"Compositions pénétrant les membranes
La présente invention concerne l'introduction de matie-
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des compositions qui améliorent la pénétration de oee matières dans les tissus, et des procédés de préparation de ces compo-
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diverses membranes qui sont sélectivement perméables et permettront le passage libre de certaines substances, tout en en rejetant d'autres ou en ne permettant qu'un léger passage d'autres substances, Les membranes sont définies comme étant des enveloppeu du corps, par exemple la peau, elles mont définies en outre comme étant des revêtements de cavités, par exemple le péritoine et la plèvre. De plus, des structures cellulaires et intraoellu-
<EMI ID=3.1> augmenter le passage de certaines substances physiologiquement actives et d'augmenter aussi le déplacement, le passage ou la pénétration d'autres substances. Il est tout particulièrement désirable de pouvoir faire cela d'une manière réversible, c'està-dire que la pénétration des substances dans les tissus puisse se faire sans affecter ou amoindrir la fonction ou la structure de ces tissus, Il est connu que certaines substances pénètreront les tissus uniquement après que ceux-ci ont été endommagés de façon irréversible, ce qui est évidemment indésirable.
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ves qui précédemment ne pouvaient pas pénétrer les tissus des animaux ou êtres vivante ou ne pouvaient les pénétrer qu'avec difficulté sont introduites de façon efficace après contact des
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une quantité efficace d'un suif oxyde de dialkyle, en particulier du suif oxyde de diméthyle, et ce sans nuire ou modifier de façon irréversible la nature des tissus*
La présente invention prooure plue particulièrement une composition pénétrant les membranes, qui comprend des quantités efficaces d'une matière physiologiquement active et d'un sulfo-
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foxyde de dialkyle peuvent être incorporés dans un support pharmaceutiquement acceptable. Un système pharmaceutique tampon et/
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composition.
La présent' invention procure également un procédé de préparation d'une composition pénétrant les membranes, qui comprend la combinaison de quantités efficaces d'une matière phy-
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La présente invention procure en outre des méthodes d' introduction d'une matière physiologiquement active dans les tie-
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d'un sulfoxyde de dialkyle et de la matière physiologiquement active.
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préféré car il est très efficace et il présente une très faible toxicité, oe qui lui permet d'être bien toléré par les sujets traitée.
Le eulfoxyde de diméthyle est un liquide organique,
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La méthode de préparation de ce componé a été décrite à diverses reprises, notamment dans les brevets aux Etats-Unis d'Amérique 2.581.050, 2.935.533 et 2.702.824.
Les compositions contenant du eulfoxyde de diméthyle
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stanoes de pénétrer dans et à travers les tissus, substances qui]
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faible degré.
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les tissus des êtres vivante,
D'autres termes ont été utilisée pour décrire l'aotion physiologique rehaussée d'une matière administrée avec un autre agent. Ces termes sont "renforoement", "déplacement", "syner-
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il utilise Ici$
Le mécanisme réel par lequel la substance physiologiquement active est introduite dans les tissus ou absorbée par ceuxci n'est pas connu, mais le résultat final est vérifié par l'aotion physiologique ou pharmacologique suivant l'administration de la substance en même tempe que du suif oxyde de diméthyle, Parfois, l'action pharmaoologique de oertaines substances est accrue d'une
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stance pénétrera ou se déplacera à travers la membrane qui précédemment en empochait l'entrée L'héparine et la xylooai'ne, lorsqu'elles sont appliquées par voie topique en môme temps que du sulfoxyde de diméthyle à des tissus cutanée intaote, pénétreront de telles membranes.
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on désigne n'importe quelle substance qui présente une activité physiologique désirée et pouvant être démontrée, dans le sens que le tissu vivant répond à cette activité. Ceoi peut être un phénomène physiologique modifié suivant l'administration d'héparine,
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activité antibactérienne suivant l'administration d'antibiotiques, une activité bactériostatique suivant l'administration d'iode, ou une activité de stimulation de croissance suivant un accès habituel
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siologique avec des composés se produisant normalement dans les tissus, On désire inclure également dans cette expression, des matières qui sont des agents de diagnostic, tels que les agents radio-opaques (par exemple l'iode), les colorants, etc..
La méthode peut être mice en oeuvre et les compositions
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déplacer après une adminietration topique à des zones cutanées ou à des membranes muqueuses, telles que les membranes nasales, buooales, reotaleo et auditives Ceci améliore fortement la facilite
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y ajoutant un système pharmaceutique tampon et/ou un agent teneioaotit,
Divers systèmes tampons pharmaoeutiques d'acides miné-
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de phosphorique. Une gamme de pH de 8 environ à 10 environ mène à des améliorations de la pénétration, un pH d'environ 9 menant
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est nécessaire pour améliorer la pénétration dans les tisous. On peut utiliser une quantité n'atteignant qu'environ 0,5 mg par
100 ml, maie cette quantité peut être élevée Jusqu'à de* taux d'
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la pénétration des tissue, Ceci peut être aisément déterminé.
