JPH06501680A - Autobiotics and their use to eliminate non-self cells in vivo - Google Patents

Autobiotics and their use to eliminate non-self cells in vivo

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JPH06501680A JP3512919A JP51291991A JPH06501680A JP H06501680 A JPH06501680 A JP H06501680A JP 3512919 A JP3512919 A JP 3512919A JP 51291991 A JP51291991 A JP 51291991A JP H06501680 A JPH06501680 A JP H06501680A
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エジウド，ラスズロ・ジー
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セル・リサーチ・コーポレーシヨン
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Abstract

Physically and chemically latentiated autobiotics are described. The latentiated autobiotics are useful for the treatment or prevention of any disease or condition, which results from the presence of nonself cells in a vertebrate host. Latentiated autobiotics are furthermore useful in suppressing immune rejection processes, as radiosensitizers and as anticoagulants.

Description

【発明の詳細な説明】 生体内の自己以外の細胞を排除するオートバイオチフスおよびそれらの使用 発明の背景 すべてのを推動物は免疫系を有する。重大な欠陥のある免疫系をもつを推動物は 、外側の手段を使用してを推動物を種々の感染因子（例えば、バクテリア、ウィ ルス、真菌および寄生生物）から分離しないかぎり、すぐに死亡するであろう。 機能的に劣る免疫系は「自己以外（ｎｏｎｓｅ　Ｉ　ｆ）　Ｊ細胞を「自己の（ ｓｅｌｆ）Ｊ細胞と区別し、したがって、自己以外の細胞、例えば、侵入性有機 体を選択的に破壊しそして排除すると同時に自己の細胞を無傷で残すことができ る。 しかしながら、いくつかの自己以外の細胞は宿主の免疫系をそれらの外側表面を 宿主タンパク質でカムフラージすることによって侵略する。 これらのカムフラージされた自己以外の細胞は、宿主に検出されないで、止まり そして増殖する。検出されない自己以外の細胞は、ヒトおよび動物を悩ます、多 数の病気の原因である。例えば、ウィルスの病気（例えば、エイズ、インフルエ ンザ、はしか、流行性耳下腺炎、水痘、帯状ヘルペス、肝炎、糖尿病）、バクテ リアの病気（例えば、肺炎、気管支炎、髄膜炎、心臓炎、歯周炎、ウシ乳腺炎） および真菌の病気（例えば、ヒストプラズマ症、プラストミセス症、カンジダ症 ）で感染した細胞のすべては、宿主のを推動物における自己以外の細胞の感染お よび増殖から生ずる。 さらに、を推動物自身の細胞が自己以外となるとき、癌が生ずる。健康な個体は 任意の所定の瞬間において約５０．０００〜１００．０００の自己以外、潜在的 に悪性の細胞をそれらの体の中に有する。これらの自己以外の細胞は、一般に、 個体の免疫系により認識されかつ殺される。 しかしながら、自己以外の細胞がカムフラージされるようになる場合、それらは 癌として増殖するであろう。 現在、宿主の中の自己以外の細胞の存在から生ずる大部分の病気の適切なかつ特 別の治療は存在しない。例えば、癌は、現在、腫瘍の外科的切除によるか、ある いは放射線および高度に毒性の化学物質を使用することによって処置されている 。しかしながら、外科的切除は、癌が転移した場合、有効な処置方法ではない。 さらに、放射線および化学療法は非特異的である。したがって、正常の細胞は癌 細胞に加えてしばしば殺される。 他の問題は、化学療法因子により引き起こされる細胞の殺しが第１次の反応速度 論に従うということである。その結果、一定の数よりむしろ一定の百分率の細胞 が与えられた化学療法因子の適用により殺される。 例示するために、悪性細胞の９９．９９％を殺すことができる薬物を、１０１１ の悪性細胞を収容する患者に投与した場合、１０８の悪性細胞は残留するであろ う。患者は完全な臨床的緩解を有するとして診断されるウェルが、残留する１０ ８の悪性細胞のいずれかは病気の再発を引き起こすことがある。 癌の治療および自己以外の細胞の存在に基づく他の病気の治療に伴うなお他の問 題は、自己以外の細胞が特定の治療剤にに対して経時的に絶えず耐性となること である。この問題を克服する試みは、いくつかの治療剤を同時にまたは合理的な 順序で使用するプロトコルである。他のプロトコルは、薬物を自己以外の細胞に 特異的にターゲツティングすることを目的とする。 生体内で自己以外の細胞を特異的に排除するために使用することができるが、自 己の細胞を排除しない化学療法剤は、癌および宿主における自己以外の細胞の存 在から生ずる種々の他の病気の処置において非常に有用であろう。 アルファーケトアルデヒド基を含有する１系列の化学物質であるアルファーケト アルデヒドは、自己以外の細胞の増殖の効力のある阻害因子として知られている 。アルファーケトアルデヒドの抗ウイルス性質は広（かつ体系的に検査され、そ して結果は１系列の論文に発表された（Ｕ：３１２　（１９５９））。アルファ ーケトアルデヒドは、また、静菌作用を有することが示された。（Ｆｒｅｅｄｅ ｒｇ、Ｗ、Ｂ、ｅｔ　ａｌ、、９６５）；ＥｇｙｕｄＳＬ、Ｇ、およびＡ、Ｓｚ ｅｎｔ−Ｇｙｏｒｇｙ。 Ｐｒｏｃ、Ｎａ　ｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、５５　：　３８８−３ ９３（１９６６））。さらに、アルファーケトアルデヒドを使用する腫瘍の成長 の局所的処置は宿主を治癒する（Ａｐｐ　ｌ　ｌｅ、　Ｍ、　Ａ、およびり、Ｍ 、ＧｒｅｅｎｂｅｒｇＳＣａｎ、Ｃｈｅｍ、Ｔｈｅｒ、Ｒｅｐ、、しかしながら 、アルファーケトアルデヒドは動物において比較的高い毒性を示す。そのうえ、 それらは容易に対応するβ−ヒドロキシ酸にグリオキサラーゼ酵素により代謝さ れ、これらの酵素はすべての生きている細胞、ことに赤血球の中に存在する。し たがって、遊離のアルファーケトアルデヒドは自己以外の細胞の増殖を阻害する が、アルファーケトアルデヒドの全身的投与は治療的に使用されてきていない。 発明の要約 本発明は、を推動物に投与して自己以外の細胞を生体内で特異的に排除すると同 時に自己の細胞を無傷で残すことができる、潜在化アルファーケトアルデヒドと して知られている、修飾された化学物質のクラスに関する。アルファーケトアル デヒドは化学的手段、物理的手段または両者により潜在化ことかできる。遊離ア ルファーケトアルデヒドと異なり、潜在化アルファーケトアルデヒドは生体内で 生物学的活性を保持し、そして宿主のを推動物に対して無毒である投与量で投与 ことかできる。 １つの実施態様において、アルファーケトアルデヒドは被包剤、リポソーム内に 捕捉することによって物理的に潜在化される。物理的に潜在化されたアルファー ケトアルデヒドの投与における１つの利点は、高い治療的指数が存在するという ことである。また、生体内に投与するとき、物理的に潜在化されたアルファーケ トアルデヒドは自己以外の細胞においていっそう特異的に凝集する。さらに、物 理的に潜在化されたアルファーケトアルデヒドは血液／脳のバリアーを貫通する ことができ、したがって、宿主の脳中の自己以外の細胞の存在から生ずる病気を 処置することができる。 いったん自己以外の細胞において開存化されると、潜在化アルファーケトアルデ ヒドが生体内で攻撃する２つのモードが存在する。１つのモードにおいて、潜在 化アルファーケトアルデヒドは自己以外の細胞「カムフラージする」タンパク質 のコートを除去しかつその再形成を防止する。いったんシールドが除去されると 、自己以外の細胞は宿主のナチュラルキラー細胞による外来細胞の認識および破 壊に暴露される。他のモードにおいて、潜在化アルファーケトアルデヒドはタン パク質の合成を阻害し、これにより自己以外の細胞の成長および増殖を防止する 。 癌の抑制または自己以外の細胞の増殖の制限のためのアルファーケトアルデヒド の使用における重要な利点は、これらの化学物質が自己以外の細胞を直接殺さず 、かつそれらが宿主の免疫系に直接の作用を有するということである。その結果 、潜在化アルファーケトアルデヒドを使用する治療は特異的である（すなわち、 宿主（すなわち、自己の細胞）に対して有害ではない）。さらに、この処置のモ ードは突然変異に対して抵抗性である。したがって、潜在的にすべての自己以外 の細胞を殺すことができる。 潜在化アルファーケトアルデヒドは、さらに、放射線増感剤として有用である。 さらに、潜在化アルファーケトアルデヒドは組織の移植の免疫拒絶反応のプロセ スを抑制するためにそして抗凝固剤として投与ことができる。 図面の簡単な説明 第１図は、自己以外の細胞の移植抗原への宿主タンパク質の取り付けを表す線図 である。 第２図は、自己以外の細胞の宿主タンパク質によるカムフラージおよびアルファ ーケトアルデヒドとの反応のときのカムフラージの除去を表す線図である。 発明の詳細な説明 本発明は、生体内に投与されたアルファーケトアルデヒドがカムフラージした「 自己以外の」細胞と特異的反応を行うという発見に基づく。 この出願の目的のために、自己以外の細胞はを推動物の宿主内に存在し、宿主の （「自己の」）細胞と異なる細胞として定義される。この差は、移植抗原を経て 細胞の外部上で発現することができる。こうして、自己以外の細胞の移植抗原は 宿主、自己の細胞の移植抗原と異なる。自己以外の細胞の例は、癌細胞、バクテ リア感染細胞、ウィルス感染細胞、受精した卵および下等有機体、真菌、原生生 物、バクテリアおよびウィルスの細胞を包含する。 １つの反応において、潜在化アルファーケトアルデヒドは自己以外の細胞をカム フラージする宿主のタンパク質のコーティングを除去しかつその形成を防止する 。いったんこのコーティングが除去されると、宿主の免疫系のナチュラルキラー 細胞は自己以外の細胞を認識しそして殺すことができる。 他の反応において、潜在化アルファーケトアルデヒドはタンパク質の合成をブロ ッキングし、これにより細胞の分割を阻害する。アルファーケトアルデヒドの低 級の同族体（すなわち、　脂肪族のＣ−３およびＣ−の同族体）は細胞壁を貫通 し、そしてその中からタンパク質の合成を阻害することができる。高級の同族体 （すなわち、：脂肪族系列のＣ−５以上）は、細胞の表面を貫通せず、低級の同 族体と一緒に、アルギニンに富んだタンパク質と反応することによって分割する 細胞のタンパク質合成をブロッキングすることができる。このタンパク質は、細 胞の分割の開始のとき細胞表面上に現れ、そして細胞の分割のために必須である 。（Ｓｔｅｉｎ、Ｓ、Ｍ、およびＢｅｒｅｓｔｅｃｋｙ　Ｊ、Ｍ、：Ｃａｎｃｅ ｒ　Ｒｅｓ、：３１１２　（１９７４）；５ｔｅｉｎ　Ｓ、Ｍ。 およびＢｅｒｅｓｔｅｃｋｙ　Ｊ、Ｍ、：Ｃｅ１ｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ。 ８５　＋　２４２　（１９７５））。 これらの発見その結果、今回、を推動物の宿主における自己以外の細胞の存在か ら生ずる病気および状態を処置する治療において、潜在化アルファーケトアルデ ヒドを使用することが可能である。以下はアルファーケトアルデヒド、アルファ ーケトアルデヒドを潜在化する方法、およびアルファーケトアルデヒドがを推動 物の宿主において自己以外の細胞の増殖を阻害するとき作用するメカニズムを記 載する。 アルファーケトアルデヒド アルファーケトアルデヒドは、グリオキサル（ＣＨＯ−ＣＨＯ）　、２つの炭素 原子をもつアルデヒド、から誘導された１系列の化学物質である。最も簡単なア ルファーケトアルデヒドのメチルグリオキサル（２−オキソプロパツール）は、 正常の細胞の内側に天然に存在する。それはいくつかの代謝源から連続的に形成 される（Ｏｈｍｏｒｉ　Ｓ、ｅｔａｌ、、ｒ動物におけるメチルグリオキサルの 生合成および劣化（Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏ ｎ　ｏｆ　Ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ　ｉｎ　ＡｎｉｍａｌｓＪ、カルボニル 代謝の酵素学および分子生物学（Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｏ１ｅｃｕ ｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎｙｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）２ 、（Ｆｌｙｎｎ　Ｔ、Ｊ　編）Ａｌｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓＩｎｃ、発行、ｐ、３ ９７−４１２　１９８９）。細胞内で、アルファーケトアルデヒドは細胞の分割 を調節する機能をする。細胞の分割の内部の自己調節のプロセスにおけるこの関 係に基づいて、アルファーケトアルデヒドは「オートバイオチフス（ａｕｔｏｂ ｉｏｔｉｃｓ）Ｊと名付けられた（ＥｇｕｕｄＳＬ、Ｇ、　、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅ ｍ、　、９６　：　１９ｃ　（１９６５）；　Ｅｇｕｕｄ、Ｌ、Ｇ、　、Ｐｒｏ ｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、５４　：　２００　（１９６５ ））。 メチルグリオキサル（ＣＨ３ＣＯＣＨＯ）は、３個の炭素原子をもち、脂肪族系 列の最初の構成員であり、ここで各連続的構成員は−ＣＨ２一単位により延長さ れている（すなわち、Ｃ−４、エチルグリオキサルＣＨ３−ＣＨ２−Ｃｏ−ＣＨ ｏ；Ｃ−臥プロビルグリオキサルＣＨ。 ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ　ＣＨＯ：など）。Ｃ−５までの脂肪族系列の構成員は水また は脂質の溶媒の中に可溶性である。この系列の高級の構成員（Ｃ−６〜Ｃ−１２ ）は固体であり、そして有機溶媒の中にのみ可溶性である。合成化合物の残部は 水または水／有機溶媒の混合物の中に合理的に可溶性である。 アルファーケトアルデヒドは、対応するアルデヒドまたは２−ケトンのセレン酸 の酸化（Ｎ、Ｒａｂｊｏｈｎ、Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ＋（Ｃｏｘ；ＪＣ３ ，：１９３６：１２９、Ｔａｙｌｏｒ、ＪＣ３，：　１９２６　：　２８２２） により、あるいは２−キットアルコールのカプリン酸のｏｘ　（Ｃｈｒｉｓｔａ ｅｎｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｄ、、１２５９　（１９５８）ま たはＣｈｅｍ、Ａｂｓｔ、５１中の米国特許、１ｂｉｄ　５１ニア７４６．１９ ５７、Ｆｌｏｒｋｉｎ、Ｓｔ。 ｔｚ　Ｃｏｍｐｈｅｎｚ、　ｉｏｃｈｅｍ、１０：８５　１９６３）により合成 することができる。次いで、アルファーケトアルデヒドを分別蒸留により単離す ることができる。純粋な生成物を、シス−およびトランス−型で、調製用ガスク ロマトグラフィーにより得ることができる。 ある数のアルファーケトアルデヒド（例えば、メチルグリオキサル、フェニルグ リオキサルおよびヒドロキシメチルグリオキサル）は、また、商業的に入手可能 である。ベーター置換またはアルファーケト−ブチルアルデヒドは、商品名ｒＫ ｔｈｏｘａｌＪおよびｒＭｅｔｈｏｘａｌＪで入手可能である。 本発明の目的のために、「アルファーケトアルデヒド」は、大きく可変の構造に 結合したアルデヒド基の序列を含有する、１系列の化学物質を呼ぶ。脂肪族、芳 香族、ヘテロサイクル、ポリサイクルの部分を含有する３０を越えるアルファー ケトアルデヒドは合成され、そして米国特許第４，０６６．６５０号、発明の名 称「ケト−アルデヒド−アミン付加生成物およびそれをつくる方法」に記載され ている。このＥｇｙｕｄの特許の教示をここに引用によって加える。しかしなが ら、好ましいアルファーケトアルデヒドは、次のものを包含するが、これらに限 定されない、メチルグリオキサル、フェニルグリオキサルおよび塩化誘導体、例 えば、クロロメチルグリオキサル、ジクロロメチルグリオキサル、りロロフェニ ルグリオキサルおよびジクロロフェニルグリオキサル。塩化誘導体の立体化学は 、細胞表面のトールとの反応において、それらをとくに有効とする。 潜在化 を推動物の細胞の外部上に存在するアルファーケトアルデヒドは比較的毒性であ る。そのうえ、それらは、細胞内で、すべての生きている細胞の中に存在するグ ルタチオンの存在下に、グリオキサラーゼ酵素により対応するβ−ヒドロキシ酸 に容易に代謝される。グリオキサラーゼ酵素は赤血球の中で、二とに活性である 。しかしながら、アルファーケトアルデヒドはグリオキサラーゼの作用に対して 保護されると同時にそれらの生体内の毒性が減少しかつ特異性が増強されるよう に、修飾ことができる。 「潜在化（Ｉａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）Ｊは、アルファーケトアルデヒドのアル デヒド機能を生体内の環境による有意の修飾または破壊に対して保護する化学的 または物理的手段を呼ぶ。したがって、潜在化されたアルファーケトアルデヒド は、患者の血流の中で遊離のアルファーケトアルデヒドよりも長く残留する。 出願人は、遊離のアルファーケトアルデヒドおよび潜在化アルファーケトアルデ ヒドの半減期を、ＣＩ４で標識されたメチルグリオキサルをマウスの中に注射す ることによって決定した３、遊離のアルファーケトアルデヒドおよび潜在化アル ファーケトアルデヒドの両者の生体内の分解は、マウスの呼吸の空気または尿の 中において検出される、放射線標識したＣＩ４の出現により追跡した。遊離のア ルファーケトアルデヒドでは、半減期は約３０分である。しかしながら、潜在化 アルファーケトアルデヒドの半減期は少なくとも１２時間に延長される。潜在化 は、また、アルファーケトアルデヒドの毒性作用から宿主細胞を保護する。 潜在化は、化学的または物理的、あるいは化学的および物理的の両者により達成 ことができる。例えば、第４，０６６．６５０号、発明の名称「ケト−アルデヒ ド−アミン付加生成物およびそれをつくる方法」、発明者り、Ｇ、Ｅｇｙｕｄ、 は、１置換ケトアルデヒドと第２アミンとの付加生成物からなる、化学的に潜在 化されたアルファーケトアルデヒドを記載している。 アルファーケトアルデヒドは、また、第１アミンとの反応で化学的に潜在化する ことができる。それらの１置換誘導体において、アルデヒドの機能は付加型反応 に関係する。形成した「アミジン」は、無水条件において、アゾメチン結合を含 有する不安定な「シッフの塩基」に進行する。アゾメチン結合は、その環境的に 弱化されたアミノ基のために、容易に親の化合物に解離する。水中で酸性触媒反 応下に容易に形成したアルジミンは、生体内で、非特異的アミダーゼが作用する と、ケトアルデヒドを遊離することができる。 しかしながら、アルジミン分子は、コントロール不可能な重合に暴露されると、 水中で中性のｐＨおよび低い温度においてさえ、環状トリアジン誘導体を形成す る。環状誘導体は安定性である。環状構造を分解する酵素の存在は知られていな い。化学的潜在化されたアルファーケトアルデヒドの化学的構造および純度は、 物理的方法により評価ことができ、このような物理的方法は次のものを包含する が、これらに限定されない：ＣＨＮＯの分析、融点、沸点、可視分光分析、紫外 線分光分析、液体クロマトグラフィー、質量スペクトル、薄層クロマトグラフィ ー、高性能液体クロマトグラフィーおよびガスクロマトグラフィー。 物理的に潜在化されたアルファーケトアルデヒドの１−例は、被包剤の中に捕捉 されたアルファーケトアルデヒドである。被包剤の例は、リポ゛ノーム、澱粉お よび組織適合性合成化学物賀（例えば、プラスチック）を包含する。被包剤は、 延長した時間にわたってアルファーケトアルデヒドのコントロールされた解放を 提供する。例えば、ポリメチルメタクリレートからのメチルグリオキサルの解放 は、約１７５時間後にはじめのこのコントロールされた解放（すなわち、ホーミ ング）は、任意の時点における血流中の遊離アルファーケトアルデヒドの濃度を 制限し、したがって、毒性の副作用および代謝を防止する。 リポソームは好ましい被包剤である。リポソームは水不溶性の極性の脂質（例え ば、リン脂質）から過剰の水の存在下に形成される。高度に序列されたアセンリ ブリーは、水分子により互いに分離された脂質分子の破壊しない生物分子のシー トの、同心的な閉じた膜の系の中に配置される。リポソームは種々のｔｅｎによ り調製ことができる（Ｓ　ｚ　ｏ　ｋ　ａ。 ソールの方法学（Ｌｉｏｓｏｍｅ　Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）、Ｌａｓｅｒｍａ ｎ、Ｌ、Ｅ、およびＪ、Ｂａｒｅｔ、ＩＮＳＥＲＭ、Ｐａｒｉｓ、ｐ、１１　（ １９８２））。すべてのリポソームは、多層または単層かどうかにかかわらず、 水性相を取り囲み、そのの中に水溶性物質は被包されそして可変速度で解放され ることができる。あるいは、脂質可溶性物質または疎水性部分をもつ水溶性物質 をリポソームの脂質の中に組み込むことができる。 リポソームは種々の両親媒性脂質から調製ことかできる。最も普通に使用されて いるものはリン脂質である、これらは生物学的膜の主要な成分である。リン脂質 の両親媒性質（すなわち、１つの分子内の極性のヘッドおよび疎水性のテイルの 組み合わせ）は水和のときの２層の配置の原因となり、ここで親水性のヘッドは ２層の両者の外側に局在化し、そして疎水性の脂肪酸鎖は２層の内部で互いに反 対向きに整列する。両親媒性脂質単独はリポソームの形成に十分ではないが、リ ポソームの性質は他の水不溶性化合物を構造の中に組み込むことによって改良す ることができる。したがって、リポソームは次元、組成物、電荷（例えば、中性 、陽性または陰性）および構造（例えば、多層、単層）において異なることがで きる。 本発明の実施例１および２は、リポソームのアルファーケトアルデヒドをつくる 方法を詳細に説明する。本発明の目的のために、最適なリポソームは約０．０２ 〜２５ミクロンの選択された大きさを有するべきである。しかしながら、リポソ ームのアルファーケトアルデヒドは組成物および構造が異なることができる。 体の中に注射されたリポソームは、通常、肝臓または膵臓の中に蓄積する。研究 者らは、リポソームが、また、炎症部位に集まることを発見染、炎症および腫瘍 の部位において、体の血管新生は不完全であり、そして破壊する。それゆえ、リ ポソーム粒子が循環の中から外に漏れ、そして取り囲む組織の中に捕捉されるよ うになることがある。この位置において、細胞（例えば、マクロファージ）はリ ポソーム粒子を配置すると考えられる（Ｍｅｒｔｚ、Ｅ、Ｔ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎ ｏｌｏｇｙ、ＶＯｌ、５、ｐ、６　（１９８７））。 自己以外の細胞が存在する体の部位は、また、炎症部位であることがあるが、リ ポソームのアルファーケトアルデヒドが生体内に注射されるとき、それらは自己 以外の細胞の付近に、アルファーケトアルデヒドを含有しないリポソームが蓄積 する程度より大きい程度に、特異的に蓄積ことか発見された。 自己以外の細胞の近傍にリポソームのアルファーケトアルデヒドの凝集が増大す ることについての１つの説明は、電気的引き付けである。リポソームの調製物は アルファーケトアルデヒドの存在下に、内部の水性相の中に「被包」されており そして、また、脂質相の中に「内包」されているアルファーケトアルデヒドを生 ずる。内包は、液体表面から外に突起する一Ｃｏ−ＣＨＯ基を生成する。Ｃｏ− ＣＲ２基は正味の陽性の電荷を有する。したがって、これらの基は、「ホーミン グ」装置として作用し、アルファーケトアルデヒドを有するリポソームを、高度 に反応性の陰性に帯電したーＳＨ基により引き付けられた自己以外の細胞の表面 へ向けることができる（Ｍｅｈｒｉｓｈｉ　Ｊ、Ｎ、およびり、　Ｒ。 取り付けられたリポソームは、ピノサイト−シスまたは融合により自己以外の細 胞に入り、次いでアルファーケトアルデヒドは脂質膜から遊離される。 自己以外の細胞への他の生物活性の水溶性物質の供給の増強は、生物分子をリポ ソームのアルファーケトアルデヒドの水性相の中に組み込むことによって達成す ることができる。 潜在化したα−ケトアルデヒドの作用機構α−ケトアルデヒドのアルデヒド基は チオール又はアミノ基と反応することができる。α−ケトアルデヒドのケトン基 はこれらの同じ基と反応するが、その程度はより少ない。α−ケトアルデヒドと チオールとの反応は、ヘミメルカプタルを生じるが、第一級アミンとの反応は、 非常に安定なアルドイミン又はシッフの塩基を生じる。タンパク質及び核酸中で は、α−ケトアルデヒドはアルギニンのグアニジン基、リシンの５−アミノ基及 びシスティンのスルフヒドリル基と反応する（シャウエンシュタイン・イー等、 生体系におけるアルデヒド（Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｔｅａｌ 　Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ピオン社、ロンドン、１１５頁（１９７７））、α−ケト アルデヒドとタンパク質との間で起こる反応は、成る種の酵素の不活化、特にス ルフヒドリル酵素の不活化をもたらす（シャウエンシュタイン等、前述、５頁） 。 α−ケトアルデヒドと細胞タンパク質との反応は、種々の重要な細胞変化をもた らす。例えば、α−ケトアルデヒドは、主としてタンパク質生合成に関与する機 能的スルフヒドリル基と反応することにより、細胞増殖を抑制する（シャウエン シュタイン、イー等、生体系におけるアルデヒド、ピオン社、ロンドン、１２２ 頁（１９７７））。α−ケトアルデヒドによるタンパク質合成の強い抑制は、細 胞呼吸又は中間代謝に影響を与えない濃度で試験管内で起こる。抑制の長さは細 胞数対培地中に存在するα−ケトアルデヒドの量の比に依存する。［オーツカ・ エイチ及びエル・ジー・エジュード、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎ、　Ｒｅｓ 、）、抑制された細胞はチオール含有化合物（例えば、１，２−ジチオエタン、 ブリティッシュ・アンチロイサイト（Ｂｒｉｔｉｓｈ　ａｎｔｉｌｅｕｓｉｔｅ ）　（ＢＡＬ）、システィン）の添加により分裂を再開するが、グルタチオンで は再開せず、これは、抑制プロセスに細胞−８Ｈ基が関与することを示唆してい る。 細胞分裂の抑制は、多分、α−ケトアルデヒドと、有糸分裂のＳ及びＧ−２期の 期間中細胞の表面に現れるアルギニンに富んだタンパク質との反応にもよる［ス タイン・ニス・エム及びジエイ・エム・ベレステッキー、キャンサー・リサーチ （ＣａｎｃｅｒＲｅｓ）、、３４：３１１２　（１９７４）ニスタイン・ニス・ エム、及びジエイ・エム・ベレステッキー、ジャーナル・オブ・セルラー・フィ ジオロジ−（Ｊ、Ｃｅ１ｌ　ＰｈｙＭｏｌ、　、　）、８５　：　２４３　（１ ９７５）］。スタイン及び共同研究者は、細胞に入ることができないα−ケトア ルデヒドであるフェニルグリオキサールをアルギニンに富んだタンパク質と反応 させると、分裂することができずそして漏出性となり（ｂｅｃｏｍｅ　１ｅａｋ ｙ）そして死ぬ細胞が生じることを見いだした。かくしてこれまで試験されたα −ケトアルデヒドのすべては、種々の程度に細胞分裂を抑制することが見いださ れ、これは生物学的活性が−ＣＯ−ＣＨＯ基にあることを示す。細胞表面は、細 胞膜を透過することができないα−ケトアルデヒド（即ち、脂肪族系列のｃ−５ 以上の同族体）による細胞分裂の抑制のための主要部位（ｐｒｉｍａｒｙ　５ｉ ｔｅｓ）である。細胞分裂に対するそれらの抑制効果は、細胞表面のシスティン 、アルギニン、リシン及びヒスチジン残基との反応に完全に依存している。 脂肪族系列の低級同族体（例えばＣ−３及びＣ−４）は、細胞壁を通過する。そ れらの抑制効果は、細胞の外側及び内側受容体の両者に依存する可能性がある。 α−ケトアルデヒドによる細胞増殖の抑制は、多数のバクテリア、カビ（ｍｏｌ ｄｓ）、酵母、組織培養物中の植物及び動物細胞について示された。 癌細胞は、正常な細胞よりも１０−１２倍多（、α−ケトアルデヒドによる抑制 に対して感受性であることが見いだされた（シャピロ、Ａｎｎ。 ＮＹ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　、　ａｒｔ、　２．６２４頁（１９６９））　 。これは、癌細胞がそれらの表面に過剰のアミノ基及びチオール基（即ち、分裂 している正常細胞より多くの）を有するという事実によるものでありうる。 細胞分裂のためには、細胞変化の物理的状態は、細胞の内側及び膜の両方に関与 する。−８−８−結合からの−ＳＨ基の遊離による、減少した凝集力の故に、細 胞の内側は、半液体となり、その結果内部の成分は移動しそしてそれら自身転移 する（ｒｅａｒｒａｎｇｅ）ことができる。同時に、細胞膜も変化する。細胞表 面は、周囲の細胞と独立に移動することができるように反発性となる。分裂して いる細胞表面は、分子間ジスルフィド結合を一３Ｈに切断するように変化し、そ れにより分裂している細胞は隣接細胞から外れる。正常な細胞については、細胞 分裂が完了した後、内側及び細胞表面は、細胞分裂前の活性レベル及び構造にも どる。結果として、分裂から形成された細胞は、隣接細胞と再結合しそして表面 結合正常値にもどる。 しかしながら、細胞がなんらかの理由で悪性になるならば、細胞は分裂後正常な 状態にもどらない。これは、癌細胞の表面が正常な結合特性を有していないこと を意味する。結果として、癌細胞は自由に転移しそして身体の他の位置又は器官 に移動する。さらに、非自己（ｎｏｎｓｅｌｆ）細胞は結合されないので、それ らも又それらの表面に遊離−３Ｈ基を有する［メーリシ、ジエイ・エヌ及びディ ・アール・グラセラティ、ネイチャー、２２４　：　５６３−５６４　（１９６ ９）；メーリシ、ジェイ・エヌ、プログレス・イン・バイオフィジックス・アン ド・モレキュラーバイオロジー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、ａ ｎｄ　Ｍｏ１．　