JPS6133117A - 骨粗鬆症の治療に使用するキツト - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、骨粗鬆症の治療または予防法のための養生法
（ｒｅｇｉｍｅｎ）で使用するキット（ｋｉｔ）に関す
る。詳細には、本発明は、骨細胞活性化化合物、骨吸収
抑制ポリホスホネート（ｂｏｎｅ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｏ
ｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｎａ
ｔｅ）、およびブラシーボ（ｐｌａｃｅｂｏ）または栄
養補給物（ｎｕｔｒｉｅｎｔ　＃ｕｐｐ−ユｅｍｅｎｔ
　）が骨粗鬆症に罹患または危険のある被検者に順次（
ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌユｙ）投与されることからなる養
生法で使用するキットに関する。

骨粗鬆症は、代謝骨疾患の最も普通の形態である。骨粗
鬆症は、多数の基本的疾患に続発することがあるが、す
べての場合の９０％は、特発性であるらしい。

特発性骨粗鬆症は、閉経期後の婦人で最も普通に観察さ
れるが（閉経期後骨粗懸症）、初老の男女でも生ずるこ
とがあり（老人性骨粗鬆症）、または時々両性の若者で
も生ずることがある。閉経期後の婦人で発現する疾患は
、主として、手首およびを椎の骨折によって特徴づけら
れ、一方大腿骨骨折は、老人性骨粗鬆症の支配的特徴で
あるらしい。

各種の形態の骨粗鬆症で生ずる骨折は、最後には機械的
破損点に達する骨の漸次損失によって主として惹起され
る。残っている骨の物理的性状も弱体化されるらしいが
、これが骨強度の損失において果たす役割は、明らかで
はない。

骨が骨粗鬆症で失われる機構は、骨格がそれ自体更新す
るプロセスを包含すると信じられる。このプロセスは、
骨再モデル化（ｂｏｎｅ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）と呼
ばれている。それは、一連のばらばらの（ｄｉｓｃｒｅ
ｔｅ）活性ポケットにおいて生ずる。これらのポケット
は、骨吸収の部位として所定の骨表面上で骨マトリック
ス内に自発的に現われる。明らかに、これらのポケット
内の前駆細胞の活性化があって破骨細胞（骨溶解または
吸収細胞）を生じ、との破骨細胞は一般に一定の寸法の
骨の一部分を吸収する。このプロセスの後、遺骨細胞（
骨形成細胞）の出現があり、この遺骨細胞は破骨細胞に
よって残ったキャビティーを新しい骨で再充填する。

健康な成人の被検者においては、破骨細胞およＶ遺骨細
胞が形成される速度は、骨形成および骨吸収がバランス
状態にあるような速度である。しかしながら、骨粗鬆症
患者においては、骨を形成されるよりも速い速度で失わ
せる骨再モデル化プロセスの不釣り合いが、現われる。

この不釣り合いは、年をとるにつれて大部分の個人で多
少生ずるが、骨粗鬆症患者、特に閉経期後の形態の状態
を現わす者においては若い年齢で更に重くかつ生ずる。

骨粗鬆症を、更なる骨損失を遅くするか骨董の正味の増
加を生じさせようとする目的を有する各種の薬物で治療
しようとする多くの試みがある。骨粗鬆症患者における
更なる骨損失を遅くするであろう薬剤は入手可能のよう
に思われるが、既に失われている骨の置換を生ずるであ
ろう治療薬または治療法は、非常に得にくい。その理由
は、多分、骨再モデル化の堅いカップリング特性にある
。サイクルの一相（吸収または形成のいずれか）を刺激
または抑制する治療薬または治療法は、反対のプロセス
に対して同様の効果を有する傾向がある。それ故、骨粗
鬆症を治療しようとする大部分の試みは、一時的な変化
を生ずるにすぎず、そして反対のプロセスが刺激または
抑制されるときには、変化は無効にされる。

異なるアプローチを使用して、無機ホスフェートの連続
投与によって前活性化を誘発し、そしてカルシトニンの
間欠投与によって骨吸収を別個に抑制することが、試み
られている。この方法は、閉経期後骨粗処症のある患者
において正味の骨形成を生ずることが示されている。更
に、前活性化薬剤を投与することによって骨細胞活性お
よび代謝を同期させることができることを示唆する理論
的モデルが、提案されている。一旦同期したら、骨吸収
抑制剤を骨再モデル化ユニットの吸収相の自然寿命（ｎ
ａｔｕｒａｌ　１ｉｆｅ）　　時に投与することによっ
て吸収を限定することが、可能である筈である。

前記モデルは、骨吸収抑制剤の投与に典型的には関連さ
れる骨形成抑制の問題を扱っていない。

それ故、本発明の目的は、薬物の長期投与を必要とせず
、かつ骨形成の著しい抑制を生じない骨粗鬆症の治療用
キットを提供することにある。

米国特許第４，２３０，７００号明細書は、動物組織内
のリン酸カルシウム類の異常可動化の抑制のために成る
ポリホスホネート化合物、特にジホスホネート類とビタ
ミンＤ様抗くる病性化合物とを共同投与することを開示
している。米国特許第４．３３０　。

５３７号明細書は、前記米国特許第４．２３０．７００
号明細書の方法で使用される組成物を請求している。

これらの特許は、ホスホネートとビタミンＤ様化合物と
の投与が共同であること、更にビタミンＤ様化合物（成
るビタミンＤ代謝物質とは異なる）が骨細胞活性化化合
物として適格ではないことを明記している。

ラスムゼンなど、”　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｃｏｍｂｉ
ｎｅｄ　Ｔｈｅｒａｐｙｖｒｉｔｈ　　Ｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ　　ａｎｄ　　Ｏａユａｉｔｃｎｉｎ　　ｏｎ　　
Ｂｏｎｅ　　Ｖｏｌｕｍｅｉｎ　０ｓｔｅｏｐａｙｒｏ
ｓｉｓ　”　、　　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｂｏｎｅ　Ｄ
ｉｓｅａｓｅホスフェートの連続投与およびカルシトニ
ンの間欠投与からなる治療法を開示している。正味の骨
形成が、観察された。

