JPH06504279A - Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania - Google Patents
Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and maniaInfo
- Publication number
- JPH06504279A JPH06504279A JP4502363A JP50236391A JPH06504279A JP H06504279 A JPH06504279 A JP H06504279A JP 4502363 A JP4502363 A JP 4502363A JP 50236391 A JP50236391 A JP 50236391A JP H06504279 A JPH06504279 A JP H06504279A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tables
- alkyl
- formulas
- chemical formulas
- decane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 発明の名称 欝病及びに病の治療におけるある種のグルタルイミド誘導体の用途 本発明はある種のグルタルイミド誘導体の、欝病及びｌ＠病の処置における医薬 とし・てのそれらの用途のための製造に関する。[Detailed description of the invention] Title of the invention: Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and cancer The present invention provides the use of certain glutarimide derivatives as medicaments in the treatment of depression and l@s disease. Relating to the manufacture of such materials for their use as.
より詳しくは、本発明は式 の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体、又は光学異性体類、それらの混合 物類、及びそれらの製薬上受は入れられる酸付加塩を使用する欝＠及Ｕ繰病を処 置するための薬剤を製造する為の用途に間し、式中Ｘはからなる群から選択され 、 Ｒ１は水素、Ｃｌ−４アルキル、ＣＩ−ａアルコキシ、ハロゲノ、ニトロ、ヒド ロキシ、５ｏ３Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２、又はＳ ｏ２Ｎ Ｒ２−ＣＲ２、であり、Ｒ ２は水素、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロゲノ、ニトロ、又はヒ ドロキシ、てあり、モしてＲ，とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒に 、示された１、２−又は３，４−位置でヘン七ノイド部分を形成し、Ｒ３はＨ又 はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４とＲ５はＨ，Ｃ，−４アルキル、又はそれらが 結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル部分を形成し、 ｎは両端を含む２〜５の整数であり、 Ａ及びＢは独立に酸素、硫黄又はＮＲ３てあり、そし・てそれらの幾何、立体又 は光学異性体類及びそれらの混合ｒｇ類、及びそれらの製薬上受は入れられる酸 付加塩類が含まれる。More specifically, the invention describes the formula compounds, their geometric isomers, stereoisomers, or optical isomers, mixtures thereof products, and their pharmaceutical acceptance is used to treat depression and chronic illness using acid addition salts. for use in the production of drugs for use in , R1 is hydrogen, Cl-4 alkyl, CI-a alkoxy, halogeno, nitro, hydride Roxy, 5o3H, SO2NH2, or S o2N R2-CR2, and R 2 is hydrogen, Cl-4 alkyl, Cl-4 alkoxy, halogeno, nitro, or hydrogen Droxy, te, mo, R, and R2 together with the carbon atoms to which they are attached , in the 1, 2- or 3,4-positions indicated, form a heptagonoid moiety, and R3 is H or is C1-4 alkyl, and R4 and R5 are H, C, -4 alkyl, or together with the attached carbon atom to form a C3-6 cycloalkyl moiety, n is an integer from 2 to 5 inclusive, A and B are independently oxygen, sulfur or NR3, and their geometric, steric or are optical isomers and their mixtures, and their pharmaceutically acceptable acids. Contains added salts.
本明細書て製薬上受は入れられる酸は加塩という用語は、式（１）によって表わ される塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用することが意図さ れている。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、 及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムである 。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ−、ジー、及びトリカルボン酸が含 まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、 マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、 アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキ シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及 びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又は２−ヒドロキシェタンスルホンサ ンである。七ノー又はジー酸塩のいずれかが形成でき、そのような塩は水和杉、 又は実質的に舞水形のいずれかで存在できる。一般にこれらの化合物の酸は加塩 は結晶物質であって、水に可溶であり、種々の親水性、有機溶媒中に可溶である 。ざらにそれらの遊離塩基形と比較してそのような塩は一般により高い融点を示 し、増加した化学安定性を示す。As used herein, the term pharmaceutically acceptable acid salts is defined by formula (1). It is intended to apply to any non-toxic organic or inorganic acid addition salt of a basic compound It is. Examples of inorganic acids that form suitable salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and acid metal salts, such as sodium orthophosphate and potassium hydrogen sulfate. . Examples of organic acids that form suitable salts include mono-, di-, and tricarboxylic acids. be caught. Examples of such acids are, for example, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, Ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, p-hydroxy Cybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, and and sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, or 2-hydroxyethanesulfonic acid. It is. Either salts can be formed, such as salts such as hydrated cedar, or can exist either in a substantially dancing form. Generally, the acids in these compounds are salted. is a crystalline substance that is soluble in water and soluble in various hydrophilic and organic solvents. . Roughly compared to their free base forms, such salts generally exhibit higher melting points. and exhibit increased chemical stability.