Ｂｉｏｌ）、２５　：　３　（１９７２）］。 細胞中のウィルス又はバクテリアの存在は、感染した細胞の表面の増加した数の −ＳＨ基と同様に相関している。事実、すべての非自己細胞は、それらの細胞表 面に過剰のアミノ基及びチオール基を有している。 それ故、非自己細胞は、自己細胞よりはα−ケトアルデヒドによる抑制に対して はるかに感受性が大きい。この事実は、多分、潜在化したα−ケトアルデヒドの 高い治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　１ｎｄｅｘ）に寄与する。微生物（即 ち、バクテリア、ウィルス等）により侵入された細胞又は、種々の理由で、変化 した細胞表面を有する細胞（例えば癌細胞、受精卵）は、宿主に対して“外来” 　（ｆｏｒｅｉｇｎ）又は“非自己”　（ｎｏｎｓｅｌｆ）である。変化した又 は非自己細胞は、生体内で外来のものとしてルーチンに認識されそして通常免疫 監視系（Ｉｍｕｎｅ　５ｕｒｖｅｉｋｋａｎｃｅ　Ｓｙｓｔｅｍ）（ＩＳＳ）の 細胞によりマークされ、破壊されそして排除される。しかしながら、いくらかの 非自己細胞は、宿主タンパク質をそれらの°外来“移植抗原性部位（ｔｒａｎｓ ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ａｎｔｉｇｅｎｉｅ　５ｉｔｅ）に結合させることによ り宿主の免疫系に抵抗する。 潜在化したα−ケトアルデヒドの作用機構α−ケトアルデヒドのアルデヒド基は チオール又はアミノ基と反応することかできる。α−ケトアルデヒドのケトン基 はこれらの同じ基と反応するが、その程度はより少ない。α−ケトアルデヒドと チオールとの反応は、ヘミメルカプタルを生じるが、第一級アミンとの反応は、 非常に安定なアルドイミン又はシッフの塩基を生じる。タンパク質及び核酸中で は、α−ケトアルデヒドはアルギニンのグアニジン基、リシンの５−アミノ基及 びシスティンのスルフヒドリル基と反応する（シャウエンシュタイン・イー等、 生体系におけるアルデヒド（Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ 　Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ピオン社、ロンドン、１１５頁（１９７７））、α−ケト アルデヒドとタンパク質との間で起こる反応は、成る種の酵素の不活化、特にス ルフヒドリル酵素の不活化をもたらす（シャウエンシュタイン等、前述、５頁） 。 α−ケトアルデヒドと細胞タンパク質との反応は、種々の重要な細胞変化をもた らす。例えば、α−ケトアルデヒドは、主としてタンパク質生合成に関与する機 能的スルフヒドリル基と反応することにより、細胞増殖を抑制する（シャウエン シュタイン、イー等、生体系におけるアルデヒド、ピオン社、ロンドン、１２２ 頁（１９７７））。α−ケトアルデヒドによるタンパク質合成の強い抑制は、細 胞呼吸又は中間代謝に影響を与えない濃度で試験管内で起こる。抑制の長さは細 胞数対培地中に存在するα−ケトアルデヒドの量の比に依存する。［オーツカ・ エイチ及びエル・ジー・エジュード、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎ、　Ｒｅｓ 、　）、λＩ：１４９８　（１９７６）＋　（オーツカ、エイチ及びエル・ジー ・エジュード、Ｃｕｒｒ、Ｍｏｄ、Ｂｉｏｌ、、２：１０６　（１９６８）］　 。抑制された細胞はチオール含有化合物（例えば、１，２−ジチオエタン、ブリ ティッシュ・アンチロイサイト（Ｂｒｉｔｉｓｈ　ａｎｔｉｌｅｕｓｉｔｅ）　 （ＲＡｌ、）、システィン）の添加により分裂を再開するが、グルタチオンでは 再開せず、これは、抑制プロセスに細胞−８Ｈ基が関与することを示唆している 。 細胞分裂の抑制は７、多分、α−ケトアルデヒドと、有糸分裂のＳ及びＧ−２期 の期間中細胞の表面に現れるアルギニンに冨んだタンパク質との反応にもよるし スタイン・ニス・エム及びジェイ・エム・ベレステッキー、キャンサー・リサー チ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ）、、３４　：　３１１２　（１９７４）、スタイン・ ニス・エム、及びジエイ・エム・ベレステッキー、ジャーナル・オブ・セルラー ・フィジオロジー（Ｊ、Ｃｅ１ｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、）　、旦：２４３　（１ ９７５）］。スタイン及び共同研究者は、細胞に入ることができないα−ケトア ルデヒドであるフェニルグリオキサールをアルギニンに富んだタンパク質と反応 させると、分裂することができずそして漏出性となり（ｂｅｃｏａ＋ｅｌｅａｋ ｙ）そして死ぬ細胞が生じることを見いだした。 かくしてこれまで試験されたα−ケトアルデヒドのすべては、種々の程度に細胞 分裂を抑制することが見いだされ、これは生物学的活性が一〇〇−ＣＨ０基にあ ることを示す。細胞表面は、細胞膜を透過することができないα−ケトアルデヒ ド（即ち、脂肪族系列のｃ−５以上の同族体）による細胞分裂の抑制のための一 次部位（ｐｒｉｍａｒｙ　５ｉｔｅｓ）である。細胞分裂に対するそれらの抑制 効果は、細胞表面のシスティン、アルギニン、リシン及びヒスチジン残基との反 応に完全に依存している。脂肪族系列の低級同族体（例えばＣ−３及びＣ−４） は、細胞壁を通過する。それらの抑制効果は、細胞の外側及び内側受容体の両者 に依存する可能性がある。α−ケトアルデヒドによる細胞増殖の抑制は、多数の バクテリア、カビ（＋ｗｏｌｄｓ）、酵母、組織培養物中の植物及び動物細胞に ついて示された。 癌細胞は、正常な細胞よりも１０−１２倍多く、α−ケトアルデヒドによる抑制 に対して感受性であることが見いだされた（シャピロ、Ａｎｎ。 ＮＹ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、　、　ａｒｔ、　２．６２４頁（１９６９））、 これは、癌細胞がそれらの表面に過剰のアミノ基及びチオール基（即ち、分裂し ている正常細胞より多（の）を有するという事実によるものでありうる。 細胞分裂のためには、細胞変化の物理的状態は、細胞の内側及び膜の両方に関与 する。−８−８−結合からの−ＳＨ基の遊離による、減少した凝集力の故に、細 胞の内側は、半液体となり、その結果内部の成分は移動しそしてそれら自身転移 する（ｒｅａｒｒａｎｇｅ）ことができる。同時に、細胞膜も変化する。細胞表 面は、周囲の細胞と独立に移動することができるように反発性となる。分裂して いる細胞表面は、分子間ジスルフィド結合を−ＳＨに切断するように変化し、そ れにより分裂している細胞は隣接細胞から外れる。正常な細胞については、細胞 分裂が完了した後、内側及び細胞表面は、細胞分裂前の活性レベル及び構造にも どる。結果として、分裂から形成された細胞は、隣接細胞と再結合しそして表面 結合正常値にもどる。 しかしながら、細胞がなんらかの理由で悪性になるならば、細胞は分裂後正常な 状態にもどらない。これは、癌細胞の表面が正常な結合特性を有していないこと を意味する。結果として、癌細胞は自由に転移しそして身体の他の位置又は器官 に移動する。さらに、非自己（ｎｏｎｓｅｌｆ）細胞は結合されないので、それ らも又それらの表面に遊離−８Ｈ基を有する［メーリシ、ジエイ・エヌ及びディ ・アール・グラセラティ、ネイチャー、２２４　：　５６３−５６４　（１９６ ９）；メーリシ、ジェイ・エヌ、プログレス・イン・バイオフィジックス・アン ド・モレキュラーバイオロジー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　 ａｎｄ　Ｍｏ１．　Ｂｉｏｌ）、２５　：　３　（１９７２）コ。 細胞中のウィルス又はバクテリアの存在は、感染した細胞の表面の増加した数の 一５Ｈ基と同様に相関している。事実、すべての非自己細胞は、それらの細胞表 面に過剰のアミノ基及びチオール基を有している。 それ故、非自己細胞は、自己細胞よりはα−ケトアルデヒドによる抑制に対して はるかに感受性が大きい。この事実は、多分、潜在化したα−ケトアルデヒドの 高い治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　１ｎｄｅｘ）に寄与する。微生物（即 ち、バクテリア、ウィルス等）により侵入された細胞又は、種々の理由で、変化 した細胞表面を有する細胞（例えば癌細胞、受精卵）は、宿主に対して“外来” （ｆｏｒｅｉｇｎ）又は“非自己”（ｎｏｎｓｅｌｆ）である。変化した又は非 自己細胞は、生体内で外来のものとしてルーチンに認識されそして通常免疫監視 系（Ｉａｎｕｎｅ　５ｕｒｖｅｉｋｋａｎｃｅ　Ｓｙｓｔｅｍ）（ＩＳＳ）の細 胞によりマークされ、破壊されそして排除される。しかしながら、い（らかの非 自己細胞は、宿主タンパク質をそれらの“外来“移植抗原性部位（ｔｒａｎｓｐ ｌａｎｔａｔｉｏｎ　ａｎｔｉｇｅｎｉｃ　５ｉｔｅ）に結合させることにより 宿主の免疫系に抵抗する。 図１は、自己以外の細胞の移植抗原への宿主タンパク質（ｈｏｓｔｐｒｏｔｅｉ ｎ）の結合（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）を表す図である。図では、１つの移植抗原 を描（にすぎないが、１つの細胞は、通常多くのこのような部位を含む。その移 植抗原は、２つのタンパク質からなる。 ベーター２−ミクログロブリン（ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）適合性複合体Ｉ 　（ＭＨＣ−Ｃ１ａｓｓ　Ｉ）である。該Ｂ−２−Ｍは、電気的に（即ちファン デルワールス力により）宿主細胞のＭＨＣ−Ｃ１ａｓｓＩに会合する。宿生タン パク質は、Ｂ−２−Ｍに、グルタミン酸のガンマカルボキシル基及びリジンのイ プシロンアミノ基の間の電子対を共有するイソペプチド結合により結合する。近 接したタンパク質鎖間の該インペプチド結合は、細胞膜中に存在する組織トラン スグルタミナーゼ（ｔｉｓｓｕｅ　ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ）の作用 により形成される。宿主タンパク質の移植抗原への結合は、自己以外の細胞をカ モフラーシュするため宿主の免疫システムの本来のキラー細胞では、認識するこ とができない。 図２は、自己以外細胞のカモフラーシュ（ｃａｍｏｕｆ　Ｉ　ａｇｅ）およびア ルファーケトアルデヒドとの反応による該カモフラーシュの除去を描（図である 。図２の段階工は、エフェクターとの相互作用により自己以外Ｉ　（ＮＳ−Ｉ） により形成される自己細胞を示す。エフェクターは、ウィルス性の、細菌性のま たは菌の病原体、ガンを発生させる原因または自己以外細胞が、受精した卵であ るところの精子であることができる。 自己以外細胞と自己細胞との差異は、移植抗原（ＴＡ）により表現（ｅｘｐｒｅ ｓｓ）される。宿主の本来のキラー細胞（ｈｏｓｔ　ｎａｔｕｒａｔ　ｋｉｌｌ ｅｒ　ｃｅｌｌｓ）（ＮＫ）は一般的に自己以外細胞の異なった移植抗原を認識 する。従って、本来のキラー細胞は。特異的に自己以外細胞を殺す。 しかしながら、自己以外Ｉ　（ＮＳ−Ｉ）細胞は、短い生存（即ち、正常細胞は 細胞分裂の間（４５分間））によりまたはカモフラーシュされることにより認識 を免れることができる。細胞のカモフラーシュは、２つの明瞭に認識できる段階 により達成される。最初の不可逆の段階（図２の段階■）においては、カルシウ ムイオンの流入により活性化された細胞膜中に存在する酵素である組織トランス グルタミナーゼ（Ｅ）が、いずれかの利用可能な宿主タンパク質をＢ−２−Ｍに 結合させ（図１に示す）、該細胞を自己以外ＩＩ　（ＮＳ−ｎ）に形質転換させ る。結合した宿主タンパク質は、本来のキラー細胞から認識部位を隠し、そのた め、該細胞が異物（ｆｏｒｅｉｇｎ）であると認識することができない。 しかしながら、ＮＳ−Ｉｆ細胞中で起こるように単一のタンパク質コートでは、 高活性のキラー細胞に対して充分良好に細胞を保護することができない。そのた め、受精した卵のコートは、多重層のタンパク質により形成される。第２段階で は、ＮＳ−ｎ細胞を自己以外ｍ　（ＮＳ−ｍ）に形質転換される。段階■では、 ＮＳ−ｎ細胞は、タンパク質、凝血源（ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ）（Ｐ）を排 出する。これにより、カルシウムイオンの存在下において、活性化プロトロンビ ンにより、細胞表面の止血を短縮することができる。凝血源（Ｐ）は、プロトロ ンビン（ＰＴＨ）のトロンビン（ＴＨ）への変換に触媒作用を及ぼす。トロンビ ンは、２つの反応に触媒作用を及ぼす。即ち、プロ酵素因子（ｐｒｏｅｎｚｙｍ ｅ　Ｆａｃｔｏｒ）Ｘｍ（ＦＸＩＩＩ）の血漿トランスグルタミナーゼ因子ＸＩ ［［ａ　（ＦＸＩＩＩａ）およびＮＳ−ｍ部位上のフィブリノゲン（ＦＧ）の単 繊維性フィブリン（ＭＦＦ）への変換である。単繊維性のフィブリン（ＭＦＦ） は、３次元的な引っ張り強さを有しない。従って、単繊維性フィブリン（〜ＩＦ Ｆ）は、その場所で、そしてカルシウムイオンの存在下でベーター２−ミクログ ロブリンとともに因子ＸＩＩｒａ、（Ｆ−Ｘｌ［１ａ）により３次元的な、多重 層のフィブリン凝固物（ｃｌｏｔ）へ交差重合される。安定した該フィブリン凝 固物は、自己以外ｍ　（ＮＳ−Ｉ［［）移植抗原を包みそしてカモフラーシュす る。 しかしながら、アルファーケトアルデヒドは、大きな電子パイ−軌道を有し、そ して従って電子受容体としての機能を有する。アルファーケトアルデヒドが、自 己以外細胞を包囲しカモフラーシュするフィブリン凝固物に接触するとき、ＭＨ Ｃ−Ｉ及び該ベーター２−ミクログロブリンとの間の静電気的結合が妨害される 。結果として、該ベーター２−ミクログロブリン及び結合したフィブリンコート がＭＨＣ−Ｉから分離する。いったん自由になると、該カモフラーシュは失敗し 、そして自己以外細胞は宿主の免疫システムにより攻撃及び破壊可能となる。　 アルファーケトアルデヒドはまたシステインプロテイナーゼ（即ち、トランスグ ルタミナーゼ酵素及び凝血源）の活性部位において水硫基（ｓｕｌｐｈｙｄｒｙ ｌ　ｇｒｏｕｐｓ）と反応する。そしてアルファーケトアルデヒド（ＫＡ）は移 植抗原部位上でのフィブリンカバー（ｆｉｂｒｉｎｃｏｖｅｒ）の再形成を除去 及び阻止する。保護コートなしでは、「自己以外」部位は、図２において死亡し た細胞として表される、宿主の免疫システムの本来のキラー細胞（ＮＫ）の外来 細胞認識（ｆｏｒｅｉｇｎ　ｃｅｌｌ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）及び破壊にさ らされる。 トランスグルタミナーゼの役割は哺乳動物の受精した卵の非自己性（抗原性）を 遮蔽し、うまく完全に着床させ、血管を発生させ、胎盤を形成することであるこ とは、詳細に文献に記載されている［ハンガリー、デディチナ・パブリッジ＋　 −（Ｍｅｄｉｃｉｎａ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ）１９８１年発行、ランペ・エル（ Ｌａｍｐｅ、Ｌ）Ｓｚｕｌｅｓｚｅｔｎｏｇｙｏｇｙａｓｚｔ　（産婦人科学） 第１巻６頁コ。卵は「エフェクター」の精子と細胞融合して非自己性になる（図 ２の第１段階）。非自己性の胎児はもともとウテログロブリンで被覆されている 。これは月経周期の第１２日〜第１８日の間にＵ富に見出だされる蛋白質である （第２段階）。、−の被覆は受精卵が着床した後にはフィブリンに変わる（第３ 段階）、受精した細胞の周りにフィブリンが生成するのは、受精卵によって生じ るプロコアギ、ラント（ｐｒｏｅｏａｇｕｌａｎｔ）のために部分的にｔ血が起 こる結果である。妊娠後３６週目においても子宮粘膜中にニタブッフ（Ｎｉｔａ ｂｕｅｈ）のフィブリンと呼ばわる層が存在し２、胎児を母体から分離している ［上記ランベ・エルの著書第１巻９６頁］。 癌細胞における「二過程に亙る」遮蔽過程も文献に記載されている。 通常の細胞はエフェクタ−（例えば発癌性物質、紫４線照射等）と相互作用して 癌細胞になる。偽装（第２段階）の第１Ａ程においては、変形した「最低の変異 −」の細胞が循環系から得られる蛋白質を拾いあげ、これと結合し、組織のトラ ンスグルタミナーゼとの反応を介して新しく抗原性を得る。−関変形した細胞が 悪性になると、癌のプロコアギュラントが生じる。図２の第３段階に示されてい るように、癌のプロコアギュラン１−（Ｐ）がｔ血を生じ、フィブリンが癌細胞 移植抗原の上に沈着す６　［シー”７−／Ｉ／−−−ブレス（ＣＲＣＰｒｅｓｓ ）１．９８７年発行、エル・ムスズベック（Ｌ、Ｍｕｓｚｂｅｋ）編、ヘモスタ シス・アンド・キャンサー（Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ）中 のゴートン・ニス・ジー（Ｇｏｒｄｏｎ、Ｓ、Ｇ、）著［キャンサー・プロコア ギュラント（Ｃａｎｃｅｒ　Ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ）１９頁］０組織のトラ ンスグルタミナーゼおよびプロコアギュラントによる同様な蛋白質の沈着系列は 宿主細胞膜に浸透または付着する生物体（例えば細菌、ウィルス、黴等）によっ て攻撃を受けた細胞の中、または自己防衛に用いられる自由な生物の非自己細胞 透過性生物体（例えば寄生生物、黴、細菌等）の表面で誘起される。 要約すれば、一度非自己細胞に局所化されると、潜在化したα−ケトアルデヒド が生体内で攻撃を行うモードは二つある。その一つのモードでは蛋白質合成を阻 害し、これによって非自己細胞の成長と増殖を防ぐ。 第２のモードでは、潜在化したα−ケトアルデヒドは偽装した非自己細胞の保護 被膜を除去し、その再生を防ぐ。−変この被膜が除去されると、非自己細胞は認 識され、宿主に自然に存在するキラー細胞によって攻撃され破壊される。 従って通常の化学療法では患者の免疫応答は除去されるか減少するが、α−ケト アルデヒドによる化学療法では患者自身の免疫応答を実際に援助し、異物である 癌細胞を認識し攻撃するのである。 用途 潜在化したα−ケトアルデヒドは宿主中に非自己細胞が存在することによる病気 および症状を抑制するのに有用である。 本明細書において抑制するとは、宿主中に非自己細胞が存在することによる病気 および症状を予防すること、また一度発症した場合にはこれらの病気および症状 を治療することを意味する。 宿主中に非自己細胞が存在することによる病気および症状を治療する際に潜在化 したα−ケトアルデヒドを使用して得られる利点は、この治療法が突然変異に対 して抵抗性をもっているからである。これはα−ケトアルデヒドが宿主細胞の中 に自然に見出だされ、従って非自己細胞中で防衛機構を開始させないためである 。潜在化したケトアルデヒドを投与する治療法は次の病気に特に有効であるが、 これだけに限定されるものではない。癌、ウィルスによる病気（例えばエイズ、 インフルエンザ、はしか、抑を症、水庖癒、帯状庖疹、肝炎、糖尿病）、細菌に よる病気（例えば肺炎、気管支炎、髄膜炎、脳炎、歯周炎、牛の乳腺炎）および 黴による病気（例えばヒストプラスマ症、分芽菌症、キャンディアゾイアシス（ ｃａｎｄｉａｄｉａｓｉｓ））、即ちを推動物の宿主中の非自己細胞の感染およ び増殖による結果として生じるすべての病気。 宿主中に非自己細胞が存在することによる病気を治療する際に潜在化したα−ケ トアルデヒドを使用する利点は、潜在化したα−ケトアルデヒドが血液／脳の障 壁を通過できることである。従って例えば潜在化したα−ケトアルデヒドはエイ ズの患者の治療、およびしばしばこの病気の兆候である痴呆症の予防に有用とな るであろう。 またを推動物自身の細胞が非自己性となると癌が発生する。従ってα−ケトアル デヒドは抗悪性形質剤として使用することができよう。実施例３にはメチルグリ オキサール（ＭＧ）およびリポソームのメチルグリオキサール（Ｌ−ＭＧ）が腫 瘍をもったマウスに対する効果が記載されている。しかし腫瘍の全身的な治療に はＬ−ＭＧが遥かに効果があることが見出だされた。またＬ−ＭＧで治療された 腫瘍をもったマウスは腫瘍の再発にも抵抗性をもっていることが見出だされた。 潜在化したα−ケトアルデヒドで癌を治療した場合、明らかに免疫も生じる。こ の免疫は癌の再発を予防するのに重要であると考えて良いであろう。 抗悪性形質剤としてα−ケトアルデヒドは外科的な治療に、または腫瘍の成長を 外科的に除去した後に使用することができる。「外科的な切除」の結果または既 存の手術できない転移部分によって新しい転移が生じるのを抑制および予防する ことも可能である。潜在化したα−ケトアルデヒドによる治療と組み合わせて血 液透析および利尿薬の投与を行い、壊痘性の腫瘍が漬れて生じる腎臓の糸球体の 濾過機能の阻害を予防することができる。 α−ケトアルデヒドはまた産児制限剤年手も使用することができる。 胎児の発育の早期段階において受精した卵は「栄養芽層」に分化する。 栄養芽層の外側の層は特殊な細胞の単一層から成り、その機能は発育している胎 児を子宮壁に着床させ、動脈血と静脈血とを連結させ、胎盤の生成を開始させる ことである。これらの活動的で増殖性に富み攻撃的な細胞はその外側の表面を宿 主の蛋白質で偽装しているという点で腫瘍の細胞と同等である。 実施例４は、リポソームのアルファーケトアルデヒドを産児制限において使用で きることを示す実験を記載する。妊娠した雌にリポソームのアルファーケトアル デヒドを毎日投与すると、妊娠の８３．３％が抑制される。 リポソームのアルファーケトアルデヒドは、また、放射線増感剤として有用であ る。実施例５に記載する実験は、を推動物の宿主にリポソームのアルファーケト アルデヒドを投与すると、放射線処置の有効性が約５〜１０のファクターで増加 することを示す。したがって、アルファーケトアルデヒドを放射線処置と組み合 わせて投与すると、より低い放射線の線量を可能とし、そして治療効果をもつ放 射線室温のための、悪心および毛の損失の作用を減少ことかできるであろう。 リポソームのアルファーケトアルデヒドは、また、移植された組織（例えば、皮 膚、膵臓、肝臓、腎臓、心臓、肺）の「生着」に影響を及ぼすとき有効である。 したがって、リポソームのアルファーケトアルデヒドの投与は内部および相互の 種の移植を可能とすることができる。なぜなら、アルファーケトアルデヒドの生 体内の存在はタンｌくり質合成を抑制し、こうして拒絶反応メカニズムの開始の 原因となる抗原の形成を抑制するからである。潜在化アルファーケトアルデヒド の投与は、移植の間および移植の短い期間（例えば、６０日）後に、拒絶反応闘 争的薬物の必要性を排除するであろう。潜在化アルファーケトアルデヒド＋１、 必要に応じて、移植または移植片が経時的に「自己」となるまで、投与すること ができる。 実施例６は、リポソームメチルグリオキサルを、皮膚の移植を行って入るマウス に静脈内投与した実験を記載している。移植前１０日間の前処置、引き続く移植 後の２５日間の処置は、２６〜３０日に移植片の拒絶反応を生じず、そして３１ 〜４０日に１０％の拒絶反応を生じた。重要な観察は、組織の許容が、生化学的 物質をもはや投与しなＬ）後でさえ、連続したことである。明らかなように、生 化学的物質の使用（ま、また、外来組織を「適合」させた。 潜在化アルファーケトアルデヒドは、゛さらに、抗凝固剤として有用である。第 ２図と組み合わせて説明するように、アルファーケトアルデヒドはトランスグル タミン酵素のスルフィジル基と反応する。そのようにすることにおいて、化学物 質はフィブリンの形成を抑制する。こうして、を推動物に生体内投与した潜在化 アルファーケトアルデヒドは血液凝固物の形成に対する予防剤として使用である ことができる。 実施例９は、血液凝固に対してアルファーケトアルデヒドがもつ効果を示す実験 を記載する。アルファーケトアルデヒドで処置した血漿の凝固時間は、対照の凝 固時間に匹敵した。クロロメチルグリオキサルおよびジクロロメチルグリオキサ ルは抗凝固剤として最も有効であることが発見された。 アルファーケトアルデヒドは、一般に、を推動物に投与される。を推動物は次の ものを包含するが、これらに限定されない：魚類、鳥類およびヒトを包含する動 物。有効な処置は、絶えず一定した、毒性ではない血液レベルを必要とする。こ れは連続的投与により実施することができる。本発明の化合物は、普通の賦形剤 、すなわち、非経口的、腸内（例えば、経口的）または局所的適用に適し、活性 化合物と悪く反応しない、製剤学的に許容されつる有機または無機の担体物質と 混合して使用することができる。 適当な製剤学的に許容されうる担体は次のものを包含するが、これらに限定され ない：水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、 ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロー スまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、 香料油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン など。製剤は滅菌し、必要に応じて補助剤、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤、湿 潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝剤、着色剤、香味剤および／ま たは芳香性物質など、これらは活性化合物と悪く反応しない。それらは、また、 必要に応じて他の活性剤、例えば、代謝的分解をさらに減少するために、酵素阻 害因子、およびスルフヒドリル基のスカオベンジャー、例えば、アルファーケト −エンと組み合わせることができる。 非経口的適用のために、注射可能な、無菌の溶液、好ましくは油性または水性の 溶液、ならびに懸濁液、乳濁液または移植物質、例えば、座薬はとくに適当であ る。アンプルは便利な単位投与量である。 腸内の適用（経口的および鼻粘膜を包含する）のため（こ、錠剤１、糖剤１、液 体、ドロップ、座薬およびカプセル剤１まとく（こ適当である。シロ・ツブ、エ リキシルなどを、甘味剤添加した賦形剤を使用する場合、使用することができる 。 局所的適用のために、局所的適用に適合性であり力１つ好ましく１マ水よりより 大きい動力学的粘度を有する担体力１らなる、粘性なし半固体または固体形態を 非噴霧性の形態として使用される。適当な処方（ま次のものを包含するが、これ らに限定されな（嘱：溶液、懸濁液、乳濁液、りＩＪ　−ム、軟膏、粉末、塗布 剤、軟膏、エアーゾルなど、これら（ま、必要（こ応じて、滅菌するか、あるい は補助剤、例え１ｉ、防腐剤１、安定剤、湿潤剤ｊ１緩衝剤または浸透圧に影響 を及ぼす塩類などと混合する。局所的適用のために、また、噴霧可能なエアーゾ ル調製物１１適当であり、ここで活性成分は、好ましくは固体または液体の不活 性担体と組み合わせて、絞りびんの中に包装するか、あるいは加圧した揮発性の 、常態で気体の噴射剤、例えば、加圧空気と混合される。 リポソームのメチルグリオキサルとともに平均毎日の投与量（ま、２６０ｍｇ／ ｋｇマウスの投与レベルにおし１て２６ｇ±２ｇの体重で決定して、Ｑ、１ｍｌ の静脈内注射で約６．５ｍｇである。これらの値１よ、他の種について、同等の 体表面に基づいて変換チャートを使用して変換することができ、そしてこれは「 体表面積−投与量」の関係を確立する（ＦｒｅｉｒｅｉｃｈＳＥ、Ｊ、ｅｔ　ａ ｌ、　、Ｃａｎ、Ｃｅ　、Ｔｈｅｒａｐ、Ｒｅｐ、　、５０　：　２１９　（１ ９６６））　。 特定の場合において活性化合物の実際の好まし７０量（ま、和１用する特定の化 合物、処方した特定の組成物、適用のモード、および処置する特定の部位および 有機体に従い変化するであろう。所定の宿主のための投与量は、普通の考慮を使 用して、例えば、適当な、普通の薬理学的プロトコルにより決定することができ る。 次の実施例によって、本発明をさらに説明する。これらの実施例１ま本発明を限 定しない。 実施例１　リポソームメチルグリオキサル（Ｌ−ＭＧ）の生成次のリポソームメ チルグリオキサルのレクチン−コレステロ−Ｊレーメチルグリオキサルの比は６ 　：　２　：　３ｗ／ｗ／ｗ　（重量／重量／重量）である。コレステロールの 含量は広い範囲にわたって可変である。例え１ず、メチルグリオキサルの含量は ０．５〜４の範囲で変化するが、コレステロールの含量は、また、０〜３の重量 比で変化することができる。しかしながら、レクチンの含量は可変ではない。 まず、６ｇの卵レクチン（Ｓ　ｉ　ｇｍａ）および３ｇのコレステロール（Ｓｉ ｇｍａ）をクロロホルム中に溶解する。 この時点において、次の２つの手順のいずれをも使用することができる： １、　この溶液に、水中の３ｇのメチルグリオキサル（ｔ、５ｍｌの４０％の水 溶液、Ａｌｄｒｉｅｈ）を添加し、そして混合する。 水を真空中で浴温度（３０℃を越えない）において反復した共沸蒸留により混合 物から除去する。残留物をクロロホルムの中に取り、そして溶媒を上のようにし て蒸発させる。これらの工程を３〜４回反復して、すべての水を除去する。メチ ルグリオキサルを含有する生ずる脂質フィルムに、生理学的生理食塩水を添加し 、手で震盪し、最終の体積を１３０ｍ１に調節した後、超音波処理する（氷上で ９分間；超音波力の出力１５００〜２０００デシベル）。 ２、　生ずる脂質フィルムに、３ｇのメチルグリオキサル（４，５ｍｌの４０％ の水溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで生理学的生理食塩水で１００ｍ１ に希釈する。丸底フラスコの中のこの脂質フィルムを水の中に手で震盪しながら 懸濁させ、次いでこの懸濁液を超音波処理する（氷上で９分間；超音波力の出力 １５００〜２０００デシベル）。超音波処理物の最終の体積を１３０ｍ１に調節 する。 超音波処理したリポソーム懸濁液を１０℃において２時間遠心（１０゜０００ｒ ｐｍ）する。懸濁液を集め、そしてこの溶液の中に存在するメチルグリオキサル の量をフリートマン（Ｆｒ　ｉ　ｅｄｍａｎ）滴定法（Ｆｒｉｅｄｍａｎ　ＴＦ Ｊ：ＴＢＣ：ヱ３：３３１．１９２７）により推定する。この沈澱を１００ｍ１ の生理食塩水の中に再懸濁させ、そして遠心する（６０分、１０℃、１０．００ ０ｒｐｍ）。集めた沈澱を生理食塩水の中に生体内処置に要求される濃度で再懸 濁する。 実施例２　リポソームフェニルグリオキサル（ＰｈＧ）の生成次のリポソームフ ェニルグリオキサルのレクチン−コレステロール−フェニルグリオキサルの比は ６　：　２　：　２ｗ／ｗ／ｗ　（重量／重量／重量）である。卵レクチン（３ ６０ｍｇ）　、コレステロール（１２０ｍｇ）およびフェニルグリオキサルモノ ハイドレート（１３６ｍｇ）を混合し、そしてクロロホルムの中に溶解する。（ フェニルグリオキサルはクロロホルムメタノールの中に可溶性である。クロロホ ルムを真空中で室温において蒸発により除去し、薄いフィルムを丸底フラスコの 中に生成する。 フェニルグリオキサルを含有するこの薄いフィルムを２０ｍ１の生理学的生理食 塩水と混合し、手により震盪し、そして生ずる懸濁液を氷上で２分間超音波処理 する。形成したリポソームの懸濁液を１０℃において２時間１０．