JPH06502174A

JPH06502174A - ケトプロフェンのｓ（＋）異性体を用いての日焼けの予防又は処理

Info

Publication number: JPH06502174A
Application number: JP3518339A
Authority: JP
Inventors: サンシャイン，エイブラハム; ラスカ，ユージン　エム．
Original assignee: マイルズ，インコーポレイティド
Priority date: 1990-10-05
Filing date: 1991-09-27
Publication date: 1994-03-10
Also published as: KR930701977A; WO1992005769A1; AU8903591A; CA2093359A1; EP0552289A4; EP0552289A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ケトプロフェンのＳ（＋）異性体を用いての日焼けの予防又は処理発明の背景発明の分野本発明は、哺乳類生物に紫外線照射により誘発される紅斑を予防し、又は処理するために、そのような予防又は処理の必要な生物への局部的に投与されるＳ　（＋）−ケトプロフェンの使用、及びＳ（＋）ケトプロフェンの有効単位用量を含んで成る一定の局部用医薬組成物に関する。

技術の記載０Ｌ−２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸としても知られているケトプロフェンは、下記構造式を存する：その化合物は、鎮痛及び解熱活性を有する非ステロイド抗炎症性薬物として良く知られている。アメリカ合衆国において、ケトプロフェンは、商標０ｒｕｄ　ｉｓ　（Ｒ＞として市販されている。他の商標又はコード名称は、ＲＰ　１９５８３．　ＡＩｒｈｅｕｍａＬ、　Ａｌｒｈｅｕｍｕｎ、　Ｃａｐｉｓｔｅｎ、　Ｆａｓｔｕｎ＋。

ｌ５ｏ−に、　Ｋｅｆｅｎｉｄ、　Ｋｅｔｏｐｒｏｎ、　Ｌｅｒｔｕｓ、　Ｍｅｐｒｏｆｅｎ、　０ｒａｖａｉｌ及びＰｒｏｆｅｎｉｄを包含する。　０ｒｕｄｉｓ（１’ｌ）　として、その薬物は、２５■、５０■又は７５■のケトプロフェンを含むカプセルとしてアメリカ合衆国において処方により利用でき、それはリウマチ祿ｒＪｊＪ節炎又は変形性関節症の徴候及び症状の急性又は長期処置のために必要である。

０ｒｕｄｉｓ（Ｒ）は、３又は４回の用量に分けられた、１５０〜３００■の毎日の用量が好ましい。薬物処１は１日当たり７５■で３回又は５０■で４回行なわれることが推薦される。小さな人々はより少量の用量が必要である。毎日の用量は、１日当たり３００■を越えるべきでない。

また、Ｐｈ　５ｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第４１版、１９８７．　Ｅｄｗａｒｄ　Ｒ。

Ｂａｒｎｈａｒｔ出版者、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ５ｐａｎｙ、Ｉｎｃ、、０ｒａｄｅｌｌ、ＮＪ０７６４９、２１７９〜２１８１ページを参照のこと０弱い〜中ぐらいの苦痛及び月経困難症のためには、６〜８時間ごとに２５ｇ〜５０■の用量がＦｏｏｄａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（“Ｆ、Ｉｌ、Ａ、”　）により最近許可された。

その化学名称法から明らかなであるように、ケトプロフェンはラセミ混合物である。それは、実際、これまで市販されて来たラセミ混合物のみである。しかしながら、文献に報告される個々のＳ（＋）及びＲ（−）異性体の少々の研究が存在している。

従来技術は、２−アリールプロピオン酸を種類として一緒にグループ分けする。

これらは、カルボキシル官能基に対して炭素原子αでキラル中心を有する。従来技術によれば、多くの２−アリールプロピオン酸は、非ヒト哺乳類におけるＲからＳ異性体への部分的又は完全な転換を伴って、それらの不斉中心の代謝性キラル転換を有すると思われる。その転換の速度及び程度は、Ｈｕｔｔなど、Ｊ、Ｐｈａｒｌｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｕｌ、、３５，６９３〜７０４（１９８３）により示されるようにして変化することが知られている。薬物への他の共有的変化を伴わないで、キラル中心のこの代謝性転換は、従って、２−アリールプロピオン酸にとってかなり独特である。Ｃａｌｄｗｅｌｌなど、“Ｔｈｅ　ＭｅｔａｂｏｌｉｃＩｎｖｅｒｔｌｏｎ　ａｎｄ　ＤｉｓｐｏｓｒｔｒｏｎａＩ　Ｅｎａｎｔｉｅｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　２−Ａｒｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｎ５ｅｑｕｅｎｃｅｓ　”　。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３７．１０５〜１１４（１９８８）を参照のこと。

一般的に、光学的活性化合物が２つの異性体を有する場合、光学的に活性であり、そして治療的に所望される異性体であると思われるものを分解するための議論が存在する。しかしながら、２−アリールプロピオン酸非ステロイド性抗−炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）の多くハ独得であり、そしてＲ（−）かろＳ（す）異性体への転換に関する従来技術の教授のために、その議論に反する。従って、それらの臨床学的効果を改良するために２−アリールプロピオン酸を分解するための議論は、他の種類のラセミ薬物と共に明確ではない。多くの場合、従来技術の教授は、Ｓ（＋）形とラセミ混合物との間の臨床的又はほぼ臨床的同等性が存在すると思われることを当業者に導びくことにより、そのような解決から実際的には遠ざかっている。すなわち、Ｒ（−）異性体のＳ（±）形への転換は、実質的に同等の臨床効果が得られる速度及び程度で進行すると思われる。

大部分の従来技術は、ヒトにおけるケトプロフェンのＲ（−）からＳ（±）形への可能な転換の程度の正確な評価を得るためには決定的でない。さらに、！ＪＳ、ＨＤのクラスのメンバーの中には、比較的少ない研究がケトプロフェンに対して行なわれて来たように思われる。しかじなかみ、ヒトにおける転換は、ケトプロフェンの他に、明細書に引用される研究からの特定の事項、すなわち２−アリールプロピオン酸クラスの１１ＳＡＩＤ、たとえばイブプロフェンのいくつかのメンバーが、ヒトにおいてＲからＳ鏡像異性体への実質的なキラル転換を受けることが知られているので、当業者により推定され得る。

実際、Ｈｕｔｔなとは、ラセミ混合物におけるＲ（−）のＳ　（−）形への急速なインビボ転換が、ケトプロフェンはキラル中心を有し、そしてそれはトリグリセリドに組込まれることが知られている事実に基づいて、予期されるので、ケトプロフェンの純粋なＳ（＋）形を投与する利点は存在しないことを結論づけた。

フェノプロフェンのようにケトプロフェンは、トリグリセリド中に組込まれることが報告されており、そしてさらに、ヒトにおける（ｉＨ−α−メチル］薬物を用いての研究がトリチウム化された水による循環放射能の量を高めることが見出された。α−メチル基からの１Ｈの損失の１つの手段は、キラル転換工程の間、ｄ４−イブプロフェンからの重水素の損失のために提案された手段である。