フロスト、’　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　０ｓｔｅｏ
ｐＯｒｏａｉｓ　’ｂｙＭａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ　　
ｏｆ　　Ｃｏｈｅｒｅｎｔ　　Ｂｏｎｅ　　ｅｅｌユ　
Ｐｏｐｗｌａｔｉｏｎｓ”　、　　０１ｎｉｃａｌ　０
ｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ　ａｎａ　Ｒ５１ａｔｅａ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ１４３　、２２７　（１９７９）は、骨細
胞活性剤を投与することによって活性および骨細胞の代
謝を同期することが可能である筈であることを示唆する
理論的モデルを開示している。一旦細胞が同期されたら
、それらの吸収活性は、骨吸収抑制剤の投与によって有
効に抑制できた。モデルは、骨吸収抑制剤が骨再モデル
化ユニットの骨吸収相生体にわたって投与されることを
必要とする。更に、モデルは、骨吸収ができるだけ多く
抑制されるべきであるので、多量の骨吸収抑制剤の投与
が望ましいことを示唆している。モデルは、骨吸収抑制
剤が骨再モデル化ユニットの骨形酸相において投与され
ないので、骨形成抑制が生じないと仮定している。

本発明は、骨粗鬆症の治療または予防法で使用するキッ
トであって（前記治療または予防法は骨細胞活性化化合
物、骨吸収抑制ポリホスホネート、およびプラシーボ、
または栄養補給物の順次投与からなる）、以下の成分（
ａ）各々骨細胞活性化量の、　前活性化化合物の１〜約
５個の一日量（ｄａｉｌｙｄｏｓｅ）、（１））各々約
０．２５　ｘ　ＬＥＤから約３−３　Ｘ　ＬＨＤ（７）
骨吸収抑制ポリホスホネートの約１０〜約２０個の一日
量、および（ｃ）プラシーポまたは栄養補給物の約３θ
〜約１００個の一日量を含有し、そして前記治療または
予防法との応諾（ｃｏｍｐｌｉａｎｃθ）を容易にする
ような方式で配置された成分を有する部材を具備するキ
ットに関する。

発明の詳細な説明 本発明のキットは、１以上のサイクル（各サイクルは前
活性期間、骨吸収抑制期間および休止期間からなる）か
らなる治療法で使用しようとする。

前活性化期間に、骨細胞は、同期代謝にされる。

骨吸収抑制期間に、自然に活性化の結果として起こる骨
吸収は、骨吸収抑制ポリホスホネートの投与によって最
小限に限定される。休止期間は、自然の骨形成を生じさ
せる。食品補給物、例えばカルシウムまたはビタミンＤ
を休止期間に投与して骨形成に最適の条件を保証するこ
とが望ましい。

食品補給物の投与が不要と思われるならば、例えば患者
が十分に側御されたダイエラ）　（ｄｉθｔ）をとって
いる場合には、キットは、休止期間にとるべきでランー
ボの一日量を含有して、治療または予防法との厳密な応
諾を保証しなければならない。

好ましい投与法は、経口投与法であるが、他の投与法は
、限定せずに例えば筋肉的投与法、静脈内投与法、腹腔
内投与法、および皮下投与法、並びに局所適用法である
。本明細書に記載のすべての化合物は、特にことわった
場合以外、経口投与される。

本明細書で使用する「骨粗鬆症に罹患または危険のある
被検者」とは、１以上の各種の形態の骨粗鬆症にかかっ
ていると診断される被検者、または骨粗鬆症を発現する
平均の機会よりも著しく高い機会を有することが既知の
グループに属する被検者、例えば閉経期後の婦人、６５
才よりも上のヒト、および骨粗鬆症を副作用として生じ
させることが既知の薬物（例えば、アドレノコルチコイ
ド）で治療されるべき人々を意味する。

本明細書で使用する「骨細胞活性化化合物」とは、骨上
の新しい再モデル化ユニットの活性化速度を増大する化
合物を意味する。この概念は、フロ７ト、Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ　０ｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅ
ｄＲｅｓｅａｒｃｈ　、　１４３　、２２７（１９７９
）　　およびラスムゼンなと、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｂ
ｏｎｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｃｌ　ＲｅユａｔｅｄＲ
ｅｓｅａｒｃｈ　、　２　、１０７　（１９８０）に更
に詳細に記載されている。大抵の場合、この増大した活
性化速度は、最初、骨吸収細胞および骨吸収部位の数の
増大によって示される。骨格再モデル化の生化学指数、
例えば族ヒドロキシプロリン量は、骨細胞活性化化合物
に対する応答の大きさに応じて高くなると予想される。

このような化合物の特定例は、上皮小体（副甲状腺、ｐ
ａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　）ホルモ：ｙ　（ＰＴＨ）、無
機ホスフェート、成長ホルモン、フッ化物、甲状腺ホル
モン（例えば、チロキシン）、成るビタミンＤ代謝物質
およびプルスタブランジン類である。骨細胞活性化を非
化学的手段、例えば厳密な物理的遂行法または電流によ
って誘発することが、可能であることがある。

本明細書で使用する「骨細胞活性化量」とは、新しい再
モデル化ユニットの活性化速度の医学上着しい増大を生
じさせるのに十分な骨細胞活性剤量を意味する。無機ホ
スフェートが骨細胞活性化化合物として使用されるなら
ば、量は、リン約４ｍｇ　／　ｋｇ　／日〜約６０　ｍ
ｇ／　ｋｇ／日（Ｐ、Ｏｌ）の範囲内であり、Ｐ約３Ｏ
ｍｇ／　ｋｇ／日〜ｐ約５０　Ｄｎｇ／　ｋｇ　７日の
量が好ましい。無機ホスフェートの一日量は、骨粗鬆症
に罹患または危険のある被検者の場合にリン約３・６ｇ
を超えるべきではない。その理由は、この量を超えた投
与景の場合には、重い下痢および胃腸病が生ずるらしい
からである。

他の骨細胞活性化化合物の骨細胞活性化量は、次の通り
である：１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および他
の１−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質：約０・００１μ
ｇ　／　ｋｇ　／日〜約帆０３μｓ／ｋｇ／日（Ｐ、Ｏ
，）　；　２５−ヒドロキシビタミンＤ３および他の２
５−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質（１，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ代謝物質包含せず）：約０．１μｇ　
／　ｋｇ　／日〜約３μｇ　／　ｋｇ　／日（Ｐ、Ｏ，
）　；無機フッ化物（例えば、フッ化ナトリウム）：Ｆ
約０．１ｍｇ　／　ｋｇ　／日〜約１．ｏｍｇ／ｋｇ／
日（Ｐ、Ｏｌ）、；　チ。