００Ｏｒｐｍ で遠心する。この懸濁液を集め、そしてこの溶液の中に存在するフェニルグリオ キサルをフリートマン法により推定する。この沈澱の中のフェニルグリオキサル の量を計算し、そしてそれを要求される濃度に生理学的生理食塩水の中に再懸濁 し、そして室温において貯蔵する。典型的な実験において、４ｍｇ／ｍｌのフェ ニルグリオキサルを生体内の処置において使用する。 フェニルグリオキサルを含有するリポソームは室温において５〜６日間安定であ る。これより長い貯蔵後、沈澱が形成し、これは超音波処理して再懸濁させるこ とができる。 水性相および脂質相の両者の中に等しく可溶性であるメチルグリオキサルを、実 施例１において詳細に説明したように、８〜２０ミクロンの直径のリポソームの 中に被包した。マウスの群を肉腫−１８０細胞で皮下（ＳＣ）または腹腔内（ｉ ｌ））（３００万の細胞：８９％の生存能力）で接種し、次いで静脈内（ｉｖ） または腹腔内処置をメチルグリオキサル（ＭＧ）またはリポソーム被包されたメ チルグリオキサル（Ｌ−ＭＧ）で処置した（１０日、２６０ｍｇ／Ｋｇ／マウス ／日、表１）。 Ｔ／Ｃ％　１％　Ｔ／Ｃ％　１％ 対照　１００　０　１００　０ ＭＧ　Ｏ，００４３９９，９８７，６１２，４Ｌ−ＭＧ　Ｏ，００５２９９，９ ４，０９６，０注：Ｔ／Ｃ％＝（試験／対照）×１００および■％＝　１．００ −Ｔ／Ｃ％（１％は腫瘍成長の抑制） ＭＧおよびＬ−ＭＧは局所的処置において等しく効力があることが発見された。 しかしながら、Ｌ−ＭＧは腫瘍の全身的処置においてＭＧよりかなり有効ことか 発見された。物理的に潜在化するこの方法により、増加した量のアルファーケト アルデヒドが標的腫瘍細胞に贈られた。 リポソーム被包メチルグリオキサル（Ｌ−ＭＧ）で処置した腫瘍を有するマウス の物理化学的−病理学的検査は、循環する血液および腫瘍区域における白血球の 初期の非常に急速な増加を示す。これは、多分、悪性細胞の大量破壊を生ずる、 網状−内皮系（ＲＥＳ）のむしろ鋭い活性化を反映する。白血球は蓄積し続け、 そして癌細胞の急速な壊死を生ずる。反応性顆粒化組織の発現は細胞の破片を置 換する。この現象は非腫瘍の対照被検体において存在しない。Ｌ−ＭＧ処装した 腫瘍を有するマウスは、また、赤色牌髄内の増加した数の巨核球および正赤芽球 を包含する造血活性の顕著な増加のために、拡大した膵臓を有する。白血球の形 成は、また、肝臓および腎臓のような二次的部位において時々観察された。しか しながら、膵臓、肝臓、肺、皮膚および筋肉は正常に見えた。 はとんどの場合において、すみれ色の均質な物質は腎臓の細管内に見いだされた 。この損傷は、多分、準オーレル条件下の代謝産生物の不適切な分泌のためであ る。ジウレチクムまたはマンニトールの投与はこの状態を修正することができる 。 次いで、肉腫−１８０細胞をＬ−ＭＧ処装した腫瘍を有するマウスに注射（ＳＣ またはｉｐ）した。しかしながら、これらの細胞は腫瘍に進展しなかった。 ６匹の５月齢の雌のＣＤ−１マウスに、Ｎ−１ヒドロキシアセトニルマレイミド を１２日間腹腔内注射した：５０μｇ／２０ｇのマウス、生理食塩水：最大体積 ０．６ｍｌ／Ａ／Ｄ）。同一マウスの他の群を生理食塩水で１２日間腹腔内注射 した（０．４ｍ１）。この第２群のマウスを対照とした。 ２匹の実験の雄を雌の各群の中に導入し、そして８日間−緒に保持し、その間に 雌に毎日注射した。交接プラグ（ｐｌ　ｕ　ｇ）が注射の第１２日までに各雌に 見られ、そして妊娠の徴候は実験の第１５〜１６日に対照の雌に見られた。雌は 第２０〜２３日（対照）および第２４〜２７日（処置）に、それぞれ、解放した （表２）。 表２ 解放　１０６（１２雌）　１１（２雌）Ｔ／Ｃ％　１００　１０．３ １％　０　８９．７ ネズミの子の雄／雌の比率・４５％の雄、５５％の雌正常値： 妊娠　１９−２１日 発情期　２．５日 トロホブラストの形成　４−５日 着床　４−６日 同一の雌を使用して２力月後に実験を反復したが、ただし対照群の雌を試験群に 割り当てたが、試験群の雌を対照群に再び割り当てた。第２実験の結果は処置し た雌による出産の８３．５％の抑制を示した。対照群は１０２匹のネズミの子を 出産した（Ｔ／Ｃ＝１００％）。 結果： 潜在化メチルグリオキサルは受精したマウスの卵の着床を阻害する。 ２匹のマウスは同産児の大きさを減少した：これらの雌は、多分、排卵を遅延し 、これは明らかにマウスの間で非常に普通である。この処置は雌の生殖サイクル に影響を与えなかった。 実施例５　放射線の増強 チオールを含有する化合物はイオン化輻射線の損傷に対して細胞を保護する。し たがって、細胞の遊離−８Ｈ含量を減少する化合物は、放射線に対して細胞をい っそう感受性とする。Ａｓｈｗｏｏｄ−３ｍｉ　ｔｈが、１系列の論文（すなわ ち、［Ｊ、Ｒａｄｉａｔ、ｉｏｌ、　、１５：２８５　（１９６９）］において 報告しているように、ガンマ照射に対するバクテリアおよび哺乳動物の感受性は 、チオール含量の減少により有意に増加することができる。 実施例をそれらの発見と同時に試験管内で実施した：腹水の肉腫−１８０細胞（ ２０Ｘ１０’）を有するマウスに、リポソームメチルグリオキサル（１２０ｍｇ ／ｋｇマウス）を注射した。注射後１０分に、マウスをガンマ源で照射した（４ ００Ｒの合計の体の放射線の６１２ＲＡＤ当量）。この処置を４日の間隔で３回 反復した。陽性の対照をメチルグリオキサルまたは放射線単独で処置した。最後 の照射後１日に、動物を殺し、腹水を集め、そして悪性細胞をカウントした。 表３ ＴＣ％　１％　２％ 対照　１００　０　０ ＭＧ（単独）　１０４．７　ｎａ　４．７ＲＡＤ　（単独）　３６．９　３６． ８　ｎａＲＡＤ＋ＭＧ　７．７　９２．３　ｎａＲＡＤ＝放射線、ＭＧ＝メチル グリオキサルＰ％＝促進％：Ｉ＝抑制％ 実施例６　戦闘的拒絶反応のメカニズムここに記載する実施例は、ランダム−ブ レッド・スイス・アルピノ・マウス（白色、雌、平均体重２６±ｇ：チャールス ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）ＣＤ−１一系統）および同系統繁殖の ＣＥＨ３ｔＣ「１（シンナモン灰色、平均体重１０’　２ｇ；Ｌ、Ｃ，ストロン グ・ファンデーション（Ｓｔｒｏｎｇ　Ｆｏｕｄａｔｉｏｎ）からのチャールス ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）系統の繁殖会社）について実施し、そ してオソトピック（ｏｔｈｏｔｏｐｉｃ）皮膚の移植を両者の方法で、すなわち 、白色から灰色および灰色から白色で実施した。 標準の移植技術（ｉ　ｌ　Ｉ　ｉｇｈａｍ、　Ｒ，Ｅ、およびＷ、に、５ｌｉＩ ｖｅｒｓ、組織および細胞の移植（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆ　Ｔｉ ５ｓｕｅｓ　ａｎｄ　Ｃｅ１ｌｓ）、Ｔｈｅ　Ｗｉｓｔｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ ｅ　Ｐｒｅｓｓ、フィラデルフィア、ｐ８　（１９６１））を利用した：ネンブ タール麻酔した動物から、密接にり１ルソブしそして滅菌した皮膚の４〜６「ピ ンチ」の移植片（全厚さ、直径３〜４ｍｍ１のを胸郭から集め、そして直ちに移 植した。移植片を「ベッド」（ビンチー移植片の代わりに）の中に配置し、そし てツルグラ（ワセリン含浸ガーゼ）および石膏含浸包帯により胸郭の回りの所定 位置に保持した。 包帯を移植後第６〜９日に除去し、そして移植片の将来の発育を巨視的観察によ り追跡した。 陽性および陰性の対照を皮膚拒絶反応のために同時につくった：１、　４つの陽 性の対照の同種移植片（白色→白色、および灰色→灰色）をつくった。それらは 取り囲む皮膚およびベッドと適合した移植片の全面成長の合体を示した。第２１ 〜２８日に、毛を有する皮膚は、色、密度および向きに関して、もとの集団と区 別できない完全に新しい毛の集まりを再生した。 ２、　４つの陰性の対照の異種移植片（白色→灰色および灰色→白色）を処置な しにつ（った。それらは取り囲む組織との全面成長および合体を示さず、局所的 に炎症を起こした。移植後、第１０〜１２日に、脈管内の血栓、毛管の破裂、血 液の管外遊出は、移植片が壊死のためのヘッディング（ｈｅａｄｉｎｇ）および 第１８〜２５日に起こる拒絶反応の最初の徴候であった。 異種移植片は、１．０ｒｎｌ／動物／日の合計量で静脈内に投与したリポソーム メチルグリオキサル（投与量のレベル３．７４４ｍｇ／ｋｇ／日）で２つのコー スに従い処置した。 ａ、　移植片を交換する前に、動物を組成物で１０日間処置し、そして処置を移 植の日に停止した。 ｂｌ　植片を交換する前に、動物を処置しなかったが、処置は移植の日に開始し 、そして１０日間続けた。 Ｃ１移植片を交換する前に、動物を薬物で１０日間処置し、そして処置のスケジ ュールを移植後２５日間続けた。 アッセイ　の数　移植片本　処置４　結果グリオキサルーマルシミドで腹腔内ル ート／マウス７日により注射した。 ＊　Ｗは白色マウス（Ｓｗｉｓｓアルピノ、ランダムブレッド、千ャールス・リ バー　ＣＤ系統）を意味する。ｇはシンナモン灰色のマウス（Ｃ３Ｈ３ｔｃｒｏ ｌ、同系統繁殖）を意味する。 注：結果の中の百分率の数字は累積値である。 （１）２６％の２−プロパンジオール中の原溶液：メチルグリオキサル（ＭＧ） （分子量：　７２．０６）０．９５８モルクロロメチルグリオキサル（ＣＭＧ） （分子量：　１０６．５１）０．９９５モル ジクｏｏメーｆル’ｙ”）オキ”ｔｋ　（ＤＣＭＧ）（分子量：　１０４．４５ ）０゜８５４モル （２）微生物： ベニシルム・ツタツム（Ｐｅｎｃｉｌｌｕｍ　ｎｏｔａｔｕｍ）黒色アスペルギ ルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）注：多数のＬ　ペニシルム（ｐｅ ｎｉｃｉｌｌｕｍＬカビの１属、は、ヒトの寄生生物として見いだされ（すなわ ち、Ｐ、ｍｏｎｔｏｙａｉ。 Ｐ、ｕｆ　ｆａｒｄｉ、Ｐ、ｍｉｎｉｍｕｍなどＬ　Ｐ、ｎｏｔａｔｕｍのよう な池のものチーズ産業において使用されている。 Ｌ、アスペルギルス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、アスコムミセトス（ａＳＣＯ ｍｙＣｅｔＯｕＳ）真菌の１属、は、普通にカビのい（つかを包含する。それら のい（つかは、例えば、Ａ、ａｕｒｆｃｕｌａｒｉｓＳＡ、ａｒｂａｅ、Ａ、ｍ ｕｃｏｒｏｉｄｅｓなどである。それは、また、それに感染した穀粒を食べる動 物において病気を引き起こす。 （３）アッセイ：微生物はサブランド（Ｓａｂｕｒａｎｄ）テキストロース寒天 （Ｓｃｏｔｔ）の中で３５℃においてストック培養のために成長させた。アッセ イのために、胞子をムエラーーヒルトン寒天プレート（直径７ｃｍ）上に配置し た。試験化合物を。プレートにセンタ（ｓｅｎｓｉ）ディスク（直径６ｍｍ、ワ ットマン（Ｗｈａ　ｔｍａｎ）１７紙）上で溶媒でマイクラロリットルの４０プ レイティング体積までに構成した１０．２０．３０．４０マイクロリツトルの体 積で適用した。プレートを室温において暗所で４０時間インキュベーションした 。センタディスクの回りの阻害リングの直径を測定した。 マイクロリツトルＫＡ ＭＧ−−８１０ ＣＭＧ　８　１０　１２　１４ ＤＣＭＧ　８　１０　１３　１６ アスペルギルス ＧＭＧ　８　１１　１７　２２ ＤＣＮＧ　１０　１２　１４　１５ 摘要・ ペニシリンでは二強い成長、鋭いヘリ、明瞭な阻害ゾーン。アスペルギルスでは ・強い成長、多少の「もうろうとした」へり、明瞭な阻害ゾーン。 ＣＭＧおよびＤＣＭＧを有する阻害リングは、８日間最高の濃度で未変化に止ま った。この時まで、ペニシリンのプレートは阻害された区域の回りに第２リング を発生させた：平均直径１０〜１５ｃｍの白色ゾーン。顕微鏡下で、この区域に おける胞子の形成は阻害されたるが、菌糸体の発育は阻害されないことが見られ た。プレートの残部は鈍い緑色であり、胞子の存在を示したので、この真菌はメ チルグリオキサル（ＭＧ）に対して異なる感受性を示す。 カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）（Ｃ。 ａｌｂｉｃａｎｓ）は、正常のヒト胃腸管の９０％以上の中に存在する酵母菌で ある。その数は免疫監督系（ＩＳＳ）により比較的一定に保持されている。しか しながら、免疫サプレッサー、例えば、抗折形成薬物は、免疫妥協した患者の一 般化されたカンジダ症をしばしばを引き起こす：カンジダ症の白血病の患者の死 亡の１５〜３５％。他の癌は、また、死亡の原因として高いＣ，ａｌｂｉｃａｎ ｓの感染を有する。 カンジダ症は非常に効力のある。はとんどの条件に適合する酵母菌である。それ らは抗生物質に対して非常に耐性である。効力のある因子である５−フルオロサ イツイン（５ＦＣ）は短い寿命を有するだけである：それはアルビカンスの細胞 壁を浸透するが、ヒト細胞壁を浸透しない。 こうして、それはは宿主に低い毒性を示すが、短い寿命の作用後、アルビカンス は適応する。 この実験に使用するカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎ ｓ）はスコツト（Ｓｃｏｔｔ）博士（Ｈｏｆ　ｆｍａｎ　ＬａＲｏｃｈｅ）から 入手した。 （Ａ） １、原溶液 次の試験化合物の原溶液を生理学的生理食塩水中に溶解した。しかしながら５、 ＤＯｖは水中に溶解した。 μモルフ１０μ１ １１Ｇ　２．２２　メチルグリオキサルＣＭＧ　１．０９　クロロメチルグリオ キサルＤＣＭＧ　１．１１　３．２−ジクロロメチルグリオキサル＾ｃＭＧ　１ ２．７　３−アセチルメチルグリオキサルＭＧＭＡＬＩ　Ｏ，９６４Ｎ−ヒドロ キシアセチルマレイミドＫＥ　４，３　ケトキサル ＤＯＶ　４．８　２．４−ンオキサバレリン酸菖＾ＬＩ　Ｏ，９４５マレイミド ＰｈＧ　０１１０　フェニルグリオキサル（制限された溶解度）５ＦＵ　Ｏ，４ ３５−フルオロシトシン＾１１Ｐ−Ｂ　Ｏ，９５６アンフォテリシンーＢ２、活 性のアッセイ 臨床的試料から分離したＣ、ａｌｂｉｃａｎｓをスバロウ（Ｓ　ｕ　ｂ　ｂａＲ ｏｗ）ブロス中で３５℃において密度成長させた。１白金耳の酵母菌懸濁液をム エラーーヒントン寒天プレート（直径７ｃｍ）の表面の上に無菌の綿のアプリケ ーターで均一に広げ、そして１２時間インキュベーションした。試験化合物をセ ンシディスク（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）Ｎｏ、１７紙、直径６ｍｍ）の表 面上に５．１０．２０および５０μｌの原溶液の体積で配置し、そして生理食塩 水で５０μｌの最終体積に構成した。次いで、プレートを配置しそして２４時間 （＊）および４８時間（＊＊）３７℃に保持し、このとき阻害リングの直径を記 録した。また、プレートを写真撮影した。 ＭＧ本本１０ ＣＭＧ本７２１３３ 木本　１０　３１ ＤＣＭＧ零８２０３２ 本＊　１７　２９ ＡｃｌｌＧ＊１８３１３４ ＊＊　１１　２４　３０ ＭＧＭＡＬＩ零　８　１８　２２ ＤＯＶ　零　血視可能 ＭＡＬＩ十本　２９　３４　４０　４２ＭＧ 麗＾ＬＩ十本　３７　．３２　３８　４０ＣＭＧ ５ＦＣ本　３３　４５　５０　５５ ＡＭＰ−Ｂ零　２５ ストツクの培養したＣ、ａｌｂｉｃａｎｓを使用する。臨床的試料から分離した 酵母菌を半固体の寒天プレート上でストック培養（継代培養）した。１白金耳の 微生物をスバロウ（ＳｕｂｂａＲｏｗ）（ＳＲＢ、５ｍ１）ブロスに移し、そし て成長速度を３６℃において１２．２４および４８時間観察した。等しくすぐれ た成長が任意のインキュベーション時間において継代培養で観察された。こうし て、継代培養から、転移を４７時間毎にＳＲＢの中に行って、実験の菌株をアッ セイのために利用可能に保持した。２４〜４８時間のＳＲＢ培養物から、１白金 耳の濁った溶液を（ａ）トリブソイ寒天プルートまたは（ｂ）ＥＢＭ寒天プレー ト、ウマまたはウシの血清で増強した、の上で移して広げ、そして３６℃におい て２４〜４８時間インキュベーションした。（ａ）上のプレート培養物は２４時 間で強い成長を示したが、（ｂ）プレートは４８時間においてさえわずかの成長 を支持しただけであった。プレート（ａ）をケトアルデヒドを使用する成長阻害 のアッセイのために選択した。 ＳＲＢ培養物（２４〜４８時間の成長）の１ｍｌをｌＱｍｌ（７））リソイ寒天 と混合し、３８℃に加温し、そして無菌のベトリ皿（７ｃｍ）の中に急速に注ぎ 、均一に広げ、そして固化させた。選択した試験化合物（３０μｌの合計の体積 、上のような）を、感染した寒天表面上のセンシディスク（ワットマン（Ｗｈａ ｔｍａｎ）＃１７）の中に配置した。 プレートを３７℃において２４時間インキュベーションした。センシディスクの 回りの明瞭なゾーンの阻害の程度を測定し、そして記録した。ある場合において 、プレートについて写真撮影をまた行った。（写真上の暗色ゾーンは、Ｃ，ａｌ ｂｉｃａｎｓの阻害（成長なし）の区域である。 可変量の酵母菌のために、阻害の変動を発見することを目的とした。各結果は、 Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓの異なるバッチについての２０アツセイの統計学的平均で ある。 阻害の直径ｍｍ （３０μｌの試験、２４時間のインキュベーション）ＭＧ　６．Ｏｓ＋／−２ ＣＭＧ　２６．６　ｓ　＋／−４，５ ＤＣＭＧ　２３．０　ｓ＋／−４，１ ＡｃＭＧ　２５．３　ｓ＋／−７，１ （注：Ｓ＋／−は標準偏差である） 注：高度の接種では阻害作用は２４時間でよく示される。軽度の接種では、阻害 は非常にわずかであるか、あるいは「再成長」　（一時的阻害）を示さないが、 Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓの比較的遅い成長は４日までのインキュベーション時間の 延長を必要とする（このときバックグラウンドは均一となる）。 ２００μｌのトロボブラスチン（Ｏｒｔｈｏ）を１０μＩのケトアルデヒド（Ｋ Ａ）の原溶液と混合した。次いで、１００混合クエン酸処理したヒト血漿を添加 し、そして凝固物の形成時間（秒）をフィブロメーターで測定した。凝固へのケ トアルデヒドの作用を、ＫＡ処理した物理的に潜在化の凝固時間を未処理の対照 と比較することによって評価した。 結果（ｄ％）を凝固活性を表す特別のチャートから読んだ。 すべての測定は三重反復実験で実施した。このアッセイは特別の管の中で３７℃ （水浴）において実施し、そしてすべての溶液を前以て加温した。 （２）ＫＳ原溶液ニー生理学的生理食塩水中メチルグリオキサル（ＭＧ）０．９ ８８モルクロロメチルグリオキサル（ＣＭＧ）０．０９４０モル３．２−ジクロ ロメチルグリオキサル（ＤＣＭＧ）０．５５１モル３−アセチルメチルグリオキ サル（ＡｃＭＧ）０．９８０モルフェニルグリオキサル（ＰｈＧ）０．６９４モ ル（３）アッセイ： （ｉ）プラスミノゲンおよびケトアルデヒドを１〜２秒間保持した後、血漿を添 加した。 結果： 凝固時間（秒）　ｄ％　凝固物 対照　２４　２２　固い ＭＧ　２５　２０　固い ＣＭＧ　＞２００　無限　なし ＤＣＭＧ　＞２００　無限　なし ＡｃＭＧ　２１．５　２８　固い ＰＭｏ　３６　１０．５　固い ＰｈＧ　３５　１１　固い （ｉ　ｉ）プラスミノゲンおよびＫＡを変化する時間インキュベーションした後 、血漿を添加した。 結果 （ａ）プロトロンビンをもつ患者からの血漿（凝固時間２６秒、ｄ％＝１９ｏ　 「正常」　（健康）の血漿の凝固時間１０〜１２秒、ｄ％＝１００）結果： インキュベーション時間　秒　凝固時間　ｄ％ＭＧ　３０　３９　１５ １３０　３９　＜１０ ３００　９１．８ （ｂ）正常の物理的に潜在化：凝固時間＝１１．７秒ｄ％＝１００ ＭＧ　５　１２．９　９６ ６０　１４．９　５５ １２９　１５．４　５３ ２４０　１９．０　３５ ３６０　２６．９　２６ ６００　＞１６７．０ ＣＭＧ　１５　１９．４　３３ １００　＞１７８．０ ０Ｘ 希釈　１０　１３．５　３７ ＤＣＭＧ　１５　＞１７０．０ ０Ｘ 希釈　１０　１２．９ ０Ｘ 希釈　３０　２０．０　１４．７ ＡｃＭＧ　１２０　１３．９　７８ ＰｈＧ　１．２０　１９．５　３３ ＰＭＧ　１２０　２１．２　２８ ｃｏｎｔｏｌ　１３．６ （ｅｎｄ　ｏｆ　ａｓｓａｙ） （Ｃ）血漿を全血で置換した試験アッセイ（対照＝１４９秒　ｄ％＝１００） ＭＧ　７０　１６．５ １５０　１９、　４ １８０　２０、　０ ２４０　２２、　０ ３６０　２４、　０ （ＮＳｍ） 補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年１月４日１ 」 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Autobiotyphi and their use to eliminate non-self cells in living organisms Background of the Invention All mammals have an immune system. Animals with severely defective immune systems may be exposed to various infectious agents (e.g. bacteria, viruses) using outside means. viruses, fungi, and parasites), they will die quickly. A less functional immune system distinguishes "nonse If" J cells from "self" J cells, and thus It can selectively destroy and eliminate the body while leaving its own cells intact. Ru. However, some non-self cells invade the host's immune system by camouflaging their outer surfaces with host proteins. These camouflaged non-self cells arrest and proliferate undetected by the host. Undetected non-self cells are a common problem plaguing humans and animals. It is the cause of several diseases. For example, viral diseases (e.g. AIDS, influenza) measles, mumps, chickenpox, herpes zoster, hepatitis, diabetes), bacterium All cells infected with bacterial diseases (e.g. pneumonia, bronchitis, meningitis, carditis, periodontitis, bovine mastitis) and fungal diseases (e.g. histoplasmosis, plastomycosis, candidiasis) Infection of non-self cells in host animals and proliferation. Furthermore, cancer occurs when an animal's own cells become non-self. Healthy individuals have approximately 50,000 to 100,000 non-self, potentially malignant cells in their body at any given moment. These non-self cells are generally recognized and killed by the individual's immune system. However, if non-self cells become camouflaged, they will grow as cancer. At present, the majority of diseases resulting from the presence of non-self cells in the host are well-characterized. No alternative treatment exists. For example, cancer is currently diagnosed by surgical removal of the tumor or or are treated by using radiation and highly toxic chemicals. However, surgical resection is not an effective treatment method when cancer has metastasized. Additionally, radiation and chemotherapy are nonspecific. Therefore, normal cells are often killed in addition to cancer cells. Another problem is that cell killing caused by chemotherapeutic agents follows first order kinetics. As a result, a fixed percentage of cells, rather than a fixed number, are killed by the application of a given chemotherapeutic agent. To illustrate, if a drug that can kill 99.99% of malignant cells is administered to a patient harboring 1011 malignant cells, 108 malignant cells will remain. cormorant. Although the patient is diagnosed as having complete clinical remission, any of the 108 malignant cells that remain may cause a relapse of the disease. Still other questions associated with the treatment of cancer and other diseases based on the presence of non-autologous cells. The problem is that non-self cells continually become resistant to specific therapeutic agents over time. Attempts to overcome this problem are protocols that use several therapeutic agents simultaneously or in a rational order. Other protocols aim to specifically target drugs to cells other than self. It can be used to specifically eliminate non-self cells in vivo; Chemotherapeutic agents that do not eliminate self-cells can reduce cancer and the presence of non-self cells in the host. It would be very useful in the treatment of a variety of other diseases arising from human disease. Alpha-keto aldehydes, a family of chemicals containing alpha-keto aldehyde groups, are known to be potent inhibitors of the proliferation of non-autologous cells. The antiviral properties of alpha-ketaldehyde have been extensively (and systematically tested) and The results were published in a series of papers (U: 312 (1959)). alpha -Ketaldehydes have also been shown to have bacteriostatic action. (Freede rg, W, B, et al, 965); EgyudSL, G, and A, Sz ent-Gyorgy. Proc, Nat 1. Acad, Sci, USA, 55:388-393 (1966)). Furthermore, local treatment of tumor growth using alpha-ketaldehyde cures the host (Apple, M. A., and Greenberg SC Can, Chem. Moreover, they are easily metabolized to the corresponding β-hydroxy acids by glyoxalase enzymes. These enzymes are present in all living cells, especially red blood cells. death Therefore, although free alpha-ketaldehyde inhibits the proliferation of non-autologous cells, systemic administration of alpha-ketaldehyde has not been used therapeutically. Summary of the Invention The present invention provides the ability to specifically eliminate non-self cells in vivo by administering to animals. With latent alpha-ketaldehyde, which can sometimes leave your own cells intact, Concerning a class of modified chemicals known as alpha ketoal Dehydes can be made latent