜Ｐ約2.0m
gが更に好ましく、そしてＰ約0.15mg〜Ｐ約1.5mgが最も
好ましい）；およびヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約0.25mg〜Ｐ約33mg
（Ｐ約0.25mg〜Ｐ約25mgが好ましく、Ｐ約1.5mg〜約20m
gが更に好ましく、そしてＰ約1.5mg〜Ｐ約15mgが最も好
ましい）。
本明細書で使用する「栄養補給物」とは、健康ダイエッ
トの必要成分であると一般に考えられ、かつ主治医の意
見では食事の一部分として被検者によって十分には経口
摂取されない化合物を意味する。前記用語は、このよう
な化合物の混合物を包含する。栄養補給物が被検者に投
与される理由は、治療または予防法の有利な結果が貧弱
なダイエットによって危くされないことを確実にさせる
ことである。それ故、栄養補給物として投与すべき最も
重要な化合物は、骨の形成に包含されるもの、例えばビ
タミンＤおよびカルシウムである。
トの必要成分であると一般に考えられ、かつ主治医の意
見では食事の一部分として被検者によって十分には経口
摂取されない化合物を意味する。前記用語は、このよう
な化合物の混合物を包含する。栄養補給物が被検者に投
与される理由は、治療または予防法の有利な結果が貧弱
なダイエットによって危くされないことを確実にさせる
ことである。それ故、栄養補給物として投与すべき最も
重要な化合物は、骨の形成に包含されるもの、例えばビ
タミンＤおよびカルシウムである。
本発明の重要な面は、余りに多い量のポリホスホネート
が正味の骨形成に有害であるという発見である。事実、
パジエット病の治療用に通常処方される投与量は、本法
での治療には多いらしい。一般に、ホスホネート投与量
は、約3.3×LED／日を超えるべきではなく、好みしくは
約2.5×LED／日未満である。2.0×LED／日未満のポリホ
スホネート投与量が、最も好ましい。
が正味の骨形成に有害であるという発見である。事実、
パジエット病の治療用に通常処方される投与量は、本法
での治療には多いらしい。一般に、ホスホネート投与量
は、約3.3×LED／日を超えるべきではなく、好みしくは
約2.5×LED／日未満である。2.0×LED／日未満のポリホ
スホネート投与量が、最も好ましい。
骨細胞活性化化合物も骨吸収抑制ポリホスホネートも、
休止期間には投与されない。このことは、化学薬品がこ
の期間に患者に全く投与すべきではないことを意味しな
い。食品補給物、例えばカルシウムおよびビタミンＤ
（ビタミンＤの骨細胞活性化代謝物質とは区別される）
は、この期間に有益に投与され得る。
休止期間には投与されない。このことは、化学薬品がこ
の期間に患者に全く投与すべきではないことを意味しな
い。食品補給物、例えばカルシウムおよびビタミンＤ
（ビタミンＤの骨細胞活性化代謝物質とは区別される）
は、この期間に有益に投与され得る。
前記治療または予防法との厳密な応諾は、その成功のた
めに必須であると信じられる。本発明のキットは、応諾
を容易にする方式で配置された成分を有する部材を含有
するので、このような厳密な応諾を容易にしようと設計
されている。
めに必須であると信じられる。本発明のキットは、応諾
を容易にする方式で配置された成分を有する部材を含有
するので、このような厳密な応諾を容易にしようと設計
されている。
本発明の１の特定の具体例においては、前記部材は、そ
の上に治療法の成分を所期使用の順序で配置しているカ
ード（card）である。このようなカードの例は、所謂ブ
リスター・パツク（blister pack）である。プリスタ
ーバックは、包装工業で周知であり、そして製薬ユニッ
ト剤形（錠剤、カプセル剤、など）の包装用に広く使用
されている。ブリスターバックは、一般に、プラスチッ
ク材料（好ましくは透明）の箔で覆われた比較的剛性の
材料のシートからなる。包装プロセス時に、くぼみがプ
ラスチック箔内に形成される。くぼみは、パックすべき
錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次い
で、錠剤またはカプセル剤は、くぼみに入れられ、そし
て比較的剛性の材料のシートは、くぼみが形成された方
向と反対である箔の面において、プラスチック箔に対し
てシールされる。その結果、錠剤またはカプセル剤は、
プラスチック箔とシートとの間のくぼみ内にシールされ
る。好ましくは、シートの強度は、圧力をくぼみ上で手
でかけることにより開口部をくぼみの位置のシート内に
形成することによって、錠剤またはカプセル剤がブリス
ターパックから取り出すことができるような強度であ
る。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を経
て取り出すことができる。
の上に治療法の成分を所期使用の順序で配置しているカ
ード（card）である。このようなカードの例は、所謂ブ
リスター・パツク（blister pack）である。プリスタ
ーバックは、包装工業で周知であり、そして製薬ユニッ
ト剤形（錠剤、カプセル剤、など）の包装用に広く使用
されている。ブリスターバックは、一般に、プラスチッ
ク材料（好ましくは透明）の箔で覆われた比較的剛性の