１（ｕｔｔなと、’Ｒｅｖｉｅｗ−Ｔｈｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　２−Ａｒｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄｓ− Ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｒｏｕｔｅ　ｗｉｔｈ　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＣｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ、　”Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３５１巻、６９３〜７０３（１９８３）を参照のこと。従って、Ｈｕｔｔなとは、キトプロフェンについてＲ（−）からＳ　（＋）異性体へのキラル転換を支持する出来事が存在することを認識した。

従来技術の予測に反して、ヒトにおいてＳ　（＋）ケトプロフェンへのＲ（−）の転換が存在しないことが最近、注目されている。

興味あることには、いくつかのこれらの物！（たとえばイブプロフェン、フェノプロフェン及びベノキサプロフエン）のＲ−鏡像異性体は、Ｓ−鏡像異性体への独得なインビボ不可逆的転換を受ける。

この転換は、少なくともヒトにおいては、それはチアプロフェン酸、インドプロフェン、カルプロフェン及びたぷんケトプロフェンに関して、いづれか存意な程度にまで生しないので、普遍的な発生ではない。

Ｊａｌｇａ　ｌ　ｉなと、”５ｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅＬｉｃｓ　ｏｆＦｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎｓ　ａｎｄ　Ｒａｔｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌ相当量の努力が、日焼けの発生を妨げ又；よ他方、日焼けを処理する方法のための研究に払われて来た。Ｂ焼けは、皮膚を攻撃する一定波長の紫外線（［ＩＶ）により引き起こされる。紫外線は、上皮の基礎層における表皮ケラチン細胞を変える。

わずかな変化が紅斑をもたらし、そして重度の変化は、上皮に集められる流体から水泡を引き起こす。日焼けを生成するためには、紫外線は、よりメラニンを生成し、そして上皮にすでに存在するメラニンを酸化するように発育層におけるメラノサイトを刺激する。それらの工程の両者は、追加のＵＶ光を拡散し、そして吸収することによって保護機構とじて作用する。皮膚に対する太陽の効果は通常、暴露の後−１１〜２４時間で、いづれの場所に現われ始め、そして軽い紅斑から柔らかさ、苦痛及び水腫に変化する。過度の暴露による重度の反応は、小胞又は水泡の進行並びに発熱、悪寒、弱体及びンｇ７りの体質上の症状を包含する。

太陽からのエネルギーの放出は、２０Ｏｎ−から１８．００Ｏｎｍ以上の範囲の放射線波長を包含する。紫外線は２００〜４００ｎｓの範囲で存在し、そしてこのスペクトルは３種のバンドに再分化される。

ＵシーＡ　（３２０〜４００ｎ＋＊）放射線は、皮膚の黄褐色化を引き起こすが、しかし皮膚の軽い日焼けを引き起こすには弱い。紅斑活性（赤色化を引き起こす）は、この波長で比較的弱い、ＵＶ−Ａの主要作用は、遅い天然の黄褐色化の進行化である。このＵｖレヘルで、放射線はいくらかの即時の色素黒色化を生成する。さらに、ＵＶ−Ａは、はとんどの感光性化学物質が活性的である範囲を表わす。ＵＶ−ＡはＵシーＢの効果を増強できると思われる。

ＵＶ−Ｂ　（２９０〜３２０ｎｙＡ）放射線は、皮膚の着色（黄褐色化）をまた刺激する日焼は反応を引き起こす。それは紅斑を生成するための最つとも効果的なＵｖ線波長であり、これ：よ、それが日焼は線と呼ばれる理由からである。それは新しい色素形成並びにビタミンＤ生成を引き起こす。さらに、それは皮膚癌の誘発を担当すると思われている。

日光からのＵＶ−Ｃ（２００〜２９０ｎ＋ｓ）線は、地球表面には達しないが、しかし人工的な［ＩＶｆｉはこの放射線を放すことができる。それは皮膚を黄褐色化しないが、しかしそれは皮膚を焼くことができる。太陽からのＵＶ−Ｃ放射線は地球の表面に達しない。しかしながら、ＵシーＣは、人工的な紫外線源により放される。それは黄褐色化を刺激しないけれども、それは紅斑を引き起こす。

光の他の波長もまた吸収され、そして強さが十分である場合、紅斑及びやけどを生成する。このタイプのやけどは、光化学反応よりもむしろ発生した熱による点で日焼けと異なる。

従って、紫外線への強い暴露は、紅斑、水泡形成、細胞損傷による皮膚の腐敗を引き起こすであろうことがわかっている。紫外線損傷は、上皮細胞の死、有糸分裂指数の上昇、肥厚及び血管拡張の血管応答、変更された透過性及び細胞性滲出を包含する。

紫外線への暴露に対して二次的に生しる血管の変化は二段階的である。即時紅斑反応は、紫外線への暴露の後すぐに始まり、そして暴露の最後の後３０以内で退色する皮膚の弱い一時的な赤色化である。

遅めされた紅斑反応は、紫外線暴露の後、２〜６時間後現われ、そして１０〜２４時間でピークになる。この紅斑は続く２〜４日間で徐々におさまる。皮膚剥脱が、中ぐらいから強い日焼の後４〜７日で生じる。これらの２種のタイプの紅斑が形成される機構は完全には理解されていない、キニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、他の血管活性＠！Ｉｘ、加水分解酵素及び遊Ｈ基が、日光により引き起こされる紅斑のメゾイエイタとして包含されている。

プロスタグランジンは、Ｂ紫外線に暴露される皮膚の紅斑性を高めることが知られている。非ステロイド抗炎症剤であるアスピリン及びインドメタシンは、皮膚におけるプロスタグラジンンンセターゼシステムを阻害することが知られている。

５ｎｙｄｅｒなど、”Ｉｎｔｒａｄｅｒｗａｌ　Ａｎｔｉ−Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＳｕｎｂｕｒｎ、”　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｖｅｓｔｉ　ａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ　、第６２巻、Ｎｎｌ、４７〜５０（１９７４）は、テンジクネズミへのインドメタシン及びアスピリンの皮膚内投与を論した。それらの個々の薬物の投与は、紫外線誘発性紅斑の強さを弱め、そしてその進行を遅めることが示された。５ｎｙｄｅｒなど、”Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｔｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　ａｎｄ　５ｕｎｂｕｒｎ、”　Ｂｒ１ｔｉｓｈ且肛旦り妊」肛柱圏厘■、９０〜９１ページ（１９７４）は、ヒトにおけるインドメタシンの局部適用が赤色化、皮膚温度及び苦痛の低下を生成したことを、さらに示した。インドメタシンは、プロスタグランジの生合成を妨げることによって日焼けに影響を及ぼすことができることが示唆された。