by chemical means, physical means or both. free a Unlike alpha-ketaldehyde, latent alpha-ketaldehyde retains biological activity in vivo and can be administered at doses that are non-toxic to the host animal. In one embodiment, alpha-ketaldehyde is physically latentized by entrapment within an encapsulating agent, a liposome. One advantage of administering physically latent alpha-ketaldehyde is that there is a high therapeutic index. In addition, when administered in vivo, alpha ketone is physically latent. Taldehyde aggregates more specifically in non-self cells. Furthermore, things Physiologically latent alpha-ketaldehyde is capable of penetrating the blood/brain barrier and thus can treat diseases resulting from the presence of non-self cells in the host's brain. Once patented in non-self cells, latent alpha-ketoaldehyde There are two modes in which the hide attacks in vivo. In one mode, latent alpha-ketaldehyde removes the coat of proteins that "camouflage" cells other than self and prevents their reformation. Once the shield is removed, non-self cells are exposed to foreign cell recognition and destruction by the host's natural killer cells. exposed to destruction. In other modes, the latent alpha-ketaldehyde is It inhibits protein synthesis, thereby preventing the growth and proliferation of non-self cells. An important advantage in the use of alpha-ketaldehydes for cancer suppression or limiting the proliferation of non-self cells is that these chemicals do not directly kill non-self cells, and they have no direct effect on the host's immune system. This means that it has an effect. As a result, treatments using latent alpha-ketaldehyde are specific (i.e., not harmful to the host (i.e., autologous cells)). In addition, the model for this procedure The code is resistant to mutation. Therefore, it can potentially kill all non-self cells. Latent alpha-ketaldehydes are further useful as radiosensitizers. In addition, latent alpha-ketaldehyde can be used in the immune rejection process of tissue transplants. It can be administered to inhibit cancer and as an anticoagulant. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a diagram depicting the attachment of host proteins to transplanted antigens of non-autologous cells. Figure 2 shows camouflage and alpha by host proteins of cells other than self. - Diagram representing the removal of camouflage upon reaction with ketoaldehyde. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the discovery that alpha-ketaldehyde administered in vivo reacts specifically with camouflaged "non-self" cells. For the purposes of this application, non-self cells are defined as cells that are present within an animal host and that are different from the host's (“self”) cells. This difference can be expressed on the outside of the cell via the transplanted antigen. Thus, the transplant antigens of non-self cells are different from the transplant antigens of host, autologous cells. Examples of non-self cells are cancer cells, bacterial ria-infected cells, virus-infected cells, fertilized eggs and lower organisms, fungi, protists cells, bacteria, and viruses. In one reaction, latent alpha-ketaldehyde cam cells other than self. Removes the coating of flaring host proteins and prevents their formation. Once this coating is removed, the host's immune system's natural killer cells can recognize and kill non-self cells. In other reactions, latent alpha-ketaldehyde blocks protein synthesis. blocking, thereby inhibiting cell division. alpha ketoaldehyde low Class congeners (ie, aliphatic C-3 and C- congeners) can penetrate the cell wall and inhibit protein synthesis therein. Higher congeners (i.e. C-5 and higher in the aliphatic series) do not penetrate the cell surface and lower congeners Together with analogues, they can block protein synthesis in dividing cells by reacting with arginine-rich proteins. This protein is Appears on the cell surface at the onset of cell division and is essential for cell division. (Stein, S, M. and Berestecky J, M.: Cancer Res,: 3112 (1974); Stein S, M. and Berestecky J. M.: Cell Physiol. 85 + 242 (1975)). As a result of these discoveries, we now demonstrate the existence of non-self cells in the mammalian host. latent alpha-ketoaldehyde in therapy to treat diseases and conditions caused by It is possible to use hydrogen. The following is alpha ketoaldehyde, alpha - Describe the method by which ketoaldehyde is made latent and the mechanism by which alpha-ketaldehyde acts in inhibiting the proliferation of non-self cells in an animal host. I will post it. Alpha Ketaldehydes Alpha Ketaldehydes are a family of chemicals derived from glyoxal (CHO-CHO), an aldehyde with two carbon atoms. The easiest a Methylglyoxal (2-oxopropanol), ruferketaldehyde, occurs naturally inside normal cells. It is formed sequentially from several metabolic sources (Ohmori S, et al., Biosynthesis and Degradation of Methylglyoxal in Animals J, Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism. Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism 2, (edited by Flynn T. J.) Allan R. Li5s Inc., p. 397-412 1989). Dehyde regulates cell division function.This involvement in the internal self-regulatory process of cell division On the basis of , Nat 1. Acad, Sci, USA, 54: 200 (1965)). Methylglyoxal (CH3COCHO) has three carbon atoms and is aliphatic. is the first member of the sequence, where each successive member is extended by one unit of -CH2. (i.e., C-4, ethylglyoxal CH3-CH2-Co-CHO; C-probylglyoxal CH. CH2CH2Co CHO: etc.). Members of the aliphatic series up to C-5 are water or is soluble in lipid solvents. The higher members of this series (C-6 to C-12) are solids and are soluble only in organic solvents. The remainder of the synthetic compound is reasonably soluble in water or water/organic solvent mixtures. Alpha-ketaldehydes can be obtained by oxidation of the corresponding aldehyde or 2-ketone with selenate (N, Rabjohn, Org, Reactions+ (Cox; JC3,: 1936: 129, Taylor, JC 3,: 1926: 2822) or by the 2-kit Capric acid ox of alcohol (Christa ensen et al., Chem, Ind., 1259 (1958)) or US Patent in Chem, Abst, 51, 1 bid 51 Near 746.19 57, Florkin, St. tz Comphenz, Iochem, 10:85 1963). The alpha-ketaldehyde is then isolated by fractional distillation. can be done. The pure product, in cis- and trans-form, is It can be obtained by chromatography. Certain alpha-ketaldehydes (e.g. methylglyoxal, phenylglyoxal) Lyoxal and hydroxymethylglyoxal) are also commercially available. Beta-substituted or alpha-keto-butyraldehydes are available under the trade names rK thoxalJ and rMethoxalJ. For purposes of this invention, "alpha-ketaldehydes" refers to a family of chemicals containing a sequence of aldehyde groups attached in a highly variable structure. aliphatic, aromatic Over 30 alpha-ketaldehydes containing aromatic, heterocycle, and polycycle moieties have been synthesized and published in U.S. Pat. No. 4,066.650, Title of the Invention. ``Keto-aldehyde-amine addition products and methods of making them''. The teachings of this Egyud patent are incorporated herein by reference. But long Preferred alpha ketoaldehydes include, but are not limited to: Methylglyoxal, phenylglyoxal and chlorinated derivatives, e.g. For example, chloromethylglyoxal, dichloromethylglyoxal, ryolofenyl Luglioxal and dichlorophenylglyoxal. The stereochemistry of the chlorinated derivatives makes them particularly effective in reacting with Toll on the cell surface. Alpha-ketaldehyde, which is present on the outside of animal cells, is relatively toxic. Ru. Moreover, they are intracellular, groups present in all living cells. In the presence of lutathione, it is readily metabolized by the enzyme glyoxalase to the corresponding β-hydroxy acid. The glyoxalase enzyme is dually active in red blood cells. However, alpha-ketaldehydes can be modified such that their in vivo toxicity is reduced and their specificity is enhanced while being protected against the action of glyoxalase. ``Latentation J is the alkali of alpha-ketaldehyde. Refers to chemical or physical means that protect dehyde function from significant modification or destruction by the in vivo environment. Therefore, latent alpha-ketaldehyde remains in the patient's bloodstream longer than free alpha-ketaldehyde. Applicant has identified free alpha-ketaldehyde and latent alpha-ketaldehyde. The half-life of hydrogen was determined by injecting CI4-labeled methylglyoxal into mice. 3, free alpha-ketaldehyde and latent alkaline The in vivo degradation of both farketaldehydes was followed by the appearance of radiolabeled CI4 detected in the breathing air or urine of mice. free a For rufurketaldehyde, the half-life is approximately 30 minutes. However, the half-life of latent alpha-ketaldehyde is extended to at least 12 hours. Latentization also protects host cells from the toxic effects of alpha-ketaldehyde. Latentization can be achieved chemically or physically, or both chemically and physically. For example, No. 4,066.650, entitled “Keto-aldehyde ``Amine Addition Products and Methods for Making the Same'', inventor G. Egyud, describes chemically latentized alpha-ketaldehydes consisting of addition products of monosubstituted ketoaldehydes and secondary amines. It is listed. Alpha-ketaldehydes can also be chemically latentized by reaction with primary amines. In their monosubstituted derivatives, the aldehyde function is involved in an addition-type reaction. The formed “amidine” contains an azomethine bond under anhydrous conditions. It progresses to an unstable "Schiff's base" with The azomethine bond readily dissociates to the parent compound due to its environmentally weakened amino group. Acidic catalyst reaction in water Aldimines, which are easily formed during reaction, are treated in vivo by nonspecific amidases. can liberate ketoaldehyde. However, when exposed to uncontrolled polymerization, aldimine molecules form cyclic triazine derivatives even at neutral pH and low temperatures in water. Ru. Cyclic derivatives are stable. The existence of enzymes that decompose cyclic structures is not known. stomach. The chemical structure and purity of chemically latent alpha-ketaldehyde can be evaluated by physical methods including, but not limited to: analysis of CHNO; Melting point, boiling point, visible spectroscopy, ultraviolet Line spectroscopy, liquid chromatography, mass spectrometry, thin layer chromatography -, high performance liquid chromatography and gas chromatography. One example of a physically latentized alpha-ketaldehyde is alpha-ketaldehyde entrapped within an encapsulant. Examples of encapsulating agents are liponome, starch and and histocompatible synthetic chemicals (e.g., plastics). The encapsulating agent provides controlled release of alpha-ketaldehyde over an extended period of time. For example, the release of methylglyoxal from polymethyl methacrylate begins with this controlled release (i.e., homogenization) after approximately 175 hours. ng) limits the concentration of free alpha-ketaldehyde in the bloodstream at any given time, thus preventing toxic side effects and metabolism. Liposomes are a preferred encapsulating agent. Liposomes are water-insoluble polar lipids (e.g. (e.g., phospholipids) in the presence of excess water. highly ordered assembly Brie is an indestructible biological molecule sheet of lipid molecules separated from each other by water molecules. placed in a system of concentric closed membranes. Liposomes are produced by various ten. (Szoka. Liosome Methodology, Laserman, L, E, and J. Baret, INSERM, Paris, p. 11 (1982)). All liposomes, whether multilamellar or unilamellar, surround an aqueous phase within which water-soluble substances can be encapsulated and released at variable rates. Alternatively, lipid-soluble substances or water-soluble substances with hydrophobic moieties can be incorporated into the lipids of the liposomes. Liposomes can be prepared from a variety of amphipathic lipids. The most commonly used are phospholipids, which are the main components of biological membranes. The amphiphilic nature of phospholipids (i.e., the combination of a polar head and a hydrophobic tail within one molecule) accounts for the arrangement of two layers upon hydration, where the hydrophilic head is attached to both of the two layers. The hydrophobic fatty acid chains are localized on the outside of the two layers, and the hydrophobic fatty acid chains are opposed to each other inside the two layers. Line up facing each other. Although amphiphilic lipids alone are not sufficient for liposome formation, The properties of posomes can be improved by incorporating other water-insoluble compounds into the structure. can be done. Thus, liposomes can differ in dimension, composition, charge (e.g., neutral, positive or negative) and structure (e.g., multilamellar, monolamellar). Wear. Examples 1 and 2 of the present invention detail methods for making liposomal alpha-ketaldehyde. For purposes of the present invention, optimal liposomes should have a selected size of about 0.02 to 25 microns. However, liposo Alpha-ketaldehydes of different systems can differ in composition and structure. Liposomes injected into the body usually accumulate in the liver or pancreas. Researchers found that liposomes also collect at sites of inflammation, inflammation and tumors, where the body's angiogenesis is incomplete and destroyed. Therefore, Posome particles leak out of the circulation and become trapped within the surrounding tissue. It may become painful. At this location, cells (e.g. macrophages) are Posome particles are considered to be arranged (Mertz, E. T., Biotechnology, VOI, 5, p, 6 (1987)). Areas of the body