本明細書で使用するｃ、−４アルキルは、直鎖及び分岐鎖アルキル基で１−４個 の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチル、ロープロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、１−ブチル、イソブチル等を含む。Ｃ１−、アルコキシは直鎖及 び分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ ポキシ、ｎ−ブトキシ、１−ブトキン、イソブトキシ等を含む。ハロゲノはクロ ロ、ブロモ、フルオロを含む。含められることが９図される異性体は位ａ異性体 、立体異性体、並びに鏡（１％性体及びこれらの混合物を含む。式■の化合物の 個々の異性体は、所望の異性体の製造を増やすために設計された方法によって製 造するのが最もよい。しかし混合物はこの分野でよく知られた慣用かつ標準の手 順、例え；Ｌクロマトグラフィーによる分離、分別結晶化、光学活性酸の使用、 酵素的な分割などに従って分割又は分離で本質的に式（１）の１Ｌ合物は、（Ｃ Ｆ＋２）ｎアルキレン橋かけ部分仁こよって定義されたＸ部に連結されている、 グルタル・イミド部分を含有している。好ましくはｎは２又は５を表わしている 。Ｘ部分の例は （２、３−’、：ヒトロー１．４−ヘンゾジオキシンー２−イル）メチルアミノ 、 （２，３−ノビトロ−１，４〜ヘンソキサチイン−３−イル）メチルアミ−ノ 、 （２，３−ジヒドロ−１，４−ヘンゾジチインー２−イル）メチルアミノ、 （２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−３−イル）メチルアミノ、 （２，３−ジヒドロ−１，４−ジヒトロキナソリンー２−イル）メチルアミノ、 （２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂｌ［１，４］ジオキシン−２−イル）メ チルアミ八 （２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂｌ［１，４］ジオキシン−３−イル）メ チルアミ八 （インド−ル−３−イル）エチルアミノ、（＋、２．３．４−テトラヒドローβ −カルホリニル〉及びテトラリン−２−アミノ、及びＲ１、Ｒ２及び／又はＲ３ 置換された類似体類である。c, -4 alkyl as used herein refers to straight chain and branched chain alkyl groups containing 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, rhopropyl, isopropyl , n-butyl, 1-butyl, isobutyl, etc. C1-, alkoxy is straight chain and and branched alkoxy groups, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy Includes poxy, n-butoxy, 1-butquine, isobutoxy and the like. Halogeno is black Contains fluoro, bromo, and fluoro. The isomer shown to be included is the position a isomer. , stereoisomers, and mirrors (including 1% isomers and mixtures thereof) of compounds of formula Individual isomers are produced by methods designed to increase production of the desired isomer. It is best to build However, mixtures can be prepared using conventional and standard procedures well known in this field. Order, examples: separation by L chromatography, fractional crystallization, use of optically active acids, Upon resolution or separation according to enzymatic resolution or the like, the 1L compound of formula (1) essentially becomes (C F+2) n-alkylene bridging moiety linked to the X moiety defined by Contains glutar imide moieties. Preferably n represents 2 or 5 . An example of the X part is (2,3-',:Hytro-1,4-henzodioxin-2-yl)methylamino , (2,3-novitro-1,4-hensoxathin-3-yl)methylamino , (2,3-dihydro-1,4-henzodithien-2-yl)methylamino, (2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-yl)methylamino, (2,3-dihydro-1,4-dihydroquinasolin-2-yl)methylamino, (2,3-dihydronaphtho[1,2-bl[1,4]dioxin-2-yl)methyl Chiruamihachi (2,3-dihydronaphtho[1,2-bl[1,4]dioxin-3-yl)methyl Chiruamihachi (indol-3-yl)ethylamino, (+, 2.3.4-tetrahydro β -carforinyl> and tetralin-2-amino, and R1, R2 and/or R3 Substituted analogs.
本発明の範囲内に当てはまる化合物の特定のサブクラスは、以下のように例示さ れる。Particular subclasses of compounds that fall within the scope of the invention are exemplified below. It will be done.
８−［ω−［（２，３−ジヒドロ−１、４−’＜シソジオキシン−２−イル）メ チルアミノコアルキル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−計［１， １−［（２，３−ジヒドロ用、１−ｌ＼シソキサチイン−３−イル）メチルアミ ノ］アルギル］−訃アザスビ口［４，５］デカン−７，９−８４＋、＋−［（２ ，３−ジヒドロ−１，１−・−ンゾジナインー２−イル）メチルアミノ］アルキ ル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−８−［＋、フン−（２，３− ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−３−イル）ゼチルアミノ］アルキル］−８ −７サスビロ［４，５コデカン−７，９−（ｌ［＋） ８−［ω−［（２，３−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ］アルキ ル］−８−アザスピロ［４，５１デカン−７，９−ジオン類８−［ω−［（２， ３−ジヒドロナフト［＋、２−ｂｌ［＋、４］ジオキシンー２−イル）メチルア ミノ］−アルキル］−訃アザスビ口［４，５］デ（二のサブクラスの化合物はジ オキシン間の２−又は３−位置のいずれかにおいて置換することができる。）８ −［ω−［（インドール−３−イル）エチルアミノ］アルキル］−８−アザスピ ロ［４，５１デカン−７，９−ジオン類８− ［＋、＋ −［１、２、３、４− テトラヒドロ−β−カルポリニルコアルキルコー８−７ザスビロ［４，５］−デ カン−７，９−ジオン類８−［ω−［（置喚）テトラリン−２−７ミノ］アルキ ル］−８−アザスピロ［４，５］−デカン−７，９−ジオン類もちろん、説明さ れた構造（１ａ）〜（１１）のそれぞれにおいて、化合物は（水素以外について ）Ｒ＋、Ｒ２、及びＲ２置換基なして描かれているが２し・かし説明された構造 ；ま、定義されろＲ１、Ｒ２及び／又はＲ３置換基を有する化合物を含むことが 理解される。8-[ω-[(2,3-dihydro-1,4-'<sysodioxin-2-yl)methyl thylaminocoalkyl]-8-azaspiro[4,5]decane-7,9-total[1, 1-[(2,3-dihydro, 1-l\cisoxathin-3-yl)methylami ノ]Argyl]-觃澟 Subic口[4,5]decane-7,9-84+,+-[(2 ,3-dihydro-1,1-・-nzodinain-2-yl)methylamino]alkyl ]-8-Azaspiro[4,5]decane-7,9-8-[+, Hun-(2,3- dihydro-1,4-benzoxazin-3-yl)zetylamino]alkyl]-8 -7 Susbilo[4,5codecane-7,9-(l[+) 8-[ω-[(2,3-dihydroquinazolin-2-yl)methylamino]alkyl ]-8-Azaspiro[4,51 Decane-7,9-diones 8-[ω-[(2, 3-dihydronaphtho[+,2-bl[+,4]dioxin-2-yl)methyla Compounds of the second subclass are Substitutions can be made at either the 2- or 3-position between the oxins. )8 -[ω-[(indol-3-yl)ethylamino]alkyl]-8-azaspi B [4,51 decane-7,9-diones 8- [+, + -[1, 2, 3, 4- Tetrahydro-β-carpolinylcoalkylco8-7zasubiro[4,5]-de Can-7,9-diones 8-[ω-[(substituted)tetralin-2-7mino]alkyl ]-8-Azaspiro[4,5]-decane-7,9-diones are, of course, explained. In each of the structures (1a) to (11), the compound (with respect to other than hydrogen) ) Structures depicted without R+, R2, and R2 substituents ; well, it may include compounds having defined R1, R2 and/or R3 substituents. be understood.