同様に、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬物がヒトに経口投与され、そして紫外線への暴露の後、紅斑を滅しることに効果的であることが示された。特に、Ｅｄｗａｒｄｓなと、”Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅＥｒｙｔｈｅｍａ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ　ｔｏ　Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　Ｌｉｇｈｔ　ｂｙ　Ｎｏｎ５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔ、　”　Ａｒｃｈ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、Ｒｅｓ、、第２７２巻、２６３〜２６７ページは、ヒトにおけるＢ紫外線誘発性紅斑に対する経口投与されたアスピリン、インドメタシン及びイブプロフェンの効果を研究した。すべてのそれらの薬物は、紫外線に対する日焼は応答を減した。

Ｇｏｔ＊ｅｚなど、’Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｄｉｆｌｕｍｉｄｏｎｅ　ｏｆ　Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｌｉｇｈ　ｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄεｒｙｔｈｅｍａ、”Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ　ｉｃａ、第１６２巻、１７５〜１８２ページ（１９８１）は、ヒトにおける紫外線誘発性紅斑の抑制のためのインドメタシン及びシフルミトンの局部効力を研究した。インドメタシン及びシフルミトンの両者は紅斑の進行を阻害することが見出され；しかしながら、そのインドメタシン処理された部位は、通用の後２４時間でほとんど紅斑を有さなかった。

Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇなど、’０ｒａｌｌｙ　Ｇｉｖｅｎ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　ＦｌｏｗＲｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ＵＶＬ＋”Ａｒｃｈ、Ｄｅｒ＋＊ａｔｏ１．、第１１１巻、３２８〜３３０ページ（１９７５年３月）は、経口投与されたインドメタシンが紫外線照射により生成された血流の上昇を１／３、滅じたことを示した。

Ｌｉｍなど、”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　ｏｎ　Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＴＰｓｓ＊−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ　Ｃｅ１ｌ　Ｄｅｎｓｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　５ｕｎｂｕｒｎＲｅａｃｔｉｏｎ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｂ　Ｒｅｄｉａｔｉｏｎ、”　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＵ亘躬」遅ゐ！上担阻棟垣■、第８１巻、毘５，４５５〜４５８ページ（１９８３）は、ヒトにおいてＢ紫外線照射の前に局部適用されたインドメタシンが太陽からの保護をもたらしたことを示した。Ｂ紫外線照射の後でのインドメタシンの局部適用は、紅斑の低下をもたらした。照射の前に適用された局部インドメタシンの保護効果は、Ｂ紫外線照射のそのインビトロ吸収により説明され得る。紅斑の低下をもたらす、照射後のインドメタシンの適用は、プロスタグランジンシンセターセ゛阻害に対するその効果にたぶんｌ！ｌ係されている９局部通用されるインドメタシンは、日焼は止め剤として有用であることがわかった。

しかしながら、その臨床学的安全性及び効力は、まだ決定されないままである。

Ｆｌｏｗｅｒｓなど、Ａ　Ｃｏ５ｐａｒａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆＦｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ　ａｎｄ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　ｏｎ　５ｕｎｂｕｒｎ＋”　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａ　ｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ、第３６巻、ｋ　４　、７８７〜７９１ページ（１９８４年１０月）は、対象が２．５％インドメタシン、２．５％フルルビプロフェン又はビークルのみを含む試験溶液により処理される場合、Ｂ紫外線誘発された紅斑の効力を評価した。フルルビプロフェンは、初期Ｂ紫外線照射誘発性紅斑の抑制に８いてインドメタシンよりも効果的であることが結論づけられた。

Ｔａｓなど、“Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ　ｏｎＵｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｅｒｙｔｈｅｍａ＋”　Ｄｒｕ　Ｉｎｔｅｌｌｉ　ｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｃ■ｎ１ｃａｌハ扛蝕■、第２０巻、４９６〜４９９ページ（１９８６）は、ヒトにおけるＢ紫外線誘発性紅斑に対するフルルビプロフェンの効果を研究した。

局部フルルビプロフェンは日焼けの皮膚症候を減じることが結論づけられた。フルルビプロフェンの最適な最大濃度は、約３％であると思われ、そして複数回の適用は追加の利点を有さないように思われた。

要約すれば、従来技術の現在の状態は、ヒトにおいてケトプロフェンのＲ（−）からＳ（＋）への転換が存在せず、そしてＳ（＋）形がケトプロフェンの活性鏡像異性体であることを教授する。しかしながら、文献に報告される別の鏡像異性体の効力に対してのヒト実験は存在しないように思える。さらに、従来技術は、ケトプロフェン薬物種のいづれか特定の光学的異性体を用いる、日焼けの防止又は緩和に関して明らかに何も言及していない。

発明の要約驚くべきことには、本発明者は、紫外線誘発された紅斑を予防し、又は処理し、そしてそのラセミ形でのケトプロフェンの同じ用量の投与により、可能性あるよりもより効果的にそのような予防、又は処理を誘発するために、哺乳類、特にヒトに局部的に都合良く投与され得ることを見出した。Ｓ（＋）ケトプロフェンは、同量のラセミ混合物よりもより効能がある。

これは、Ｓ（＋）ケトプロフェン対ラセミ混合物についての活性におけるいづれかの差異に帰する技術的失敗を考慮して特に驚くべきことである。

１つの観点において、従って、本発明は、哺乳類における紫外線誘発された紅斑を妨ぐための方法を提供し、ここで前記方法は、Ｒ（＝）ケトプロフェンを実質的に含まないＳ（＋）ケトプロフェンの、紫外線を妨げるための有効量を、紫外線に暴露される哺乳類に局部的に投与することを含んで成る。

もう１つの観点においては、本発明は、哺乳類における紫外線誘発された紅斑を処理するための方法を提供し、ここで前記方法は、Ｒ（−）ケトプロフェンを実質的に含まないＳ（＋）ケトプロフェンの、紫外線誘発された紅斑を処理するための有効量をそのような処理の必要な哺乳類に局部的に通用することを含んで成る。

さらにもう１つの観点においては、本発明の方法は、哺乳類、待にヒトにおける紫外線誘発された紅斑の予防又は処理に使用するための医薬組成物を供給し、ここで前記組成物は、Ｒ（−）ケトプロフェンを実質的に含まないＳ（＋）ケトプロフェンの、紫外線誘発された紅斑を予防し、又は処理するのに有効な量を含んで成る。典型的には、Ｓ（＋）ケトプロフェンは、医薬的に許容できる非毒性局部不活性キャリヤー又はそのための希釈剤と共に組合される。

発明の好ましい１！様の特定の記載本明細書に使用される場合、用語“ケトプロフェン”又は“ラセミケトプロフェン”とは、ＤＬ−２−Ｃ３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸自体のみならず、またいづれか医薬的に許容できるその塩をまた包含することを意図する。

