JPH06505661A - 薬剤の送出用の組成物及びその送出方法 - Google Patents
薬剤の送出用の組成物及びその送出方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
幾つかの臨床条件は、内部で変形した管について有益な形態を回復するために気
球カテーテル法による成功の治療に関して共通の展望を有する。この技術の最も
主要な用途は冠状動脈疾患の治療にある。
経皮の経内腔（ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）冠状血管形成（ＰＴＣＡ）は、冠状
動脈内でアテローム硬化性（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）プラークの狭窄
を軽減する点て冠バイパス手術の有効な別法を与えることが実証された。この操
作では、カテーテルの末端部にある膨張性気球が狭窄の領域に配置される。気球
は液圧のもとに膨張されて狭くなった内腔をもとの形状にし、冒された動脈中の
増大された血流を可能にする。狭くなるのがひどい場所で膨張−収縮サイクルが
数回反復されることは異常ではない。動脈壁へのこの機械的な激しい処置は動脈
の所望の開放を生じることがあるが、遅延された結果として、その操作に続いて
外傷部位付近で狭窄の３０〜５０％の発生率をもたらす。薬理上または機械的な
介入はこの問題を解決するのには有効ではないことが実証された。
これらの研究は狭窄を引き起こす幾つかの原因を示唆していた。
これらの研究は、血管形成が内皮剥奪、血管壁の外傷及び脈管の脈管の崩壊を生
じることがあることを示した。動脈壁内の平滑筋細胞の随伴の未調節の増殖は、
その結果生じる狭窄に主要な因子として広（かかわっていた。
このような狭窄を処置する方法の中に、血管形成後の実際の狭窄または初期の狭
窄の部位に於ける動脈壁へのヘパリンの如き平滑筋細胞増殖調節因子の送出があ
った。米国特許第４．８２４．４３６号（ウナリンスキイ）は溶液中のヘパリン
の加圧の局所送出のためのカテーテル及びその使用を記載している。ヘパリンの
局所送出及び動脈壁内の浸透がウォリンスキイ著、“Ｕｓｅ ｏｆ Ａ Ｐｅｒ
ｆｏｒａｔｅｄ Ｂａ１ｌｏｏｎＣａｔｈｅｔｅｒ Ｔｏ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｉｎｔｏ Ｔｈｅ Ｗａｌｌ ０ｆ
Ｔｈｅ Ｎｏｒｍａｌ Ｃａｎ１ｎｅ Ａｒｔｅｒｙ”、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃａ
１１． Ｃａｒｄｉｏｌ、 １５：４７５ （１９９０年２月）により実証され
ていた。しかしながら、このような方法は、薬剤が有効ではない濃度まで拡散す
る前に血管形成の部位で充分な接触を与えない。
滞留時間を延長し、かつ平滑筋細胞増殖を調節する点でヘパリンの局所抑制活性
を与えるために、ニブルマンら、“Ｅｆｆｅｃｔ ０ｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
Ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｌ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｆｏｒ Ｓｍｏ
ｏｔｈ ＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉ
ｎｇ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ”、 Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ８７：３７７３ （１９９０年５月）は、
平滑筋細胞インヒビターの局所の持続放出を得る手段としてポリマーマトリック
ス中のヘパリンを外膜に直接移植していた。この方法はそれ自体がヒトの狭窄を
治療することをもたらさない。何となれば、それは外科手術を伴うからである。
また、気球カテーテルの採用は、良性の前立腺肥大、管の接近に利用できる種々
の組織の悪性疾患、末梢脈管系の閉塞の如き症状に使用でき、尿道中の前立腺及
びその他の侵入物の清浄及び回復、ファロピオ管の開放及び食道構造の拡張に使
用できる。このような介入は頻繁に反復治療の必要を共通に有する。実施上また
は概念上典型的に生じる問題は、送出の困難なこと及び迅速な拡散または侵食に