La quantité efficace de l'agent tampon et de l'agent tenaion-aotif dans lee compositions peut être déterminée facilement par le pratioien en vue d'atteindre les améliorations signalées ici.
Les exemples suivante illustrent la présente inventions
Exemple 1
Pénétration améliorée d'un milieu de diagnostic
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de sodium aqueux à titre de première solution de diagnostic, et on a préparé une solution à 25� d'iode dans du suif oxyde de dimé-
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était
-La première solution/injectée dans le fémur droit, tandis que la seconde a été injectée dans le fémur gauche du même sujet. Des radiographies ont été prisée à des intervalles de cinq minutes sur une période de 240 minutes, et oe pour les deux fémurs. Apres 40 minutes, une plaque photographique du fémur gauche, dans lequel on avait injecté la seconde solution, montrait que l'entièreté de <EMI ID=32.1>
Après 120 minutes, une plaque photographique du fémur gauche était encore nettement définie comme étant radio-opaques Au même moment une plaque photographique du fémur droit ne montrait pas de signe d'opacité, à part sur une zone circulaire d'environ 1 centimètre
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On a procédé à un test comparatif sur un chien de 30 livres utilisé à titre d'animal d'essai et sur un chien de 32 livres utilise à titre d'animal témoin. On a plaoé une sonde dans la vessie de chaque ohien et on a vidé cette vessie. Dans la vessie, on a placé une composition contenant 100 mg de colorant bleu Evans et une solution saline normale ou isotonique en une quantité suffisante pour amener le volume final à 75 centimètre@ cubes. A une solution de test utilisée pour un chien, on a ajou-
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rétropéritonéal à l'arrière de la vessie, de même que les parties continues du gros intestin et de l'intestin grêle, présentaient dos teintes bleuâtres. Un examen de l'animal témoin montrait une ; décoloration bleuâtre de la vessie, mais un examen plue poussé montrait que le colorant n'avait pénétré qu'à mi-chemin environ à travers la oouohe musculaire de la vessie. Celle-ci avait une ;
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Pénétration de divers agents
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niées avec du pentobarbital de sodium* Chaque animal a été pour-
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été instillée à travers la sonde. Les diverses solutions de
test ont été préparées en partant de la solution de base suivante.,
<EMI ID=39.1>
volume liquide final.
<EMI ID=40.1>
On a préparé trois solutions en partant de la solution
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sième.
Un système tampon de phosphate de sodium a été ajouté, ce système ayant été préparé en partant de phosphate de sodium tribasique 0,05M, d'acide phosphorique 0,033M et de chlorure de sodium 0,67M pour faire un total de 75 centimètres cubes ayant un pH de 9.
On a alors instillé 75 centimètres cubes de ohaoune de ces solutions dans les vessies de trois chiennes,
On a alors introduit de l'aminophylline en une quantité de 10 grammes par kilo de poids du corps dans les vessies des chiennes restantes. Pour l'une de celles-ci, on prévoyait en plue
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saline normale. On a utilisé le tampon de phosphate de sodium pour amener le volume de la solution saline et du sulfoxyde de diméthyle à 75 centimètres cubes avec un pH de 9. Ces cinq solution d'essai ont été laissées dans la vessie pendant quatre heures.
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à
les avant l'instillation et/des moments se situant à 30, 60, 120
et 240 minutes après l'instillation. Pour ce qui concerne les
<EMI ID=44.1> du ténia ont été déterminée pour chaque échantillon prélevé en
<EMI ID=45.1>
été enregistrées aux mômes intervalles. Une inspection générale, pont mortem a été faite pour déceler la présence du oolorant.
La durée de coagulation est apparue nettement accrue
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solution saline.
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a révélé que pour les animaux témoins traitée a l'acétone et à le
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la muqueuse dans les oouohes musculaires de la venais et, lors de l'ouverture de la cavité du péritoine, la vessie présentait une
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de de diméthyle, par contre, l'entièreté de la vessie était bleue
<EMI ID=50.1>
grêle et du gros intestin présentaient des teintée bleuâtres"
En ce qui concerne les deux derniers chiens, il yavait une augmentation de deux foie en oe qui concerne l'absorption de
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oerne l'animal traité au suif oxyde de diméthyle, 60 minutes après l'instillation dans la vessie. L'animal traité au sulfoxyde de
diméthyle présentait une absorption de 4,6 mg �, tandis que l'animal témoin traité a la solution saline présentait une abeorp-
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pour le ohien témoin traité par la solution saline.