便宜のためにグルタルイミド部分は８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９− ジオンとして描かれているが、対応する４、４−ジメチル−２，６−ピペリジン ジオン誘導体も含まれる。明らかにまた式（ｌｈ）のβ−カルボリニル部分も［ （４−（＋、２゜３．１−テトラヒドロ−９日−ビット［３、４−１］ １−イ ンドール−２−イルコと命名できる。For convenience, the glutarimide moiety is 8-azaspiro[4,5]decane-7,9- Although depicted as a dione, the corresponding 4,4-dimethyl-2,6-piperidine Also included are dione derivatives. Obviously, the β-carbolinyl moiety of formula (lh) is also [ (4-(+, 2゜3.1-tetrahydro-9 days-bit [3, 4-1] 1-i It can be named ndole-2-ilco.
本発明の好ましいサブクラスは、Ｘ部分がＲ８−置換−１゜２．３．４−テトラ ヒドロ−β−カルボリン環系である式（１ｈ）の化合物からなっている。A preferred subclass of the invention is one in which the X moiety is R8-substituted-1°2.3.4-tetra It consists of a compound of formula (1h) which is a hydro-β-carboline ring system.
本発明の別の好ましいサブクラスは、Ｘ部分が２．３−ジヒドロナフト［１，２ −］［］１．４コージオキシンー２−イルは３−イル環系である式（１「）の化 合物に間している。Another preferred subclass of the invention is that the X moiety is 2,3-dihydronaphtho[1,2 -][]1.4 Cordioxin-2-yl is a 3-yl ring system of formula (1'') I'm in the middle of a compound.
本発明の化合物の別の好ましいクラスは、Ｘ部分が２゜３−ジヒドロ−１，４− ベンゾジオキシン−２−イル環系によって末端置換されている式（１ａ）の化合 物に間するものである。 ・ 式（１）の芳香族グルタルイミド誘導体は、式（２）の適当な親核アミンを式（ ３）の適当なグルタルイミド基質と、二の分野で知られたのと類似の方法及び技 術を使用し、例えば次の反応経路によって示されるものを使用して縮合させる二 とによって製造できる。Another preferred class of compounds of the invention are those in which the X moiety is 2°3-dihydro-1,4- Compounds of formula (1a) terminally substituted by a benzodioxin-2-yl ring system It is something that is placed between things.・ The aromatic glutarimide derivative of formula (1) can be prepared by converting a suitable nucleophilic amine of formula (2) into formula ( 3) a suitable glutarimide substrate and methods and techniques similar to those known in the art; the two condensates using a technique, e.g., as shown by the following reaction pathway. It can be manufactured by
式中Ｘ、Ｒ４、Ｒ５及び！】は式（１）で定義された通りであり、記号（１−） は適当な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート又はヒド ロキシルを表わしている。In the formula, X, R4, R5 and! ] is as defined in formula (1), and the symbol (1-) is a suitable leaving group, such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate or hydride. It represents Roxil.
そ０ような親咳縮ａは、使用される特定の反応体に依存しで、約１時間〜２４時 間の期間、およそ等モル量の親核試ｖ（２）を基Ｍ（３）と反応させろことによ って実施するのが好ましい。反応温度は約２５度〜１５０度の範囲である。The duration of such cough contractions is approximately 1 hour to 24 hours, depending on the particular reactant used. By allowing approximately equimolar amounts of the parent sample v(2) to react with the group M(3) for a period of time between It is preferable to do so. The reaction temperature ranges from about 25 degrees to 150 degrees.
好ましく；よ反応は６０度〜１５０度の範囲の温度で実施される。親核的縮合に ついてのさらに詳し・い事項及び特定の例：ｉ、１９８６年９月１１１日：こ発 １テされた米国特許４，６１２，３１２中にすてに記載されている。Preferably; the reaction is carried out at a temperature ranging from 60 degrees to 150 degrees. to nucleophilic condensation Further details and specific examples: i, September 111, 1986: No. 4,612,312.
式〈２）によって示される親核第一級アミンは市販されているか又は以前に文献 で記載されているかのいずれかの化合物類である。本発明の式（２）によって包 含される観核的第−級アミンの製造についての一般的な教え、及び詳細及び例示 は１９８８年５月３１日発行の米国特許４ 、６１２゜３１２と米国特許４，７ ４８．１８２ｈ）ら容易に得ることができる。The nucleophilic primary amines represented by formula (2) are commercially available or previously described in the literature. Any of the compounds described in The formula (2) of the present invention covers GENERAL TEACHINGS AND DETAILS AND EXAMPLES FOR THE PREPARATION OF THE INCLUDED NUCLEARLY-CONDITIONAL PRIMARY AMINES U.S. Patent 4,612°312 issued May 31, 1988 and U.S. Patent 4,7 48.182h).
式（３）の化合物は本質的に、グルタルイミドのＮ−アルキル誘導体である。式 （３）の化合物に対する脱離基（Ｌ）は当業者に知られた任意の基を表わし、例 えばトシμ−）（ＯＴＳ）又はメシレー） （ＯＭＳ） 、アイオダイド（ヨウ 化物）、ブロマイド（臭化物）、又はクロライド（塩化物）、又はヒドロキシキ ル基である。式（３）のグルタルイミド反応体の製造についての一般的な教え及 び詳細及び例示（及びその前駆体）は発行されている米国特許４．６１２．３１ ２から容易に得る二とができる。The compound of formula (3) is essentially an N-alkyl derivative of glutarimide. formula The leaving group (L) for the compound (3) represents any group known to those skilled in the art, such as For example, Toshiμ-) (OTS) or Mesile (OMS), Iodide (Iodide) ), bromide, or chloride, or hydroxychloride is a group. General instructions on the preparation of the glutarimide reactant of formula (3) and details and illustrations (and precursors thereof) of the published U.S. Pat. You can easily get 2 from 2.
本発明の好ましい化合物の例は以下のものである。Examples of preferred compounds of the invention are as follows.