よる所望の部位からの薬剤の不可避の早期の損失に鑑みて充分な滞留時間の用意
である。
それ故、本発明の目的は、接近管中の注入による所望の壁内部位に於ける持続放
出のために薬剤を送出する方法及び組成物を提供することである。
別の目的は、薬剤を生分解性ポリマー担体中で所望の壁内部位に送出する方法及
び組成物を提供することである。
更に別の目的は、血管形成後の狭窄の領域に於ける持続放出のために平滑筋細胞
インヒビターを送出する方法及び組成物を提供する概して、本発明は、持続放出
のために薬剤を冒された壁内部位に送出する方法及び組成物である。生理学上適
合性の生分解性ポリマーの微小球により運ばれる薬剤は、冒された部位の領域中
の生体管の壁に方向を付けた圧力のもとに注入される。“生体管“は、カテーテ
ルまたはその他の注入装置の如き薬剤送出手段が薬剤−ポリマー微粒子を注入し
得る中空の臓器または接近経路を意味する。
広い範囲で、本発明は、冠状動脈疾患、良性の前立腺肥大、管の接近に利用でき
る種々の組織の悪性疾患、末梢もしくは心臓の脈管系の閉塞の如き症状の管腔再
形成（ｒｅｃａｎａｌ １ｚａｔ １ｏｎ）、尿道中の前立腺及びその他の侵入
物の清浄及び回復、ファロピオ管の開放、及び食道構造の拡張のための気球カテ
ーテル操作と組み合わせた適用またはその操作後の適用に関する。組織外傷及び
付随する平滑筋細胞の増殖はしばしばこれらの操作からの併発症の原因である。
冠状動脈疾患に適用される場合、本発明は、血管形成、アセレクトミイ（ａｔｈ
ｅｒｅｃｔｏｍｙ） 、レーザー管腔再形成（例えば、エフサイマーレーザー）
、レーザー血管形成及びステント配置の如き冠状動脈の介入法と組み合わせるの
に有益である。
好ましい実施態様に於いて、本発明は、血管外傷、特に血管形成を伴う管腔再形
成のための操作の直後に狭窄を治療する方法及び組成物を包含する。ポリラクチ
ドまたはポリ酸無水物の如き生理学上適合性の生分解性ポリマーの微粒子により
運ばれるヘパリンの如き薬剤は、初期の狭窄の領域中の動脈壁に方向を付けられ
た圧力のもとに注入により、冒された壁内部位に於ける薬剤の持続放出のために
送出される。
薬剤は徐々に放出されて、血管形成後の狭窄の場合に平滑筋細胞増殖の部位で治
療または制御に充分な滞留時間を与える。ポリマー物質は非攻撃的に分解し、拡
散する。
本明細書で意図される狭窄の“治療”は初期の狭窄及び確立された狭窄への本発
明の適用を包含する。例えば、平滑筋インヒビターの投与は血管形成に先行、随
行し、またはその後に（その操作の直後または約２週間以内に）行われてもよい
。
発明の説明
本発明を使用する医療法の範囲内の夫々の症状はそれ自体の病因及び治療を有す
る。しかしながら、夫々Ｊよ生理学上適合性の生分解性ポリマー微粒子（それか
ら、薬剤が周囲の組織基質に徐々に放出され、こうして治療される壁内環境中で
必要な薬剤滞留時間を与える）に混入された薬剤の管壁内の冒された部位への送
＄を伴い得る。滞留時間は薬剤と微粒状担体の徐放性の組み合わせを設計する当
業界で既知の手段により調節し得る。
例えば、本発明はアテローム硬化性冠状動脈中の血管形成後の狭窄の抑制または
治療に有益な治療を与える。平滑筋細胞増殖薬は、血管形成により再度成形され
た狭窄または直後に再度成形される狭窄の動脈領域中のカテーテルを通す壁内注
入により送出される。薬剤は生理学上適合性の生分解性ポリマーの微粒子（それ
から薬剤が徐々に放出されて平滑筋細胞増殖を調節し、狭窄を抑制または治療す
る）内に含まれる。薬剤は、以下に記載されるように、生体外または生体内で平
滑筋細胞増殖を調節するのに有益であるとして当業界で認められている薬剤であ
る。
平滑筋細胞増殖は、これらの症状に共通の（排他的ではない）病因現象である。
選択される治療は平滑筋細胞増殖を抑制することが知られている広範の種々の薬
剤から選ぶことができ、これらは下記の薬剤を含む：
Ａ、細胞内のＣａ”またはＣａ”結合タンパク質を変調する薬剤：ａ）Ｌ−型Ｃ
ａ”チャンネルブロッカ−（例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル
）、
ｂ）Ｔ−型Ｃａ”“チャンネルブロッカ−（例えば、アミロリド）、
Ｃ）カルモジュリン拮抗物質（例えば、Ｈ７）、ｄ）ナトリウム／カルシウム交
互輸送機構のインヒビター（例えば、アミロリド）、
ｅ）ライアノジンレセプターのインヒビター（例えば、ライアノジン）、