本明細書に使用される場合、用語“Ｓ（十）ケトプロフェン”とは、２−（３− ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の右旋性又はＳ（＋）異性体のみならず、またいづれか医薬的に許容でき、抗紅斑的に有効なその塩をまた包含することを意図する。用語”ｓ　（＋）ケトプロフェン”と共に使用されるような用語’Ｒ（ −）ケトプロフェンを実質的に含まな°°とは、Ｓ（＋）ケトプロフェンが、〔２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の左旋性又はＲ（−）異性体又はその塩である３　Ｒ（−）ケトプロフェンを、所望する抗紅斑効果を付与するために十分に有さないことを意味する。実際的言及すれば、これは、活性成分が少なくとも９１１％のＳ（＋）ケトプロフェン及び１０重量％又はそれ以下のＲ（ −）ケトプロフェンを含むべきことを意味する。好ましくは、Ｓ（↓）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が２０：１に等しいか又はそれ以上、より好ましくは９７：３以上である。理想的には、Ｓ（＋）ケトプロフェンが９９重量％又はＲ（−）ケトプロフェンを有さないそれ以上の重量％であり、すなわちＳ：只の重量比がほぼ９９：１に等しいか又はそれ以上である。現在、２０：１の比のＳ　（＋）　：　Ｒ（−）は、文献の方法によりラセミケトプロフェンから容易に得ることができ、そして本発明の実施において特にを用である。

Ｓ（＋）ケトプロフェンの特定量が下記に示されるが、特にことわらない限り、その量は塩ではなく、酸の■で与えられることが理解されるべきである。さらに、特にことわらない限り、与えられる量は、合計のケトプロフェン含有量を示し、そのほとんどはＳ（÷）形である６たとえば”５０１ｍｇのＳ（士）ケトプロフェン”とは、５０■の合計ケトプロフェンを意味し、その少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％及び最つとも好ましくは９９％又はそれ以上がＳ（＋）形で存在する。

本発明によれば局部用Ｓ　（−１−）ケトプロフェンは次の予期しない結果をもたらす：（１）ケトプロフェンのＳ　（−）異性体は、そのケトプロフェンが実質的又は大部分、活性形で存在するので、哺乳類に対しての局部投与のためにラセミケトプロフェンよりもより効能があり：そして（２）ケトプロフェンの場合、Ｒ（−）異性体は、皮膚上でのキラル転換がたぶんほとんど存在しないので、活性的でなく、そして紫外線誘発性紅斑又は日焼けの効果を実質的に克服しないであろう。

それらの予期しない結果は、Ｎ５ＡＩＤ　（非ステロイド性抗炎症性薬物）に対して悪心性の日焼けの処理において達成され得る。

一定用量のラセミ体に感応性の群においては、ラセミケトプロフェンと同し量で通用されるＳ　（＋）ケトプロフェンは紫外線誘発性紅斑の予防又は処理のために良好な応答を提供するであろうと思われる。Ｓ（＋）ケトプロフェンは少なくとも２倍、効能があるであろう。

本発明に従って使用される局部性Ｓ（＋）ケトプロフェンの正確な量は、たとえば哺乳類の大きさ及び種類、及び薬物が投与される条件に依存して変化するであろう。ヒトへの使用のためには、Ｓ（＋）ケトプロフェンの紫外線誘発性紅斑を予防し、又は処理するために有効な量は、典型的に５よ、約０．５重量％〜約１０重量％であり、但しそれ以上の！（たとえば１５重量％）もまた、必要に応し又は患者により耐性を付与される場合、使用され得る。好ましい組成物は、約１を量％〜約約５景景、より好ましくは約２．５〜約３．５重量％のケトプロフェンを含む、最っとも好ましい組成物は同様に、約３．０重量％のケトプロフェンを含む。しかしながら、より少ない量が、特に感受性の皮膚を有する曇１者及び／又は子供の皮膚に対して存用であることがＹ正目されるべきである。

本発明のＳ　（−”）ケトプロフェンは、局部通用のために適切ないづれかのビークル又はいづれかの態様で通用され得る。局部調製物は典型的には、溶液、たとえば透明な又は乳液状ローション、ゲル、クリーム、軟膏、スプレー、唇用香膏、布ふき、含浸されたハント′ニード及び他の局部的及び経皮投与装置を包含する。

ＦＤ＾助言の検査パネルによれば、“Ｃａｂｉｎの理想的日焼は防止ビークルは、すべての種類のヒト皮膚上で、安定し、中性であり、非油性であり、非脱脂性であり、非刺激性であり、非脱水性であり、非乾燥性であり、無臭性であり、そして効果的である。それはまた、少なくとも５０％の水を保持し、既知の化学物質がらの容易に配合され、そして貯蔵の間、無限の安定性を有する”、籾亜ユＬ初り旦肛。

４３、３８２１８　（１９７８）。

Ｓ（＋）ケトプロフェンは、いづれかの適切な非毒性局部性の医薬的に許容できる不活性キャリヤー材料と共に配合され得る。そのような局部キャリヤー材料は、医薬配合物の当業者に良く知られている。当業者でない人のためには、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ＋＊ａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＋第１７版、１９８５＋　Ａｌｆｏｎｓｏ　Ｒ，Ｇｅｎｎａｒｏ、　Ｈａｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｎｇＣｏｍｐａｎｙ、　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ　ｌ８０４２が言及される。

たとえば本発明の局部Ｓ　（＋）ケトプロフェン組成物のための適切な溶媒又はビークルは、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、アセトン、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール及び同様のものを包含する。

日焼は防止剤の主な使用は、日焼は及び黄褐色化の進行を阻止することである６次に、それらは皮膚癌及び早熟のエージングの長期危険性から敏感な個人の身体の暴露される部分を保護するように作用する。さらに、日焼は防止剤は、薬物関連の紫外線誘発された感光性に対して保護するためにも使用され得る。

本発明のためには、用語″日焼は防止剤”とは、日焼は防止−日焼は保護剤、日焼は防止−黄褐色化剤及び／又は日焼は防止−不透明日焼は防止剤としてのＳ（ ↑）ケトプロフェンの使用を言及する。

それらのタイプの物質の個々は、非処方性局部鎮痛性、抗リウマチ性、耳の日焼は防止及び処理薬製品として次の通りにＦＤＡ助言の検査パネルにより定義された：日焼は防止−日焼は保護剤は、２９０〜３２０ｎ■の波長での紫外線範囲の放射線の９５％又はそれ以上を９収し、そしてそれによって、日焼は光線を除去する活性成分を含み；日焼は防止−黄褐色化剤は、２９０〜３２０ｎＮの波長での紫外線範囲の放射線の少なくとも８５％を吸収するが、しかし３２０ｎ−よりも長い紫外線波長を透過する活性成分を含み（そのような剤は、平均的な個人の黄褐色化を可能にし、そしてまた、苦痛を伴わないでいくらかの紅斑を可能にする）；日焼は防止−不透明日焼は防止剤は、２９０〜７７７ｎｍの紫外線及び可視光線範囲のすべての光線を反射し又は散乱せしめ、そしてそれによって黄褐色化及び日焼けを防止し、又は最小にする不透明剤を有する６次の医薬的に許容できる局部成分が、市販の日焼は防止剤に存在する：二酸化チタン、ペトロラタム、レフトペトロラタム、ベンゾフェノン−３、イソプロピルミリステート、アロエベラ抽出物、合成重ロウ、セチルパルミテート、セレシン、ラノリン、セチルアルコール、アルコール、オレスー３　ホスフェート、合成重ロウ、グリセリン、鉱物油、ラノリンアルコール、セチルステアリルグリコール、ラノリン油、トリエタノールアミン、カルボマー９３４、アクリル −アクリレートコポリマー、水酸化アンモニウム、カルボマー９３４Ｐ、ジメチコーン、クオターニウム−１５、ステアリン酸、ステアリルアルコール、水、キサンタンガム、ＳＤアルコール４０、動物タンパク質誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、コレスー２４、ヒドロキシプロヒルセルロース、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレンクリコールジオクタノエート、ステアリン酸、オシケライト、ＰＥＧ−４ジラウレート、プロピルパラベン、ジヒドロキシアセトン、ヒドロカーボン油、軟膏基材の酸化亜鉛、不透明基材、撥水性クリーム基材、カラメル、香料及び風味剤。