１１１−［４−（１，４−ヘンラジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチルゴ ー８−アザスピロ−［４，５］デカン−７，９−ジオン；８−［４−（１，４− ヘンゾジオキサンー２−イルメチル−Ｎ−メチルアミノ）ブチルト８−アザスピ ロ−［４，５］デカン−７，９−ジオン塩酸塩： ８−［４−（１，１−へレゾジオキサン−２−イルメチル−Ｎ−エチルアミノ） ブチルゴー８−アザスピロ−［４，５１デカン−７，９−ジオ・ジオキサレート 、 ０．５ Ｒ２０： ８−［４−（１，４−７＼ンゾジオキサンー２−イルメチル−Ｎ−ｎ−プロピル アミノ）ブチル］−訃アザスビ口−［４，５］デカン−７，９−ジオンオキサレ ート； ８−［４−Ｎ、ｑ−・＼レゾジオキサン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルア ミノ）ブチルツー８−アザスピロ−［４，５］デカン−７，９−ジオジオキサレ ート： ８４４−（１，４−−＼レゾキサノン−２−イルメチルアミノ）ブチル］−計ア 令ｒスヒロ−［４，５１デカン−７，９−ジオン；’？−［４−（１，１−・ｈ シソジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル］−３，３−ジメチルグルタル −イミト塩酸塩：（・）訃［＋−（１，１−・＼ンソシオキサンー２−イルメチ ルアミノ）フチルコー８−７ザスピロー［４，５］デカ＞−７，９−ジオン；８ −［２−（１，４−・＼ン゛プジオキサンー２−イルメチルアミノ）エチルゴー 訃アザスビロ・［４，５］−デカン−７，９−ジオン：８−［２−（＋、Ｌ−＼ ンゾンオキサンー２−イルメチルアミノ）エチルツー８−アザスピロ−［４，５ ］−デカン−７，９−ジオン：訃［１ｌ−（１，４−＼ンゾノオキサンー２−イ ルメチルアミノ）ｎ−ぺ〕チチル−８−７ザスビロー［４，５１テカンー７．９ −：＞オシ；８−［Ｌ（２，３−ジヒドロナフト［＋、２．ｂ］ンオキシンー２ −イルメチルアミノ）ブチル］−８−７サスビロー［４，５］−デカン−７，９ −７′オーベ ８−［４−（２，３−ジヒドロナフト［１，２，ｌ＋］ジオキシン−２−イルメ チルアミ、ノ）フチルコー８−アサスピロ−［４，５コーデカ″、、−７，り− ジオ〕： ８−［４−（５，６−シメチルー１．４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル （Ｎ−メチルアミノ）−ブチル］−訃アザスピ口［４，５１デカン−７，９−ジ オン； ８−［３−（５，７−ジーｎ−ブチル−！、４−ヘンゾジオキサンー２−イル〉 メチル（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロビルツー８−アザスピロ［４゜５］デカ ン−７，９−ジオン： ９−［２−（５，８−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル （Ｎ−エチルアミノ）−エチルツー９−アザスピロ［５，５］ウンデカン−８， ＩＯ−ジオン； ９−［２−（５，８−ジメトキシ−１，４−ヘンラジオキサン−２−イル）メチ ル（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルツー９−アザスピロ［５，５１ウ ンデカン−８，ＩＯ−ジオン；９−［２−（５，８−ジ−ｎ−ブトキシ−１，４ −ベンゾジオキサン−２−イル）メチル（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）エ チル］−９−アザスピロ［５，５］ウンデカン−８，１０−ジオン；８−［２− （５−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル（Ｎ−エチルアミ ノ）エチルコートアザスピロ［４，５］デカン−７゜９−ジオン： ８−［２−（５−フルオロ−１，４−ヘンラジオキサン−２−イル−メチルアミ ノ）エチルツー８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン： ８−［２−（５−ニトロ−１，４−’＼ンソジオキサンー２−イルーメチルアミ ノ）エチルゴー訃アザスビロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；８−［２−（ ５−アミノスルホニル−１，４−・＼レゾジオキサン−２−イル−メチルアミノ ）エチルツー８−アザスピロ［４，５１デカン−７゜９−ジオン； 訃［２−（５−スルホ−１，４−’＼ンソジオキサンー２−イルーメチルアミノ ）エチルツー８−アザスピロ［４，５１デカン−７，９−ジオン；８−［１−［ （＋、２．３．４−テトラヒドロー８−メトキシ−２−ナフタレニル）アミノ］ −ブチルコー８−アザスピロ［４，５］デカンづ、９−ジオン塩酸塩： 訃［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド ール＝２−イル）ブチルツー８−アザスピロ［４，５１デカン−７，９−ジオン 塩酸塩； ４．４−ジメチル−１−［４−（＋、２．３．４−テトラヒドロー９日−ピリド ［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブチル］−２．６−ビペリジンジオン塩 酸塩； ６−７トキシー８−［４−（＋、２．３．４−テトラヒドロー９■−ピリド［３ ゜４−ｂコイント−ル−２−イル）−ブチルツー８−アザスピロ［４，５］デカ ン−７，９−ジオン塩酸塩： 訃［、ｔ−［（Ｆ、４−ジヒドロ−２Ｌ＋、４−・＼リゾキサジン−３−イル） メチルアミド］プチルコー訃アザスピロ［４，５］デカンづ、９−ノ′すジオキ サレート； ８−［５−［２・（５−メトキノ−３−イルトリル）エチルアミノ］ブチル］− ８−アザスピロ［４，５］−デカン−７，９−ジオンオキサレート： ３−ジヒドロ−５−メトキシ−１，４−ヘンフシオキシン−２−イル）エチル］ −８−７ザスビロ［４，５］デカン−７，９−ジオン塩酸塩；８−［２−［（２ ，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチル ツー８−アザスピロ［４，５１デカン−７，９−ジオン塩酸塩； ８−［４−［（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチルアミノ］ブチル］ −８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン塩酸塩；２−［４−［（２ ，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチルアミノ］ブチル ］−１８−イソインドール−１，３−（２）１）−ジオジメタンスルホネート（ 塩）ヘミハイドレート；８−［４−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１， ４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ブチル］−８−アザスピロ［４，５ ］デカン−７゜９−ジオン−塩酸塩； ２−［Ｌ［（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１４−ベンゾジオキシン−２− イル）メチルコプチルコーＩＨ−イソインドール−１，３−（２１ジオン−塩酸 塩； ８４４４（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２− イル）メチルコブチルコー８−アザスピロ［４，５コデカン−７゜９−ジオンエ タンジオエート塩。