キシン：約ｏ−ｏｘ　ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／
ｋｇ／日（Ｐ、０・）；トリヨードチロキシン：約０．
１μｇ／　ｋｇ　／臼〜約２．５μｇ　／　ｋｇ　／日
（Ｐ、Ｑ、）　；　　プロスタグランシフ　ＰＧＥ２：
約０．１〜約２５　ｍｇ　／　ｋｇ　７日（Ｐ＋０＋）
。

それ故、本発明のキットで使用する前記骨細胞活性化化
合物の一日量の範囲は（骨粗■症に罹患または危険のあ
る大部分の被検者の体重が、約１０ｋｇ〜約１００ｋｇ
であると仮定）次の通りである：無機ホスフェート：Ｐ
約０．０４　ｇ〜Ｐ約ａ、６ｇ　（Ｐ。

ｏ、）　（ｐ約Ｌ２５ｇ−Ｐ約３．６　ｇ　（Ｐ、Ｏｏ
）が好ましく、Ｐ約２ｇ〜Ｐ約３　ｇ　（Ｐ、Ｏ，）が
最も好ましい〕；１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
および他の１−ヒドロキシビタミンＤ代謝物質：約０．
０１μｇ〜約３μｇ（Ｐ、０．）〔約０．１μｇ〜約２
μｇ　（、Ｐ、Ｏ，）が好ましい〕；２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ３および他の２５−ヒドロキシビタミンＤ代
謝物質（１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ代謝物質を
包含せず）：約１μｇ〜約３００μｇ　（Ｐ、Ｏ，）　
（約１０μｇ〜約２００μｇ（ｐ、ｏ、）が好ましい〕
：　無機フッ化物（例えば、フッ化ナトリウム）：約１
ｍｇ〜約１００　ｍｇ　（Ｐ、Ｏｏ）〔約１０ｍｇ〜約
１００　ｍｇ　（Ｐ、Ｏ，）が好ましイ〕；チロキシン
：約０．１ｍｇ〜約５０　ｍｇ　（Ｐ−０−）　（約１
ｍｇ〜約２５　ｍｇ　（Ｐ、Ｏ６）が好ましい〕；トリ
ヨードチロキシン：約１μｇ〜約２５０μｇ　（Ｐ、Ｏ
，）　［約１０μｇ〜約１５０μｇ　（ｐ、ｏ、）が好
ましい〕；およびプロスタグランシフＰＧＢ２：約１　
ｍｇ　〜約２−５　ｇ　（Ｐ−０，）　Ｃ約７．５ｍｇ
〜約２　ｇ　（Ｐ、Ｏ，）が好ましい〕。

本明細書で使用する「骨吸収抑制ポリホスホネート」と
は、米国特許第３．６８３．０８０号明細書に開示の種
類のポリホスホネートを意味する。好ましいポリホスホ
ネート類は、ｇｅｍ−ジホスホネート類である（ビス−
ホスホネート類とも称される）。

ポリホスホネート類は、酸の形態、または可溶性アルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で投与され得
る。ポリホスホネート類の加水分解性エステル類も、包
含される。特定例は、エタン−１−ヒドロキシ−１，ｌ
−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−
ヒドロキシ−Ｉｌｌ−ジホスホン酸、メタンジクロロジ
ホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−
１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミ
ノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１
−ヒドロキン−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ、
Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホン酸、フロパン−３゜３−ジメチル−３−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−１゜１−ジホスホン酸、フェニル
アミノメタンジホスホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
タンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノ
メタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６
−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸およ
びそれらの製薬上許容可能なエステル類および塩類モあ
る。

使用すべきポリホスホネートの量は、骨吸収抑制剤とし
ての効力によって全（決められる。この効力は、本明細
書に記載の甲状腺副甲状腺切除（ＴＰＴＸ）ラットモデ
ルによって測定され、そしてＴＰＴＸラットモデルにお
いて血清カルシウム量のＰＴＨ誘発上昇の抑制を生ずる
ポリホスホネートの最小皮下投与量（Ｐｍｇ／体重ｋｇ
　）と定義される化合物の最低有効ｉ１　（ＩＪＤ）と
表記される。投与すべきポリホスホネートの量は、化合
物の骨吸収抑制効力に依存するので、投与すべき量は、
好都合にはＬＥＤの倍数と表記される。　ＴＰＴＸラッ
トモデルからヒトへのポリホスホネート類の投与量の外
種は、ヒトにおける経口投与量が　ＴＰＴＸラットモデ
ルにおけるポリホスホネート類のＩＪＤと比例関係であ
るという観察に基づいて可能である。それ故、骨粗鬆症
に罹患または危険のある被検者において投与するのに好
適なポリホスホネート類の量は、約０．２５ンＬＥＤか
ら約３．３　ｘ　ＬＥＤであることが観察されており、
一方約０−２５　ｘ　ＩＪＤから約２．５×ＬＢＤの量
が好ましく、そして０．５０ンＩＪＤから２．Ｏｘ　Ｌ
ＦＪ）の量が最も好ましい。多数のポリホスホネート類
のＩＪｉＤは、表１に集められている。

それ故、骨粗鬆症に罹患または危険のある被検者に対す
る若干のポリホスホネート類の一日投与量の範囲は、次
の通りである：エタンー１−ヒドロキシー１．１−ジホ
スホン酸：Ｐ約０．２５　ｍｇ／ｋｇ　、　Ｐ約３−３
　ｍｇ／ｋｇ　（Ｐ約０．２５　ｍｇ／ｋｒ〜”約２．
５　ｍｇ／ｋｇが好ましい）；　ジクロロメタンジホス
ホｙ＠：Ｐ約０．１２　ｍｇ／ｋｇ　〜Ｐ約１．６７　
ｍｇ／ｋｇ（Ｐ約０．１２　ｍｇ　／ｋｇ　−Ｐ約１．
２５ｍｇ／ｋｇが好ましい）；フロパン−３−アミノ−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約０．０２
５　ｍｇ／ｋｇ　−Ｐ約０．３３　ｍｇ／　ｋｇ（Ｐ約
０．０２５　ｍｇ／ｋｇ　〜Ｐ約０．２５ｍｇ　／　ｋ
ｇが好ましい）；ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ
−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約０．００２５ｍｇ　／　
ｋｇ　−Ｐ約帆０３３　ｍｇ／　ｋｇ　（Ｐ約０．００
２５　ｎｏｇ／ｋｇ〜Ｐ約０．０２５　ｍｇ／ｋｇが好
ましい）：およびヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキ
シ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約０　、０２５ｍｇ／　
ｋｇ　〜Ｐ約ｏ、ａａｍｇ／ｋｇ（Ｐ約０．０２５　ｍ
ｇ／ｋｇ　、　Ｐ約０．２５　ｍｇ／ｋｇが好ましい）
。