ｆ）ＩＰ、レセプターのインヒビター（例えば、ヘパリン）：Ｂ、収縮拮抗物質
のレセプターブロッカ−（例えば、α−アトルナリン作用遮断剤、アンギオテン
シンＩＩレセプター拮抗物質並びにヒスタミン、セロトニン及びエンドセリンの
レセプター拮抗物質）：Ｃ，ナトリウム／水素交互輸送機構のインヒビター（例
えば、アミロリド及びその誘導体）；Ｄ、プロテアーゼインヒビター（例えば、
セリンプロテアーゼ、メタロエンドプロテアーゼ及びアスパルチルプロテアーゼ
）、並びにチオールプロテアーゼインヒビター（例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル−１ｅｕ−ノルロイシナール（カルペプチン）及びアセチル−１ｅｕ−１ｅ
ｕ−ノルロイシナール）；Ｅ、ニトロバソディレータ−（例えば、イソソルビド
ジニトレート）；
Ｆ、ホスホジェステラーゼインヒビター（例えば、イソブチルメチルキサンチン
）；
Ｇ、フェノチアジン（例えば、アミトリブチリン）：Ｈ５成長因子レセプター拮
抗物質（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子、インターロイキン、
トランスフォーミング増殖因子α及びβ、並びに酸性もしくは塩基性繊維芽細胞
増殖因子のレセプター拮抗物質）；
■、抗育糸分裂剤（例えば、コルチゾン、アントラサイクリン及びその他の抗生
物質、葉酸塩拮抗物質及びその他の抗代謝剤、ビンカアルカロイド、ニトロソ尿
素、ＤＮＡアルキル化剤、プリン拮抗物質及び類縁体、ピリミジン拮抗物質及び
類縁体、アルキルスルホネート）；
Ｊ、免疫抑制剤（例えば、アドレノコルチコステロイド、シクロスポリン）；
に、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ＰＤＧＦまたはその他の成長因
子を暗号化するｍＲＮＡの部分に相補性の配列）：Ｌ、プロティンキナーゼイン
ヒビター（チロシンキナーゼ、プロティンキナーゼＣ１ミオシンＬ鎖キナーゼ、
Ｃａ”／カルモジュリンキナーゼＩＩ、カゼインキナーゼＩＩのインヒビター）
。
このような薬剤を運ぶ微粒子のサイズは、主として、血栓形成、下流の毛細管の
詰まり及びカテーテルからの微粒子の有効な排出の考慮により決定され、制限さ
れる。動脈層及び関連のプラークの種々の密度の如きその他の因子が粒子付着の
分布に成る程度影響するが、総合の効果は治療の有益な結果を実質的に変化すべ
きではない。これは、微粒子からの薬剤の拡散が局所の微粒子の蓄積の変化を相
殺するのに充分な壁内の浸透を与えるからである。
薬剤−ポリマーの組み合わせ（この場合、ポリマーは生理学上適合性であり、か
つ生分解性である）は当業界で知られている方法により調製し得る。これらの薬
剤−担体中で、薬剤はポリマーのマトリックス中で吸蔵により結合され、加水分
解または共有結合を伴う化学作用により放出のために結合され、ポリマーマイク
ロカプセル中に、もしくは放出可能な付着のその他の手段により封入されている
。
本発明の薬剤−ポリマーの組み合わせに特に適したポリマーは約１０、０００〜
２．０００．０００の範囲の分子量を有し、約５０．０００〜５００．０００の
範囲が好ましい。活性成分対ポリマーの重量比は約１＝５０〜ｌ：１であっても
よい。約１５〜２５％の薬剤含量が好ましい。約０．５〜約２５ミクロンのサイ
ズの範囲の微粒子が好ましく、約り〜約７ミクロンの範囲が好ましい。
持続放出のために薬剤を混入する生分解性ポリマーの例は、ポリ−１−ラクチド
、ポリーｄｉ−ラクチド、ポリグリコリド、ポリ （グリコリド−ｃｏ−ｄｉ−
ラクチド）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリ（α−ヒドロキシ酪酸）
、ポリ−ｐ−ジオキシノン並びにポリグリコリド、トリメチレンカーボネート及
びポリエチレンオキサイドのブロックポリマーを含む。薬剤を含むこのようなポ
リマーの微粒子の調製は、欧州特許出願第０．３７４．．５３１号（ブリッゾラ
ラ（Ｂｒｉｚｚｏｌａｒａ）ら）に例示されている。この出願は、相分離、界面
反応、物理的方法及び溶剤蒸発法によるマイクロカプセルの調製を記載している
。
その他の微粒子が欧州特許出願第０．３７４．５３１号に記載されており、そこ
では相分離によるマイクロカプセル化が行われる。この方法は、ポリマーの溶液
中の所望の粒径の混練された固体の活性成分の分散、ポリマーを溶剤−ポリマー