111-[4-(1,4-hendioxan-2-ylmethylamino)butylgo -8-Azaspiro-[4,5]decane-7,9-dione; 8-[4-(1,4- Henzodioxan-2-ylmethyl-N-methylamino)butyrate 8-azaspi Rho-[4,5]decane-7,9-dione hydrochloride: 8-[4-(1,1-Herezodioxan-2-ylmethyl-N-ethylamino) Butylgo-8-azaspiro-[4,51decane-7,9-dio-dioxalate , 0.5 R20: 8-[4-(1,4-7\nzodioxan-2-ylmethyl-N-n-propyl [amino)butyl]-[4,5]decane-7,9-dioneoxale To; 8-[4-N,q-・\resodioxan-2-ylmethyl-N-isopropyla mino)butyl-8-azaspiro-[4,5]decane-7,9-diodioxare Root: 844-(1,4--\rezoxanon-2-ylmethylamino)butyl]-total a Reir Suhiro-[4,51decane-7,9-dione;'? -[4-(1,1-・h cisodioxan-2-ylmethylamino)butyl]-3,3-dimethylglutar -Imitohydrochloride: (・)〇[+-(1,1-・＼isocyoxan-2-ylmeth 8-7 zaspiro[4,5]deca>-7,9-dione; -[2-(1,4-・\ampdioxan-2-ylmethylamino)ethylgo Azasubiro・[4,5]-decane-7,9-dione:8-[2-(+,L-\ 2-ylmethylamino)ethyl-8-azaspiro-[4,5 ]-decane-7,9-dione: [1l-(1,4-\enzonoxane-2-y methylamino) n-pe]tityl-8-7 -:>Osi;8-[L(2,3-dihydronaphtho[+,2.b]oxine-2 -ylmethylamino)butyl]-8-7susbirow[4,5]-decane-7,9 -7'obe 8-[4-(2,3-dihydronaphtho[1,2,l+]dioxin-2-ylme) Chilami, no) phthylco8-asaspiro-[4,5codeca'',,-7,ri- Geo]: 8-[4-(5,6-dimethyl-1,4-benzodioxan-2-yl)methyl (N-methylamino)-butyl]-butyl[4,51decane-7,9-di on; 8-[3-(5,7-di-n-butyl-!, 4-henzodioxan-2-yl> Methyl(N-n-propylamino)probyl-8-azaspiro[4°5]deca -7,9-dione: 9-[2-(5,8-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)methyl (N-ethylamino)-ethyl-9-azaspiro[5,5]undecane-8, IO-dione; 9-[2-(5,8-dimethoxy-1,4-hendioxan-2-yl)methy (N-2-hydroxyethylamino)ethyl-9-azaspiro[5,51U decane-8,IO-dione; 9-[2-(5,8-di-n-butoxy-1,4 -benzodioxan-2-yl)methyl(N-2-hydroxyethylamino)ethyl 8-[2- (5-chloro-1,4-benzodioxan-2-yl)methyl (N-ethylamine c) Ethyl coated azaspiro[4,5]decane-7°9-dione: 8-[2-(5-Fluoro-1,4-hendioxan-2-yl-methylamine) g) Ethyl-8-azaspiro[4,5]decane-7,9-dione: 8-[2-(5-nitro-1,4-'\nsodioxan-2-yl-methylamine 8-[2-( 5-aminosulfonyl-1,4-・\resodioxan-2-yl-methylamino ) ethyl-8-azaspiro[4,51decane-7°9-dione; [2-(5-sulfo-1,4-'\nsodioxan-2-yl-methylamino) ) ethyl-8-azaspiro[4,51decane-7,9-dione;8-[1-[ (+, 2.3.4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthalenyl)amino] -Butylco-8-azaspiro[4,5]decane-9-dione hydrochloride: Death [4-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]India (2-yl)butyl-8-azaspiro[4,51decane-7,9-dione Hydrochloride; 4.4-dimethyl-1-[4-(+, 2.3.4-tetrahydro9-pyrido [3,4-b]indol-2-yl)butyl]-2,6-biperidinedione salt acid salt; 6-7 toxic 8-[4-(+, 2.3.4-tetrahydro 9■-pyrido[3 ゜4-b cointol-2-yl)-butyl-8-azaspiro[4,5]deca N-7,9-dione hydrochloride: Death [, t-[(F, 4-dihydro-2L+, 4-・\rizoxazin-3-yl) Methylamide] butylcoat azaspiro[4,5]decane, 9-no'sudioki Salate; 8-[5-[2.(5-methoquino-3-yltolyl)ethylamino]butyl]- 8-Azaspiro[4,5]-decane-7,9-dione oxalate: 3-dihydro-5-methoxy-1,4-henfusioxin-2-yl)ethyl] -8-7 Zasubiro[4,5]decane-7,9-dione hydrochloride; 8-[2-[(2 ,3-dihydro-8-methoxy-1,4-benzodioxin-2-yl)ethyl Two-8-azaspiro[4,51decane-7,9-dione hydrochloride; 8-[4-[(1,4-benzodioxin-2-yl)ethylamino]butyl] -8-Azaspiro[4,5]decane-7,9-dione hydrochloride; 2-[4-[(2 ,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]butyl ]-18-isoindole-1,3-(2)1)-diodimethanesulfonate ( salt) hemihydrate; 8-[4-[(2,3-dihydro-5-methoxy-1, 4-benzodioxin-2-yl)methyl]butyl]-8-azaspiro[4,5 ] Decane-7゜9-dione-hydrochloride; 2-[L[(2,3-dihydro-8-methoxy-14-benzodioxin-2- yl) methylcoptylco IH-isoindole-1,3-(21dione-hydrochloric acid salt; 8444 (2,3-dihydro-8-methoxy-1,4-benzodioxin-2- yl) methylcobutylco-8-azaspiro[4,5codecane-7゜9-dione Tandioate salt.
米国特許４，６１２．３１２ （特開昭６１−２４６１８０参照）は本発明の化 合物のいくつかが、高血圧の処置及び不安の処置に対し有用である性質を有する ことを教えている。これらの化合物類が情動性の病気の処置にそれらを有用なも のとする性質も有していることが最近発見された。即ち、これらの化合物は抑欝 症及び繰病の薬理学的な治療において有用である。U.S. Patent No. 4,612.312 (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-246180) Some of the compounds have properties that make them useful for the treatment of hypertension and for the treatment of anxiety. I'm teaching you things. These compounds also make them useful in the treatment of affective illnesses. It was recently discovered that it also has the properties of That is, these compounds are depressants. It is useful in the pharmacological treatment of chronic and chronic diseases.