それ故、本発明のキットで使用する前記ポリホスホネー
ト類の一日量の範囲は（骨粗鬆症に罹患または危険のあ
る大部分の被検者は体重が約１０ｋｇ〜約１００ｋｇで
あると仮定して）、次の通りである：エタンー１−ヒト
四キシー１．１−ジホスホン酸：Ｐ約２．５　ｍｇ　〜
Ｐ約３３０　ｍｇ　（Ｐ約２．５　ｍｇ〜Ｐ約２５０　
ｍｇが好ましく、Ｐ約ｉｓ　ｍｇ　−Ｐ約２００ｍｇが
更に好ましく、そしてＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約１５０ｍｇが
最も好ましい）；ジクロロメタリンホスホン酸：Ｐ約１
．２　ｍｇ　〜Ｆ約１６７　ｍｇ　（Ｐ約１．２ｍｇ〜
Ｆ約１２５ｍｇが好ましく、Ｐ艇＋７ｍｇ　〜Ｆ約１０
０ｍｇが更に好ましく、そしてＰ約７　ｍｇ　−Ｐ約７
５ｍｇが最も好ましい）；プロパン−３−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約０．２５ｍｇ
〜Ｐ約３３　ｍｇ（Ｐ約０．２５　ｍｇ　−Ｐ約２５　
ｍｇが好ましく、Ｐ約１．５ｍｇ〜Ｐ約２０　ｍｇが更
に好ましく、そしてＰ約１．５ｍｇ〜Ｐ約ｔｓｍｇが最
も好ましい）；ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸：Ｐ約０．０２５　ｍｇ　〜Ｐ約
ａ、３　ｍｇ　（Ｐ約０．０２５　ｍｇ〜Ｐ約２．５ｍ
ｇが好ましく、Ｐ約０．１５ｍｇ　％　Ｐ約２．０ｍｇ
が更に好ましく、そしてＰ約０．１５ｍｇ　−Ｐ約１．
５ｍｇが最も好ましい）；およびヘキサン−６−アミノ
−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸：Ｐ約０．２
５　ｍｇ　〜Ｆ約３３ｍｇ（Ｐ約０．２５ｍｇ　−Ｐ約
２５ＸＩＩｇが好ましく、Ｐ約１．５ｍｇ〜約２０ｍｇ
が更に好ましく、そしてＰ約１．５ｍｇ〜Ｐ約１５ｍｇ
が最も好ましい）。

本明細書で使用する「栄養補給物」とは、健康ダイエツ
トの必要成分であると一般に考えられ、かつ主治医の意
見では食事の一部分として被検者によって十分には経口
摂取されない化合物を意味する。前記用語は、このよう
な化合物の混合物を包含する。栄養補給物が被検者に投
与される理由は、治療または予防法の有利な結果が貧弱
なダイエツトによって危くされないことを確実にさせる
ことである。それ故、栄養補給物として投与すべき最も
重要な化合物は、骨の形成に包含されるもの、例えばビ
タミンＤおよびカルシウムである。

本発明の重要な面は、余りに多い量のポリホスホネート
が正味の骨形成に有害であるという発見である。事実、
メジエツト病の治療用に通常処方される投与量は、本性
での治療には多いらしい。

一般に、ホスホネート投与量は、約３．３メＬＥＤ　７
日を超えるべきではなく、好ましくは約２．５　Ｘ　Ｌ
ＥＤＺ日未満である。２．０メΣ７日未満のポリホスホ
ネート投与量が、最も好ましい。

骨細胞活性化化合物も骨吸収抑制ポリホスホネートも、
休止期間には投与されない。このことは、化学薬品がこ
の期間に患者に全く投与すべきではないことを意味しな
い。食品補給物、例えばカルシウムおよびビタミンＤ（
ビタミンＤの骨細胞活性化代謝物質とは区別される）は
、この期間に有益に投与され得る。

前記治療または予防法との厳密な応諾は、その成功のた
めに必須であると信じられる。本発明のキットは、応諾
を容易にする方式で配置された成分を有する部材を含有
するので、このような厳密な応諾を容易にしようと設計
されている。

本発明の１つの特定の具体例においては、前記部材は、
その上に治療法の成分を所期使用の順序で配置している
カード（ｃａｒｄ）である。このようなカードの例は、
所謂ブリスター・パック（ｂｌｉｓｔｅｒ　ｐａｃｋ）
である。ブリスターバックハ、包装工業で周知であり、
そして製薬ユニット剤形（錠剤、カプセル剤、など）の
包装用に広く使用されている。ブリスターバックは、一
般に、プラスチック材料（好ましくは透明）の箔で覆わ
れた比較的剛性の材料のシートからなる。包装プロセス
時に、くぼみがプラスチック箔内に形成される。

くぼみは、バックすべき錠剤またはカプセルの大きさお
よび形状を有する。次いで、錠剤またはカプセル剤は、
くぼみに入れられ、そして比較的剛性の材料のシートは
、くぼみが形成された方向と反対である箔の面において
、プラスチック箔に対してシールされる。その結果、錠
剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートとの間
のくぼみ内にシールされる。好ましくは、７−トの強度
は、圧力をくぼみ上で手でかけることにより開口部をく
ぼみの位置のシート内に形成することによって、錠剤ま
たはカプセル剤がブリスターバックカラ取り出すことが
できるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル
剤は、前記開口部を経て取り出すことができる。

記憶補助を例えば錠剤またはカプセル剤の次の数の形態
でカード上に設けることが望ましい（数は、このように
特定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきであ
る治療または予防法の日数と一致する）。このような記
憶補助の別の例は、例えば次の通り「第−週月曜、火曜
・・・など、第二週月曜、火曜・・・」などをカード上
に印刷したカレンダーである。記憶補助の他の変形は、
容易に明らかであろう。「一日量」は、所定の日にとる
べき単一の錠剤またはカプセル剤または数個の火剤また
はカプセル剤であることができる。また、骨細胞活性剤
の一日量は、数個の錠剤またはカプセル剤からなること
ができ、一方ポリホスホネートの一日量は、１つの錠剤
であり、または逆にすることができる。記憶補助は、こ
のことを反映すべきである。

