JPH06510275A - 色素脱失疾患を治療するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、チロシナーゼ陽性色素脱失疾患の治療Ｉこ関し、特に白斑の治療に適 用される。本発明（ま、前記治のである。

局在した色素消朱によって生じた見苦い１．白色斑、αカ（ては往々に瞥で心情 的にストレスとして大きなｔの１こなる。その原因は目下のところ不明で、ある 力く、自己免疫、神経系の関与またはメラニン□細胞：こ及（ｉさ”れる有毒作 用などによって発病すること力（これまで１こ推１１１＋１されている。唯一の 治療法して通常は、このような斑１県を隠すための皮膚着色化粧品を使用したり 、まｆ：　：ｆ、人やインド人の場合は色素が沈着してしする他の皮膚力Ａら色 素を脱失させるため例えばヒドロキノンなどの脱色素剤が用いられているだけで ある。所ｆ３ＰＵＶＡ方法を用いても、ある程度□の限られた治療上の成果し力 ）報告されていない。　・ ＰＵい方法においては、イトキサレレ（即ち、８−メトキシソラレン＝８−ｍｅ ｔｈｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎである）またはそれほど頻繁ではないが、その他の ソラレン類が経口投与され、引き続いて患者はＵＶＡ光線に暴露されるのである 。ソラレン類は植物抽出物であり、古代エジプト時代から光増感剤として作用す ることが知られている。ソラレンは全身投与されるため、その光増感効果も局在 化されることはな（、またこのような効果はＬＩＶＡ領域（３２０−４００ｎｍ ）であるため、患者は、眼障害を防止するために日常生活を通じて特種眼鏡を着 用しなければならない。さらには、ＰＵＶＡの副作用として、吐き気、紅斑、浮 腫、眩量、頭痛、水成発生、水成、爪剥離症、挫蒼条発疹や重篤な皮膚疼痛など がある。長期的な危険因子としそは、皮膚ガン、上皮異栄養症、早期皮膚老化症 、白内障や免疫系変化などがある。この治療法は、健常なリンパ球やランゲルハ ンス細胞にとって有毒である。従って、この治療法は通常、年輩の患者に限られ るかまたは期間として２年間に限定される。最近になって、患者をソラレンの浴 に入浴させることによって、ＰＵＶＡの危険因子のいくつかを緩和・低減させる ことが提案されている。

その他のチロシン陽性色素脱失疾患としては、ヘルマンスキー・ブトラック（Ｈ ｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ）症候群がある。

ところで驚くべきことに、白斑やその他のチロシナーゼ陽性色素脱失疾患が、重 炭酸マンガン（１１）またはその他のプソイドカタラーゼ（ｐｓｅＬＩｄＯｃａ ｔａｌａｓｌｌ）を局所塗布した後患者をＵＶＳ光線（２９０−３２０ｎｍ）に 暴露することによって、有効に治療することが出来ることを見い出したのである 。さらには、前記治療によって色素沈着を起こさせた後で、ＵＶＢに暴露するこ となくプソイドカタラーゼを局所塗布するだけで、病片部位における一定の色素 沈着を少なくともある程度の期間保持させることが出来ることも見い出されたの である。

本発明者等は、優先権主張および出願口が同じである同時係属出願であるイギリ ス特許出願第９１１０６５１号において、プソイドカタラーゼを日焼けを増進さ せるために局所的に使用することが出来ることを既に開示している。

プソイドカタラーゼなる用語は、カタラーゼと類似した態様で生体内でＨ２Ｏ２ の分解を接触・触媒する、原形質膜透過性で生理学的に許容可能な化合物を意味 する。

白斑やその他のチロシナーゼ陽性疾患が、カタラーゼの欠損によってメラニン細 胞中の過酸化物イオン濃度が通常濃度以上となるために起きると信じられるので あるが、これは特殊な仮説に拘泥しようとしているわけでは決してない。チロシ ナーゼは過酸化物イオンによって不活性化されるので、メラニンの生合成に必要 であるし一チロシンからＬ−ドーパ（Ｌ−ｄｏｐａ）へのチロシナーゼ接触酸化 反応が抑制されるのである。さらに、過酸化物イオンは　光化学的にヒドロキシ ルイオンに還元されるため、ヒドロキシルイオン産生が同時に増大することにな る。

皮膚をＵＶＳ光線に暴露すると、超酸化物（ｓｕｐｅｒ−ｏｘｉ　ｄｏ）アニオ ンラジカルが生成するが、これは、ヒトチロシナーゼの好ましい基質（酸素より も４０倍も好ましい）であり、そのためメラニンの生成が促進されることになる 。しかしながら、このような超酸化物アニオンラジカルは、二ｍ素と過酸化物イ オンとに分解され、その結果カタラーゼかまたはその他何らかの競合機作によっ て過酸化物イオンが除去されない限り、ヒドロキシルイオンが望ましくない程度 にまで増大することになる。即ち、プソイドカタラーゼが存在すれば、超酸化物 アニオンラジカルの生成にとって充分な程度のＵＶＢ暴露があった場合、日焼け やその他の皮膚損傷を伴うことな（、カタラーゼ欠乏部位において色素沈着が促 進されるものと信じられている。