一般に情動性の病気の処置に効くことがわかっている先行技術の化合物類はまた 、気分上昇剤（＋１ｏｏｄ ｅｌｅｖａｔｏｒ）として特徴付けられることがわ かっており、最近では多数の三環式の化合物類が難異性及び付随性の抑欝症にお ける、抗抑欝効果を有する気分上昇剤であることが発見されている。そのような 成功した三環式化合物の例は、アミトリフィリン、デシブラミン、イミブラミン 、ノルトリブチリン、オビラノール、デベビン、及びブトリブチリンである。勿 論多くの他の三環式化合物が知られているが、そのような化合物を全てあげるこ とは、この分野で良く知られた標準の研究から容易に確認てきるのてここては不 必要である０本発明の化合物が有用であるのは、これらの化合物の末端用途に対 し・てである。Prior art compounds commonly found to be effective in treating affective illnesses also include: It is known that it is characterized as a +1 mood elevator. Recently, a number of tricyclic compounds have been shown to be effective in treating dyssomnia and concomitant depression. It has been discovered that it is a mood-elevating agent with anti-depressant effects. like that Examples of successful tricyclic compounds are amitriphylline, desibramine, imibramine , nortributyrin, ovilanol, debevin, and buttributyrin. Of course Although many other tricyclic compounds are known, it is not possible to list all such compounds. This can easily be confirmed from standard studies well known in the field. The usefulness of the compounds of the present invention lies in the end use of these compounds. It is.
標準の実験室検定並びに抑欝症と線屑の処置に有用であることが知られている化 合物の比較に基づいて本発明の化合物は、抑欝症と線屑の処置に対し１日当り、 患者体１１ｋｇ当り０．００５〜ｉｏ＋Ｉｇ一般の範囲、好ましくは０．０５〜 ５ＩＩ１ｇの範囲て有用である、薬理効果を発揮することがてきる５ＨＴ、。ア ゴニストであることがわかる。Standard laboratory assays as well as chemicals known to be useful in the treatment of depression and dysplasia. Based on a comparison of the compounds of the present invention, the compounds of the present invention have been shown to have a General range of 0.005 to io+Ig per 11 kg of patient body, preferably 0.05 to 5HT, which can exert pharmacological effects, is useful in the range of 1 g of 5II. a It turns out that he is a gonist.
本発明の化合物は経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、又は直腸内のいずれ かで投与できる。好ましい投’８ ！Ｐ路は経口的投与である。投与される化合 物の量は、任意の有効量てあり得、患者、投与方法、処置されるべき不安のひど さに依存して変化する。化合物の繰返しの毎日の投与は望ましく、患者の症状及 び投与方法に依存して変化するであろう。The compounds of the invention may be administered orally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, or rectally. It can be administered by Favorable throw '8! The P route is for oral administration. compound administered The amount of the substance can be any effective amount and depends on the patient, the method of administration, and the severity of the anxiety to be treated. It changes depending on the situation. Repeated daily administration of the compound is desirable and and the method of administration.
経口投与については式（１）の化合物の抗抑欝有効量は１８患者体重に８当りｏ 、ｏｏｓ〜１０ｍｇの範囲、好ましくは １８患者体重ｋｇ当り０．０５〜５− ｇの範囲である。式（＋）の化合物の好ましい投与量は、１日当り患者体重に８ 当り約０ 、１ｍｇである。単位投与形の製剤組成物は、活性成分１〜５０ｍｇ を含有でき、１日当りｌ又はそれ以上の回数投与されることができる。For oral administration, the antidepressant effective amount of the compound of formula (1) is 18 o per patient body weight. , ranging from oos to 10 mg, preferably from 0.05 to 5-18 kg of patient body weight. g range. The preferred dosage of the compound of formula (+) is 8% of the patient's body weight per day. Approximately 0.1 mg per serving. The pharmaceutical composition in unit dosage form contains 1 to 50 mg of active ingredient. can be administered one or more times per day.
非経口投与に対しては、式（１）の抗抑欝症有効鳳は１８患者体重ｋｇ当り０． ００５〜ｌ０５ｇで、好ましくは１８患者体重に８当り０．０５〜５１ｇである 。単位投与形の製剤組成物は、活性成分０．１−１０ｍｇを含有でき、毎日ｌ又 はそれ以上の回数投与できる。For parenteral administration, the antidepressant efficacy of formula (1) is 0.18 kg/kg of patient body weight. 0.05-105g, preferably 0.05-51g per 8 to 18 patient weight . Pharmaceutical compositions in unit dosage form may contain 0.1-10 mg of active ingredient, administered daily in 1 or can be administered more times.
経口投与に対しては化合物は、固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、錠剤 、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、又はエマルジョンに処方できるａ １１こ使用される固体投与単位形にはカプセル又は錠剤が金工れる。カプセルは 表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、［［及びコーンスターチ 等の追加的な賦形剤を含有する一般のゼラチン型のものであり得る。For oral administration, the compounds can be prepared in solid or liquid formulations such as capsules, pills, tablets, etc. a, which can be formulated into lozenges, melts, powders, solutions, suspensions, or emulsions. 11 The solid dosage unit forms used are embossed capsules or tablets. The capsule is Surfactants, lubricants, and inert fillers, such as lactose, [[and cornstarch] It may be of the common gelatin type containing additional excipients such as.
さらに式（＋）の化合物は、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又は ゼラチン、崩壊剤例えば、馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステ アリン酸又はステアリン酸マグネシウムと朝会せた乳糖、蔗糖及び７−シスター チ等の慣用の錠剤基剤と共に錠剤化できる。Furthermore, the compound of formula (+) may be combined with a binder such as gum arabic, cornstarch or gelatin, disintegrants such as potato starch or alginic acid, and lubricants such as steroids. Lactose, sucrose and 7-sister combined with aric acid or magnesium stearate It can be made into tablets together with conventional tablet bases such as H.