本明細書で使用する「カード」なる用語は、平らなシー
ト状構造物には限定されない。前記用語は、折り重ねら
れてそれらの平らな寸法を少なくする前記のような構造
物を包含する。前記用語は、更に、組み合わされて治療
法用の成分を含有する複数のカードを包含する。後者の
例は、「週１」「週２」などとマークの付けられたカー
ドの積み重ね（各々は１週間の治療の間の治療法の成分
を含有する）であろう。また、錠剤またはカプセル剤は
、かわるがわる狭いストリップ上に配置され得る。ス）
　＋７ツプの材料は、好ましくは可撓性であり、それ故
リール上に巻かれ得る。ストリップは、一日量が引き裂
かれ得るように有孔化され得る。

不発明の別の特定の具体例においては、前記部材は、前
記一日量をそれらの所期使用の順序で】つずつ分与しよ
うとするディスペンサー（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）である
。好ましくは、ディスペンサーは、記憶補助を備えて治
療法との応諾を更に容易にする。

このような記憶補助の懇は、分与されている一日量の数
を示す機械的カウンターである。このような記憶補助の
別の例は、液晶読取りと組み合わされた電池作動ミクロ
チップ記憶装置、または例えば最後の一日量がとられた
日付を読取りかつ／または次の投与量がとられるべき日
付を思い出させる可聴リマインダー信号である。

単一ユニットディスペンサーは、周知であり、そして例
えば自動販売機で広く使用されている。

このような機械の概念は、本発明のこの具体例のディス
ペンサーにおいて使用するのに直接に好適であり、また
は容易に修正可能である。

甲状腺副甲状腺切除（ＴＰＴＸ）ラットモデル数種のポ
リホスホネート類の骨吸収抑制効力を測定するために、
以下の動物モデルが使用された。

この研究においては、体重約１５０〜１６０ｇの５０匹
の雄ウィスターラット（Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔ）が、繁
殖者（チャールズ・リーバ−・ブリーディング・うＪ＝
’　”ｐ　ｋ　Ｉ＋　−−ｉ″）ＩｒＩ−−イＭ　姐ｆ
／ｖ　Ｖ田分駒荊１田卦腺切除された。すべてのラット
は、任意量のピ、　ＩＪす・ラボラトリ−・ロープント
・チョー（ＰｕｒｉｎａＩａ’ｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｒｏ
ｄｅｎｔ　ｃｈｏｐＲ）および水道水を有する懸垂カゴ
において到着時に２匹ずつ入れられた。

実験環境に３〜５日間順応させた後、ラットは、低カル
シウム低リン（０，１８％　／　０．２２％）ダイエツ
ト〔チクラッド（ＴｅｋｌａｄＲ）上に置かれ、そして
２％（’７ｖ　）グルコン酸カルシウム補給脱イオン水
を給水ビンによって与えた。

低カルシウムダイエツト４８目に、すべてのラットは、
ケタセット（ＫｅｔａｓｅｔＲ（塩酸ケタミン）、１０
０　ｍｇ／　ｍｌ、ブリストル・マイヤーズ）　ｏ、１
ｏｍ１７体重１００ｇで麻酔され、計量され、次いでフ
レーム原子吸光（ＦＡＡ）を使用しての血清総力ルシウ
ム分析のために眼窩で（ｏｒｂｉｔａｌｌｙ）血を取っ
た。

体重１８０ｇ未満のすべてのラットは、研究から排除さ
れた。次いで、動物は、各群の平均総力ルシウムが同一
であるように統計的に確率化された。

低カルシウム血症（総力ルシウム≦Ｂ、ｏ　ｍｇ／ｃｕ
）であるらしいラットだけが、研究群に入れられた（各
群に６匹の動物）。

各種の実験化合物での治療は、６日目に開始し、そして
研究９日を通して続けた（毎日ＰＭ１．Ｏσ）。

投与溶液は、後脚が胴に会う支弁において０．２　ｍｌ
／体重１００　ｇの一定速度で皮下的に与えられるよう
に調製された。すべてのラットは、計量され、そして毎
日投与された。２５ゲージの５／８インチ（約１．５９
　ｃｍ　）の針が、毎日投与部位を変えて薬物を投与す
るのに使用された。９日目に、すべてのラットは、午後
Ｐ、Ｍ、約４：００に絶食された。研究の１００日目は
、治療は施されなかった。朝、全血の試料６００μユが
、血清総力ルシウム（ＦＡＡ）用ミクロティナー（Ｍｉ
ｃｒｏｔａｉｎｅｒ　；　Ｂ　−Ｄ≠５０６０　）血清
分離管に各ラットから採取された。ヘパリン化全血の２
つの１２５μユの試料も採取されて、イオン化カルシウ
ム分析用に使用された（線量計Ｘａム１）。採崩直後、
すべてのラットは、計量され、そして７５０８Ｐ　（ｉ
濾過）／体重１００ｇの割合でウシ由来の上皮小体ホル
モンが皮下注射された。総力ルシウムおよびイオン化カ
ルシウム用の採血は、ＦＴＨを注射してから３時間後に
繰り返された。

統計 すべてのＰＴＨ前およびＦＴＨ後の総力ルシウムおよび
イオン化カルシウムは、スチューデント式テスト、分散
の分析、およびそれらの母数によらない等個物を使用し
てＰＴＨ単独（コントロール）に比較しての有意につい
て統計的に分析された。後マイナス前の変化および変化
率も、カルシウム量および薬物投与前体重ｖ８薬物投与
後体重に基づいて求められた。

材料 使用された低カルシウム／リンダイエツトは、チクラッ
ド１テストダイエツト（ウィスコンシン州マディソン５
３７１１のバーラン・インダストリーズ；オーダーナＴ
Ｄ　８２１９５　）によってカルシウム約０．１８％お
よびリン０．２２　ｔｌｙのペレット状で調製された。

ダイエツトは、カルシウムおよびリン以外は、ラットに
必要なすべての必須ビタミン類および無機質を含有して
いた。ペレットのカルシウム量およびリン量は、分析的
に実証された。

骨吸収抑制効力について試験すべき化合物のすべての投
与溶液は、水酸化す）　ＩＪウムでｐＨ７，４に調整さ
れ、そして０．９％生理食塩水中で調製された〔米国イ
リノイ州ノースシカゴロ００６４のアボット・ラプスノ
アボット（ａｂ’ｂｏｔｔ）　ＮＤＯ００７４−１５８
３’−０３］。投与溶液濃度は、０．２０　ｍｌ　／体
重１００ｇの投与割合に調整された。