材料のシートからなる。包装プロセス時に、くぼみがプ
ラスチック箔内に形成される。くぼみは、パックすべき
錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次い
で、錠剤またはカプセル剤は、くぼみに入れられ、そし
て比較的剛性の材料のシートは、くぼみが形成された方
向と反対である箔の面において、プラスチック箔に対し
てシールされる。その結果、錠剤またはカプセル剤は、
プラスチック箔とシートとの間のくぼみ内にシールされ
る。好ましくは、シートの強度は、圧力をくぼみ上で手
でかけることにより開口部をくぼみの位置のシート内に
形成することによって、錠剤またはカプセル剤がブリス
ターパックから取り出すことができるような強度であ
る。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を経
て取り出すことができる。
記憶補助を例えば錠剤またはカプセル剤の次の数の形態
でカード上に設けることが望ましい（数は、このように
特定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきであ
る治療または予防法の日数と一致する）。このような記
憶補助の別の例は、例えば次の通り「第一週月曜、火曜
…など、第二週月曜、火曜…」などをカード上に印刷し
たカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明
らかであろう。「１日量」は、所定の日にとるべき単一
の錠剤またはカプセル剤または数個の丸剤またはカプセ
ル剤であることができる。また、骨細胞活性剤の一日量
は、数個の錠剤またはカプセル剤からなることができ、
一方ポリホスホネートの一日量は、１つの錠剤であり、
または逆にすることができる。記憶補助は、このことを
反映すべきである。
でカード上に設けることが望ましい（数は、このように
特定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきであ
る治療または予防法の日数と一致する）。このような記
憶補助の別の例は、例えば次の通り「第一週月曜、火曜
…など、第二週月曜、火曜…」などをカード上に印刷し
たカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明
らかであろう。「１日量」は、所定の日にとるべき単一
の錠剤またはカプセル剤または数個の丸剤またはカプセ
ル剤であることができる。また、骨細胞活性剤の一日量
は、数個の錠剤またはカプセル剤からなることができ、
一方ポリホスホネートの一日量は、１つの錠剤であり、
または逆にすることができる。記憶補助は、このことを
反映すべきである。
本明細書で使用する「カード」なる用語は、平らなシー
ト状構造物には限定されない。前記用語は、折り重ねら
れてそれらの平らな寸法を少なくする前記のような構造
物を包含する。前記用語は、更に、組み合わされて治療
法用の成分を含有する複数のカードを包含する。後者の
例は、「週１」「週２」などとークの付けられたカード
の積み重ね（各々は１週間の治療の間の治療法の成分を
含有する）であろう。また、錠剤またはカプセル剤は、
かわるがわる狭いストリップ上に配置され得る。ストリ
ップの材料は、好ましくは可撓性であり、それ故リール
上に巻かれ得る。ストリップは、一日量が引き裂かれ得
るように有孔化され得る。
ト状構造物には限定されない。前記用語は、折り重ねら
れてそれらの平らな寸法を少なくする前記のような構造
物を包含する。前記用語は、更に、組み合わされて治療
法用の成分を含有する複数のカードを包含する。後者の
例は、「週１」「週２」などとークの付けられたカード
の積み重ね（各々は１週間の治療の間の治療法の成分を
含有する）であろう。また、錠剤またはカプセル剤は、
かわるがわる狭いストリップ上に配置され得る。ストリ
ップの材料は、好ましくは可撓性であり、それ故リール
上に巻かれ得る。ストリップは、一日量が引き裂かれ得
るように有孔化され得る。
本発明の別の特定の具体例においては、前記部材は、前
記一日量をそれらの所期使用の順序で１つずつ分与しよ
うとするディスペンサー（dispenser）である。好まし
くは、ディスペンサーは、記憶補助を備えて治療法との
応諾を更に容易にする。このような記憶補助の例は、分
与されている一日量の数を示す機械的カウンターであ
る。このような記憶補助の別の例は、液晶読取りと組み
合わされた電池作動ミクロチップ記憶装置、または例え
ば最後の一日量がとられた日付を読取りかつ／または次
の投与量がとられるべき日付を思い出させる可聴りマイ
ンダー信号である。
記一日量をそれらの所期使用の順序で１つずつ分与しよ
うとするディスペンサー（dispenser）である。好まし
くは、ディスペンサーは、記憶補助を備えて治療法との
応諾を更に容易にする。このような記憶補助の例は、分
与されている一日量の数を示す機械的カウンターであ
る。このような記憶補助の別の例は、液晶読取りと組み
合わされた電池作動ミクロチップ記憶装置、または例え
ば最後の一日量がとられた日付を読取りかつ／または次