where cells other than self are present may also be sites of inflammation, It has been discovered that when alpha-ketaldehyde in posomes is injected in vivo, they specifically accumulate in the vicinity of non-self cells to an extent that is greater than the accumulation of liposomes that do not contain alpha-ketaldehyde. Increased aggregation of alpha-ketaldehyde in liposomes near non-self cells One explanation for this is electrical attraction. Liposome preparations are ``encapsulated'' in the internal aqueous phase in the presence of alpha-ketaldehyde, and also produce alpha-ketaldehyde that is ``encapsulated'' within the lipid phase. Cheating. The inclusion produces one Co-CHO group that projects out from the liquid surface. The Co-CR2 group has a net positive charge. Therefore, these groups are called "homin" Acting as a "gating" device, liposomes containing alpha-ketaldehyde can be directed to non-self cell surfaces attracted by the highly reactive, negatively charged -SH groups (Mehrishi J, N., et al. , R. Attached liposomes bind to non-self cells by pinocytosis or fusion. After entering the vacuole, alpha-ketaldehyde is then liberated from the lipid membrane. Enhancement of the supply of other biologically active water-soluble substances to cells other than one's own allows biological molecules to be lipolyzed. This is achieved by incorporating alpha-ketaldehyde into the aqueous phase of the can be done. Mechanism of Action of Latent α-Ketaldehyde The aldehyde group of α-ketaldehyde can react with thiol or amino groups. The ketone group of α-ketoaldehyde reacts with these same groups, but to a lesser extent. Reaction of α-ketaldehydes with thiols yields hemimercaptals, whereas reaction with primary amines yields very stable aldimines or Schiff bases. in proteins and nucleic acids α-ketoaldehyde is the guanidine group of arginine, the 5-amino group of lysine, and reaction with the sulfhydryl group of cysteine (Schauenstein, E. et al., Aldehydes in Biologteal Systems, Pion Publishing, London, p. 115 (1977)), a reaction that occurs between α-keto aldehydes and proteins. The inactivation of certain enzymes, especially the results in the inactivation of the luhydryl enzyme (Schauenstein et al., supra, p. 5). The reaction of α-ketoaldehyde with cellular proteins leads to a variety of important cellular changes. Ras. For example, α-ketoaldehyde is mainly used for mechanisms involved in protein biosynthesis. It inhibits cell proliferation by reacting with functional sulfhydryl groups (Schauenstein, Yi et al., Aldehydes in Biological Systems, Pion Publishing, London, p. 122 (1977)). The strong inhibition of protein synthesis by α-ketoaldehyde is occurs in vitro at concentrations that do not affect cellular respiration or intermediary metabolism. The length of the suppression is thin. It depends on the ratio of the number of cells to the amount of α-ketoaldehyde present in the medium. [Otsuka H. and L.G. Ed., Cancer Research (Can, Res.). , cysteine), but glutathione did not resume, suggesting the involvement of cell-8H groups in the repression process. Ru. Suppression of cell division is probably also due to a reaction between α-ketaldehyde and arginine-rich proteins that appear on the surface of cells during the S and G-2 phases of mitosis. Tine Niss M and G.M. Berestecki, Cancer Research (CancerRes), 34:3112 (1974) Nystin N. M. and G.M. Berestecki, Journal of Cellular Physiology. Geology (J, Ce1l PhyMol, ), 85: 243 (1 975)]. Stein and co-workers found that α-ketoa, which cannot enter cells, It has been found that reacting the aldehyde phenylglyoxal with arginine-rich proteins results in cells that are unable to divide and become leaky and die. Thus all of the α-ketoaldehydes tested to date were found to inhibit cell division to varying degrees, indicating that the biological activity lies in the -CO-CHO group. The cell surface is thin It is the primary site for inhibition of cell division by α-ketoaldehydes (ie, aliphatic series C-5 and higher homologs), which cannot penetrate the cell membrane. Their inhibitory effect on cell division is entirely dependent on their reaction with cysteine, arginine, lysine and histidine residues on the cell surface. Lower congeners of the aliphatic series (eg C-3 and C-4) pass through the cell wall. So Their inhibitory effects may depend on both the outer and inner receptors of the cell. Inhibition of cell growth by alpha-ketoaldehyde has been demonstrated for numerous bacteria, molds, yeast, plant and animal cells in tissue culture. Cancer cells were found to be 10-12 times more sensitive to inhibition by α-ketaldehyde than normal cells (Shapiro, Ann. NY, Acad, Sci, 2.624). (1969)). This may be due to the fact that cancer cells have an excess of amino and thiol groups on their surface (i.e. more than dividing normal cells). The physical state of the cell changes involves both the inside of the cell and the membrane. Due to the release of the -SH group from the -8-8- bond, the cell changes due to decreased cohesive forces. The inside of the vesicle becomes semi-liquid so that the components inside can move and rearrange themselves. At the same time, cell membranes also change. cell surface The surface becomes repulsive so that it can move independently of surrounding cells. The surface of a dividing cell changes to cleave intermolecular disulfide bonds to -3H; This causes the dividing cell to separate from its neighbors. For normal cells, after cell division is complete, the interior and cell surface remain at their pre-division activity levels and structure. Doru. As a result, cells formed from division recombine with neighboring cells and return to normal surface binding. However, if a cell becomes malignant for some reason, it will not return to its normal state after dividing. This means that the surface of cancer cells does not have normal binding properties. As a result, cancer cells are free to metastasize and travel to other locations or organs in the body. Furthermore, since nonself cells are not bound, they also have free -3H groups on their surface [Melici, J.N. and D.R. Gracerati, Nature, 224: 563-564 (1969); Mehlishi, J.N., Progress in Biophysics. ·Ann Progress in Biophys, and Mol. Biol., 25: 3 (1972)]. The presence of viruses or bacteria in cells is similarly correlated with an increased number of -SH groups on the surface of infected cells. In fact, all non-self cells are It has an excess of amino groups and thiol groups on its surface. Therefore, non-self cells are much more sensitive to inhibition by α-ketaldehyde than self cells. This fact probably contributes to the high therapeutic index of latent α-ketaldehyde. Microorganisms (immediately Cells invaded by bacteria, viruses, etc.) or cells with altered cell surfaces for various reasons (e.g. cancer cells, fertilized eggs) may be considered “foreign” or “non-self” to the host. ” (nonself). changed again Non-self cells are routinely recognized as foreign in vivo and are normally marked, destroyed and eliminated by cells of the immune surveillance system (ISS). However, some non-autologous cells can be modified by binding host proteins to their foreign "transplantation antigenic sites". resists the host's immune system. Mechanism of Action of Latent α-Ketaldehyde The aldehyde group of α-ketaldehyde can react with thiol or amino groups. The ketone group of α-ketoaldehyde reacts with these same groups, but to a lesser extent. Reaction of α-ketaldehydes with thiols yields hemimercaptals, whereas reaction with primary amines yields very stable aldimines or Schiff bases. in proteins and nucleic acids α-ketoaldehyde is the guanidine group of arginine, the 5-amino group of lysine, and reaction with the sulfhydryl group of cysteine (Schauenstein, E. et al., Aldehydes in Biological Systems, Pion Publishing, London, p. 115 (1977)), a reaction that occurs between α-keto aldehydes and proteins. The inactivation of certain enzymes, especially the results in the inactivation of the luhydryl enzyme (Schauenstein et al., supra, p. 5). The reaction of α-ketoaldehyde with cellular proteins leads to a variety of important cellular changes. Ras. For example, α-ketoaldehyde is mainly used for mechanisms involved in protein biosynthesis. It inhibits cell proliferation by reacting with functional sulfhydryl groups (Schauenstein, Yi et al., Aldehydes in Biological Systems, Pion Publishing, London, p. 122 (1977)). The strong inhibition of protein synthesis by α-ketoaldehyde is occurs in vitro at concentrations that do not affect cellular respiration or intermediary metabolism. The length of the suppression is thin. It depends on the ratio of the number of cells to the amount of α-ketoaldehyde present in the medium. [Otsuka, H. and L.G. Ed., Cancer Research (Can, Res.), λI:1498 (1976) + (Otsuka, H. and L.G. Ed., Curr, Mod, Biol., 2:106 ( 1968)].Suppressed cells are treated with thiol-containing compounds (e.g., 1,2-dithioethane, Addition of British antileusite (RAl, ), cysteine), but not glutathione, restarts division, suggesting the involvement of cellular-8H groups in the repression process. . Suppression of cell division7 probably also depends on the reaction between α-ketaldehyde and arginine-rich proteins that appear on the surface of cells during the S and G-2 phases of mitosis. M and JM Berestecki, Cancer Reser CancerRes, 34: 3112 (1974), Stein, N. M., and G. M. Berestecki, Journal of Cellular Physiol. 975)]. Stein and co-workers found that α-ketoa, which cannot enter cells, It has been found that reacting the aldehyde phenylglyoxal with arginine-rich proteins results in cells that are unable to divide and become becoa+leaky and die. Thus all of the α-ketaldehydes tested to date have been found to inhibit cell division to varying degrees, and this is due to the biological activity of the 100-CHO group. to show that The cell surface contains α-ketoaldehyde, which cannot penetrate the cell membrane. (i.e., aliphatic C-5 and higher homologs) for suppressing cell division. These are the primary 5ites. Their inhibitory effect on cell division is due to their interaction with cysteine, arginine, lysine and histidine residues on the cell surface. completely dependent on the situation. Lower aliphatic congeners (eg C-3 and C-4) pass through the cell wall. Their inhibitory effects may depend on both the outer and inner receptors of the cell. Inhibition of cell growth by alpha-ketoaldehyde has been shown to be effective in many bacteria, fungi, yeast, plant and animal cells in tissue culture. It was shown that Cancer cells were found to be 10-12 times more sensitive to inhibition by alpha-ketaldehyde than normal cells (Shapiro, Ann. NY, Acad, Sei, art, p. 2.624). (1969)), this may be due to the fact that cancer cells have an excess of amino and thiol groups on their surface (i.e., more than dividing normal cells). The physical state of the cell changes involves both the inside of the cell and the membrane. Due to the release of the -SH group from the -8-8- bond, the cell changes due to decreased cohesive forces. The inside of the vesicle becomes semi-liquid so that the components inside can move and rearrange themselves. At the same time, cell membranes also change. cell surface The surface becomes repulsive so that it can move independently of surrounding cells. The surface of a dividing cell undergoes changes that cleave intermolecular disulfide bonds to -SH; This causes the dividing cell to separate from its neighbors. For normal cells, after cell division is complete, the interior and cell surface remain at their pre-division activity levels and structure. Doru. As a result, cells formed from division recombine with neighboring cells and return to normal surface binding. However, if a cell becomes malignant for some reason, it will not return to its normal state after dividing. This means that the surface of cancer cells does not have normal binding properties. As a result, cancer cells are free to metastasize and travel to other locations or organs in the body. Furthermore, since nonself cells are not bound, they also have free -8H groups on their surface [Melici, J.N. and D.R. Gracerati, Nature, 224: 563-564 (1969); Mehlishi, J.N., Progress in Biophysics. ·Ann Progress in Biophys, and Mo1. Biol, 25: 3 (1972). The presence of viruses or bacteria in cells is similarly correlated with an increased number of 15H groups on the surface of infected cells. In fact, all non-self cells are It has an excess of amino groups and thiol groups on its surface. Therefore, non-self cells are much more sensitive to inhibition by α-ketaldehyde than self cells. This fact probably contributes to the high therapeutic index of latent α-ketaldehyde. Microorganisms (immediately Cells invaded by bacteria, viruses, etc.) or cells with altered cell surfaces for various reasons (e.g. cancer cells, fertilized eggs) may be considered “foreign” or “non-self” to the host. ” (nonself). Altered or non-autologous cells are routinely recognized as foreign in vivo and are usually a component of the immune surveillance system (ISS). marked, destroyed and eliminated by cells. However, non-self cells resist the host's immune system by binding host proteins to their “foreign” transplantation antigenic sites. Figure 1 depicts the attachment of host proteins to transplant antigens in cells. Although the figure only depicts one transplant antigen, a single cell typically including its transfer. The explant antigen consists of two proteins. Beta-2-microglobulin compatible complex I (MHC-C1ass I). The B-2-M associates electrically (ie, by van der Waals forces) with MHC-C1assI of the host cell. Shuseitan The protein has a gamma carboxyl group of glutamic acid and