Exemple 4
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ce des cellules de tissuH dans des cultures de tissus Dos tests ont été faits avec des cultures de tissus de cellules de rein de singe, contenant des milieux courantes Deux groupes de teste ont été effectués en double. A un groupe des
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diméthyle, tandis que l'autre groupe a été conservé comme témoin* Les comptages de cellules ont été réalisée après trois jours le
<EMI ID=55.1>
:t'oxyde de diméthyle, L'exemple montre que la concentration citée du sulfoxyde de diméthyle agit avantageusement sur les cellules vivantes au lieu d'être une substance toxique ou nuisible.
Exemple 5
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de rate avoir acaèp à volonté à de l'eau potable contenant 50 parties de sulfoxyde de diméthyle par million. Les deux groupes ont
<EMI ID=57.1>
périeur à celui des rate buvant l'eau témoin.
Exemple 6
<EMI ID=58.1> .brou de verre qui sont remplies d'une solution diluée de ohlorure de sodium. Les chambres sont construites pour permettre des mesures électriques et l'addition ou l'échantillonnage du fluide <EMI ID=59.1>
dans l'autre chambre baigne la surface intérieure de cette môme peau. Lorsque de l'eau, des ions ou des molécules traversent la solution de l'intérieur vers l'extérieur, le mouvement est
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<EMI ID=61.1>
permis le passages Le mouvement a été estimé par une radio-ti- tration des fluides de bain. Le taux de flux sortant d'une eub- �
<EMI ID=62.1>
résultats montrant les taux de flux,
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Dans un certain nombre des tacts similaires, la gamma
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1> Exemple
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On a enlevé la fourrure d'une sone du dos de quatre lapins. On a préparé trois solutions d'iode, contenant 2% d'
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de diméthyle dans de l'eau. Chaque solution de test a été appliquée à la sont mire à nu d'un lapin différente Une observa. tion globale montre que la décoloration de la peau dans le cas
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rapport à la décoloration avec les autres solutions* Les deux solutions à base d'eau et d'aloool produisaient des tâchée eu-
<EMI ID=70.1>
lon d'iode traité avec le sulfoxyde de diméthyle et appliqué topiquement maîtrisait l'infection, tandis que les solutions a-
<EMI ID=71.1>
pas@
Exemple 8
Pénétration de l'iode
On a enlevé la peau de la zone abdominale antérieure
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enfin les deux derniers lapins ont reçu une application d'une
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
a été faite dans les zones de peau mises à nu, les prélèvements ont été transférés dans un tube et cultivée et on a procédé au comptage des colonies. Le oomptage des colonies allait de 280 à <EMI ID=75.1>
bras. L'exode de oolorant a été enlevé avec un détergent ou de l'eau, et l'étenduejet la profondeur de la coloration ont été dite minées par enlèvement d'une couche de peau d'une épaisseur d'en-
<EMI ID=76.1>
tion comprenant le colorant et le sultoxyde de diméthyls était la seule composition qui emportait le colorant vers les couchée dermiques les plue profondes" Ceci montre l'absorption rehaussée des colorante, lorsqu'on pratique cette absorption en combinaison avec du suif oxyde de diméthyle.
Exemple 10
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Une solution A contenant 2?6 d'histamine dans de l'eau a été appliquée au cet' inférieur de l'avant-bras* Une concentra-
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dans de l'eau a également été appliquée à la surface inférieure de
<EMI ID=79.1>
sition contenant du sulfoxyde de diméthyls, tandis qu'il n'y avait pas de production de papule avec une solution d'histamine témoin.
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d'histamine.
Exemple 11
Pénétration de la pénicilline
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contenant un million d'unités, cette combinaison étant appliquée au gros orteil gauche. Après deux jours, il n'y avait pas d'inflammation ou d'infection sur l'orteil traité avec la composition de sultoxyde de diméthyle et de pénicilline, tandis que l'orteil
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minime d'infection. La pénicilline se trouvant dans la oomposition avait par conséquent été transférée à travere la peau de manière à atteindre le lieu de l'infection. Ces résultats montrent que le sulfoxyde de diméthyle augmente la pénétration de l'antibiotique.
Exemple 12
Translocation d'aminophylline
L'aminophylline est un stimulant du système nerveux cen-
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dilatateur, qui eet normalement absorbé à travers les paroi* de la vessie* Une solution de test d'un tampon de phosphate conte-
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a été comparée avec une solution témoin de la même solution tampon. Le pH des deux solutions tampons était de 9* Les solutions témoin et de test ont été instillées dans les vessies fraîchement vidées de deux chiens en une quantité de 75 centimètres cubes. Des prélèvements du sang ont été faits à différentes périodes sur
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aminophylline par le test de Brakett et Bradford. Les résultats donnés au tableau suivant montrent une quantité accrue d'aminophylline dans le sang du chien ayant reçu la solution de test.