ＰＴＨは、活性１３８０８Ｆ　ユニット／ｍｇの粉末状
ウシエキス（ミズーリ州セントルイス、ピー・オー・ボ
ックス１４５０８のシグマ・ケミカル・カンパニー、オ
ーダーΦＦ　−０８９２、ロットナ７２　Ｆ　−９６５
０）として得られた。ＰＴＨは、最終濃度が１００Ｏ８
Ｐ／ｍ１であるように０．９係生理食塩水中で調製され
た。すべての溶液は、≠栃ワットマンｆ紙を通して濾過
され、次いで０．４５μｍのメトリセル（Ｍθｔｒｉｃ
ｅユＲ）濾過器を通して濾過された。

ＰＴＨ攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の生理的効果は、血
清カルシウム量の上昇である。動物は、低カルシウムダ
イエツトを取っているので、細潰カルシウム量の観察さ
れる増大は、骨物質の吸収の結果である。

ポリホスホネート類は、骨物質の吸収を抑制する傾向が
あるので、ポリホスホネートで前免鐘された動物は、代
わりに生理食塩水ビヒクルで処理されているコントロー
ル動物で見出されるＰＴＨ攻撃時の血清カルシウム量よ
りも少ないＰＴＨ攻撃時の血清カルシウム量の上昇を示
した。ポリホスホネートがＰＴＨ攻撃時に血清カルシウ
ムの上昇の減少によって示されるように骨吸収を抑制で
きる最低投与量は、ポリホスホネートの骨吸収抑制効力
の尺度である。必要な場合には、試験が繰り返され、動
物にＯ’、５　ｘ　ＬＥＤおよび０．２ンＬＲＤを投与
してＬＢＤの測定を改善した。若干の代表的ジホスホネ
ート類のＬＢＤ値は、表Ｉに示される。

表Ｉ 最低有効（抗吸収）　　量（ＬＥＤ）値化合物”　　　
　　　　　　　　　　　Ｌ即（ｈゾ砲）エタン−１−ヒ
トヤキシー１．１−ジホスホン酸Ｏ凡Ｐ）　　　　１．
０ジクロロメタリンホスホン酸（ＩＪ２ＭＤＰ）　　　
　　　０．５簀　すべての化合物は水溶液中にあり、そ
のｐＨはＮａ０）１で７．４に調整された。このｐＨに
お（・て（１、ジホスホン酸類は、それらのニナトリウ
ム塩として存在する。

臨床試験 骨粗鬆症にかかつていると臨床上診断された５人の患者
は、本発明に係る治療法に次の通り付された。各患者は
、３−８サイクルに付された。各サイクルは、（→　３
日間の前活性化期間〔この期間にホスホフエートサンド
ズ（５ａｎｄｏｚ　；　商標）の２個の錠剤が１日３回
投与された（各錠剤４１元素状リンｓｏｏｍｇを含有す
る）；（’ｂ）１４日間の骨吸収抑制期間〔この期間に
、患者は、３つに分けられたシトロネル（Ｄより：ＲＯ
ＮＦｉＬ　ｉ　　ニューヨーク！）４（ノルウィッチの
ノルウィッチ・イートン・７アルマゼウテイカルズ）　
ｓ　ｍｇ／ｋｇ／日（Ｐ　１．２４　ｍｇ／ｋｇＺ日、
または１．２４　Ｘ　ＩＪΦに相当）を受容した（各シ
トロネル錠剤はＩＨＤＰニナトリウム２００■を含有す
る）；（ｃ）７ａ日の休止期間〔この期間に、患者は、
栄養士によってカルシウム最小限１ｇ／日を含有すると
確認されたダイエツトを受容した〕からなる。各患者は
、次のサイクルが開始される前に臨床検査された。すべ
ての患者は、治療開始前および３．６または８サイクル
完了後に標準化ダブルテトラサイクリン標識経腸骨接骨
／くイオプシーに付された。骨バイオプシーは、メルゼ
ンなどによって’　Ｔｈｅ　Ｒｏ：Ｌｅ　ｏｆ　Ｂｏｎ
ｅ　Ｂｉｏｐｓｙ　ｉｎ　ｔｈｅＤｉａｇｎｏｓｉｓ　
ｏｆ　Ｍθｔａｂｏｌｉｃ　Ｂｏｎｅ　ＤｉｓθａＳｅ
　”　。

０ｒｔｈｏｐ、Ｃｌ１ｐ、　ｏｆ　Ｎム、　１２　、５
７１−６０２　（１９８１）に詳述されている。すべて
の骨バイオプシーは、ビラヌエバによって”　Ｔｈｅｏ
ｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆＨ１ｓｔｏｔｅ
ｃｈｎｏユｏｇｙ　’第２版、ｃ、　ｖ、ムスレー・カ
ンパニー、日ンドン、１９８０、第１００頁〜第１０１
頁に記載のようにオステロクロム染料（ｏｓｔｅＯｃｈ
ｒｏｍｅｓｔａｉｎ　）で手染色された。次いで、ノく
イオプシーは、アンダーソンによって’　Ｍａｎｕａｌ
　ｆｏｒ　ｔｈｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｏ
ｎｅ　”　、　ＯＲＯプレス、１９８２、第ｒ頁〜第２
９頁に記載のようにメタクリレート内に埋設された。２
０個の切片が、ユングにヘビーデエーティーミクロトー
Ａ　（Ｊｕｎｇ　ＩＫ　ｈｅａｖｙ　ｄｕｔｙＭｉｃｒ
ｏｔｏｍｅ　）で切断され、各バイオプシーの１０個の
切片はトルイジンブルーで染色され、そして１０個の切
片は紫外線で見るために未染色のままであった。小柱骨
（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ　’ｂｏｎｅ　）の静的および
動的パラメーターの組織形態分析は、マルチなどにより
　Ｏａユｃｉｆ、　Ｔｉ８８ｕｅ８．工ｎｔ、、　　１
９８２．３４．４３９−４４８に記載のようなオステレ
オプラｙ　（ｏｓｔｅｏｐｌａｎ　）半自動法を使用す
るのに必要な付属装置を有するシアイス写真用顕微鏡ｍ
を使用して各バイオプシー上の２つの個々のものによっ
て２回実施された。

すべての患者は、総体症状の主観的改善および１日の身
体的活性の顕著な増大（疼痛のため強制安静に費やす期
間が短い）を報告した。３サイクルの治療に付された患
者は、小柱骨量のかなりの改善を示した。６サイクルに
付された３人の患者および８サイクルに付された１人の
患者は、経腸後バイオプシーの組織形態分析によって測
定したときに小柱骨量、小柱骨頂径の劇的改善、並びに
小柱骨量モデル化活性の動的評価の劇的改善を示した。