非経口投与の為には化合物は、製薬担体を有するか又は有しない生理学的に受け 入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸Ｊ液の注射可能な投与物として投与で きる。For parenteral administration, the compound may be prepared in a physiologically acceptable manner with or without a pharmaceutical carrier. The compound may be administered as an injectable solution of the compound in a diluent or as a suspension. Wear.
ａ当な希釈剤又は担体には、表面活性剤又は他の製薬上受は入れられる助剤を添 加した、又は添加しない水又は油の様な滅菌液体を含む。本発明の実施に使用で きる種々の油の例は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油 、大豆油、及び鉱油である。一般に水、食塩水、水性デキストロース及び関連１ １ ｉｌ ｉｆｆ、エタノール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール 、又はポリエチレングリコールが、特に注射可能な溶液に対しては好ましい液体 担体である。aSuitable diluents or carriers may contain surfactants or other pharmaceutically acceptable auxiliaries. Contains sterile liquids such as water or oil with or without additions. For use in carrying out the invention Examples of various oils that can be used include those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil. , soybean oil, and mineral oil. Generally water, saline, aqueous dextrose and related 1 1il if, ethanol and glycols, such as propylene glycol , or polyethylene glycol are preferred liquids, especially for injectable solutions. It is a carrier.
補正書の写しくａ訳文）提出書（特許法第１８４条の８）１ 国際出願番号 Ｐ ＣＴ／ＵＳ ９１１０８９３５−、オー、ボックス１５６３００ イースト ガ ルブレイスロード請求の範囲 Ｒ１は、水素、Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲノ、ニトロ、ヒ ドロキシ、５Ｏ３ＨＳＳＯ２ＮＨ２、又は ＳＯ２ＮＨ２ＣＨ２−５てあり。Copy of amendment (translation)) Submission (Article 184-8 of the Patent Law) 1 International application number P CT/US 91108935-, O, Box 156300 East Ga LeBrace Road Claims Scope R1 is hydrogen, C1-, alkyl, C1-4 alkoxy, halogeno, nitro, hydrogen; Droxy, 5O3HSSO2NH2, or SO2NH2CH2-5.
Ｒ２は水素、Ｃ１，，４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲノ、ニトロ、又 はヒドロキシであり、又はＲ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒に 、示される１、２−又は３．４−位置において、ヘンゼノイド部分を形成し、 Ｒ４とＲ５はＨ−Ｃ＋−ａアルキル、又はそれらが結合している炭素原子と一緒 にＣ３−６シクロアルキル部分を杉成し、 ｎは２〜５の整数である］の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体又は光学 異性体類、それらの混合物、及びそれらの製薬上受は入れられる酸付加塩類の、 治療上有効量を、必要とする患者に投与することからなる情動性の＠真を処置す る方法。R2 is hydrogen, C1,,4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogeno, nitro, or is hydroxy, or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached , in the 1-, 2- or 3.4-positions indicated, form a henzhenoid moiety; R4 and R5 are H-C+-a alkyl, or together with the carbon atom to which they are bonded A C3-6 cycloalkyl moiety is added to the n is an integer of 2 to 5], their geometric isomers, stereoisomers or optical isomers, mixtures thereof, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts; The treatment of affective symptoms consists of administering a therapeutically effective amount to a patient in need. How to do it.
２、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキ ル部分を形成する請求項１に記載の方法。2. R4 and R5 together with the carbon atoms to which they are attached are C3-6 cycloalkyl 2. The method of claim 1, further comprising: forming a molded portion.
３、化合物が８−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２− イル）メチルアミノエチル］−８−アザスピロ’［４，５］デカン−７，９−ジ オン及びその鏡像異性体類、光学異性体類、及び製薬上受は入れられる塩である 請求項１に記載の方法。3. The compound is 8-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) methylaminoethyl]-8-azaspiro'[4,5]decane-7,9-di on and its enantiomers, optical isomers, and pharmaceutically acceptable salts. The method according to claim 1.
４、情動性の病気が欝病である請求項３に記載の方法。4. The method according to claim 3, wherein the emotional illness is depression.
５、情動性の病気が１桑病である請求項３に記載の方法。5. The method according to claim 3, wherein the emotional disease is Ichigo disease.
Ｒ１は、水素、Ｃ８−、アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、ハロゲへニトロ、ヒド ロキシ、Ｓ Ｏ３Ｈ−Ｓ Ｏ２Ｎ Ｈ２、又はＳ Ｏ２Ｎ Ｈ２−ＣＨ２−１て あり、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲへニトロ、 又はヒドロキシであり、 Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒に、示される１、２−又は３ ，４−位置においてヘンゼノイド部分を形成し、 Ｒ４とＲ５はＨ，Ｃｔ−ａアルキル、又はそれらが結合している炭素原子と一緒 に０３−６シクロアルキル祁分を形成し、 ｎは２〜５の整数である］の化合物、それらの幾何、立体又は光学異性体、それ らの混合物、及びそれらの製薬上受は入れられる酸付加塩の叢病及び線屑の処置 ζこ於ける薬剤を製造する用途。R1 is hydrogen, C8-, alkyl, C1-, alkoxy, halogen nitro, hydrogen Roxy, S O3H-S O2N H2, or S O2N H2-CH2-1 Yes, R2 is hydrogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogen nitro, or hydroxy; R1 and R2 together with the carbon atom to which they are attached are 1, 2- or 3 as indicated. , 4-forming a henzhenoid part at the position; R4 and R5 are H, Ct-a alkyl, or together with the carbon atom to which they are bonded to form 03-6 cycloalkyl, n is an integer of 2 to 5], their geometric, steric or optical isomers; mixtures thereof, and their pharmaceutically accepted acid addition salts for the treatment of plexus diseases and filaments. ζApplications for manufacturing drugs in this area.
７、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一緒りこＣ３−６シクロアル キル部分を形成する薬剤を製造する用途。7. R4 and R5 together with the carbon atoms to which they are bonded C3-6 cycloalkyl Applications for producing drugs that form kill moieties.
８、化合物が８−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２− イル）メチルアミノエチル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオ ン及びその鏡像異性体類、光学異性体類、及び製薬上受は入れられる塩である請 求項６ζこ工己載の薬剤を製造する用途。8, the compound is 8-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) methylaminoethyl]-8-azaspiro[4,5]decane-7,9-dio and its enantiomers, optical isomers, and pharmaceutically acceptable salts. Use for producing drugs containing the desired item 6ζ.