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<EMI ID=87.1>
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de suif oxyde do diméthyle. Le gros orteil gauche a été traite avec de la teinture d'iode. Un seul traitement pendant 2 minutes a été
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de de diméthyle avait réduit l'infection au point que le gros or- teil droit apparaissait comme normal, tandis que le gros orteil gauche était encore modérément enflammé. Ceci montre l'activité
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toxyde de diméthyle.
Exemple 14
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<EMI ID=92.1>
re de la mâchoire inférieure.
<EMI ID=93.1> 15 minutes pour permettre de forer sans dont une dent inférieure
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période de tempe.
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par vole topique eur le dont La douleur avait disparu en 5 minutes et ne se représentait pas avant 1 heure. Le jour suivant , le patient était traité avec une solution dans un rapport d'une partie
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tre ordinairement pas ou est absorbée par la peau humaine, et le présent exemple illustre une période prolongée de soulagement de la douleur et on peut donc envisager une amélioration de l'action de
<EMI ID=98.1>
Exemple 16
Pénétration d'anesthésiques locaux
<EMI ID=99.1>
nistrée par voie nous-cutanée on doses de 0,5 mm à un sujet humain.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
tenant du eultoxyde de diméthyle produisait un effet anesthésique looal ayant une activité prolongée supérieure à 1,5 fois celle de la procaïne seule.
Exemple 17
Aotivité aoorue de la procaïne
Des nerfs cutanée périphériques Isolée de chiens ont été stimulée avec des électrodes pour mesurer la conduction des impul-
<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>
prooaine à un troisième nerf bloquait la oonduotion des impulsions pendant 1 1/2 heure. Oeoi montre qu'il y a un effet aooru lorsque
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utilisé pour traiter les tumeurs malignes. Des solutions contenant
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montrait une ohute des petites tablée de 600.000 à 100.000 par , centimètre cube. C'était la seule solution d'essai qui produisait
un. action physiologique.
Exemple 19
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tion et ensuite instillation directe dans la vessie fraîchement évacuée d'un chien. Les deux solutions étaient 1
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Ses comptait* du sang ont été faite périodiquement après
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la moitié six jours après l'administration de la composition con-
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Exemple 20
Pénétration de barbiturate
On a examiné trois groupes de chiens* Trois chiens du
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poids de corps, et ce par voie intraveineuse. Ceci produisait un effet anesthésique profond, permettant une opération de l'abdomen sans produire de gêne pour le chien. Un autre groupe de trois chiens a reçu 1 centimètre cube de Nembutal par 10 livres de poids de corps. Ces chiens restaient partiellement éveillée et une in- <EMI ID=113.1>
chiens a reçu 1 centimètre cube de Nembutal par 10 livres de poids de oorpe plue 1 gramme de sulfoxyde de diméthyle par 2 livres de
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tube gastrique. Après une demi- heure, on pouvait pratiquer une opération chirurgicale sans que l'animal ne souffre, ni ne puisse bouger. Cet exemple illustre le renforcement de l'effet du barbi-
<EMI ID=115.1>
Exemple 21
Pénétration d'insuline
On a privé de nourriture pendant 24 heures deux chiens d'un poids d'environ 15 kg et on leur a administré 3 unités d'insuline de zinc cristalline par voie sous-cutanée. On a privé de nourriture pendant 24 heures un autre groupe de deux chiens et on leur a administré 3 unités d'insuline, par voie sous-cutanée, dans
<EMI ID=116.1>
de de diméthyle ne produisait pas un effet physiologique prononoé. ,
Exemple 22
Pénétration d'insuline
<EMI ID=117.1>
chiens ayant subi une panoréateotomie. On a utilisé un groupe de
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d'insuline dans 3 centimètres cubes de solution saline isotonique, ! l'autre groupe de deux chiens recevant 15 unités d'insuline dans 3 ;
<EMI ID=119.1>
du sang a été prie après une, deux et quatre heures. Les deux
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<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
tenant le suif oxyde de diméthyle augmente la pénétration de l'in-
<EMI ID=124.1>
connue comme étant détruite dans l'estomac*
Exemple 23
Pénétration d'insuline
<EMI ID=125.1>
tenu celle-ci sans insuline avant l'essai.
<EMI ID=126.1>
On a frotté 4 unités d'insuline cristalline dans 1 centimètre cube
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
Cet exemple montre que le sulfoxyde de diméthyle augmente la pénétration d'insuline à travers la peau humaine intacte. Des expériences ont par contre montré que l'insuline seule ne pénètre pas la peau humaine.