水泳、高い温度及び発汗への皮膚の暴露に耐えるために十分な本質性を有することが本発明の局部用組成物のために好都合であろう。

一般的に、日焼は防止剤は、太陽への暴露の約３０分前に適用されるべきである。じかしながら、たとえばアミノ安息香酸及びそのエステルは、暴露の２時間前に適用される場合、より効果的である例外がある。皮膚への太陽の暴露の前、局部用Ｓ（＋）ケトプロフェン組成物の千ｇ＃通用は、それがＳ（÷）ケトプロフェンの皮膚による透過及び結合を可能にするので、好都合である。

本発明の局部用調製物に有用なＳ（＋）ケトプロフェンの量は、紫外線誘発の紅斑を予防し、又は処理するのに十分な量である。

局部投与のための典型的な単位用量形は、局部単位用量適周当たりの組成物の全重量に基づいて、約０．５重蓋％〜約１０重量％、好まじくは約１重量％〜約５重量％、最っとも好ましくは杓２．５重蓋％〜約３．５重蓋％のＳ（＋）ケトプロフェンを含むであろう。組成物がマイクロカプセル又は微小球体を用いることによって特効性のために向けろれる場合、より多くの活性成分が、もちろん個々の単位中に導入されるであろう。前述のように、本発明の組成物及び方法は、° “Ｒ（−）ナトプロフェンを実質的に含まない“。

本発明の局部５（−）ケトプロフェン組成物はさａに、他のタイプの日光保護及び／′又は抗紅斑局部剤と共に組合され得る。そのような剤は９５％又はそれ以上のＢ紫外線を吸収し、そしてそれによって、紫外ＨＢ　（２９０〜３２０ｎｍ）及び紫外線Ａ　Ｃ３２０〜４００ｎ織）放射線への過剰の１に露により引き起こされるヒトＦ！ｉ盲に対しての有害な効果を予防し、又は最少にする。保護は、皮膚上に衝突する太陽光線の吸収、反射及び散乱を通して、日焼は防止剤の活性化学成分により付与される。

局部日焼は防止剤は２つのカテゴリー＝　（１）化学的及び（２）物理的日焼は防止剤の中の１つに分類される。化学的日焼は防止剤は、１又はそれ以上の［ＩＶ吸収化学′！＃Ｊ質を含み、そして薄く且つ見えない程度の膜の適用に基づいて、フィルターとして作用し、そして上皮の生存細胞への紫外線の透過を可能にしない。化学的日焼は防止剤は通常、それろがいづれの可視光吸収性化学物質も含まないので無色であり、そして従って、それらが皮膚及び眼に対して非刺激性であり、罪悪光性であり、安定し、非揮発性であり、そして皮膚及び布を染色しない場合、はとんどの人々に化粧的に許容できる。

はとんどの市販の局部日焼は防止剤は、湿気付与基材に１又は複数のＢ紫外線吸収性化学物質を含む。より最近は、多くの商標名の８焼は防止剤は、Ａ紫外線吸収性化学物質、特に種々のベンゾフェノンをまた含む。最っとも広く使用される化学的日焼は防止剤は、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）　、ＰＡＢＡエステル（アミルジメチルＰＡＢＡ及びオクチルジメチルＰＡＢＡ）　、ヘンシフエノン（オキシベンゾン及びスルイソベンゾン）、シンナメート（オクチルメトキシシンナメート及びシノキサート）、サリチレート（ホモメチルサリチレート）、及びアントラニレートを含む。現在まで、２１種以上のそのような化学Ｔｈｆが、日焼けに対して皮膚を保護することにおいて安全且つ存効な物質として［Ｊ、Ｓ、Ｆ［ｌＡにより発表されており（表１を参照のこと）、そしてカテゴリー■　（安全且つ許容される）下で列挙される。

１、上ジェタノールアミン−Ｐ−メトキシシンナメート　８．０−１０．０エチルへキ／ルーＰ−メトキノシンナメート　２．０−７．５２−ヒドロキシ−４−メトキンベンゾフェノン　５．０−１０．０−５−スルホン酸（スルイソベンゾン）ジガルロイル　トリオレエート　１．０−５．０２−エチルヘキシルーサリチレート３．０−５．０ラウソン＋ジヒドロキシアセトン　０．２５−３．０２−フェニル−ベンシイミグゾール−５−スルホン酸１．０−４．０トリエタノールアミン　サリチレート　５．０−１２．０ｒｅｄ　ｖｅＬｅｒｉｎａｒｇ　ペトロラタム　３０．０−１００二酸化チタン　２．０−２５．０いくつかのヨーロッパの日焼は防止剤製造業者はしばしば、Ｐ−メトキシ−２− エチルーーキシルシンナメート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、２−フェニル−５−メトキン−・ンヅフェノン、及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−メトキシジベンゾイルメタンをＡ及びＢ紫外線吸収性フィルターとして使用する０個々の化学物質についての好ましい濃度は種々であり、そして与えられるビークルにおける化学物質の熔解性のみならず、また日焼けの予防又は黄褐色化応答の獲得のために全体又は一部の遮断剤としての日焼は防止製品の予測される使用に基づかれている。使用される配合基材（ビークル）は、アルコール＋グリセロール又はグリコール、水中油形又は油中水形ローション、クリーム又は軟膏を包含する。

紫外線吸収性化学物質が組込まれるビークルは、日焼は防止剤が、長期の日光浴、発汗（スポーツ活動）及び水泳を包含する一般的な使用条件下で効果的なまま存続するかどうかを決定できる。゛直接性”として知られる、皮膚へのこの付着性質は、市販の日焼は防止剤配合物の間で相当に異なり、そのい（つかは皮膚上に保持され、そして他は、発汗又は水泳の後、容易に洗浄される。

表２は、組成物の成分及びタイプと共にいくつかの市販の化学的日焼は防止剤調製物を同定する。

ｌ呈ＰｒｅＳｕｎ−１５５０％〜７０％の　透明なローションＰａｂａｎｏｌ　エチルアルコール中、透明なローション５ｕｎｂｒｅｌｌａ　５％ＰＡＢＡ　透明なローションＰｒｅＳｕｎ　１５　ケ・、。