an ionic acid of lysine in B-2-M. Psilon is linked by an isopeptide bond that shares a pair of electrons between the amino groups. near The in-peptide bond between adjacent protein chains is a tissue transporter present in the cell membrane. It is formed by the action of tissue transglutaminase. Binding of host proteins to transplanted antigens protects cells other than self. The host's immune system's natural killer cells cannot recognize it. I can't do it. Figure 2 shows the camouflage (camouflage) of non-self cells and Figure 2 depicts the removal of the camouflage by reaction with ruferketaldehyde. The steps in Figure 2 show self cells formed by non-self I (NS-I) upon interaction with effectors. , viral, bacterial or fungal pathogens, cancer-causing cells, or non-self cells in the fertilized egg. It can be sperm from anywhere. The difference between non-self and self cells is expressed by transplantation antigen (TA). Host natural killer cells (NK) generally recognize different transplant antigens on non-self cells. Therefore, the original killer cells. Specifically kills non-self cells. However, non-self I (NS-I) cells can escape recognition by short survival (i.e., normal cells during cell division (45 minutes)) or by being camouflaged. Cellular camouflage is achieved in two distinct steps. In the first irreversible stage (stage in Figure 2), calcium Tissue transglutaminase (E), an enzyme present in the cell membrane activated by the influx of murine ions, binds any available host protein to B-2-M (shown in Figure 1) and binds the cell. was transformed into non-self II (NS-n). Ru. The bound host protein hides the recognition site from the natural killer cell and thus Therefore, the cells cannot be recognized as foreign. However, a single protein coat, as occurs in NS-If cells, does not protect cells well enough against highly active killer cells. Besides that Therefore, the coat of a fertilized egg is formed by multiple layers of proteins. in the second stage NS-n cells are transformed into non-autologous m (NS-m). At this stage, NS-n cells excrete the protein, procoagulant (P). put out This allows activated prothrombin to be activated in the presence of calcium ions. can shorten hemostasis on the cell surface. The source of blood clotting (P) is prothro catalyzes the conversion of thrombin (PTH) to thrombin (TH). Trombi ion catalyzes two reactions. namely, the plasma transglutaminase factor XI [[a (FXIIIa) of proenzyme Factor . Monofilament fibrin (MFF) does not have three-dimensional tensile strength. Therefore, monofilamentous fibrin (~IFF) has beta-2-microlog in situ and in the presence of calcium ions. factor XIIra, (F-Xl[1a) together with Robulin Cross-polymerized into layers of fibrin clot. Stable fibrin clot The solid material is non-self-enveloping (NS-I [[)] and envelops the transplanted antigen and is camouflaged. Ru. However, alpha-ketaldehyde has a large electronic pi-orbital and its Therefore, it functions as an electron acceptor. Alpha-ketaldehyde is Upon contact with fibrin clots that surround and camouflage non-self cells, the electrostatic bond between MHC-I and the beta-2-microglobulin is disrupted. As a result, the beta-2-microglobulin and bound fibrin coat separate from MHC-I. Once free, the camouflage fails and the non-self cells can be attacked and destroyed by the host's immune system. Alpha-ketaldehyde is also used by cysteine proteinases (i.e., transglutaminase). It reacts with sulfy groups in the active site of the glutaminase enzyme and clotting source. And alpha ketoaldehyde (KA) is transferred Removal and prevention of fibrin cover reformation on the explant site. Without the protective coat, the “non-self” parts die in Figure 2. foreign cell recognition and destruction of the host's immune system's natural killer cells (NK), expressed as foreign cell recognition and destruction. be forced to The role of transglutaminase is to shield the non-self (antigenicity) of fertilized mammalian eggs, ensure successful and complete implantation, development of blood vessels, and formation of the placenta. is described in detail in the literature [Hungary, Medicina Publisher, published in 1981, Lampe, L. Szuleszetnogyogyaszt (Obstetrics and Gynecology) Volume 1, page 6. The egg fuses with the "effector" sperm and becomes non-autologous (step 1 in Figure 2). Non-autologous fetuses are originally coated with uteroglobulin. This is a protein found to be U-rich between days 12 and 18 of the menstrual cycle (stage 2). , - coating turns into fibrin after the fertilized egg implants (step 3). Fibrin is produced around the fertilized cell because it is produced by the fertilized egg. T blood may occur partially due to proeoagulant. This is the result. Even at 36 weeks after pregnancy, a layer called Nita bueh's fibrin is present in the uterine mucosa 2 and separates the fetus from the mother [Lambe El's book, Vol. 1, p. 96, mentioned above]. A "two-step" shielding process in cancer cells has also been described in the literature. Normal cells become cancerous cells by interacting with effectors (eg, carcinogens, violet 4-ray radiation, etc.). In stage 1A of camouflage (second stage), the deformed "lowest mutant" cells pick up proteins obtained from the circulatory system and bind to them, causing tissue trauma. It acquires new antigenicity through reaction with glutaminase. - Cancer procoagulants are produced when the transformed cells become malignant. Shown in the third stage of Figure 2. As shown, procoagulan 1-(P) in cancer generates blood and fibrin is deposited on the cancer cell transplant antigen. Published in 2015, edited by El Muszbek, Hemosta Gordon, S.G., in Hemostasis and Cancer [Cancer Procoagulant, p. 19] A similar protein deposition sequence by procoagulants and procoagulants is produced by organisms (e.g., bacteria, viruses, molds, etc.) that penetrate or adhere to host cell membranes. It is induced in cells attacked by cells or on the surface of non-self-permeable organisms (e.g., parasites, molds, bacteria, etc.) in free organisms used for self-defense. In summary, once localized to non-self cells, there are two modes by which latent α-ketoaldehyde can attack in vivo. One mode is to inhibit protein synthesis. and thereby prevent the growth and proliferation of non-self cells. In the second mode, the latent α-ketaldehyde removes the protective coating of disguised non-self cells and prevents their regeneration. - Once the membrane is removed, non-self cells are recognized. detected and attacked and destroyed by killer cells naturally present in the host. So while conventional chemotherapy eliminates or reduces a patient's immune response, alpha-keto aldehyde chemotherapy actually helps the patient's own immune response recognize and attack foreign cancer cells. . Uses Latent alpha-ketoaldehyde is useful in suppressing diseases and symptoms caused by the presence of non-self cells in the host. Suppressing herein means preventing diseases and symptoms caused by the presence of non-self cells in the host, and treating these diseases and symptoms once they have developed. The advantage of using latent alpha-ketoaldehydes in treating diseases and conditions due to the presence of non-self cells in the host is that this therapy is mutagenic. This is because it has resistance to This is because alpha-ketaldehyde is naturally found in host cells and therefore does not initiate defense mechanisms in non-self cells. Treatments that administer latent ketoaldehyde are particularly effective for, but are not limited to, the following diseases: Cancer, diseases caused by viruses (e.g. AIDS, influenza, measles, depression, water rash, herpes zoster, hepatitis, diabetes), and bacteria. diseases caused by bacteria (e.g. pneumonia, bronchitis, meningitis, encephalitis, periodontitis, mastitis in cattle) and diseases caused by fungi (e.g. histoplasmosis, mycobactycosis, candiadiasis), i.e. infection of non-self cells in the host of All diseases resulting from growth and proliferation. When treating diseases caused by the presence of non-self cells in the host, The advantage of using toaldehyde is that latent α-ketaldehyde can cause blood/brain damage. Being able to pass through walls. Therefore, for example, latent α-ketaldehyde is It is useful in the treatment of patients with dementia and in the prevention of dementia, which is often a sign of the disease. There will be. Cancer also occurs when the animal's own cells become non-autologous. Therefore α-ketoal Dehydes could be used as antineoplastic agents. In Example 3, methyl glycol Oxal (MG) and liposomal methylglyoxal (L-MG) Effects on tumor-bearing mice have been described. However, L-MG was found to be much more effective in treating tumors systemically. It was also found that tumor-bearing mice treated with L-MG were resistant to tumor recurrence. Apparently, immunity also occurs when cancer is treated with latent alpha-ketaldehyde. child immunization may be considered important in preventing cancer recurrence. As an antineoplastic agent, alpha-ketaldehyde can be used in surgical treatment or after surgical removal of tumor growth. As a result of “surgical excision” or It is also possible to inhibit and prevent the development of new metastases from existing inoperable metastases. In combination with treatment with latent alpha-ketaldehyde, blood Fluid dialysis and diuretics can be used to prevent the obstruction of the kidney's glomerular filtration function, which is caused by gangrenous tumors. α-Ketaldehyde can also be used as a birth control agent. During the early stages of fetal development, the fertilized egg differentiates into a ``trophoblast.'' The outer layer of the trophoblast consists of a single layer of specialized cells whose function depends on the developing fetus. The process involves implanting the baby into the uterine wall, connecting arterial and venous blood, and starting the production of the placenta. These active, proliferative and aggressive cells harbor their outer surface. They are similar to tumor cells in that they are disguised by the main protein. Example 4 shows that liposomal alpha-ketaldehyde can be used in birth control. Describe an experiment that shows that this can be done. Liposomal alpha-ketal in pregnant females Daily administration of dehyde inhibits 83.3% of pregnancies. Liposomal alpha-ketaldehyde is also useful as a radiosensitizer. Ru. The experiments described in Example 5 demonstrate that administering liposomal alpha-ketaldehyde to a mammalian host increases the effectiveness of radiation treatment by a factor of about 5-10. Therefore, combining alpha-ketaldehyde with radiation treatment When administered together, lower radiation doses and therapeutic effects can be achieved. Due to radiation room temperature, the effects of nausea and hair loss may be reduced. Liposomal alpha-ketaldehyde may also be used in transplanted tissues (e.g. skin). It is effective when affecting "engraftment" of the skin, pancreas, liver, kidney, heart, and lungs). Therefore, liposomal alpha-ketaldehyde administration can allow for intra- and inter-species transplantation. This is because the presence of alpha-ketaldehyde in the body suppresses protein synthesis and thus the formation of antigens responsible for the initiation of rejection mechanisms. Administration of latent alpha-ketaldehyde can be used to combat rejection during and after a short period of time (e.g., 60 days) after transplantation. would eliminate the need for competitive drugs. Latent alpha-ketaldehyde +1 can be administered as needed until the graft or graft becomes "autologous" over time. Example 6 describes an experiment in which liposomal methylglyoxal was administered intravenously to mice undergoing skin grafting. Pretreatment for 10 days before transplantation followed by 25 days of treatment after transplantation resulted in no graft rejection on days 26-30 and 10% rejection on days 31-40. An important observation is that tissue tolerance continued even after no longer administering biochemical agents. As can be seen, the use of biochemical agents (also ``adapted'' to foreign tissue). Latent alpha-ketaldehyde is also useful as an anticoagulant. As such, alpha ketoaldehyde is Reacts with the sulfidyl group of the tamin enzyme. In doing so, the chemical quality inhibits fibrin formation. Thus, latent alpha-ketaldehyde administered in vivo to animals can be used as a prophylactic agent against the formation of blood clots. Example 9 describes experiments demonstrating the effect alpha ketoaldehyde has on blood coagulation. The clotting time of plasma treated with alpha-ketaldehyde was that of the control. It was comparable to solid time. Chloromethylglyoxal and dichloromethylglyoxal were found to be the most effective anticoagulants. Alpha ketoaldehyde is generally administered to animals. Animals that promote this include, but are not limited to: animals including fish, birds, and humans; thing. Effective treatment requires constant, non-toxic blood levels. child This can be carried out by continuous administration. The compounds of the invention may be present in conventional excipients, i.e., pharmaceutically acceptable organic or inorganic excipients suitable for parenteral, enteral (e.g. oral) or topical application and which do not react adversely with the active compound. It can be used in combination with other carrier materials. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to: No: water, salt solution, alcohol, gum arabic, vegetable oil, benzyl alcohol, polyethylene glycol, gelatin, carbohydrates such as lactose, amylose starch, magnesium stearate, talc, silicic acid, viscous paraffin, fragrance oil, fatty acid ester, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. The preparation should be sterilized and, if necessary, supplemented with adjuvants, such as lubricants, preservatives, stabilizers, moisturizers, etc. Wetting agents, emulsifiers, salts that affect osmotic pressure, buffering agents, coloring agents, flavoring agents and/or or aromatic substances, which do not react badly with the active compounds. They may also optionally contain other active agents, such as enzyme inhibitors, to further reduce metabolic degradation. Harmful agents, and scaobenders of sulfhydryl groups, such as alpha-keto-enes, can be combined. For parenteral application, injectable, sterile solutions, preferably oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants, such as suppositories, are particularly suitable. Ru. Ampules are convenient unit doses. For intestinal application (including oral and nasal mucosa) (1 tablet, 1 dragee, liquid) 1 drop, suppository, and capsule (this is suitable. Lixil and the like can be used if a sweetened excipient is used. For topical application, a non-viscous semi-solid or solid form suitable for topical application and consisting of a carrier preferably having a kinetic viscosity greater than water is used. used as. Appropriate prescriptions (including but not limited to) These include, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, creams, ointments, powders, liniments, ointments, aerosols, etc. stomach is mixed with adjuvants such as 1i, preservatives, stabilizers, wetting agents, buffers or salts that affect osmotic pressure. For topical application, also nebulizable aerosol Preparation 11 is suitable, where the active ingredient is preferably a solid or liquid inert It may be packaged in a squeeze bottle or mixed with a pressurized volatile, normally gaseous propellant, such as pressurized air. The average daily dose with liposomal methylglyoxal (260 mg/kg, determined at a dose level of 26 g ± 2 g in mice, Q, approximately 6.5 mg in 1 ml intravenous injection). These values 1 can be converted for other species using a conversion chart based on equivalent body surface, and this establishes the ``body surface area-dose'' relationship (Freireich SE, J, et al., , Can, Ce, Therap, Rep, , 50: 219 (1 966)). The actual preferred amount of active compound in a particular case (or will vary depending on the compound, the particular composition formulated, the mode of application, and the particular site and organism treated. Dosage for a given host is determined using ordinary considerations. can be determined by appropriate, common pharmacological protocols, e.g. Ru. The invention is further illustrated by the following examples. Example 1 of these does not limit the present invention. Not determined. Example 1 Production of Liposomal Methylglyoxal (L-MG) The lectin-cholesterol-J-remethylglyoxal ratio of methylglyoxal is 6. : 2 : 3 w/w/w (weight/weight/weight). Cholesterol content varies over a wide range. For example, the content of methylglyoxal varies in the range 0.5 to 4, while the content of cholesterol can also vary in a weight ratio of 0 to 3. However, the lectin content is not variable. First, 6 g of egg lectin (S i gma) and 3 g of cholesterol (S i gma) are dissolved in chloroform. At this point, either of the following two procedures can be used: 1. To this solution add 3 g of methylglyoxal in water, 5 ml of 40% water Add solution (Aldrieh) and mix. Water is mixed by repeated azeotropic distillation in vacuo at bath temperature (not exceeding 30°C) remove from something Take up the residue in chloroform and evaporate the solvent as above. Repeat these steps 3-4 times to remove all water. Methi Physiological saline was added to the resulting lipid film containing luglioxal, manually shaken and the final volume adjusted to 130 ml, followed by sonication (9 min on ice; ultrasonic power output 1500~ 2000 decibels). 2. To the resulting lipid film, add 3 g of methylglyoxal (4.5 ml of 40% aqueous solution, Aldrich) and then dilute to 100 ml with physiological saline. The lipid film in a round bottom flask is suspended in water with manual shaking and the suspension is then sonicated (9 minutes on ice; ultrasound power output 1500-2000 dB). Adjust the final volume of sonicate to 130 ml. The sonicated liposome suspension is centrifuged (10°,000 rpm) at 10°C for 2 hours. The suspension is collected and the amount of methylglyoxal present in this solution is estimated by the Friedman titration method (Friedman TF J:TBC:E3:331.1927). The precipitate is resuspended in 100 ml of saline and centrifuged (60 min, 10° C., 10.000 rpm). The collected precipitate is resuspended in physiological saline at the concentration required for in vivo treatment. Example 2 Production of Liposomal Phenylglyoxal (PhG) The lectin-cholesterol-phenylglyoxal ratio of phenylglyoxal is 6:2:2w/w/w (weight/weight/weight). Egg lectin (360mg), cholesterol (120mg) and phenylglyoxal mono The hydrate (136 mg) is mixed and dissolved in chloroform. (Phenylglyoxal is soluble in chloroform methanol. The lume is removed by evaporation in vacuo at room temperature, producing a thin film in a round bottom flask. This thin film containing phenylglyoxal was added to 20 ml of physiological saline. Mix with saline, shake by hand, and sonicate the resulting suspension for 2 minutes on ice. The suspension of liposomes formed is centrifuged at 10.00 rpm for 2 hours at 10°C. Collect this suspension and remove the phenylglio present in this solution. Estimate Kisal using the Friedman method. Calculate the amount of phenylglyoxal in this precipitate and resuspend it in physiological saline to the required concentration. and store at room temperature. In a typical experiment, 4 mg/ml of Nilglyoxal is used in in vivo treatments. Liposomes containing phenylglyoxal are stable for 5-6 days at room temperature. Ru. After longer storage, a precipitate forms and can be resuspended by sonication. I can do it. Methylglyoxal, which is equally soluble in both the aqueous and lipid phases, is Encapsulated into liposomes of 8-20 micron diameter as detailed in Example 1. Groups of mice were inoculated subcutaneously (SC) or intraperitoneally (IL) (3 million cells: 89% viability) with sarcoma-180 cells, followed by intravenous (IV) or intraperitoneal treatment with methylglyceride. Oxal (MG) or liposome-encapsulated medicinal Treated with tilglyoxal (L-MG) (10 days, 260 mg/Kg/mouse/day, Table 1). T/C% 1% T/C% 1% Control 100 0 100 0 MG O,004399,987,612,4L-MG O,005299,9 4,096,0Note: T/C%=(Test/Control ) x 100 and % = 1.00 - T/C% (1% is inhibition of tumor growth) MG and L-MG were found to be equally effective in local treatment. However, L-MG was found to be significantly more effective than MG in the systemic treatment of tumors. This method of physical latentization delivered increased amounts of alpha-keto aldehyde to target tumor cells. Physicochemical-pathological examination of tumor-bearing mice treated with liposome-encapsulated methylglyoxal (L-MG) shows an initial and very rapid increase in leukocytes in the circulating blood and tumor area. This probably reflects a rather acute activation of the reticular-endothelial system (RES), resulting in massive destruction of malignant cells. White blood cells continue to accumulate and cause rapid necrosis of cancer cells. The development of reactive granulation tissue displaces cellular debris. exchange. This phenomenon is absent in non-tumor control subjects. L-MG treated tumor-bearing mice also have an enlarged pancreas due to a marked increase in hematopoietic activity, including an increased number of megakaryocytes and normoblasts within the red pulp. white blood cell shape Growth was also occasionally observed in secondary sites such as the liver and kidneys. deer However, the pancreas, liver, lungs, skin and muscles appeared normal. In most cases, a violet-colored homogeneous substance was found within the renal tubules. This damage is probably due to inappropriate secretion of metabolic products under quasi-aurel conditions. Ru. Administration of diureticum or mannitol can correct this condition. Sarcoma-180 cells were then injected (SC or ip) into L-MG-treated tumor-bearing mice. However, these cells did not develop into tumors. Six 5-month-old female CD-1 mice were injected intraperitoneally for 12 days with N-1 hydroxyacetonylmaleimide: 50 μg/20 g mouse, saline: maximum volume 0.6 ml/A/D). Another group of the same mice were injected intraperitoneally with saline for 12 days (0.4 ml). This second group of mice served as a control. Two experimental males were introduced into each group of females and kept together for 8 days, during which time the females were injected daily. A mating plug was seen in each female by day 12 of injection, and signs of pregnancy were seen in control females on days 15-16 of the experiment. Females were released on days 20-23 (control) and days 24-27 (treatment), respectively (Table 2). Table 2 Release 106 (12 females) 11 (2 females) T/C% 100 10.3 1% 0 89.7 Male/female ratio of rat pups - 45% male, 55% female Normal value: Pregnancy 19-21 days Oestrus 2.5 days Trophoblast formation 4-5 days Implantation 4-6 days The experiment was repeated 2 months later using the same females, except that females from the control group were assigned to the test group. However, females from the test group were reassigned to the control group. The results of the second experiment will be treated showed an 83.5% reduction in births by females. The control group gave birth to 102 mouse pups (T/C=100%). Results: Latent methylglyoxal inhibits implantation of fertilized mouse eggs. Two mice had reduced litter size: these females probably delayed ovulation, which is apparently very common among mice. This treatment did not affect the female reproductive cycle. Example 5 Radiation Enhancement Thiol-containing compounds protect cells against the damage of ionizing radiation. death Therefore, compounds that reduce the free -8H content of cells will protect cells against radiation. Be more sensitive. Ashwood-3mi th published 1 series of papers (namely As previously reported in [J, Radiat, Iol., 15:285 (1969)], the susceptibility of bacteria and mammals to gamma irradiation can be significantly increased by decreasing thiol content. An example was performed in vitro concurrently with their discovery: mice bearing ascites sarcoma-180 cells (20X10') were injected with liposomal methylglyoxal (120 mg/kg mouse). Ten minutes after injection, mice were irradiated with a gamma source (612 RAD equivalent of 400 R total body radiation). This treatment was repeated three times at 4 day intervals. Positive controls were treated with methylglyoxal or radiation alone. One day after the last irradiation, animals were sacrificed, ascites collected, and malignant cells counted. Table 3 TC% 1% 2% Control 100 0 0 MG (alone) 104.7 na 4.7RAD (alone) 36.9 36. 8 naRAD+MG 7.7 92.3 naRAD=Radiation, MG=Methyl Glyoxal P%=Promotion%: I=Inhibition% Example 6 Mechanism of Combat Rejection Red Swiss Alpino mice (white, female, average body weight 26±g; Charles River CD-1 strain) and inbred CEH3tC'1 (cinnamon gray, average body weight 10'2g; L) , C, stolon Charles River strain breeding company from the Strong Foundation. Orthotopic skin grafts were performed in both methods: white to gray and gray to white. Standard transplantation techniques (Igham, R, E, and W, 5liI vers, Transplantation of Tissue and Cells, The Wister Institute Press, Philadelphia, p. 8 (1961)) The Used: Nembu From a tar-anesthetized animal, 4 to 6 "pills" of closely scrubbed and sterilized skin are removed. 1 inch graft (full thickness, 3-4 mm in diameter) was collected from the thorax and immediately transferred. I planted it. Place the graft in a “bed” (instead of a Binchy graft) and It was then held in place around the thorax with a Tulugura (Vaseline-impregnated gauze) and a plaster-impregnated bandage. The dressing was removed 6 to 9 days after implantation, and the future growth of the graft was observed by macroscopic observation. I tracked it down. Positive and negative controls were made simultaneously for skin rejection: 1. Sex-controlled allografts (white to white and gray to gray) were created. They showed coalescence of the surrounding skin and full growth of the graft compatible with the bed. On days 21-28, the hair-bearing skin differentiates from the original population in terms of color, density and orientation. It has regenerated a completely new collection of hairs that cannot be separated. 2. Four negative control xenografts (white→gray and gray→white) were untreated. They did not show general outgrowth and coalescence with the surrounding tissue and were locally inflamed. On the 10th to 12th day after implantation, intravascular thrombi, ruptured capillaries, and hemorrhage occurred. Extravasation of fluid was the first sign of graft heading for necrosis and rejection occurring on days 18-25. The xenografts were treated with two coats of liposomal methylglyoxal (dose level 3.744 mg/kg/day) administered intravenously at a total dose of 1.0 rnl/animal/day. The patient was treated according to the instructions. a. Treat the animal with the composition for 10 days before exchanging the graft and transfer the treatment. It stopped on planting day. Animals were not treated before replacing the bl explants, but treatment started on the day of transplantation and continued for 10 days. Before replacing the C1 graft, animals were treated with drugs for 10 days and the treatment schedule The treatment was continued for 25 days after transplantation. Number of Assays Graft Book Treatment 4 Results Glyoxalumarusimide i.p. injections per mouse on day 7. * W is white mouse (Swiss Alpino, Randombred, Charles Ri Bar means CD system). g means cinnamon gray mouse (C3H3tcrol, same strain breeding). Note: Percentage numbers in results are cumulative. (1) Stock solution in 26% 2-propanediol: Methylglyoxal (MG) (Molecular weight: 72.06) 0.958 mol Chloromethylglyoxal (CMG) (Molecular weight: 106.51) 0. 