Exemple 24
Pénétration d'héparine
On a placé 40.000 unités d'héparine (1 centimètre cube)
<EMI ID=130.1>
avant l'application à une estimation de la durée de coagulation dans la méthode à trois tubes de Lee et White. Cette durée était de 11 minutée,
Les durées de ooagulation ont été examinées 2 et 4 heu-
<EMI ID=131.1>
de ooagulation étaient respectivement de 14 et de 18 minutes. Cet <EMI ID=132.1>
Exemple 25 .
Pénétration d'antibiotique dans des micro-organismes résistants
On a soumis à une intervention chirurgicale une femme de
<EMI ID=133.1>
gérer que le sulfoxyde de diméthyle modifie la sensibilité des bactéries aux antibiotiques, peut-être en permettant une pénétra- tion accrue de l'antibiotique dans les bactérie@*
Exemple 26
Pénétration de fluorure
Un groupe de deux rate a reçu 0,5 gr de fluorure d'am-
<EMI ID=134.1>
par application de cette composition sur l'abdomen. Un autre grou:
pe de deux rats servait de témdne et recevait Q,5 gr. de fluorure d'ammonium dans 4 centimètres cubes de solution saline isotonique. Un traitement humide a été entretenu. Le groupe de test recevant le sulfoxyde de diméthyle et le fluorure d'ammonium montrait des
<EMI ID=135.1>
méthyle rehausse l'absorption du fluorure d'ammonium à travers une peau intacte et qu'il peut, par conséquent, augmenter l'absorp- tion de fluorure dans les dents*
Exemple 27
<EMI ID=136.1>
plication eur l'abdomen, antérieur. Un état d'application humide a été entretenu. Un groupe témoin de deux rate recevait 100 mg d' acide nicotinique dans 4 centimètres cubée de solution saline. Au bout de 2 heuree, le groupe d'essai montrait une vasodilatation
<EMI ID=137.1>
tanée. De telles observations n'étaient pas faites pour le groupe témoin. Cet exemple montre la pénétration accrue d'une vitamine gr&oe au suif oxyde de diméthyle.
Exemple 28
Pénétration d'allergènes
<EMI ID=138.1>
foins chronique que l'on supposait provenir d'une allergie aux pollens des arbres. Ce sujet avait reçu une administration topique d'un extrait allergénique sur la Bons supérieurs de 1' avant-bras gauche. A un pouoe en dessous de cette zone, on a placé un aller-
<EMI ID=139.1>
sition contenant l'extrait allergénique et le suif oxyde de diméthyle montraient une lecture positive. La lecture était estimée
<EMI ID=140.1>
Ce même sujet a par la suite reçu des doses croissantes d'un extrait d'arbre dilué en démarrant avec une dose initiale de
<EMI ID=141.1>
quée directement sur la peau sans avoir recours à l'injection par voie intracutanée ou sous-cutanée. L'allergène traversait la peau sans aiguille, comme montré par une réaction caractéristique qui <EMI ID=142.1>
mois après le traitement
Exemple 29
<EMI ID=143.1>
On a traité un homme de 22 ans qui souffrait depuis 3 heures d'un rhume commun, il: .prés entait une congestion nasale mar-
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
Les symptômes diminuaient et le sujet était asymptomatique pendant 1 1/2 heure. On a placé dans chaque narine un demi-centimètre
<EMI ID=146.1>
paru.
<EMI ID=147.1>
méthyle.
Exemple 31
<EMI ID=148.1>
Un sujet masculin présentait une peau remarquablement
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
solutions ont été épaissies de façon similaire avec du Carbowax
4000 pour former des lotions. L'absorbeur d'ultraviolet était la
<EMI ID=152.1>
été appliquées aux cotés opposés de la figure du sujet. Après 1 jour d'une sérieuse exposition au soleil, on a examiné ce sujet. Le côté comportant l'application témoin montrait une rougeur mar.. quée. Le coté ayant reçu l'application de test ne montrait qu'une légère rougeur. 2 jours plus tard, le cet' témoin était oouvert d'ampoules, tandis que le Côté de test était normal et ne présentait pas de rougeur.
Exemple 33
<EMI ID=153.1>
méthyle
Une femme de 40 ans souffrant d'un prurit anal a re- <EMI ID=154.1>
zone d'application, qui durait 10 minutes,. La môme tentation de brûlure était signalée après chacune des quatre applications ef-
<EMI ID=155.1>
Pénétration améliorée de colorant
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
La solution No. 3 montrât une pénétration de la paroi de <EMI ID=158.1>
vessie.