の投与量がとられるべき日付を思い出させる可聴りマイ
ンダー信号である。
単一ユニットディスペンサーは、周知であり、そして例
えば自動販売機で広く使用されている。このような機械
の概念は、本発明のこの具体例のディスペンサーにおい
て使用するのに直接に好適であり、または容易に修正可
能である。
えば自動販売機で広く使用されている。このような機械
の概念は、本発明のこの具体例のディスペンサーにおい
て使用するのに直接に好適であり、または容易に修正可
能である。
甲状腺副甲状腺切除（TPTX）ラットモデル 数種のポリホスホネート類の骨吸収抑制効力を測定する
ために、以下の動物モデルが使用された。
ために、以下の動物モデルが使用された。
この研究においては、体重約150〜160ｇの50匹の雄ウィ
スターラット（Wistar rat）が、繁殖者（チャールズ
・リーバー・ブリーディング・ラボラトリーズ）によっ
て外科的に甲状腺副甲状腺切除された。すべてのラット
は、任意量のピュリナ・ラボラトリー・ローデント・チ
ョー（Purina Laboratory Rodent ChowR）および水
道水を有する懸垂カゴにおいて到着時に２匹ずつ入れら
れた。実験環境に３〜５日間順応させた後、ラットは、
低カルシウム低リン（0.18％／0.22％）ダイエット〔テ
クラッド（TekladR）上に置かれ、そして２％（W/V）グ
ルコン酸カルシウム補給脱イオン水を給水ピンによって
与えた。
スターラット（Wistar rat）が、繁殖者（チャールズ
・リーバー・ブリーディング・ラボラトリーズ）によっ
て外科的に甲状腺副甲状腺切除された。すべてのラット
は、任意量のピュリナ・ラボラトリー・ローデント・チ
ョー（Purina Laboratory Rodent ChowR）および水
道水を有する懸垂カゴにおいて到着時に２匹ずつ入れら
れた。実験環境に３〜５日間順応させた後、ラットは、
低カルシウム低リン（0.18％／0.22％）ダイエット〔テ
クラッド（TekladR）上に置かれ、そして２％（W/V）グ
ルコン酸カルシウム補給脱イオン水を給水ピンによって
与えた。
低カルシウムダイエット４日目に、すべてのラットは、
ケタセット〔KetasetR（塩酸ケタミン）、100mg／ml、
プリストル・マイヤーズ）0.10ml／体重100ｇで麻酔さ
れ、計量され、次いフレーム原子吸光（FAA）を使用し
ての血清総カルシウム分析のために眼窩で（orbitall
y）血を取った。体重180ｇ未満のすべてのラットは、研
究から排除された。次いで、動物は、各群の平均総カル
シウムが同一であるように統計的に確率化された。低カ
ルシウム血症（総カルシウム≦8.0mg／dl）であるらし
いラットだけが、研究群に入れられた（各群に６匹の動
物）。
ケタセット〔KetasetR（塩酸ケタミン）、100mg／ml、
プリストル・マイヤーズ）0.10ml／体重100ｇで麻酔さ
れ、計量され、次いフレーム原子吸光（FAA）を使用し
ての血清総カルシウム分析のために眼窩で（orbitall
y）血を取った。体重180ｇ未満のすべてのラットは、研
究から排除された。次いで、動物は、各群の平均総カル
シウムが同一であるように統計的に確率化された。低カ
ルシウム血症（総カルシウム≦8.0mg／dl）であるらし
いラットだけが、研究群に入れられた（各群に６匹の動
物）。
各種の実験化合物での治療は、６日目に開始し、そして
研究９日を通して続けた（毎日PM1.00）。投与溶液は、
後脚が胴に会う皮弁において0.2ml／体重100ｇの一定速
度で皮下的に与えられるように調製された。すべてのラ
ットは、計量され、そして毎日投与された。25ゲージの
5/8インチ（約1.59cm）の針が、毎日投与部位を変えて
薬物を投与するのに使用された。９日目に、すべてのラ
ットは、午後Ｐ．Ｍ．約４：００に絶食された。研究の
10日目には、治療は施されなかった。朝、全血の試料60
0μｌが、血清総カルシウム（FAA）用ミクロティナー
（Microtainer；Ｂ−Ｄ＃5060）血清分離管に各ラット
から採取された。ヘパリン化全血の２つの125μｌの試
料も採用されて、イオン化カルシウム分析用に使用され
た（線量計ICA１）。採血直後、すべてのラットは、計
量され、そして75USP（過）／体重100ｇの割合でウシ
由来の上皮小体ホルモンが皮下注射された。総カルシウ
ムおよびイオン化カルシウム用の採血は、PTHを注射し
てから３時間後に繰り返された。
研究９日を通して続けた（毎日PM1.00）。投与溶液は、
後脚が胴に会う皮弁において0.2ml／体重100ｇの一定速
度で皮下的に与えられるように調製された。すべてのラ
ットは、計量され、そして毎日投与された。25ゲージの
5/8インチ（約1.59cm）の針が、毎日投与部位を変えて
薬物を投与するのに使用された。９日目に、すべてのラ
ットは、午後Ｐ．Ｍ．約４：００に絶食された。研究の
10日目には、治療は施されなかった。朝、全血の試料60
0μｌが、血清総カルシウム（FAA）用ミクロティナー
（Microtainer；Ｂ−Ｄ＃5060）血清分離管に各ラット
から採取された。ヘパリン化全血の２つの125μｌの試
料も採用されて、イオン化カルシウム分析用に使用され