ＰＡＢＡエステル日焼は防止剤：Ｏｒｉｇｉｎａｌ　３．５％のＰａｃｌｉｍａｔｅ−Ａ　＋３．０％　ローションＥｃｌｉｐｓｅ　のオクチルジメチルＰＡＢＡＳｅａ　Ａ　Ｓｋｉ　３．３％のオクチルジメチルＰＡＢＡ　クリームＰｒｅＳｕｎ−１５８％のＰａｄｉｍａｔｅ−０＋３％の　乳状ローション（耐水性）　オキシベンゾン旧ｏｃｋ　Ｏｕｔ　７％のオクチルジメチルＰＡＢＡ　クリーム状−１５＋３％のオキシベンゾン　ローション非−ＰＡＢＡ日焼は防止剤：物理的日焼は防止剤は通常、不透明配合物であり、そして紫外線を選択的に吸収しないが、しかし薄いフィルムとして適用される場合、粒子の大きさ及びフィルムの厚さのために、紫外線及び可視光線を主に反射し、そして散乱する性質の粒状成分を含む。それらは、二酸化チタン（５％〜２０％）、タルク（珪酸マグネシウム）、酸化マグふカラム、酸化亜鉛、カオリン、塩化第二鉄及びイヒチオール（イクタモール）を含む。酸化亜鉛は最っとも効果的であると思われる。これらの配合物は、化粧的には不快であり、多くの患者には許容できず、そしてしばしば使用するにはやっかいである。しかしながら、物理的日焼は防止剤は、紫外線及び可視光線に対してまれに敏感である患者のためには必須であり；これらは通常、鼻、口唇又は耳輪のような制限された部分に適用される。

表３は、組成物のそれらの成分及びタイプと共に市販のい（つかの物理的日焼は防止剤を同定する。

ｌ主物理的日焼は防止剤濃Ｗ　日　番　の　イブＡ−Ｆｉｌ　二酸化チタン＋酸化物＋　クリームＲＶ　Ｐａｑｕｅ　タルク、　クリームＳｈａｄｏｗ　カオリン、酸化鉄、　クリームＲｅｆ　Ｉｅｃ　ｔａ　又はｒｅｄ　ｖｅｔｅＢｎａｒｙ　クリームＣｏｖｅｒ■ａｒｋ　ペトロラタム　クリームＣ１１ｎｉｑｕｅ　クリームＳ（＋）ケトプロフェンは、投与のための局部ビークルとして上記に同定される表のいづれかに同定されるいづれがの化合物と共に組合され得る。

治療的な必要性よりもむしろ化粧的な必要性のために、患者は黄褐色化日焼は剤を所望する。多くの場合、黄褐色化日焼は剤は、低濃度の日焼は防止剤を有することによってのみ、日焼は防止剤と異なる。活性成分の濃度は；製品の使用及びを動性を判断することにおいては重要な要因である。たとえば黄褐色化日焼は荊である５ｕｎＤａｒｅ　Ｌｏｔｉｏｎは、１．７５％のシノキセートを含むが、日焼は防止製品であるＭａｘａｆｉｌ　Ｃｒｅａｍは４％（黄褐色化日焼は剤の約２倍）及び５％のメンチルアントラニレート及び第２の日焼は防止剤を含む。

さらに、本発明の日焼け／日焼は防止剤製品は、焼けど又は日焼は処理成分、たとえば麻酔剤、抗微生物剤又は他の成分を含むことができる。

市販製品の麻酔成分は現在次のものを包含する：ヘンシカイン、リドカイン塩酸塩、ブタムヘンピクレート、ジブカイン、テトラカイン塩酸塩、トリペリンナミン及びメンソールベンシカイン。

市販製品の抗微生物成分は現在次のものを包含する：塩化ヘンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ポビドン−沃素、クロロキシレノール、クロロブタノール、８−ヒトミキシキノリン、フェノール、８−ヒドロキシキノリンスルフェート、クレゾール−撞Ｎｉ？ｊ［合体、クロロチモール、メチルベンゼトニウムクロリド、トククロザン、ヘンシルアルコール、及びバラヒドラジン。

本発明の方法及び組成物に使用するためのＳ（＋）ケトプロフェンは、種々の方法、たとえばラセミケトプロフェンの分解により調製され得る。　゛アメリカ特許出願第３，６４１，１２７号においてＦａｒｇｅなとは、ラセミケトプロフェン及び関連する化合物の調製を記載し；待にその例Ｖを参照のこと、そのＦａｒｇｅなどの特許はまた、その対応する光学的活性な（３−ベンジルフェニル）アルカン酸の酸化により個々のＤ−及びＬ−異性体を調製するための方法も記載し；第３ｍ、２２〜４０行を参照のこと。

Ａｈａｓなど、Ｊ、Ｐｈａｒｖａｃｏｌ、Ｅｘ　、Ｔｈｅｒ、　２４０（２）、　６３７〜６４Ｎ１９８７）　は、Ｂｌａｚｅｖｉｃなど、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊｕ　ｏｓｌａｕ、　２５，１５５〜１６４（１９７５）の方法の変法を用いて、ラセミケトプロフェンを分解した。Ａｈａｓなどは、塩化チオニルを用いて、酸塩化物を通して、ラセミケトプロフェンから、（＋）−Ｒ−１− メチルベンジルアミドと共にＲ（−）及びＳ（＋）ケトプロフェンのジアステレオ異性体アミドを調製した。そのジアステレオ異性体アミドは、５ａｌｌｕｓｔｉｏなど、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏ　ｒａ　ｈ　、　３７４，３２９−３３７（１９８６）の）ＩＰＬｃ　（高性能液体クロマトグラフィー）法により、但し７．８ｍＸ３００ｎｗの分離用カラムを用いて分離された０次に純粋なアミドを、四酸化二窒素によりニトロソ誘導体に別々に転換し、そしてそのニトロソ誘導体を、Ｂａ１ｚｅｖｉｃなどにより記載されているようにしでそれぞれのケトプロフェン鏡像異性体に熱分解した。シリカゲルクロマトグラフィーによるＲ及びＳ鏡像異性体のＭ製、ジエチルエーテル／シクロヘキサンからの再結晶化及び５ａ１１ｕｓｔ４ｏなどの方法に従ってのＨＰＬＣ分析は、それぞれ９８％及び９５％の鏡像異性体純度を有するＲ及び５ｆｌｉ像異性体を付与した。