Exemple 35
Pénétration rehaussée de salicylate
<EMI ID=159.1>
tillant chaque solution dans un chien séparés Des prélèvements du sang ont été faite à différents moments depuis 1/2 heure jusqu'à 4 heures après l'instillation*
Chaque échantillon a été prélevé d'une veine de chaque chien et soumis à un tout chimique approprié pour déterminer la
<EMI ID=160.1>
solution No.2 était en moyenne environ 1 ou 2 fois supérieure à la
<EMI ID=161.1>
diazine, afin que celle-ci soit présente en une quantité de 5�. Chacune des solutions était instillée dans les vessies fraîchement vi-
<EMI ID=162.1>
prélevés d'une veine à différents moments depuis 1/2 heure jusqu'à 4 heures après l'instillation* Chaque échantillon de 10 centimètres cubée du Bang a été soumis au test chimique approprié pour détermi-
<EMI ID=163.1>
dans le prélèvement de sang fait sur le ohien traité avec la solu- <EMI ID=164.1>
Stems!" 37
Pénétration améliorée d'héparine dans les membranes
<EMI ID=165.1>
tion de test a été instillée dans la vessie fraîchement vidée d'un chien et, à différente moments sur une période allant d'une demiheure à quatre heures après l'instillation, on a prélevé un éohan-
<EMI ID=166.1>
sur les chiens traités avec la solution No.2 ont été nettement aug-
<EMI ID=167.1>
des prélèvements sanguine effectués sur des chiens traités avec la solution No.3 contenant du suif oxyde de diméthyle sans système tampon.
Exemple 38
<EMI ID=168.1>
nate de sodium par 100 centimètres cubes. Chaque solution a été instillée dans la vessie fraîchement vidée d'un chien et on a effeo-' tué des prélèvements sanguine de 10 centimètres cubes à des moments
<EMI ID=169.1>
du prélèvement effectué sur les chiens traités avec la solution <EMI ID=170.1>
Exemple 39
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
unités par libre du poids du corps de l'animal. Après qu'une oer-
<EMI ID=174.1>
lutions de teet dans des vessies fraîchement vidées de cinq chiens, on a procédé à des prélèvements sanguine et on a analysé.. ceux-ci pour déterminer la teneur de euore du sang par le procédé Somogyi-
<EMI ID=175.1>
traitée avec la solution No.2 présentaient une plus grande diminution de la teneur de gluooee du sang que ceux traités avec la solu-
<EMI ID=176.1>
un choc important dû à 1'insuline. Trois des cinq chiens recevant la solution No.2 montraient une élévation significative de la durée
<EMI ID=177.1>
lation. Lee chiens reoevant l'héparine avec la solution No.1 ne montrèrent pas de changement important dans les durées de ooagulation du eang avant et après l'instillation.
Exemple 40
Pénétration améliorée des tissus avec agent teneio-aotif
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1> <EMI ID=180.1>
Cinq minutes après l'application, les deux solutions ont été enle- vies par lavage avec de l'eau et un savon doux. Ses observations visuelles d'ensemble ont montré que l'intensité de coloration cet
<EMI ID=181.1>
On a ensuite enlevé la peau sur les endroits de* application. suivant une oouche d'une épaisseur d'environ 0,5 mm avec une bande adhésives La pénétration du oolorant avec la solution de test était plus profonde d'un millimètre qu'avec la solution témoin.
Les exemples précédente montrent,que toute une série de
<EMI ID=182.1>
les n'en avaient pas, ou que leur effet est amélioré dans les cas où précédemment cet effet n'était que léger. On a montré comment
<EMI ID=183.1>
stance physiologique peuvent Atre avantageusement utilisées. Les résultats améliorée obtenue lorsque ces compositions contiennent un système tampon pharmaceutique et/ou un agent teneio-aotif ont
<EMI ID=184.1>
pharmaceutique d'un moyen de diagnoetic, tel qu'un colorant, peut Atre appliquée à la peau, en prévoyant ensuite l'application de quelques centimètres cubes de sultoxyde de diméthyle d'une conoen-
<EMI ID=185.1>
pliqué en premier lieu. La seule exigence est que l'intervalle entre les phases séparées ne soit.. pas anormalement long pour que
<EMI ID=186.1> <EMI ID=187.1>
tries par voie buccale, ou bien elles peuvent tire injectées ou encore elles peuvent être appliquées par voie topique. Les in-
<EMI ID=188.1>
de solvants Les dosages pharmaceutiques peuvent prendre la forme d'une quantité déterminée des substances physiologiquement active@
<EMI ID=189.1>
effectives qui sont combinées seront facilement déterminées par les spécialistes en ce domaine. Les compositions pharmaoologiques
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
tables.