これらの結果は、これらの患者の骨粗鬆症状の著しい改
善があったことを示す。

骨吸収抑制期間におけるＢＨＤＰニナトリウムの１日量
がｔｓ　ｍｇ／　ｋｇ　／日（３，７２Ｘ　ｘｘＤ）で
あった以外は、他の粗鬆症磨者が、同様の治療法に付さ
れた。骨量の著しい増大は、観察されなかった。

これらの結果は、本発明の治療法が小柱骨量の劇的増大
を生ずることを示すが、３．３　ｘ　Ｌｍを超えるポリ
ホスホン酸の１日量が逆効果であることを示すＯ 治療法は、表■に示すように変化される。

３　　ＮａＦ　　　　　　２０ｍｇ１２ＡＰＤ　　　０
．５　　４０　５５５　　ＰＴＨ１−３４（ｂ’　　１
００μｇ　　　１７　ＡＨＤＰ　　　Ｏ，０３５０７２
４　　ＰＧＤ２．　　１０ｒｎｇＡｃｇ２０　　ＡＢＤ
Ｐ　　　Ｏ，ＯＱ５　８０　１０４（ａ）１．ｚｓ−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３（１））　　上皮小体ホルモン
ｌ−あ （Ｑ）　　プロスタグランジンＥ２ 前記サイクルの１以上からなる治療法は、骨粗鵜症状の
かなりの軽減を生ずる。

例１ 骨粗鬆症の治療または予防法で使用するキットは次の通
り作られる。

幅４−インチ×高さ８−インチχ深さ５−インチ（約ｉ
２　ａｍ　ｘ　２１７　ａｍ　ｘ　１４　Ｃｍ　）のス
リップケースは、４−インチｘｇ、インチ（約１２　ａ
ｍ　ｘ　２１７０ｍ　）のカード（ブリスターパック）
１０個を収容する。

第一カードは、その上に各々６個の錠剤の３列を配置し
ている。各錠剤は、無機ホスフェート（リン５００ｍｇ
／錠剤）を含有する。列は、左から右に「第１日」、「
第２日」、および「第３日」とマークが付けられ、そし
て患者は、２個のタブレットを１日当たり３回とるよう
に指図される（即ち、総一日量は、各々Ｐ５００ｎ＋Ｈ
の６個の錠剤からなる）。

第二カードは、１４個の錠剤を含有する。各錠剤は、　
　ＲＨＤＰ（シトロネル；ニューヨーク州ノルウィッチ
のノルウィッチ・イートン・ファルマセウティカルズ）
　４００ｍｇを含有する。錠剤は、各々３個の錠剤の４
列および２個の錠剤の第五列で配置される。各錠剤の次
のカード上には「４日目」、「５日目」・・・・・・「
１７７日目なる語が印刷されているＯ 残りの８枚のカードは、各々２０個のカプセル剤を含有
する。各カプセルは、カルシウム３００ｍｇおよびビタ
ミンＤ２００単位を含有する。各カード上には、各ボッ
クス（ｂｏｘ）が２個のカプセル剤を含有するように長
方形のボックスが印刷される（即ち、１０個のボックス
／カード；１つの一日量は２個のカプセル剤であり、そ
れらの各々はカルシウム３００ｍｇおよびビタばンＤ２
００単位を含有する）。

ボックスは、「１８８日目、「１９９日目、・・・・・
・最後のカード上の「９７７日目のマークを有している
。

最後のカードは、更に、更新処方が得られるべきである
という印刷リマインダーを含有する。

無機ホスフェートの３個の一日量が他の骨細胞活性化化
合物の一日量で代替される同様のキットが、−緒にされ
る。例えば、１．２５〜ジヒドロキシビタばンＤ３各々
０．５μｇの５個の一日量；２５−とドロキシビタミン
Ｄ３各々１００μｇの２個の一日量；無機フッ化物各々
？　８０　ｍｇの４個の一日シ；チロキシ２０ｍｇの１
個の一日貴；　トリヨートチ覧キシン各々７０μｇの３
個の一日量；　またはグロスタグランジンＰＧＭ２各々
５０　ｍｇの４個の一日量。

同様のキットは、更に、エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジスルホン酸ナトリウム（ｒ［ｃＨＤＰＪ　）１４
個の一日量の代わりに他の骨吸収抑制ポリホスホネート
類の一日量を使用することによって作られる。例えば、
ジクロロメタリンホスホン酸各々Ｐ　２Ｑ　ｒｎｇの１
０個の一日量；プロパンー３−アミノー１−ヒドロキシ
−１，１−ジホスホン酸各々Ｐ９ｍｇの１８個の一日量
；ブタンー４−アミノー１−ヒドロキン−１，１−ジホ
スホン酸各々Ｐ０．７ｍｇの２０個の一日量；またはヘ
キサン−６−アばノー１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸各々ＰＩＯｍｇ　１５個の一日量。

同様のキットは、更に、カルシウムおよびビタミンＤの
８０個の一日量の代わりに例えばカルシウム各々５００
　ｍｇの６０個の一日量；　ビタミンＤ各々４００単位
の４０個の一日量；または各々１つのプラシーボ錠剤の
３０個の一日量を使用することによって作られる。