本発明の第一の局面に従えば、チロシナーゼ陽性色素沈着障害治療の外用薬を製 造するためにプソイドカタラーゼを使用することが提供される。

第二の局面において、本発明によって、プソイドカタラーゼおよびこれに適合し た、生理学的に許容可能である外用薬賦形剤とから構成される外用薬組成物が提 供される。

第三の局面において、本発明によれば、チロシナーゼ陽性色素脱失疾患を治療す るのに使用されるプソイドカタラーゼが提供される。

第四の局面において、本発明によって、チロシナーゼ陽性色素脱失疾患を治療す る方法において、このような疾患に罹病した患者の皮膚の少なくとも色素脱失部 位にプソイドカタラーゼの有効量を適用し、その後かかる処置を行なった皮膚を ＵＶＳ光線に暴露させて、当該色素脱失部位においてメラニン生成を誘導せしめ ることから成る、前記チロシナーゼ陽性色素脱失疾患治療方法が提供される。

前述したように、本発明は、特に白斑の治療に適用されるのであるか、またその 他のチロシナーゼ陽性色素脱失疾患、たとえばヘルマンスキー・ブトラック症候 群にも適用することが可能である。

このようなプソイドカタラーゼは、過酸化水素の分解を接触・触媒する、生理学 的に許容可能な化合物であれば何でもよい。重炭酸マンガン（１１）などの化合 物が、プソイドカタラーゼとして既に公知であるが、その他のカタラーゼも、簡 単なスクリーニング試験で決定することが出来る。

目下のところ好ましいプソイドカタラーゼとしては、電子受容性配位子の誘起効 果によって過酸化水素分解に及ぼす金属のレドックス効果が高められるような遷 移金属配位錯体がある。通常は、このような金属は、ｒ！４（ＩＩ）、鉄（ＩＩ ）またはマンガン（Ｉｆ）１？あり、またそのような配位子は重炭酸塩である。

このようなプソイドカタラーゼとして、重炭酸マンガン（１１）錯体であるのが 特に好ましい。前記錯体は、水溶液中で塩化第一マンガンを過剰の重炭酸塩と接 触させることによって容易に製造することが出来る。

このようなプソイドカタラーゼは、適合した外用賦形剤に配合する。好都合には 、このような賦形剤は親水性のクリームであって、これにプソイドカタラーゼの 水性溶液または懸濁液を添加して、クリームまたはローションを形成するのであ る。またはその代わりに、このような賦形剤は、浴用オイルであってもよい。但 し、その他の混和可能な外用賦形剤も使用可能であって、外用薬組成物を得るこ とが出来る。

好ましくは、このような組成物は、適当には塩化カルシウムとして添加されたカ ルシウムイオンを含有し、か（して白斑皮膚に認められるとされているカルシウ ム欠乏状態を補償するようする。このようなカルシウムイオンの濃度は、通常５ から２０ミリモルまでである。

このような組成物は、保湿剤、香料やその他外用薬組成物に使用されるものを含 有していＣもよい。

このような外用薬組成物は通常は、−口に二度、少なくとも皮膚の色素脱失部位 、通常は皮膚表面全体に適用・塗布する。このように塗布した後少な（とも−回 は、若干の時間、通常はほぼ２０から６０分をおいて、患者をＵＶＳ光線に暴露 することによって、プソイドカタラーゼを表皮に移行せしめる。このようなＵＶ Ｓ光線暴露時間は、紅斑を防止するために制限が加えられ、治療期間においては 最小皮膚紅斑線量がＵＶＢ耐性・認容量と共に増大するにつれて、数秒から５分 までに増やす。このような治療工程は、それまで色素脱失した部位において許容 可能な程度の色素沈着が認められるまで数カ月間継続する。その後は、本外用薬 組成物を継続して、出来れば塗布頻度を減らしかつＵＶＢ暴露を行なうことなく 毎日塗布することによって、色素沈着を維持せしめるのである。色素が病変部位 から喪失した場合は、ＵＶＢ光線への暴露は、必要なだけ長い時間待ない、色素 沈着を復元することが勧められる。

以下に記載する、但しこれに制限されない実施例において、本発明を説明する。

実施例Ｉ 重炭酸ナトリウム（２，３（１）を精製水（３，０ｍ１）に溶かした溶液に塩化 第一マンガン（ｌＩ）（３８０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を、ガスの発生 が止むまで数面した。