Le sulfoxyde do diméthyle, la substance physiologique et, si on le désire, un système tampon pharmaceutique et/ou un $cent
<EMI ID=192.1>
les ingrédients habituels pour former une base comportant une grais
<EMI ID=193.1>
fate, et de l'eau. Différentes quantités de sulfoxyde de diméthyle pouvant alors être ajoutées à la crème. Ces quantités peuvent al-
<EMI ID=194.1>
Une autre forme de réalisation peut être prévue en combinant des quantités à peu près égales en poids d'acide stéarique, d'alcool
<EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1>
thyle peut y être présent en des concentrations divorces, allant
<EMI ID=197.1>
quantité qui produira de façon certaine et sûre l'effet physiolo- ;
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
nouveau, le nombre des administrations et le dosage total seront
décidée par le praticien,
Les divorcée formes pharmaceutiques du eulfoxyde de diméthyle sont avantageusement prévues en dee quantités déterminées
dans des réceptacles d'un volume donné, Il peut s'agir de oon-
<EMI ID=200.1> oeutiquement acceptable, en même tempe qu'une substance qui y cet
oontenue, Le praticien devra simplement ouvrir l'ampoule et en
donner la totalité ou une partie déterminée à un sujet en traite-
ment.
REVENDICATIONS
<EMI ID=201.1>
en ce qu'elle comprend des quantités efficaces d'une matière phy-
<EMI ID=202.1>
"Compositions penetrating membranes
The present invention relates to the introduction of
<EMI ID = 1.1>
compositions which improve the penetration of such materials into the tissues, and methods of preparing these compounds.
<EMI ID = 2.1>
various membranes which are selectively permeable and will allow the free passage of certain substances, while rejecting others or allowing only slight passage of other substances, Membranes are defined as envelopes of the body, e.g. skin, they are further defined as coverings of cavities, for example the peritoneum and pleura. In addition, cellular and intraoellu-
<EMI ID = 3.1> increase the passage of certain physiologically active substances and also increase the movement, passage or penetration of other substances. It is especially desirable to be able to do this in a reversible manner, that is to say that the penetration of substances into the tissues can take place without affecting or impairing the function or structure of these tissues. It is known that certain substances will penetrate the tissue only after it has been irreversibly damaged, which is obviously undesirable.
<EMI ID = 4.1>
ves which previously could not penetrate the tissues of animals or living beings or could only penetrate them with difficulty are introduced effectively after contact with
<EMI ID = 5.1>
an effective amount of a dialkyl oxide tallow, in particular dimethyl oxide tallow, without harming or irreversibly modifying the nature of the tissues *
More particularly, the present invention provides a membrane penetrating composition which comprises effective amounts of a physiologically active material and a sulfo.
<EMI ID = 6.1>
Dialkyl oxide can be incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier. A buffer pharmaceutical system and /
<EMI ID = 7.1>
composition.
The present invention also provides a process for preparing a membrane penetrating composition which comprises combining effective amounts of a physiological material.
<EMI ID = 8.1>
The present invention further provides methods of introducing a physiologically active material into the.
<EMI ID = 9.1>
a dialkyl sulfoxide and the physiologically active material.
<EMI ID = 10.1>
preferred because it is very effective and it has a very low toxicity, which allows it to be well tolerated by the subjects treated.
Dimethyl eulfoxide is an organic liquid,
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
The method of preparing this component has been described on various occasions, in particular in United States Patents 2,581,050, 2,935,533 and 2,702,824.
Compositions containing dimethyl eulfoxide
<EMI ID = 14.1>
stanoes from entering and through tissue, substances which]
<EMI ID = 15.1>
low degree.
<EMI ID = 16.1>
the tissues of living beings,
Other terms have been used to describe the enhanced physiological emotion of a material administered with another agent. These terms are "reinforcement", "displacement", "syner-
<EMI ID = 17.1>
it uses Here $
The actual mechanism by which the physiologically active substance is introduced into or absorbed by the tissues is not known, but the end result is verified by physiological or pharmacological action following administration of the substance together with tallow. dimethyl oxide, Sometimes the pharmacological action of certain substances is increased by a
<EMI ID = 18.1>
stance will penetrate or move through the membrane which previously blocked entry. Heparin and xylooaine, when applied topically together with dimethyl sulfoxide to intact skin tissue, will penetrate such areas. membranes.
<EMI ID = 19.1>
any substance which exhibits a desired physiological activity and which can be demonstrated is meant, in the sense that living tissue responds to this activity. This can be a physiological phenomenon modified following the administration of heparin,
<EMI ID = 20.1>
antibacterial activity following administration of antibiotics, bacteriostatic activity following administration of iodine, or growth stimulating activity following usual access
<EMI ID = 21.1>
It is also desired to include within this term materials which are diagnostic agents, such as radiopaque agents (eg iodine), dyes, etc., with compounds normally occurring in tissues.