液滴（それに薬剤が接着する）として分離（またはコアセルベート）させるため
の相誘導物質の添加、及び固体の微粒子（これらは濾過により回収され、次いで
乾燥される）を生じるためにポリマー溶剤を抽出するための固化用溶剤の添加を
伴う。その特許はその方法の詳細を記載し、そして本発明に適した薬剤−ポリマ
ーの組み合わせの調製の技術の教示の例を示す更に別の微粒子組成物の記載が欧
州特許出願第０．２５１．４７６号（ニップスティン（Ｅｐｐｓｔｅｉｎ）及び
シュライバー（Ｓｃｈｒｙｖｅｒ））に見られ、そこには好適な薬剤−ポリマー
微粒子、特にポリラクチド及びポリ（ラクチド−ＣＯ−グリコリド）ポリマー並
びにコポリマーを調製するのに使用し得るコアセルベーションの付加的な技術が
記載されている。その他の微粒子が米国特許第３．７７３．９１９号及び欧州特
許出願第０．０５２．５１０号に記載されているようにして調製し得る。
合成ポリマーの他に、アルブミンを含むタンパク質、並びにその他のアミノ酸ポ
リマー及び多糖の如き天然産物が、混入薬剤の持続放出を与える微粒子担体を与
える。これらは米国特許第４．３５２．８８３号（リム（Ｌｉｍ））及び同第３
．４６４．４１３号（ゴールドファーブ（Ｇｏｌｄｆａ−ｒｂ）ら）に例示され
ている。米国特許第環４．８９８．７３４号（マチオウィッツ（Ｍａｔｈｉｏｗ
ｉ ｔｚ）ら）に記載された技術（この技術では、球体が界面重合、ホットメル
トマイクロカプセル化、溶剤除去、溶剤蒸発により形成される）及びマチオウィ
ッッらにより“ＰｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌＲｕｐｔｕｒｅ Ｏｆ Ｍｉｅｒｏ
ｃａｐｓｕｌｅｓ： Ａ Ｍｏｄｅｌ Ｓｙｓｔｅｍ”、 Ｊ、 Ａｐｐ、 Ｐ
ｏｌｙｍ。
Ｓｃｉ、 ２６：８０９ （１９８１）に更に記載されたその他の方法が特に重
要である。
天然ポリマー−薬剤の組み合わせの例が、“Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆＭ
ｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎ Ａｎｔｉｃａｎｅｅｒ
Ａｇｅｎｔ ｂｙ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅ１ｌｓＩｎＶｉｔｒｏ”、クラ？ −（
Ｋｒａｍｅｒ）及びバーンスティン（Ｂｕｒｎｓｔｅｉｎ）、Ｌｉｆｅ ５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ、 １９：５１５−５２０ （１９７６）に記載されている。この方
法では、薬剤を含む２５％のヒト血清アルブミン溶液が綿実油中で乳化され、
１７５°Ｃで熱変性されて微小球体を生成する。球体はエーテル及び水で洗浄さ
れ、懸濁剤として０．１％のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を使用してｐＨ７，
１で培地中の音波処理により懸濁される。球体は直ちに使用される。これらの方
法は、２００℃まで安定である水溶性薬剤に適する。
薬剤−ポリ乳酸の組み合わせの調製の例は、’Ｎｅｗ Ｌｏｎｇ−Ａｃｔｉｎｇ
Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖ
ｅ Ｓｙｓｔｅｍ″、 ベック（Ｂｅｃｋ）ら、Ａｌｌ１． Ｊ、 ０ｂｓｔｅ
ｔ、 Ｇｙｎｅｃｏｌ、、 １３５：４１９ （１９７９）に記載されている。
ポリマーｄ、ｌ−ポリ乳酸（分子量９０．０００．）がクロロホルムとアセトン
の混合溶剤に溶解される。得られる溶液が約６℃に冷却される。
微粉砕された薬剤がその冷却溶液に添加され、その混合物が激しく攪拌されて均
一な懸濁液を生じる。その懸濁液が５重量％のポリビニルアルコールの冷却した
（約６°Ｃ）水溶液中で約３０Ｏｒ、 ｐ、 ｍ、で攪拌することにより分散さ
れる。反応容器中の圧力は約５００ｍｍに下げられる。得られた生成物が約６°
Ｃで約１０時間にわたって約３００ｒ、 ｐ、 ｍ、で攪拌される。次いでその
温度が室温に上げられる。薬剤を封入する微小球体は、アセトン及びクロロホル
ムが蒸発する際に生成される。約１６時間後に、減圧が解放される。マイクロカ
プセルが濾過により分離され、脱イオン水で洗浄され、乾燥される。
別の方法が“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅ１ｅａｓｅ ｏｆ Ｌｕｔｅｉｎｉｚ
ｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ａｎａｌｏｇ
ｕｅ ｆｒｏｍ Ｐｏ１ｙ（ｄ、 ｌ−１ａｃｔｉｄｅ−１−１ａｃｔｉｄｅ−
ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ”、サンダーズ（Ｓａｎｄｅｒｓ）ら、Ｊ、
Ｐｈａｒｍ。
Ｓｃｉ、、 ７３−１２９４ （１９８４）に記載されている。薬剤の水溶液と
ジクロロメタン中のポリ（ｄ、 ｌ−ラクチド−ＣＯ−グリコリド）の溶液が同
時乳化されて油中水エマルションを生成した。次いでコポリマー用の非溶剤が添
加されてポリマーを沈殿させる。微小球体の懸濁液が多量の非溶剤に添加されて
ジクロロメタンの抽出を完結し、微小球体を硬化する。次いで微小球体が洗浄さ
れ、乾燥される。
薬剤は、フレイジエン（Ｆｒｅｉｊｅｎ）ら、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ ｉ、
、 ６９ ：８７１（１９８０）に記載されるようにして生分解性ポリマーに
共有結合し得る。薬剤は酸クロリド官能基を含むように誘導体化される。アルコ
ール官能基、カルボン酸官能基、エステル官能基またはその他の官能基を有する
薬剤は既知の方法により酸クロリドに変換される。
使用されるポリマーはポリ（ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミンであり、こ
れらは無水のジメチルホルメートとピリジンの混合物に溶解される。次いで溶解
ポリマーが誘導体化された薬剤と反応させられる。薬剤が結合されたポリマーが
酢酸エチル中の反復沈殿により単離される。過剰のポリマーが生成されるポリマ
ー結合薬剤の量を最大にし、かつ反応を加速するのに必要とされることがある。
好適なカテーテルは、動脈（またはその他の器官）の壁の浸透に必要とされる圧
力のもとに微粒子の下流の漏出を最小にするチャンバーを与えるように設計され
たカテーテルである。通常のカテーテルが動脈壁への横方向の排出のために改良
し得る。米国特許第４、８２４．４３６号（つすリンスキイ（Ｗｏｌｉｎｓｋｙ
）） 、同第４．４２３．７２５号（バラン（Ｂａｒａｎ）ら）及び同第３．１
７３．４１８号（バランら）は本発明に使用するのに適したカテーテルを示して
いる。どのような特別な設計が選ばれようとも、約２〜約１０気圧の範囲の圧力
は不当な下流の漏出に対し排出物を含むことと合致する充分な浸透を確実にする
。
圧力の好ましい範囲は約３〜約６気圧である。
治療薬を含むこれらの微粒子の送出は、一般の麻酔及び外科移植を必要としない
で意識のある患者でカテーテルによるものであってもよい。最初に、このような
薬剤の付着は、例えば、血管またはその他の冒された管組織の全ての層中で可能
である。
微粒子は血液と直接接触していないので、血栓の可能性は大幅に低下される。微
粒子は微小のサイズのものであるので、末端の塞栓形成は冒された動脈中の血流
の重大な制限を生じそうもない。
微粒子は生分解性である。それ故、それらの使用は、付随の可能な複雑さによる
延長期間のために生体中に外来物質を残すことの必要性を避ける。更に、カテー
テルからの排出後に微粒子を加熱し、またはそれ以外に処理することは必要では
ない。何となれば、一旦付着されると、薬剤は更に処置しないで徐々に拡散する
からである担体−薬剤の組み合わせを送出するための手段として接近管に好適な
ポリマー担体を注入することの実施可能性は、所望の壁内部位に達する担体に依
存する。これは、空気乾燥及び高コレステロールの食事（２％のコレステロール
、６％の落花生油）の採用により内皮外傷を生じることにより最初にラットに病
巣のアテローム硬化性外傷及び狭窄を誘発することにより実証された。血管形成
を誘発された病巣外傷の部位で行った。血管形成の前のコレステロール飼育の期
間は３週間であった。狭窄を誘発するのに使用した血管形成気球は近位の正常な
動脈セグメントより０．２５−大きかった。血管形成と試験動物の犠牲の間の期
間をランダム化してこの時間にわたる微粒子の保持を評価した。全体に閉塞され
た動脈は、それらが気球血管形成で成功して開放した場合にのみ、含まれた。
５μｌ （３％の変化係数）の平均直径を有するポリスチレン粒子（セラジン（
Ｓｅｒａｄｙｎ） 、インジアナポリス）を約６ ｘ １０’個の微粒子／ｍｌ