Ｎ５ＡＩＤの鏡像異性体、たとえばケトプロフェン及びフェノプロフェンを分解するために及び同様に、ケトプロフェンの分解に適合できる、５ａｌｌｕｓｔｉｏなどの方法以外の）ＩＰＬＣ法は、効果的な分解のためにラセミ化合物のそのアミド誘導体への転換を利用する、Ｄｏｙｌｅなど、ＰｈａｒＩＩ＋、Ｔｅｃｈｎｏｌ、　９（２）、　２８〜３２（１９８５）の方法を包含し；そしてその薬物の１−ナフタレンメチルアミド誘導体への転換を利用する、Ｈａ　１ｎｅｒなど、Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏ　ｒ、２８４（１）、１１７〜１２４（１９８４）の方法を包含する。

光学的活性アンフェタミン（α−メチルベンゼンエタンアミド）によりケトプロフェン、フェノプロフェン及び他の非ステロイド抗−炎症性薬物を誘導体化するための方法は、Ｓｉｎｇｈなと。

Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏ　ｒ、Ｂｉｏｓｅｄ、Ａ　Ｉｒ、、３７８，１２５〜１３５（１９８６）により記載されている。これらの著者はまた、（１）直接的な分離又はキラルＩ（ＰＬＣ又はＧＣ（ガスクロマトグラフィー）カラムにより、又は（２）光学的に純粋な分解剤との反応、続く光学的に不活性なカラム上でのクロマトグラフィー分離によるジアステレオ異性体形成により、鏡像異性体を分解するための通常の方法の要約を提供する。Ｓｉｎｇｈなとの方法は、分解剤として光学的活性アンフェタミンを用い、続いて窒素−リン検出を備える細管ガスクロマトグラフィーによるジアステレオ異性体の分離による第ニアプローチの新規変法である。

（現在、光学的に純粋な形での酸は、もちろん、続いて、良く知みれているような塩から再生され得る。）当業界における通常の方法は光学的活性のα−メチルベンジルアミンを利用し、そしてカンブリング剤（たとえば１．１′−カルボニルジイミダゾール）により又はＮ５ＡＩＤ酸クロリド（塩化チオニルにより調製される）を通して直接的にジアステレオ異性体Ｎ５ＡＴＤ−α−メチルベンジルアミドの調製を包含する。

さらに一般的に言及すれば、Ｓ（＋）異性体は、アルカロイド又は類似する分解剤、たとえばシンコニジンによりケトプロフェンの塩を調製し、次に右旋性異性体が最少に熔解する溶媒からの分別結晶化により生成物を分離することによって、ラセミケトプロフェンから分離され得る０次に、ｄ−塩が酸分解され、Ｓ（＋）ケトプロフェンが生成される。たとえば、ナプロキセン及び関連する化合物の分解を言及する、Ａｌｖａｒｅｚ　、アメリカ特許第３，６３７，７６７号（１９７２年１月２５日に公開された）；及びケトプロフェンの分解を言及するＫａｒｓｅｒなど、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６５（２）　、２６９〜２７３（１９７６）を比較すること。

Ｓ（＋）ケトプロフェンは便利には、ラセミケトプロフェンの分解により得られるが、Ｓ　（＋ン鏡像異性体を直接的に供給するであろう化学的又は微生物学的合成方法を利用することもまた可能である。１つのそのような化学的方法は、すでに上記で言及されたようにＦａｒｇｅなと、アメリカ特許第３．６４１，１２７号に記載される。もう１つの化学的方法は、５Ｃｈ１ｏｅ層ｅｒ、アメリカ特許第４，５４２，２３７号により提供され、ここで前記特許は、中間体として新規のα−ヒドロキシアルキルアリールケタールを利用してのび一アリールアルカン酸の調製方法を記載する。Ｓｃｈｌｏｅｍｅｒの特許の第９欄に教授されるように、その方法は、α−ヒドロキシヶタールが良く知られた方法シこより分解され得、そして次にそのようにして得られた光学的活性のα−ヒドロキシケタールがその対象の方法に使用され、最後に、所望する酸が光学的に純粋な形で得られることにおいて好都合である。

他方、微生物学的方法、たとえば１９８６年１２月１７日にｈ　０２０５２１５として公開された、Ｓｈｅ口１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ　Ｒｅ５ｅａｃｈ　Ｍａａｔｓｃｈａｐｐｉｊ　Ｂ、Ｖ。

のヨーロッパ特許出願第８６２００９８７．５号に記載される方法が使用され得る。そのヨーロンバ出願によれば、下記タイプ；で表わされる医薬的に活性な化合物又は医薬的に活性なその塩又はエステル（最っとも好ましくはネプロキセン又はケトプロフェンであるが、しかしケトプロフェン又は種々の他のＮ５ＡＩＤでもあり得る）が、下記式：で表わされる化合物を適切な微生物の作用にゆだねることによって鏡像特異的形で調製される。Ｓ−形状で少なくとも７０重量％を有する所望する酸が得られる。好ましくは、微生物は、形成される酸がＳ−形状で少なくとも９０重量％であるように選択される。この方法の使用は、９８．９％のＳ及び１．１％のＲの鏡像異性体分布及び９９．５％のＳ及び０．５％のＲの分布を伴ってナプロキセンを付与した。このタイプの方法は、Ｓ（＋）異性体が十分な純度〔理想的には少なくとも９０重量％のＳ（＋）異性体］で得られる場合、本発明に使用するためのＳ（＋）ケトプロフェンを調製するために利用され得る。

Ｓ（＋）ケトプロフェンが医薬的に許容できる抗紅斑性のその活性塩の形で使用される場合、そのような塩は、既知方法によりＳ（＋）ケトプロフェンの直接的な塩化により便利に調製され得る。

たとえば金属イオン、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムによる、又は医薬的に許容できる有機塩基、たとえばリシン、アルギニン及びジェタノールアミンによる（２’、４’−ジフルオロ−４−ビフェニル）オキシプロピオン酸の塩を記載する、ｄｅｖｉｎｃｅｎｔｉｉｓのアメリカ特許第４．４４０，７８７号を参照のこと。また、フルルビプロフェンのＮ−メチル−Ｄ −グルカミン塩を記載するＡｒ＋ｓｉ　ｔａｇｅなどのアメリカ特許第４．５０１７２７号（１９８５年２月２６日に公開された）とも比較のこと、そのような塩は、経口又は腸内組成物にのみ使用されるのではなく、また、水に十分に溶解性である場合、非経口注射のためのＳ（士）ケトプロフェンの水溶液の謹製にも宵月である。