た（線量計ICA１）。採血直後、すべてのラットは、計
量され、そして75USP（過）／体重100ｇの割合でウシ
由来の上皮小体ホルモンが皮下注射された。総カルシウ
ムおよびイオン化カルシウム用の採血は、PTHを注射し
てから３時間後に繰り返された。
総計 すべてのPTH前およびPTH後の総カルシウムおよびイオン
化カルシウムは、スチューデント式テスト、分散の分
析、およびそれらの母数によらない等価物を使用してPT
H単独（コントロール）に比較しての有意について統計
的に分析された。後マイナス前の変化および変化率も、
カルシウム量および薬物投与前体重vs薬物投与後体重に
基づいて求められた。
化カルシウムは、スチューデント式テスト、分散の分
析、およびそれらの母数によらない等価物を使用してPT
H単独（コントロール）に比較しての有意について統計
的に分析された。後マイナス前の変化および変化率も、
カルシウム量および薬物投与前体重vs薬物投与後体重に
基づいて求められた。
材料 使用された低カルシウム／リンダイエットは、テクラッ
ドＲテストダイエット（ウィスコンシン州マディソン53
711のハーラン・インダストリーズ；オーダー＃TD8219
5）によってカルシウム約0.18％およびリン0.22％のペ
レット状で調製された。ダイエットは、カルシウムおよ
びリン以外は、ラットに必要なすべての必須ビタミン類
および無機質を含有していた。ペレットのカルシウム量
およびリン量は、分析的に実証された。
ドＲテストダイエット（ウィスコンシン州マディソン53
711のハーラン・インダストリーズ；オーダー＃TD8219
5）によってカルシウム約0.18％およびリン0.22％のペ
レット状で調製された。ダイエットは、カルシウムおよ
びリン以外は、ラットに必要なすべての必須ビタミン類
および無機質を含有していた。ペレットのカルシウム量
およびリン量は、分析的に実証された。
骨吸収抑制効力について試験すべき化合物のすべての投
与溶液は、水酸化ナトリウムでPH 7.4に調整され、そし
て0.9％生理食塩水中で調製された〔米国イリノイ州ノ
ースシカゴ60064のアボット・ラブズのアボット（Abbot
t）NDC0074−1583−03〕。投与溶液濃度は、0.20ml／体
重100ｇの投与割合に調整された。
与溶液は、水酸化ナトリウムでPH 7.4に調整され、そし
て0.9％生理食塩水中で調製された〔米国イリノイ州ノ
ースシカゴ60064のアボット・ラブズのアボット（Abbot
t）NDC0074−1583−03〕。投与溶液濃度は、0.20ml／体
重100ｇの投与割合に調整された。
PTHは、活性138USPユニット／mgの粉末状ウシエキス
（ミズーリ州セントルイス、ピー・オー・ボックス1450
8のシグ・ケミカル・カンパニー、オーダー＃Ｐ−089
2、ロット＃72Ｆ−9650）として得られた。PTHは、最終
濃度が100USP／mlであるように0.9％生理食塩水中で調
製された。すべての溶液は、＃40ワットマン紙を通し
て過され、次いで0.45μｍのメトリセル（Metrice
lR）過器を通して過された。
（ミズーリ州セントルイス、ピー・オー・ボックス1450
8のシグ・ケミカル・カンパニー、オーダー＃Ｐ−089
2、ロット＃72Ｆ−9650）として得られた。PTHは、最終
濃度が100USP／mlであるように0.9％生理食塩水中で調
製された。すべての溶液は、＃40ワットマン紙を通し
て過され、次いで0.45μｍのメトリセル（Metrice
lR）過器を通して過された。
PTH攻撃（challenge）の生理的効果は、血清カルシウム
量の上昇である。動物は、低カルシウムダイエットを取
っているので、血清カルシウム量の観察される増大は、
骨物質の吸収の結果である。ポリホスホネート類は、骨
物質の吸収を抑制する傾向があるので、ポリホスホネー
トで前処理された動物は、代わりに生理食塩水ビヒクル
で処理されているコントロール動物で見出されるPTH攻
撃時の血清カルシウム量よりも少ないPTH攻撃時の血清
カルシウム量の上昇を示した。ポリホスホネートがPTH
攻撃時に血清カルシウムの上昇の減少によって示される
ように骨吸収を抑制できる最低投与量は、ポリホスホネ
ートの骨吸収抑制効力の尺度である。必要な場合には、
試験が繰り返され、動物に0.5×LEDおよび0.2×LEDを投
与してLEDの測定を改善した。若干の代表的ジホスホネ
ート類のLED値は、表Ｉに示される。
量の上昇である。動物は、低カルシウムダイエットを取
っているので、血清カルシウム量の観察される増大は、
骨物質の吸収の結果である。ポリホスホネート類は、骨
物質の吸収を抑制する傾向があるので、ポリホスホネー
トで前処理された動物は、代わりに生理食塩水ビヒクル
で処理されているコントロール動物で見出されるPTH攻
撃時の血清カルシウム量よりも少ないPTH攻撃時の血清
カルシウム量の上昇を示した。ポリホスホネートがPTH
攻撃時に血清カルシウムの上昇の減少によって示される
ように骨吸収を抑制できる最低投与量は、ポリホスホネ
ートの骨吸収抑制効力の尺度である。必要な場合には、
試験が繰り返され、動物に0.5×LEDおよび0.2×LEDを投