995 moles (DCMG) (Molecular weight: 104.45) 0°854 mol (2) Microorganisms: Pencillum notatum Aspergillus niger Aspergillus niger Note: A genus of L penicillum molds, many of which are found as parasites of humans (i.e. Chi, P, montoyai. Pond plants such as P, uf fardi, P, minimum and LP, notatum are used in the cheese industry. L., aspergillus, a genus of fungi, commonly includes fungal fungi such as A. It also causes the movement of eating grains infected with it. Cause disease in things. (3) Assay: Microorganisms were grown for stock culture at 35° C. in Saburand Textrose Agar (Scott). Asse For microorganisms, spores were placed on Mueller-Hilton agar plates (7 cm diameter). Ta. test compound. Place a center (sensi) disk (6 mm diameter, wire) on the plate. 40 microliters of solvent on Whatman 17 paper). 10.20.30.40 microliter body constructed up to rating volume It was applied as a product. Plates were incubated for 40 hours in the dark at room temperature. The diameter of the inhibition ring around the center disc was measured. Micro Little KA MG--810 CMG 8 10 12 14 DCMG 8 10 13 16 Aspergillus GMG 8 11 17 22 DCNG 10 12 14 15 Summary - Penicillin has two strong growths, sharp edges, and a clear zone of inhibition. In Aspergillus - Strong growth, some "fuggy" edges, clear zone of inhibition. The inhibition ring with CMG and DCMG remained unchanged at the highest concentration for 8 days. It was. By this time, the penicillin plate had developed a second ring around the inhibited area: a white zone with an average diameter of 10-15 cm. In this area under the microscope It was observed that the formation of spores in the cells was inhibited, but the growth of mycelium was not inhibited. The remainder of the plate was a dull green color, indicating the presence of spores, so this fungus was Shows differential sensitivity to tilglyoxal (MG). Candida albicans (C. albicans) is a yeast that is present in more than 90% of the normal human gastrointestinal tract. The number is kept relatively constant by the immune supervisory system (ISS). deer However, immune suppressors, e.g. anti-inflammatory drugs, may be used in some immunocompromised patients. Candidiasis often causes generalized candidiasis: death in leukemia patients 15-35% of deaths. Other cancers also have high C. albicans infections as a cause of death. Candidiasis is very effective. is a type of yeast that is compatible with most conditions. that are highly resistant to antibiotics. 5-Fluorosa, a potent factor Ittuin (5FC) has only a short lifespan: it is found in cells of C. albicans Penetrates walls, but not human cell walls. Thus, although it exhibits low toxicity to the host, after a short life span, C. albicans adapts. Candida albicans used in this experiment was obtained from Dr. Scott (Hoffman LaRoche). (A) 1. Stock solution Stock solutions of the following test compounds were dissolved in physiological saline. However, 5, DOv was dissolved in water. μmorph 10μ1 11G 2.22 Methylglyoxal CMG 1.09 Chloromethylglyoxal KisalDCMG 1.11 3.2-dichloromethylglyoxal^cMG 1 2.7 3-acetylmethylglyoxal MGMALI O,964N-hydro Oxyacetylmaleimide KE 4,3 Ketoxal DOV 4.8 2.4-Noxavaleric acid 菖^LI O,945 Maleimide PhG 0110 Phenylglyoxal (limited solubility) 5FU O,4 35-Fluorocytosine^11P- B O,956 amphotericin-B2, active C. albicans isolated from clinical samples were grown to density at 35° C. in SubbaRow broth. Spread 1 platinum loop of yeast suspension onto the surface of an Eller-Hinton agar plate (7 cm diameter) using a sterile cotton applicator. The mixture was spread evenly in a micrometer and incubated for 12 hours. Set the test compound front of disc (Whatman No. 17 paper, diameter 6mm) 5.10.20 and a volume of stock solution of 50 μl and made up with saline to a final volume of 50 μl. Plates were then placed and kept at 37°C for 24 hours (*) and 48 hours (**), when the diameter of the inhibition ring was noted. I recorded it. I also took a photo of the plate. MG book 10 CMG book 72133 Kimoto 10 31 DCMG zero 82032 books * 17 29 AcllG * 183134 ** 11 24 30 MGMALI zero 8 18 22 DOV zero Blood vision possible MALI ten books 29 34 40 42M G Rei^LI ten books 37. 32 38 40CMG 5FC 33 45 50 55 AMP-B Zero 25 Use stock cultured C. albicans. Yeast strains isolated from clinical samples were stock cultured (subcultured) on semisolid agar plates. Transfer 1 platinum loop of microorganisms to SubbaRow (SRB, 5 ml) broth and The growth rate was observed at 36° C. for 12.24 and 48 hours. Equally good growth was observed in subcultures at any incubation time. instructor From subculture, transfers were performed every 47 hours into SRB to update the experimental strain. Held available for Sei. From a 24-48 hour SRB culture, a cloudy solution of 1 platinum was plated on (a) tribusoy agar pluto or (b) EBM agar plate. transferred and spread on horse, horse or bovine serum-enhanced, and incubated at 36°C. The cells were incubated for 24-48 hours. (a) Top plate culture at 24 h (b) plates supported only slight growth even at 48 hours. Plate (a) was selected for growth inhibition assay using ketoaldehyde. Mix 1 ml of SRB culture (24-48 h growth) with lQml (7) Lissoy agar, warm to 38 °C, and quickly pour into sterile vetri dishes (7 cm) and spread evenly. , and solidified. Selected test compounds (total volume of 30 μl, as above) were placed into Sensidiscs (Whatman #17) on the infected agar surface. Plates were incubated for 24 hours at 37°C. The degree of inhibition of a distinct zone around the Sensi disk was measured and recorded. In some cases, the plates were also photographed. (The dark zones on the photo are areas of inhibition (no growth) of C. albicans. Due to variable amounts of yeast, we aimed to discover variations in inhibition. Statistical average of 20 assays for different batches of C. albicans. Diameter of inhibition mm (30 μl test, 24 h incubation) MG 6.Os +/-2 CMG 26.6 s +/-4,5 DCMG 23 .0 s+/-4,1 AcMG 25.3 s+/-7,1 (Note: S+/- is the standard deviation) Note: For high inoculations, the inhibitory effect is well shown in 24 hours. For mild inoculations The relatively slow growth of C. albicans requires an extended incubation time of up to 4 days, although inhibition is very slight or does not show "regrowth" (temporary inhibition). 200 μl of troboblastin (Ortho) was mixed with 10 μl of a stock solution of ketoaldehyde (KA). 100 mixed citrated human plasma was then added and the clot formed. The time (seconds) was measured with a fibrometer. The effect of toaldehyde was evaluated by comparing clotting times of KA-treated physically latent cells to untreated controls. The results (d%) were read from a special chart representing clotting activity. All measurements were performed in triplicate. The assay was performed in special tubes at 37°C (water bath) and all solutions were prewarmed. (2) KS stock solution in physiological saline Methylglyoxal (MG) 0.9 88 mol Chloromethylglyoxal (CMG) 0.0940 mol 3.2-dichloro Lomethylglyoxal (DCMG) 0.551 mol 3-acetylmethylglyoxal Monkey (AcMG) 0.980 mol Phenylglyoxal (PhG) 0.694 mol (3) Assay: (i) Hold plasminogen and ketoaldehyde for 1-2 seconds, then add plasma. added. Results: Clotting time (sec) d% Clot Control 24 22 Stiff MG 25 20 Stiff CMG >200 Infinity None DCMG >200 Infinity None AcMG 21.5 28 Stiff PMo 36 10.5 Stiff PhG 35 11 Stiff (i i) Plasminogen After incubation of KA and KA for varying times, plasma was added. Results (a) Plasma from a patient with prothrombin (clotting time 26 seconds, d% = 19o Clotting time of "normal" (healthy) plasma 10-12 seconds, d% = 100) Results: Incubation time seconds Clotting time d %MG 30 39 15 130 39 <10 300 91.8 (b) Normal physical latent: clotting time = 11.7 seconds d% = 100 MG 5 12.9 96 60 14.9 55 129 15.4 53 240 19.0 35 360 26.9 26 600 >167.0 CMG 15 19.4 33 100 >178.0 0X Dilution 10 13.5 37 DCMG 15 >170.0 0X Dilution 10 12.9 0X Dilution 30 20.0 14.7 AcMG 120 13.9 78 PhG 1.20 19.5 33 PMG 120 21 .2 28 control 13.6 (end of assay) (C) Test assay with plasma replaced by whole blood (control = 149 seconds d% = 100) MG 70 16.5 150 19, 4 180 20, 0 240 22, 0 360 24, 0 (NSm) Copy and translation of amendment) Submission (Article 184-8 of the Patent Law) January 4, 1993 1

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、脊椎動物の宿主に治療的に有効投与量の潜在化アルファーケトアルデヒドを 投与することからなる、脊椎動物において自己以外の細胞を特別に俳除する方法 。 ２、アルファーケトアルデヒドは物理的に潜在化されている、請求の範囲第１項 記載の方法。 ３、物理的に潜在化されたアルファーケトアルデヒドはアルファーケトアルデヒ ドを被包剤の中に被包することによって形成される、請求の範囲第２項記載の方 法。 ４、被包剤はリポソームである、請求の範囲第３項記載の方法。 ５、リポソームは約０．２５〜２５ミクロンの範囲の選択された大きさを有する 、請求の範囲第４項記載の方法。 ６、自己以外の細胞は、癌細胞、バクテリア感染細胞、ウイルス感染細胞、受精 した卵、真菌、原生生物、バクテリアおよびウイルスから成る群より選択される 、請求の範囲第２項記載の方法。 ７、ウイルス感染細胞はＨＩＶ感染細胞である、請求の範囲第６項記載の方法。 ８、物理的に潜在化されたアルファーケトアルデヒドははアルファーケトアルデ ヒドを被包剤の中に被包することによって形成される、請求の範囲第６項記載の 方法。 ９、被包剤はリポソームである、請求の範囲第８項記載の方法。 １０、リポソームは約０．２５〜２５ミクロンの範囲の選択された大きさを有す る、請求の範囲第９項記載の方法。 １１、脊椎動物の宿主に有効量の潜在化アルファーケトアルデヒドを投与するこ とからなる、脊椎動物の宿主内の自己以外の細胞上に形成されたタンパク質のコ ートの再形成を除去および防止する方法。 １２、脊椎動物の宿主に有効量の潜在化アルファーケトアルデヒドを投与するこ とからなる、脊椎動物の宿主内の自己以外の細胞の分割を阻害する方法。 １３、生物活性分子をリポソームのアルファーケトアルデヒドの中に被包するこ とからなる、脊椎動物の宿主内の自己以外の細胞に生物活性分子を向ける方法。 １４、自己以外の細胞は脊椎動物の宿主の脳内に存在する、請求の範囲第１３項 記載の方法。 １５、脊椎動物の宿主に有効量の潜在化アルファーケトアルデヒドを投与するこ とからなる、脊椎動物の宿主内の自己以外の細胞内のタンパク質の合成を阻害す る方法。 １６、脊椎動物の宿主に有効量の潜在化アルファーケトアルデヒドを投与するこ とからなる、脊椎動物の宿主的おける放射線処置の効果を増加する方法。 １７、脊椎動物の宿主に有効量の潜在化アルファーケトアルデヒドを投与するこ とからなる、脊椎動物の宿主的おける移植の拒絶反応を抑制する方法。 １８、脊椎動物の宿主に有効量の潜在化アルファーケトアルデヒドを投与するこ とからなる、脊椎動物の宿主における血液凝固物の形成を抑制する方法。 １９、脊椎動物の宿主に治療的に有効投与量の潜在化アルファーケトアルデヒド を投与することからなる、脊椎動物の宿主における自己以外の細胞の存在から生 ずる病気または状態を防止する方法。 ２０、被包されたアルファーケトアルデヒドおよび被包されていないリポソーム からなる組成物。 ２１、リポソームは約０．２５〜２５ミクロンの範囲の選択された大きさを有す る、請求の範囲第２０項記載の組成物。 ２２、被包剤の中に含有されたアルファーケトアルデヒドおよび製剤学的に許容 されうる担体からなる組成物。 ２３、被包剤はリポソームである、請求の範囲第２２項記載の組成物。 ２４、リポソームは約０．２５〜２５ミクロンの範囲の選択された大きさを有す る、請求の範囲第２３項記載の組成物。 ２５、宿主の中の自己以外の細胞の存在から生ずる病気圧処置するとき使用する ための潜在化アルファーケトアルデヒド。[Claims] 1. Delivering a therapeutically effective dose of latent alpha-ketaldehyde to a vertebrate host. A method for specifically eliminating non-self cells in a vertebrate, comprising administering . 2. Alpha ketoaldehyde is physically latent, claim 1 Method described. 3. Physically latent alpha-ketaldehyde is alpha-ketaldehyde The method according to claim 2, which is formed by encapsulating the fiber in an encapsulant. Law. 4. The method according to claim 3, wherein the encapsulating agent is a liposome. 5. Liposomes have a selected size ranging from about 0.25 to 25 microns , the method according to claim 4. 6. Non-self cells include cancer cells, bacteria-infected cells, virus-infected cells, and fertilized cells. eggs, fungi, protists, bacteria and viruses. , the method according to claim 2. 7. The method according to claim 6, wherein the virus-infected cells are HIV-infected cells. 8. Physically latent alpha-ketaldehyde is alpha-ketoaldehyde. Claim 6, wherein the Method. 9. The method according to claim 8, wherein the encapsulating agent is a liposome. 10. The liposomes have a selected size ranging from about 0.25 to 25 microns. 9. The method according to claim 9. 11. Administering an effective amount of latent alpha-ketaldehyde to a vertebrate host A protein component formed on cells other than self in a vertebrate host, consisting of How to eliminate and prevent root reformation. 12. Administering an effective amount of latent alpha-ketaldehyde to a vertebrate host A method of inhibiting the division of non-self cells in a vertebrate host, comprising: 13. Encapsulation of bioactive molecules into alpha-ketaldehyde in liposomes A method of directing a biologically active molecule to cells other than self within a vertebrate host, comprising: 14. Claim 13, wherein the non-self cells are present in the brain of the vertebrate host. Method described. 15. Administering an effective amount of latent alpha-ketaldehyde to a vertebrate host It inhibits the synthesis of proteins in cells other than self in the vertebrate host, consisting of How to do it. 16. Administering an effective amount of latent alpha-ketaldehyde to a vertebrate host A method of increasing the effectiveness of radiation treatment in a vertebrate host, comprising: 17. Administering an effective amount of latent alpha-ketaldehyde to a vertebrate host A method for suppressing transplant rejection in a vertebrate host, comprising: 18. Administering an effective amount of latent alpha-ketaldehyde to a vertebrate host A method for inhibiting blood clot formation in a vertebrate host, comprising: 19. Latent alpha-ketaldehyde in a therapeutically effective dose to a vertebrate host. from the presence of non-self cells in the vertebrate host, consisting of administering How to prevent a disease or condition. 20. Encapsulated alpha-ketaldehyde and unencapsulated liposomes A composition consisting of 21. The liposomes have a selected size ranging from about 0.25 to 25 microns. 21. The composition according to claim 20. 22. Alpha-ketaldehyde contained in the encapsulant and pharmaceutically acceptable A composition comprising a carrier that can be used as a carrier. 23. The composition according to claim 22, wherein the encapsulating agent is a liposome. 24. The liposomes have a selected size ranging from about 0.25 to 25 microns. 24. The composition of claim 23. 25.Used to treat disease stress arising from the presence of non-self cells in the host Latent alpha-ketaldehyde for.
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