前述の記載から、当業者は本発明の必須ｖＦ徴を容易に確かめることができ、そして本発明の範囲内で、種々の変更及び／又は修飾を行なうことができる。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６０　９３６０−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．紫外線に暴露され、又は紫外線誘発された紅斑を有し、そして予防又は処理が必要なヒト哺乳類における紫外線誘発された紅斑を予防し又は処理するための方法であって、紫外線誘発された紅斑の予防し、又は処理するのに有効な、Ｓ（＋）ケトプロフェン鏡像異性体の単位用量を含んで成る組成物をそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成り、そして前記鏡像異性体がそのＲ（−）ケトプロフェン対掌体を実質的に含まないことを特徴とする方法。
２．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が９：１よりも高い請求の範囲第１項記載の方法。
３．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が２０：１よりも高い請求の範囲第２項記載の方法。
４．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が９７：３よりも高い請求の範囲第３項記載の方法。
５．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が９９：１にほぼ等しいか又はそれよりも高い請求の範囲第４項記載の方法。
６．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第１項記載の方法。
７．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第１項記載の方法。
８．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第１項記載の方法。
９．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２項記載の方法。
１０．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２項記載の方法。
１１．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２項記載の方法。
１２．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３項記載の方法。
１３．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３項記載の方法。
１４．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３項記載の方法。
１５．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第４項記載の方法。
１６．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第４項記載の方法。
１７．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第４項記載の方法。
１８．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第５項記載の方法。
１９．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第５項記載の方法。
２０．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第５項記載の方法。
２１．前記Ｓ（＋）鏡像異性体がローションとして局部適用される請求の範囲第１項記載の方法。
２２．前記Ｓ（＋）鏡像異性体がゲルとして局部適用される請求の範囲第１項記載の方法。
２３．前記Ｓ（＋）鏡像異性体が溶液として局部適用される請求の範囲第１項記載の方法。
２４．前記組成物が、紫外線誘発された紅斑を予防し、又は処理するための有効な追加の日焼け防止剤の単位用量をさらに含んで成る請求の範囲第１項記載の方法。
２５．前記追加の日焼け防止剤が、Ｐ−アミノ安息香酸、アミルジメチルＰ−アミノ安息香酸、オクチルジメチルＰ−アミノ安息香酸、オクチルメトキシシンナメート、ホモメチルサリチレート、グリセリルアミノベンゾエート、アミルＰ− ジメチルアミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−Ｐ−ジメチルアミノベンゾエート、２−エトキシ−エチルヘキシル−Ｐ−メトキシシンナメート、ジエタノールアミン−Ｐ−メトキシシンナメート、エチルヘキシル−Ｐ−メトキシシンナメート、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ −４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン −５−スルホン酸、２−エチル−ヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、エチル−４−ビス−（ヒドロキシプロピル）−アミノベンゾエート、ジガルロイルトリオレエート、２−エチルヘキシル−サリチレート、ラウシンナシヒドロキシアセトン、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、メチルアントラニレート、２−フェニル−べンゾイミダゾール−５−スルホン酸、トリエタノールアミンサリチレート、ｒｅｄｖｅｔｅｒｉｎａｒｙペトロラタム及び二酸化チタンから成る群から選択される請求の範囲第２４項記載の方法。
２６．前記追加の日焼け防止剤が、パラ−アミノ安息香酸、アミルジメチルパラ −アミノ安息香酸、オクチルジメチルパラ−アミノ安息香酸、２−ヒドロキシ− ４−メトキシベンゾフェノン及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン −５−スルホン酸から成る群から選択される請求の範囲第２５項記載の方法。
２７．前記追加の日焼け防止剤がパラ−アミノ安息香酸である請求の範囲第２６項記載の方法。
２８．紫外線に暴露され、又は紫外線誘発された紅斑を有するヒト哺乳類における紫外線誘発された紅斑を予防し、又は処理するための局部適用のために適合された物質の医薬組成物であって、紫外線誘発された紅斑を予防し、又は処理するために、Ｓ（＋）ケトプロフェン鏡像異性体の局部的有効な単位量（前記鏡像異性体はそのＲ（−）ケトプロフェン対掌体を実質的に含まない）、及び医薬的に許容できる非毒性局部性キャリヤー又はそのための希釈剤を含んで成る組成物。
２９．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が９：１よりも高い請求の範囲第２８項記載の組成物。
３０．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が２０：１よりも高い請求の範囲第２９項記載の組成物。
３１．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が９７：３よりも高い請求の範囲第３０項記載の組成物。
３２．Ｓ（＋）ケトプロフェン：Ｒ（−）ケトプロフェンの重量比が９９：１にほぼ等しいか又はそれよりも高い請求の範囲第３１項記載の組成物。
３３．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２８項記載の組成物。
３４．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２８項記載の組成物。
３５．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜灼３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２８項記載の組成物。
３６．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２９項記載の組成物。
３７．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２９項記載の組成物。
３８．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第２９項記載の組成物。
３９．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３０項記載の組成物。
４０．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３０項記載の組成物。
４１．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重置％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３０項記載の組成物。
４２．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３１項記載の組成物。
４３．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３１項記載の組成物。
４４．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３１項記載の組成物。
４５．全体の組成物の重量に基づいて、約０．５重量％〜約１０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３２項記載の組成物。
４６．全体の組成物の重量に基づいて、約１．０重量％〜約５．０重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３２項記載の組成物。
４７．全体の組成物の重量に基づいて、約２．５重量％〜約３．５重量％のＳ（＋）ケトプロフェンをそのような哺乳類に局部的に投与することを含んで成る請求の範囲第３２項記載の組成物。
４８．前記Ｓ（＋）鏡像異性体がローションとして局部適用される請求の範囲第２８項記載の組成物。
４９．前記Ｓ（＋）鏡像異性体がゲルとして局部適用される請求の範囲第２８項記載の組成物。
５０．前記Ｓ（＋）鏡像異性体が溶液として局部適用される請求の範囲第２８項記載の組成物。
５１．前記組成物が、紫外線誘発された紅斑を予防し、又は処理するための有効な追加の日焼け防止剤の単位用量をさらに含んで成る請求の範囲第２８項記載の組成物。
５２．前記追加の日焼け防止剤が、Ｐ−アミノ安息香酸、アミルジメチルＰ−アミノ安息香酸、オクチルジメチルＰ−アミノ安息香酸、オクチルメトキシシンナメート、ホモメチルサリチレート、グリセリルアミノベンゾエート、アミルＰ− ジメチルアミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−Ｐ−ジメチルアミノベンゾエート、２−エトキシ−エチルヘキシル−Ｐ−メトキシシンナメート、ジエタノールアミン−Ｐ−メトキシシンナメート、エチルヘキシル−Ｐ−メトキシシンナメート、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ −４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシペンゾフェノン −５−スルホン酸、２−エチルーヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、エチル−４−ビス−（ヒドロキシプロピル）−アミノベンゾエート、ジガルロイルトリオレエート、２−エチルヘキシル−サリチレート、ラウシンナシヒドロキシアセトン、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、メチルアントラニレート、２−フェニル−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸、トリエタノールアミンサリチレート、ｒｅｄｖｅｔｅｒｉｎａｒｙペトロラタム及び二酸化チタンから成るξから選択される請求の範囲第５１項記載の組成物。
５３．前記追加の日焼け防止剤が、パラ−アミノ安息香酸、アミルジメチルパラ −アミノ安息香酸、オクチルジメチルパラ−アミノ安息香酸、２−ヒドロキシ− ４−メトキシベンゾフェノン及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン −５−スルホン酸から成る群から選択される請求の範囲第５２項記載の組成物。
５４．前記追加の日焼け防止剤がパラ−アミノ安息香酸である請求の範囲第５３項記載の組成物。