与してLEDの測定を改善した。若干の代表的ジホスホネ
ート類のLED値は、表Ｉに示される。
臨床試験 骨粗鬆症にかかっていると臨床上診断された５人の患者
は、本発明に係る治療法に次の通り付された。各患者
は、３〜８サイクルに付された。各サイクルは、(a)
３日間の骨活性化期間〔この期間にホスホフェートサン
ドズ（Sandoz；商標）の２個の錠剤が１日３回投与され
た（各錠剤は元素状リン500mgを含有する）；(b) 14日
間の骨吸収抑制期間〔この期間に、患者は、３つに分け
られたジドロネル（DIDRONEL；ニューヨーク州ノルウィ
ッチのノルウィッチ・イートン・ファルマセウティカル
ズ）５mg／kg／日（Ｐ1.24mg／kg／日、または1.24×LE
Dに相当）を受容した（各ジドロネル錠剤はEHDP二ナト
リウム200mgを含有する〕；(c) ７３日の休止期間〔こ
の期間に、患者は、栄養士によってカルシウム最小限１
ｇ／日を含有すると確認されたダイエットを受容した〕
からなる。各患者は、次のサイクルが開始される前に臨
床検査された。すべての患者は、治療開始剤および３，
６または８サイクル完了後に標準化ダブルテトラサイク
リン標識経腸骨稜骨バイオプシーに付された。骨バイオ
プシーは、メルゼンなどによって“The Role of Bon
e Biopsy in、the Diagnosis of Metabolic Bone
Disease”，Orthop．Clin．of NA，12，257−602（1
981｝に詳述されている。すべての骨バイオプシーは、
ビラヌエバによって“Theory and Practice of His
totechnology”第２版、Ｃ．Ｖ．ムスレー・カンパニ
ー、ロンドン、1980、第100頁〜第101頁に記載のように
オステロクロム染料（osteochromestain）で予染色され
た。次いで、バイオプシーは、アンダーソンによって
“Manual for the Examination of Bone”，CRCプ
レス、1982、第27頁〜第29頁に記載のようにメタクリレ
ート内に埋設された。20個の切片が、ユングＫヘビーデ
ューティーミクロトーム（Jung Ｋ heavy duty Mic
rotome）で切断され、各バイオプシーの10個の切片はト
ルイジンブルーで染色され、そして10個の切片は紫外線
で見るために未染色のままであった。小柱骨（trabecul
ar bone）の静的および動的パラメーターの組織形態分
析は、ルチなどによりCalcif．Tissues，Int．，1982，
34，439−448に記載のようなオステレオプラン（osteop
lan）半自動法を使用するのに必要な付属装置を有する
ツアイス写真用顕微鏡IIIを使用して各バイオプシー上
の２つの個々のものによって２回実施された。
は、本発明に係る治療法に次の通り付された。各患者
は、３〜８サイクルに付された。各サイクルは、(a)
３日間の骨活性化期間〔この期間にホスホフェートサン
ドズ（Sandoz；商標）の２個の錠剤が１日３回投与され
た（各錠剤は元素状リン500mgを含有する）；(b) 14日
間の骨吸収抑制期間〔この期間に、患者は、３つに分け
られたジドロネル（DIDRONEL；ニューヨーク州ノルウィ
ッチのノルウィッチ・イートン・ファルマセウティカル
ズ）５mg／kg／日（Ｐ1.24mg／kg／日、または1.24×LE
Dに相当）を受容した（各ジドロネル錠剤はEHDP二ナト
リウム200mgを含有する〕；(c) ７３日の休止期間〔こ
の期間に、患者は、栄養士によってカルシウム最小限１
ｇ／日を含有すると確認されたダイエットを受容した〕
からなる。各患者は、次のサイクルが開始される前に臨
床検査された。すべての患者は、治療開始剤および３，
６または８サイクル完了後に標準化ダブルテトラサイク
リン標識経腸骨稜骨バイオプシーに付された。骨バイオ
プシーは、メルゼンなどによって“The Role of Bon
e Biopsy in、the Diagnosis of Metabolic Bone
Disease”，Orthop．Clin．of NA，12，257−602（1
981｝に詳述されている。すべての骨バイオプシーは、
ビラヌエバによって“Theory and Practice of His
totechnology”第２版、Ｃ．Ｖ．ムスレー・カンパニ
ー、ロンドン、1980、第100頁〜第101頁に記載のように
オステロクロム染料（osteochromestain）で予染色され
た。次いで、バイオプシーは、アンダーソンによって
“Manual for the Examination of Bone”，CRCプ
レス、1982、第27頁〜第29頁に記載のようにメタクリレ
ート内に埋設された。20個の切片が、ユングＫヘビーデ
ューティーミクロトーム（Jung Ｋ heavy duty Mic
rotome）で切断され、各バイオプシーの10個の切片はト
ルイジンブルーで染色され、そして10個の切片は紫外線
で見るために未染色のままであった。小柱骨（trabecul
ar bone）の静的および動的パラメーターの組織形態分
析は、ルチなどによりCalcif．Tissues，Int．，1982，