の最終濃度まで無菌の生理食塩液中で懸濁させた。この濃度で、微粒子は凝集物
を形成しなかった。溶液的１０ｍ１を標準の血管形成膨張装置に抜き取った。多
孔質の注入カテーテル（バード（Ｂａｒｄ）社のＵＳＣＩ部門）を製造業者の仕
様に従って準備した。カテーテルを先の気球拡張の正確な領域中の動脈に入れた
。注入圧力をランダム化し、一つの動脈を５気圧で注入し、対側動脈に３気圧で
注入した。微粒子懸濁液を４５秒で注入し、投与した容積を記録した。カテーテ
ルを除去し、最終ラジオグラフを得た。
血管形成及び注入の直後、１日後、３日後、７日後及び１４日後に動物を犠牲に
した。犠牲前の期間中に、動物に正規の食事を取らせた。犠牲法及び動脈潅流固
定法はサレムボック（Ｓａｒｅｍｂｏｃｋ）ら、“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ Ｏｆ
Ｉｎｆｌａｔｉｏｎ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ａｎｄ Ｂａ１ｌｏｏｎ ５ｉｚｅ
Ｏｎ ｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ Ｉｎｔｉｍａｌ Ｈｙｐｅｒｐｌ
ａｓｉａ Ａｆｔｅｒ ＢａｌｌｏｏｎＡｎｇｉｏｐｌａｓｔＹ″Ｃ１ｒｃｕｌ
ａｔｉｏｎ ８０：１０２９ （１９８９）により記載された方法であった。動
脈を上にある組織から剥離し、３〜４ｍｍの断面部分に切断し、夫々のセグメン
トの端部を配向のためにマークした。セグメントをパラフィンに埋め込み、切開
し、染色した。動脈の断面部分を、管壁内の微粒子の位置、量及び浸透の深さに
関して評価した。ザイス（Ｚｅｉｓｓ）倒立ステージ顕微鏡で２５０倍の倍率を
使用して微粒子をカウントした。コンピューター並びに生物形態計測及び密度計
測用の画像処理系及び分析系（アナリチカル・イメージング・コンセプツ（Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ））により画像を処理し
、分析した。
１９の動物は微粒子の壁内注入を受けた。全体の片側動脈閉塞は４匹の動物で開
放できず、こうして合計３４の動脈を注入した。１５の動脈は３気圧で注入を受
けた。相当する７８の動脈部分の２８で、微粒子が観察された（３０％）。
１９の動脈は５気圧で注入を受けた。９９の部分の４７（４７％）が微粒子を示
した。
３４の動脈の３０が一つ以上の組織部分中に微粒子付着を示した。２１が新派管
内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）中に微粒子を示し、１２が媒体中に微粒子を示し、
２５が外膜中に微粒子を示した。動脈壁の層中に付着された微粒子の分布が表■
に示される。注入圧力は、表Ｕに示されるように動脈層中への微粒子の半径方向
の分布に実質的に影響しないことが明らかであった。顕著な半径方向の非対称が
一般に微粒子の分布に認められた。明瞭な微粒子通路が観察されながった。
その研究は、気球血管形成後の注入カテーテルが動脈壁の新派管内膜層、媒体層
及び外膜層中に少なくとも２週間保持されることを示す。これは、冒された部位
へ薬剤を運ぶための微粒子の壁内注入の実施可能性を実証する。
上記の研究では、動物モデルを前処理してアテローム硬化性プラークを含む動脈
壁の代表的な状態を与えた。妥当な圧力で注入された微粒子は壁の全ての深さま
で浸透し、この結果は狭窄のプロセスに関係する平滑筋細胞増殖の如き、壁内で
種々のレベルで生じる壁内プロセスの治療の成功に重要である。
カテーテルによる動脈内壁付着後の微粒子物質の長期の生体内保持のこの表示は
、蛍光処理されたヘパリンかわずかに７２時間にわたってイヌの動脈中に残存し
たことを示す初期の研究とは好ましく対照的な結果を生じた。このような短期の
付着は平滑筋増殖を防止し、その結果として狭窄を防止するのには充分ではない
と考えられる表■
注入圧力及び注入後の時間間隔に関する動脈壁内の微粒子付着を有する動脈の数
及び微粒子の位置１日 ４３ ２３３３ ０２
３日 ４３ ０１４２ １３
７日 ３３ ２２２０ ０２
微粒子を観察した場合の動脈部分
当たりに付着された微粒子の平均数
注入圧力 新派管内膜 媒体 外膜
５気圧 ３０２ ＋１１３９ １４１１±１００ １４１１±５８８２ｎ＝２３
ｎ＝１５ ｎ＝３０
３気圧 ３１ゴ９ ２±２２６８±８３５ｎ＝１ｏ ｎ＝ ６ ｎ＝２２
ｎ：微粒子を示す動脈セグメントの数