９、情動性の病気が書病である請求項８ｔこ２己載の薬剤の製造用途。9. Use of the above-mentioned drug in claim 8, wherein the emotional disease is calligraphy disease.
１０、情動性の病気が謹病である請求項６ζこ記載の薬剤の製造用途。10. The use of the drug according to claim 6ζ, wherein the emotional disease is a mental illness.
国際調査報告 Ｆ＋ｙｍＮゴｎｗ＋ｏ ＋ｓｉ＋譚輸Ｎ−−ｌＮｌ−１２１１’ ｐ’ｈ＋ｔｓ ｍｍｌｍａａｍｍｍ＋ ｌ１ｍや、、−Ｎ−ＰＣＴ／ＵＳ ９１１０８９３５ 国際調査報告 ＵＳ ９１０８９３５ Ｓ＾ ５５００３ 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者 ジットス、 マーリス ダブリュ。international search report F+ymNgonnw+o +si+tanexportN--lNl-1211' p'h+ts mmlmaamm+ l1m, -N-PCT/US 91108935 international search report US9108935 S^ 55003 international search report Continuation of front page (72) Inventor Gittos, Marlis W.
フランス国 プロブシエイム エフ− ６７１１５リュ アンドレーマルラックスFrance Probecième F- 67115 Ru Andre Marlux
Claims (10)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90403757 | 1990-12-24 | ||
| AT90403757.9 | 1990-12-24 | ||
| PCT/US1991/008935 WO1992011011A1 (en) | 1990-12-24 | 1991-12-02 | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06504279A true JPH06504279A (en) | 1994-05-19 |
Family
ID=8205790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4502363A Pending JPH06504279A (en) | 1990-12-24 | 1991-12-02 | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0564520A1 (en) |
| JP (1) | JPH06504279A (en) |
| KR (1) | KR930702976A (en) |
| AU (1) | AU9134191A (en) |
| CA (1) | CA2097607A1 (en) |
| HU (1) | HU9301856D0 (en) |
| WO (1) | WO1992011011A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2552929C1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Pharmaceutical composition, containing derivatives of glutarimides, and their application for treatment of eosinophilic diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
| ZA855563B (en) * | 1984-07-30 | 1986-05-28 | Merrell Dow Pharma | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents |
| EP0191562B1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-07-10 | Glaxo Group Limited | Tetrahydrocarbazolone derivatives |
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| US4788290A (en) * | 1987-12-11 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation | Serotonergic pyrazine derivatives |
| DE3831888A1 (en) * | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | MEDICINES FOR TREATING APOPLEXIA CEREBRI |
| EP0375819A1 (en) * | 1988-12-20 | 1990-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel derivatives of 1,7'-[imidazo-[1,2-a]pyridine]5'-(6'H)ones |
-
1991
- 1991-12-02 WO PCT/US1991/008935 patent/WO1992011011A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-02 KR KR1019930701930A patent/KR930702976A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-02 HU HU931856V patent/HU9301856D0/en unknown
- 1991-12-02 JP JP4502363A patent/JPH06504279A/en active Pending
- 1991-12-02 CA CA002097607A patent/CA2097607A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-02 EP EP92901755A patent/EP0564520A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-02 AU AU91341/91A patent/AU9134191A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9301856D0 (en) | 1993-09-28 |
| EP0564520A1 (en) | 1993-10-13 |
| KR930702976A (en) | 1993-11-29 |
| CA2097607A1 (en) | 1992-06-24 |
| WO1992011011A1 (en) | 1992-07-09 |
| AU9134191A (en) | 1992-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3494659B2 (en) | 5- (2- (4- (1,2-benzoisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl) -ethyl) -6-chloro-1,3-dihydro-2 (1H) -indole-2-one Mesylate dihydrate salts of (= ziprasidone), their preparation and their use as dopamine D2 antagonists | |
| CA1285564C (en) | 1-heteroaryl-4-¬(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl|piperazine derivatives | |
| JP6511430B2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
| TW504506B (en) | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| WO2016155545A1 (en) | Sulfamyl-containing 1,2,5-oxadiazole derivative, preparation method therefor and use thereof in pharmaceuticals | |
| JPH09291034A (en) | Condensed pyridine compound and its use as medicine | |
| JPH054983A (en) | Isoquinolinone derivative, its production and 5-ht3 receptor antagonist containing the derivative as active component | |
| JPH06509576A (en) | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| TW200301698A (en) | Acridone inhibitors of IMPDH enzyme | |
| ZA200503383B (en) | 3,4,-Disubstituted pyrroles and their use in treating inflammatory diseases | |
| JP2008543782A (en) | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of 5-HT1A receptors | |
| JP2010525024A (en) | Substituted 3- (4-hydroxyphenyl) -indoline-2-one compounds | |
| JPH05125062A (en) | Novel trisubstituted triazine and pyrimidine compounds | |
| ZA200204964B (en) | 2-(1H-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity. | |
| JP4405732B2 (en) | β-carboline derivatives and medicinal use for depression and anxiety | |
| JPH10226684A (en) | (n-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylidenamine compound as nicotine-like acetylcholine receptor binder | |
| CA2345406A1 (en) | Analgesic | |
| TW202106693A (en) | A indole macrocyclic derivative, a preparation method thereof, and medical use thereof | |
| JPH06504279A (en) | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania | |
| JP2005516895A (en) | Use of 2-acylindoles for the treatment of tumors | |
| JPS6377856A (en) | Novel phanyl, pyrrolidine-2-yl-substituted 5-member heterocyclic compound, manufacture and medicinal composition | |
| KR20010022658A (en) | 3-Substituted 3,4,5,7-Tetrahydro-Pyrrolo[3',4':4,5]Thieno[2,3-D]Pyrimidine Derivatives, Their Preparation and Use as 5HT Antagonists | |
| JP3199736B2 (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazole, production and use thereof | |
| JP3873173B2 (en) | Bis-2-aminopyridines, their production process and their use to control parasitic infections | |
| JP6108696B2 (en) | Indolequinoline derivative, method for producing the derivative, and antimalarial agent and anticancer agent containing the derivative |