34，439−448に記載のようなオステレオプラン（osteop
lan）半自動法を使用するのに必要な付属装置を有する
ツアイス写真用顕微鏡IIIを使用して各バイオプシー上
の２つの個々のものによって２回実施された。
すべての患者は、総体症状の主観的改善および１日の身
体的活性の顕著な増大（疼痛のため強制安静に費やす期
間が短い）を報告した。３サイクルの治療に付された患
者は、小柱骨量のかなりの改善を示した。６サイクルに
付された３人の患者および８サイクルに付された１人の
患者は、経腸稜バイオプシーの組織形態分析によって測
定したときに小柱骨量、小柱骨直径の劇的改善、並びに
小柱骨再モデル化活性の動的評価の劇的改善を示した。
これらの結果は、これらの患者の骨粗鬆症状の著しい改
善があったことを示す。
体的活性の顕著な増大（疼痛のため強制安静に費やす期
間が短い）を報告した。３サイクルの治療に付された患
者は、小柱骨量のかなりの改善を示した。６サイクルに
付された３人の患者および８サイクルに付された１人の
患者は、経腸稜バイオプシーの組織形態分析によって測
定したときに小柱骨量、小柱骨直径の劇的改善、並びに
小柱骨再モデル化活性の動的評価の劇的改善を示した。
これらの結果は、これらの患者の骨粗鬆症状の著しい改
善があったことを示す。
骨吸収抑制期間におけるEHDP二ナトリウムの１日量が15
mg／kg／日（3.72×LED）であった以外は、他の粗鬆症
患者が、同様の治療法に付された。骨量の著しい増大
は、観察されなかった。これらの結果は、本発明の治療
法が小柱骨量の劇的増大を生ずることを示すが、3.3×L
EDを超えるポリホスホン酸の１日量が逆効果であること
を示す。
mg／kg／日（3.72×LED）であった以外は、他の粗鬆症
患者が、同様の治療法に付された。骨量の著しい増大
は、観察されなかった。これらの結果は、本発明の治療
法が小柱骨量の劇的増大を生ずることを示すが、3.3×L
EDを超えるポリホスホン酸の１日量が逆効果であること
を示す。
治療法は、表IIに示すように変化される。
前記サイクルの１以上からなる治療法は、骨粗鬆症状の
かなりの軽減を生ずる。
かなりの軽減を生ずる。
例 １ 骨粗鬆症の治療または予防法で使用するキットは次の通
り作られる。
り作られる。
のカード（プリスターバック）10個を収容する。第一カ
ードは、その上に各々６個の錠剤の３列を配置してい
る。各錠剤は、無機ホスフェート（リン500mg／錠剤）
を含有する。列は、左から右に「第１日」、「第２
日」、および「第３日」とマークが付けられ、そして患
者は、２個のタブレットを１日当たり３回とるように指
図される（即ち、総一日量は、各々Ｐ500mgの６個の錠
剤からなる）。
ードは、その上に各々６個の錠剤の３列を配置してい
る。各錠剤は、無機ホスフェート（リン500mg／錠剤）
を含有する。列は、左から右に「第１日」、「第２
日」、および「第３日」とマークが付けられ、そして患
者は、２個のタブレットを１日当たり３回とるように指
図される（即ち、総一日量は、各々Ｐ500mgの６個の錠
剤からなる）。
第二カードは、14個の錠剤を含有する。各錠剤は、EHDP
（ジドロネル；ニューヨーク州ノルウィッチのノルウィ
ッチ・イートン・ファルマセウティカルズ）400mgを含
有する。錠剤は、各々３個の錠剤の４列および２個の錠
剤の第五列で配置される。各錠剤の次のカード上には
「第４日目」、「第５日目」……「第１７日目」なる語
が印刷されている。
（ジドロネル；ニューヨーク州ノルウィッチのノルウィ
ッチ・イートン・ファルマセウティカルズ）400mgを含
有する。錠剤は、各々３個の錠剤の４列および２個の錠
剤の第五列で配置される。各錠剤の次のカード上には
「第４日目」、「第５日目」……「第１７日目」なる語
が印刷されている。
残りの８枚のカードは、各々20個のカプセル剤を含有す
る。各カプセルは、カルシウム300mgおよびビタミンＤ2
00単位を含有する。各カード上には、各ボックス（bo
x）が２個のカプセル剤を含有するように長方形のボッ
クスが印刷される（即ち、10個のボックス／カード；１
つの一日量は２個のカプセル剤であり、それらの各々は
カルシウム300mgおよびビタミンＤ200単位を含有す
る。）ボックスは、「第１８日目」、「第１９日目」、
……最後のカード上の「第９７日目」のマークを有して
いる。
る。各カプセルは、カルシウム300mgおよびビタミンＤ2
00単位を含有する。各カード上には、各ボックス（bo
x）が２個のカプセル剤を含有するように長方形のボッ
クスが印刷される（即ち、10個のボックス／カード；１
つの一日量は２個のカプセル剤であり、それらの各々は
カルシウム300mgおよびビタミンＤ200単位を含有す
る。）ボックスは、「第１８日目」、「第１９日目」、
……最後のカード上の「第９７日目」のマークを有して
いる。
最後のカードは、更に、更新処方が得られるべきである
という印刷リマインダーを含有する。
という印刷リマインダーを含有する。
無機ホスフェートの３個の一日量が他の骨細胞活性化化
合物の一日量で代替される同様のキットが、一緒にされ
る。例えば、１，25−ジヒドロキシビタミンＤ３各々0.