注入圧力の相違は統計上有意ではなかった。
国際調査報告
フロントページの続き
（７２）発明者 ハサウェイ・デビット・アールアメリカ合衆国、インディアナ
州 ４６２６０、インディアナポリス、ノース イリノイストリート７９６６
（７２）発明者 ウィルンスカイ・ロバート・エルアメリカ合衆国、インディア
ナ州 ４６２０２インデイアナポリス、ロックフィールドストリート８１５、ア
パート ディー
Claims (9)
- １．薬剤を冒された壁内部位の領域中の生体管の壁に方向を付けた圧力のもとに 注入し、前記の薬剤が生理学上適合性の生分解性ポリマーの微粒子により運ばれ ることを特徴とする持続放出のための冒された壁内部位への薬剤の送出方法。
- ２．薬剤が平滑筋細胞インヒビターである請求の範囲第１項に記載の方法。
- ３．薬剤が、 Ａ．細胞内のＣａ２＋またはＣａ２＋結合タンパク質を変調する薬剤；Ｂ．収縮 拮抗物質のレセプターブロッカー；Ｃ．ナトリウム／水素交互輸送機構のインヒ ビター；Ｄ．プロテアーゼインヒビター及びチオールプロテアーゼインヒビター ； Ｅ．ニトロバソディレーター； Ｆ．ホスホジエステラーゼインヒビター；Ｇ．フェノチアジン； Ｈ．成長因子レセプター拮抗物質； Ｉ．抗有糸分裂剤； Ｊ．免疫抑制剤； Ｋ．アンチセンスオリゴヌクレオチド；及びＬ．プロテインキナーゼインヒビタ ー の群から選ばれ、ポリマーが生分解性のポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ酸 無水物系ポリマーの群から選ばれる請求の範囲第１項または第２項に記載の方法 。
- ４．薬剤が、 Ａ．細胞内のＣａ２＋またはＣａ２＋結合タンパク質を変調する下記の群から選 ばれる薬剤： ａ）Ｌ−型Ｃａ２＋チャンネルブロッカー、ｂ）Ｔ−型Ｃａ２＋チャンネルブロ ッカー、Ｃ）カルモジュリン拮抗物質、 ｄ）ナトリウム／カルシウム交互輸送機構のインヒビター、ｅ）ライアノジンレ セプターのインヒビター、及びｆ）ＩＰ３レセプターのインヒビター Ｂ．収縮拮抗物質のレセプターブロッカー（この場合、レセプターブロッカーは α−アドレナリン作用遮断剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質並びに ヒスタミン、セロトニン及びエンドセリンのレセプター拮抗物質の群から選ばれ る）；Ｃ．ナトリウム／水素交互輸送機構のインヒビター（この場合、インヒビ ターはアミロリド及びその誘導体の群から選ばれる）； Ｄ．セリンプロテアーゼ、メタロエンドプロテアーゼ及びアスパルチルプロテア ーゼの群から選ばれたプロテアーゼインヒビター、並びにベンジルオキシカルボ ニル−Ｉｅｕ−ノルロイシナール（カルペプチン）及びアセチル−Ｉｅｕ−Ｉｅ ｕ−ノルロイシナールの群から選ばれたチオールプロテアーゼインヒビター；Ｅ ．ニトロバソディレーター（この場合、ニトロバソディレーターはイソソルビド ジニトレートである）；Ｆ．ホスホジエステラーゼインヒビター（この場合、ホ スホジエステラーゼインヒビターはイソブチルメチルキサンチンである）； Ｇ．フェノチアジン（この場合、フェノチアジンはアミトリプチリンである）； Ｈ．血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子、インターロイキン、トラ ンスフォーミング増殖因子α及びβ、並びに酸性もしくは塩基性繊維芽細胞増殖 因子のための成長因子レセプター拮抗物質； Ｉ．コルチシン、アントラサイクリン及びその他の抗生物質、薬酸塩拮抗物質及 びその他の抗代謝剤、ビンカアルカロイド、ニトロソ尿素、ＤＮＡアルキル化剤 、プリン拮抗物質及び類縁体、ピリミジン拮抗物質及び類縁体、並びにアルキル スルホネートの群から選ばれた抗有糸分裂剤；Ｊ．アドレノコルチコステロイド 及びシクロスポリンの群から選ばれた免疫抑制剤； Ｋ．ＰＤＧＦまたはその他の成長因子の部分に相補性の配列を含むアンチセンス オリゴヌクレオチド； Ｌ．チロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、ミオシンＬ鎖キナーゼ、Ｃａ２ ＋／カルモジュリンキナーゼＩＩ及びカゼインキナーゼＩＩのためのプロテイン キナーゼインヒビターの群から選ばれ、ポリマーが生分解性のポリ乳酸、ポリグ リコール酸及びポリ酸無水物系ポリマーの群から選ばれる請求の範囲第１項、第 ２項または第３項の一項に記載の方法。