生じた淡桃茶色の液体に親水性クリームを混合して、白色クリームを得た。

ネリベース（Ｎａｒｉｂａｓｅ）は、ステアリン酸マクロゴール２０００（Ｍａ ｃｒｏｇｏｌ　５ｔｅａｒａｔｅ　２０００）；ステアリルアルコール：流動パ ラフィン；白色液性パラフィン。

ポリアクリル酸、水酸化ナトリウム；ＥＤＴＡニガドリウム（即ち、エチレンジ アミン四酢酸二ナトリウム塩）；メチルおよびプロピルパラベン（即ち、４−ヒ ドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルエステル）：および水を含むクリーム賦 形剤である。

実施例１１ 実施例１の白色クリームを白斑患者数人の色素脱失部位（白色斑点）に毎日二度 （朝と昼または夕方）塗布した。

このように塗布した後何れか一回はほぼ２０分後に、病変部位をＵｖＢ光線に短 い時間暴露し、最小下の皮膚紅斑線量とした。ＵＶＢ光線に対する患者の認容量 が増加するのに伴って、暴露時間を数秒から最高はぼ５分間にまで増やした。全 ての症例においても、白斑点には、治療工程として三から六カ月経過後大幅に色 素沈着が見られた。

ここに添付した第１図および第１１図は、治療した白斑患者における典型的な改 善を示す。何れの図も、同一患者の耳を示す。この患者が本診療所を訪れたとき 、この女性患者は、右耳部の斑点を含めいくつかの大きな白斑点に罹っていた（ 第１図）。上記したようなプソイドカタラーゼ／ＬＪＶ８治療を三カ月間行なっ たところ、これら白班点の多くは、右耳部の斑点をも含めてその大きさが著しく 小さくなった（第１１図）。この患者についてはプソイドカタラーゼＵＶＢの治 療をさらに三カ月間継続し、その期間終了までに白班点の大きさはさらに大幅に 縮小した。次にこの患者は、プソイドカタラーゼ治療のみを継続した。

実施例（１１ カルシウムイオン含有量が５ミリモルとなるように塩化カルシウムを添加したク リームを用いて、実施例Ｉの方法を繰り返した。１８人の患者を平均治療期間４ ．２力月の間治療した：即ち、その内１４人は、部分的な応答を示しまた２人は 、白斑病変部位において完全ではないが、顕著な色素沈着を認めた。

実施例１ｖ カルシウムイオン含有量が１０ミリモルとなるように塩化カルシウムを添加した クリームを用いて、実施例Ｉの方法を繰り返した。１２人の慝者を平均治療期間 として２．２５力月の間治療した；即ち、いずれの患者も、部分的な応答を示し たが、白斑罹患皮膚部位の有意な色素沈着は示さなかった。

第１図 治療前 第１１図 治療後 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．プソイドカタラーゼおよびそれに使用可能な生理学的に許容可能な外用賦形 剤とから成る外用薬組成物。
2. ２．５から２０ミリモルのカルシウムイオンを含有する請求項第１項において請 求された外用薬組成物。
3. ３．該カタラーゼが遷移金属配位錯体である、請求項第３項において請求された 外用薬組成物。
4. ４．該プソイドカタラーゼが銅（Ｉ）、鉄（ＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）の配 位錯体である、請求項第３項において請求された外用薬組成物。
5. ５．前記配位錯体の配位子が重炭酸塩である、請求項第３項において記載された 外用薬組成物。
6. ６．該プソイドカタラーゼがマンガン（ＩＩ）−重炭酸錯体である、請求項第５ 項において請求された外用薬組成物。
7. ７．該マンガン（ＩＩ）−重炭酸錯体が、水溶液中において塩化第一マンガンに 過剰の重炭酸ナトリウムを接触させることによって得られたものである、請求項 第６項において請求された外用薬組成物。
8. ８．チロシナーゼ陽性色素脱失疾患によって色素脱失した皮膚に色素を沈着せし める方法において、少なくとも該皮膚の色素脱失部位に有効量のプソイドカタラ ーゼを適用・塗布し、次いでかかる処置皮膚部をＵＶＢ光線に暴露させることに よって該色素脱失部位においてメラニンの生成を誘導せしめることから成る、前 記皮膚に色素を沈着せしめる方法。
9. ９．チロシナーゼ陽性色素脱失疾患の治療に使用するプソイドカタラーゼ。
10. １０．チロシナーゼ陽性色素脱失疾患を治療するための外用薬の製造にプソイド カタラーゼを使用すること。
11. １１．チロシナーゼ陽性色素脱失疾患によって色素脱失した皮膚に色素を沈着せ しめるためのプソイドカタラーゼの用途。