5μｇの５個の一日量；25−ヒドロキシビタミンＤ３各
々100μｇの２個の一日量；無機フッ化物各々Ｆ80mgの
４個の一日量；チロキシ20mgの１個の一日量；トリヨー
ドチロキシン各々70μｇの３個の一日量；またはプロス
タグランジンPGE2各々50mgの４個の一日量。
合物の一日量で代替される同様のキットが、一緒にされ
る。例えば、１，25−ジヒドロキシビタミンＤ３各々0.
5μｇの５個の一日量；25−ヒドロキシビタミンＤ３各
々100μｇの２個の一日量；無機フッ化物各々Ｆ80mgの
４個の一日量；チロキシ20mgの１個の一日量；トリヨー
ドチロキシン各々70μｇの３個の一日量；またはプロス
タグランジンPGE2各々50mgの４個の一日量。
同様のキットは、更に、エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジスルホン酸ナトリウム（「EHDP」）14個の一日量
の代わりに他の骨吸収抑制ポリホスホネート類の一日量
を使用することによって作られる。例えば、ジクロロメ
タンジホスホン酸各々Ｐ20mgの10個の一日量；プロパン
−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
各々Ｐ８mgの18個の一日量；ブタン−４−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸各々Ｐ0.7mgの20個
の一日量；またはヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキ
シ−１，１−ジホスホン酸各々Ｐ10mg15個の一日量。
１−ジスルホン酸ナトリウム（「EHDP」）14個の一日量
の代わりに他の骨吸収抑制ポリホスホネート類の一日量
を使用することによって作られる。例えば、ジクロロメ
タンジホスホン酸各々Ｐ20mgの10個の一日量；プロパン
−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
各々Ｐ８mgの18個の一日量；ブタン−４−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸各々Ｐ0.7mgの20個
の一日量；またはヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキ
シ−１，１−ジホスホン酸各々Ｐ10mg15個の一日量。
同様のキットは、更に、カルシウムおよびビタミンＤの
80個の一日量の代わりに例えばカルシウム各々500mgの6
0個の一日量；ビタミンＤ各々400単位の40個の一日量；
または各々１つのプラシーボ錠剤の30個の一日量を使用
することによって作られる。
80個の一日量の代わりに例えばカルシウム各々500mgの6
0個の一日量；ビタミンＤ各々400単位の40個の一日量；
または各々１つのプラシーボ錠剤の30個の一日量を使用
することによって作られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 33/42 ＡＢＪ 8314−4Ｃ
Claims (21)
- 【請求項１】骨粗鬆症の治療または予防のため骨細胞活
性化化合物、骨吸収抑制ポリホスホネート、およびプラ
シーボ、または主治医によって必要と思われ、当該養生
法の利便効果を維持するために与えられる栄養補給物の
順次投与からなる養生法に使用するキットであって、以
下の成分 （ａ） 各々骨細胞活性化量の骨活性化化合物１〜５日
分、 （ｂ） 各々0.25×ＬＥＤから3.3×ＬＥＤの骨吸収抑
制ポリホスホネート１０〜２０日分、および （ｃ） プラシーポまたは栄養補給物３０〜１００日分 を含有し、そして前記の養生法との応諾を容易にするよ
うに配置された成分を有し、前記成分をそれらの所期使
用の順序で配置させているカードまたは一日量をそれら
の所期使用の順序で１つずつ分与するようにしたディス
ペンサーから選ばれる装置を具備することを特徴とする
キツト。 - 【請求項２】骨吸収抑制ポリホスホネートの一日量が、
0.25×ＬＥＤから2.5×ＬＥＤである特許請求の範囲第
１項に記載のキット。 - 【請求項３】骨細胞活性化化合物が、無機ホスフェート
であり、そして各一日量が無機リン（Ｐ）２５０ｍｇ〜
（Ｐ）3.6ｇである特許請求の範囲第２項に記載のキッ
ト。 - 【請求項４】骨細胞活性化化合物が、無機ホスフェート
であり、そして各一日量が無機リン（Ｐ）２ｇ〜３ｇで
ある特許請求の範囲第３項に記載のキット。 - 【請求項５】骨細胞活性化化合物が、１，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ３であり、そして各一日量が、0.1μ
ｇ〜２μｇである特許請求の範囲第２項に記載のキッ
ト。 - 【請求項６】骨細胞活性化化合物が、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３であり、そして各一日量が、１０μｇ〜
２００μｇである特許請求の範囲第２項に記載のキッ