- ５．冒された壁内部位に於ける持続放出のために平滑筋細胞インヒビターを注入 し、前記の平滑筋細胞インヒビターが生理学上適合性の生分解性ポリマーの微粒 子により運ばれることを特徴とする、血管外傷を伴う管腔再形成のための操作後 の狭窄の防止法。
- ６．薬剤が Ａ．細胞内のＣａ２＋またはＣａ２＋結合タンパク質を変調する薬剤；Ｂ．収縮 拮抗物質のレセプターブロッカー；Ｃ．ナトリウム／水素交互輸送機構のインヒ ビター；Ｄ．プロテアーゼインヒビター及びチオールプロテアーゼインヒビター ； Ｅ．ニトロバソディレーター； Ｆ．ホスホジエステラーゼインヒビター；Ｇ．フェノチアジン； Ｈ．成長因子レセプター拮抗物質； Ｉ．抗有糸分裂剤； Ｊ．免疫抑制剤； Ｋ．アンチセンスオリゴヌクレオチド；及びＬ．プロテインキナーゼインヒビタ ー の群から選ばれ、ポリマーが生分解性のポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ酸 無水物系ポリマーの群から選ばれる請求の範囲第５項に記載の方法。
- ７．薬剤が、 Ａ．細胞内のＣａ２＋またはＣａ２＋結合タンパク質を変調する下記の群から選 ばれる薬剤： ａ）Ｌ−型Ｃａ２＋チャンネルブロッカー、ｂ）Ｔ−型Ｃａ２＋チャンネルブロ ッカー、Ｃ）カルモジュリン拮抗物質、 ｄ）ナトリウム／カルシウム交互輸送機構のインヒビター、ｅ）ライアノジンレ セプターのインヒビター、及びｆ）ＩＰ３レセプターのインヒビター；Ｂ．収縮 拮抗物質のレセプターブロッカー（この場合、レセプターブロッカーはα−アド レナリン作用遮断剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質並びにヒスタミ ン、セロトニン及びエンドセリンのレセプター拮抗物質の群から選ばれる）；Ｃ ．ナトリウム／水素交互輸送機構のインヒビター（この場合、インヒビターはア ミロリド及びその誘導体の群から選ばれる）； Ｄ．セリンプロテアーゼ、メタロエンドプロテアーゼ及びアスパルチルプロテア ーゼの群から選ばれたプロテアーゼインヒビター、並びにベンジルオキシカルボ ニル−Ｉｅｕ−ノルロイシナール（カルペプチン）及びアセチル−Ｉｅｕ−Ｉｅ ｕ−ノルロイシナールの群から選ばれたチオールプロテアーゼインヒビター；Ｅ ．ニトロバソディレーター（この場合、ニトロバソディレーターはイソソルビド ジニトレートである）；Ｆ．ホスホジエステラーゼインヒビター（この場合、ホ スホジエステラーゼインヒビターはイソブチルメチルキサンチンである）； Ｇ．フェノチアジン（この場合、フェノチアジンはアミトリプチリンである）； Ｈ．血小板由来増殖因子（ＰＯＧＦ）、上皮増殖因子、インターロイキン、トラ ンスフォーミング増殖因子α及びβ、並びに酸性もしくは塩基性繊維芽細胞増殖 因子のための成長因子レセプター拮抗物質； Ｉ．コルチシン、アントラサイクリン及びその他の抗生物質、葉酸塩拮抗物質及 びその他の抗代謝剤、ビンカアルカロイド、ニトロソ尿素、ＤＮＡアルキル化剤 、プリン拮抗物質及び類縁体、ピリミジン拮抗物質及び類縁体、並びにアルキル スルホネートの群から選ばれた抗有糸分裂剤；Ｊ．アドレノコルチコステロイド 及びシクロスポリンの群から選ばれた免疫抑制剤； Ｋ．ＰＤＧＦまたはその他の成長因子の部分に相補性の配列を含むアンチセンス オリゴヌクレオチド；及び Ｌ．チロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、ミオシンＬ鎖キナーゼ、Ｃａ２ ＋／カルモジュリンキナーゼＩＩ及びカゼインキナーゼＩＩのためのプロテイン キナーゼインヒビターの群から選ばれ、ポリマーが生分解性のポリ乳酸、ポリグ リコール酸及びポリ酸無水物系ポリマーの群から選ばれる請求の範囲第５項また は第６項に記載の方法。
- ８．抗有糸分裂剤、プロテアーゼインヒビター及びアンチセンスオリゴヌクレオ チドの群から選ばれた平滑筋細胞インヒビターを持続放出のために血管形成の領 域中の動脈壁に注入し、前記の平滑筋インヒビターが生分解性のポリ乳酸、ポリ グリコール酸及びポリ酸無水物系ポリマーの群から選ばれた生分解性ポリマーの 微粒子により運ばれることを特徴とする血管形成後の狭窄の防止法。
- ９．平滑筋細胞インヒビターがコルチシンであり、かつ生分解性ポリマーがポリ 乳酸である請求の範囲第８項に記載の方法。
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