出願人代理人　　　猪　股　　　　清 手続補正書（方式） 昭和６０年８月１（７１’日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 １、事件の表示 昭和６０年　特許願　第９３５．０６号２、発明の名称 骨粗照度の治療に使用するキット ３、補正をする壱 事件との関係　　特許出願人 ザ、ブロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー ４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、骨粗鬆症の治療または予防のための養生法に使用す
   るキットであって（前記養生法は骨細胞活性化化合物、
   骨吸収抑制ポリホスホネート、およびプラシーボ、また
   は栄養補給物の順次投与からなる）、以下の成分 （ａ）各々骨細胞活性化量の骨活性化化合物の１〜約５
   個の一日量、 （ｂ）各々約０．２５×ＬＥＤから約３．３×ＬＥＤの
   骨吸収抑制ポリホスホネートの約１０〜約２０個の一日
   量、および （ｃ）プラシーボまたは栄養補給物の約３０〜約１００
   個の一日量 を含有し、そして前記の養生法との応諾を容易にするよ
   うな方式で配置された成分を有する部材を具備すること
   を特徴とするキット。 ２、骨吸収抑制ポリホスホネートの一日量が、約０．２
   ５×ＬＥＤから約２．５×ＬＥＤである特許請求の範囲
   第１項に記載のキット。 ３、前記部材が、その上に前記成分をそれらの所期使用
   の順序で配置させているカードである特許請求の範囲第
   １項に記載のキット。 ４、前記部材が、その上に前記成分をそれらの所期使用
   の順序で配置させているカードである特許請求の範囲第
   ２項に記載のキット。 ５、前記部材が、前記一日量をそれらの所期使用の順序
   で１つずつ分与するようにしたディスペンサーである特
   許請求の範囲第１項に記載のキット。 ６、前記部材が、前記一日量をそれらの所期使用の順序
   で１つずつ分与するようにしたディスペンサーである特
   許請求の範囲第２項に記載のキット。 ７、骨細胞活性化化合物が、無機ホスフェートであり、
   そして各一日量が、Ｐ約２５０ｍｇ〜Ｐ約３．６ｇであ
   る特許請求の範囲第２項に記載のキット。 ８、骨細胞活性化化合物が、無機ホスフェートであり、
   そして各一日量が、Ｐ約２ｇ〜Ｐ約３ｇである特許請求
   の範囲第７項に記載のキット。 ９、骨細胞活性化化合物が、１，２５−ジヒドロキシビ
   タミンＤ＿３であり、そして各一日量が、約０．１μｇ
   〜約２μｇである特許請求の範囲第２項に記載のキット
   。 １０、骨細胞活性化化合物が、２５−ヒドロキシビタミ
   ンＤ＿３であり、そして各一日量が、約１０μｇ〜約２
   ００μｇである特許請求の範囲第２項に記載のキット。 １１、骨細胞活性化化合物が、無機フッ化物であり、そ
   して各一日量が、Ｆ約１０ｍｇ〜Ｆ約１００ｍｇである
   特許請求の範囲第２項に記載のキット。 １２、骨細胞活性化化合物が、チロキシンであり、そし
   て各一日量が、約１ｍｇ〜約２５ｍｇである特許請求の
   範囲第２項に記載のキット。 １３、骨細胞活性化化合物が、トリヨードチロキシンで
   あり、そして各一日量が、約１０μｇ〜約１５０μｇで
   ある特許請求の範囲第２項に記載のキット。 １４、骨細胞活性化化合物が、プロスタグランジンＰＧ
   Ｅ＿２であり、そして各一日量が、約７．５ｍｇ〜約２
   ｇである特許請求の範囲第２項に記載のキット。 １５、骨吸収抑制ポリホスホネートが、エタン−１−ヒ
   ドロキシ−１，１−ジホスホン酸、またはその製薬上許
   容可能な塩またはエステルであり、そして各一日量が、
   Ｐ約１５ｍｇ〜Ｐ約２００ｍｇである特許請求の範囲第
   １項に記載のキット。 １６、骨吸収抑制ポリホスホネートが、エタン−１−ヒ
   ドロキシ−１，１−ジホスホン酸、またはその製薬上許
   容可能な塩またはエステルであり、そして各一日量が、
   Ｐ約１５ｍｇ〜Ｐ約１５０ｍｇである特許請求の範囲第
   １５項に記載のキット。 １７、骨吸収抑制ポリホスホネートが、ジクロロメタリ
   ンホスホン酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエ
   ステルであり、そして各一日量が、Ｐ約７ｍｇ〜Ｐ約１
   ００ｍｇである特許請求の範囲第１項に記載のキット。 １８、骨吸収抑制ポリホスホネートが、ジクロロメタリ
   ンホスホン酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエ
   ステルであり、そして各一日量が、Ｐ約７ｍｇ〜Ｐ約７
   ５ｍｇである特許請求の範囲第１７項に記載のキット。 １９、骨吸収抑制ポリホスホネートが、プロパン−３−
   アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、また
   はその製薬上許容可能な塩またはエステルであり、そし
   て各一日量が、Ｐ約１．５ｍｇ〜約２０ｍｇである特許
   請求の範囲第１項に記載のキット。 ２０、骨吸収抑制ポリホスホネートが、プロパン−３−
   アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、また
   はその製薬上許容可能な塩またはエステルであり、そし
   て各一日量が、Ｐ約１．５ｍｇ〜Ｐ約１５ｍｇである特
   許請求の範囲第１９項に記載のキット。 ２１、骨吸収抑制ポリホスホネートが、ブタン−４−ア
   ミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、または
   その製薬上許容可能な塩またはエステルであり、そして
   各一日量が、Ｐ約０．１５ｍｇ〜約２．０ｍｇである特
   許請求の範囲第１項に記載のキット。 ２２、骨吸収抑制ポリホスホネートが、ブタン−４−ア
   ミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、または
   その製薬上許容可能な塩またはエステルであり、そして
   各一日量が、Ｐ約０．１５ｍｇ〜Ｐ約１．５ｍｇである
   特許請求の範囲第２１項に記載のキット。 ２３、骨吸収抑制ポリホスホネートが、ヘキサン−６−
   アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、また
   はその製薬上許容可能な塩またはエステルであり、そし
   て各一日量が、Ｐ約１．５ｍｇ〜Ｐ約２０ｍｇである特
   許請求の範囲第２１項に記載のキット。 ２４、骨吸収抑制ポリホスホネートが、ヘキサン−６−
   アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、また
   はその製薬上許容可能な塩またはエステルであり、そし
   て各一日量が、Ｐ約１．５ｍｇ〜Ｐ約１５ｍｇである特
   許請求の範囲第２３項に記載のキット。 ２５、骨粗鬆症の治療または予防のための養生法に使用
   するキットであって（前記養生法は無機ホスフェート、
   エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸または
   その製薬上許容可能な塩、およびビタミンＤとカルシウ
   ムとの混合物の順次投与からなる）、以下の成分 （ａ）その上に無機ホスフェートの３個の一日量を配置
   しているカード（各一日量は、Ｐ約２５００ｍｇを含有
   する）、 （ｂ）その上に各々Ｐ約１００ｍｇのエタン−１−ヒド
   ロキシ−１，１−ジホスホン酸、またはその製薬上許容
   可能な塩またはエステルの１４個の一日量を配置してい
   るカード、 （ｃ）約８０個の一日量を含有する複数のカード（各一
   日量はカルシウム約７００ｍｇおよび約４００単位のビ
   タミンＤを含有する） を含有することを特徴とするキット。