ト。 - 【請求項７】骨細胞活性化化合物が、無機フッ化物
（Ｆ）であり、そして各一日量が、無機フッ化物（Ｆ）
１０ｍｇ〜（Ｆ）１００ｍｇである特許請求の範囲第２
項に記載のキット。 - 【請求項８】骨細胞活性化化合物が、チロキシンであ
り、そして各一日量が、１ｍｇ〜２５ｍｇである特許請
求の範囲第２項に記載のキット。 - 【請求項９】骨細胞活性化化合物が、トリヨ−ドチロキ
シンであり、そして各一日量が、１０μｇ〜１５０μｇ
である特許請求の範囲第２項に記載のキット。 - 【請求項１０】骨細胞活性化化合物が、プロスタングラ
ンジンＰＧＥ２であり、そして各一日量が、7.5ｍｇ〜
２ｇである特許請求の範囲第２項に記載のキット。 - 【請求項１１】骨吸収抑制ポリホスホネートがエタン−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、またその製薬
上許容可能な塩またはエステルであり、そして各一日量
が、無機リン（Ｐ）１５ｍｇ〜（Ｐ）２００ｍｇである
特許請求の範囲第１項に記載にキット。 - 【請求項１２】骨吸収抑制ポリホスホネートが、エタン
−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、またその製
薬上許容可能な塩またはエステルであり、そして各一日
量が、無機リン（Ｐ）１５ｍｇ〜（Ｐ）１５０ｍｇであ
る特許請求の範囲第１１項に記載のキット。 - 【請求項１３】骨吸収抑制ポリホスホネートが、ジクロ
ロメタンジホスホン酸、またはその製薬上許容可能な塩
またはエステルであり、そして各一日量が、無機リン
（Ｐ）７ｍｇ〜（Ｐ）１００ｍｇである特許請求の範囲
第１項に記載のキット。 - 【請求項１４】骨吸収抑制ポリホスホネートが、ジクロ
ロメタンジホスホン酸、またはその製薬上許容可能な塩
またはエステルであり、そして各一日量が、無機リン
（Ｐ）７ｍｇ〜（Ｐ）７５ｍｇである特許請求の範囲第
１項に記載のキット。 - 【請求項１５】骨吸収抑制ポリホスホネートが、ジクロ
ロメタンジホスホン酸、またはその製薬上許容可能な塩
またはエステルであり、そして各一日量が、無機リン
（Ｐ）1.5ｍｇ〜（Ｐ）２０ｍｇである特許請求の範囲
第１項に記載のキット。 - 【請求項１６】骨吸収抑制ポリホスホネートが、プロパ
ン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエステルであ
り、そして各一日量が無機リン（Ｐ）1.5ｍｇ〜（Ｐ）
１５ｍｇである特許請求の範囲第１５項に記載のキッ
ト。 - 【請求項１７】骨吸収抑制ポリホスホネートが、ブタン
−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエステルであ
り、そして各一日量が、無機リン（Ｐ）0.15ｍｇ〜
（Ｐ）2.0ｍｇである特許請求の範囲第１項に記載のキ
ット。 - 【請求項１８】骨吸収抑制ポリホスホネートが、ブタン
−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエステルであ
り、そして各一日量が、無機リン（Ｐ）0.15ｍｇ〜
（Ｐ）1.5ｍｇである特許請求の範囲第１７項に記載の
キット。 - 【請求項１９】骨吸収抑制ポリホスホネートが、ヘキサ
ン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエステルであ
り、そして各一日量が、無機リン（Ｐ）1.5ｍｇ〜
（Ｐ）２０ｍｇである特許請求の範囲第１７項に記載の
キット。 - 【請求項２０】骨吸収抑制ポリホスホネートが、ヘキサ
ン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエステルであ
り、そして各一日量が、無機リン（Ｐ）1.5ｍｇ〜
（Ｐ）１５ｍｇである特許請求の範囲第１９項に記載の
キット。 - 【請求項２１】骨粗鬆症の治療または予防のため無機ホ
スフェート、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸またはその製薬上許容可能な塩、およびビタミン
Ｄとカルシウムとの混合物の順次投与からなる養生法に
使用するキットであって、以下の成分 （ａ） 各一日量は、無機リン（Ｐ）２５００ｍｇを含
有する無機ホスフェートの３日分をその上に配置してい
るカード、 （ｂ） その上に各々無機リン（Ｐ）１００ｍｇのエタ
ン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、またはそ
の製薬上許容可能な塩またはエステルの１４日分を配置
しているカード、 （ｃ） 各一日量はカルシウム７００ｍｇおよび４００
単位のビタミンＤを含有する８０日分を含有する複数の
カードを含有することを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載のキット。
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