The method can be implemented and the compositions
<EMI ID = 22.1> <EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
move after topical administration to skin areas or mucous membranes, such as nasal, oral, reotaleo and auditory membranes This greatly improves the ease of
<EMI ID = 25.1>
adding thereto a pharmaceutical buffer system and / or a teneioaotit agent,
Various pharmaceutical mineral acid buffer systems
<EMI ID = 26.1>
phosphoric. A pH range of about 8 to about 10 leads to improvements in penetration, a pH of about 9 leading
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
is necessary to improve the penetration into the tea. Up to about 0.5 mg per dose can be used.
100 ml, but this amount may be high Up to * rate of
<EMI ID = 29.1>
tissue penetration. This can be easily determined.
The effective amount of the buffering agent and the tenonating agent in the compositions can be readily determined by the practitioner in order to achieve the improvements reported herein.
The following examples illustrate the present inventions
Example 1
Improved penetration of a diagnostic medium
<EMI ID = 30.1>
sodium aqueous as the first diagnostic solution, and a 25% solution was prepared. of iodine in tallow dim-
<EMI ID = 31.1>
was
-The first solution / injected into the right femur, while the second was injected into the left femur of the same subject. X-rays were taken at five-minute intervals over a 240-minute period, and oe for both femurs. After 40 minutes, a photographic plate of the left femur, into which the second solution had been injected, showed that the entire <EMI ID = 32.1>
After 120 minutes, a photographic plate of the left femur was still clearly defined as being radiopaque At the same time a photographic plate of the right femur did not show any sign of opacity, except over a circular area of about 1 centimeter
<EMI ID = 33.1>
A comparative test was performed on a 30 pound dog used as a test animal and a 32 pound dog used as a control animal. We placed a catheter in the bladder of each ohien and we emptied that bladder. Into the bladder was placed a composition containing 100 mg of Evans blue dye and normal or isotonic saline in an amount sufficient to bring the final volume to 75 cubic centimeters. To a test solution used for a dog, we added
<EMI ID = 34.1>
retroperitoneal behind the bladder, as well as the continuous parts of the large and small intestine, showed bluish tints. An examination of the control animal showed one; Bluish discoloration of the bladder, but further examination showed that the dye had penetrated only about halfway through the muscle tissue of the bladder. This one had one;
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
Penetration of various agents
<EMI ID = 37.1>
denied with sodium pentobarbital * Each animal was tested
<EMI ID = 38.1>
been instilled through the probe. The various solutions of
test were prepared starting from the following stock solution.,
<EMI ID = 39.1>
final liquid volume.
<EMI ID = 40.1>
Three solutions were prepared starting from the solution
<EMI ID = 41.1>
sixth.
A sodium phosphate buffer system was added, this system having been prepared starting from 0.05M sodium phosphate tribasic, 0.033M phosphoric acid and 0.67M sodium chloride to make a total of 75 cubic centimeters having a pH of 9.
We then instilled 75 cubic centimeters of ohaoune of these solutions in the bladders of three bitches,
Aminophylline in an amount of 10 grams per kilogram of body weight was then introduced into the bladders of the remaining bitches. For one of these, we expected more
<EMI ID = 42.1>
normal saline. The sodium phosphate buffer was used to bring the volume of the saline and dimethyl sulfoxide to 75 cubic centimeters with a pH of 9. These five test solutions were left in the bladder for four hours.
<EMI ID = 43.1>
at
before instillation and / or times between 30, 60, 120
and 240 minutes after instillation. Regarding the
Tapeworm <EMI ID = 44.1> were determined for each sample taken in
<EMI ID = 45.1>
been recorded at the same intervals. A general inspection, mortem bridge was made to detect the presence of the colorant.
The duration of coagulation appeared to be significantly increased
<EMI ID = 46.1>
saline solution.
<EMI ID = 47.1>
revealed that for control animals treated with acetone and
<EMI ID = 48.1>
the mucosa in the muscular oouohes of the venais and, when opening the cavity of the peritoneum, the bladder presented a
<EMI ID = 49.1>
of dimethyl, on the other hand, the entire bladder was blue
<EMI ID = 50.1>
small and large intestine showed bluish tint "
Regarding the last two dogs, there was an increase of two liver in oe which concerns the absorption of
<EMI ID = 51.1>
oerne the animal treated with tallow dimethyl oxide, 60 minutes after instillation into the bladder. The animal treated with
dimethyl showed an absorption of 4.6 mg, while the saline-treated control animal showed an abeorp-
<EMI ID = 52.1>
for the control ohien treated with the saline solution.
Example 4
<EMI ID = 53.1>
Tissue H cells in tissue cultures Tests were performed with monkey kidney cell tissue cultures containing standard media. Two test groups were performed in duplicate. To a group of
<EMI ID = 54.1>
dimethyl, while the other group was kept as a control * Cell counts were performed after three days on
<EMI ID = 55.1>
: dimethyl ether. The example shows that the cited concentration of dimethyl sulphoxide acts advantageously on living cells instead of being a toxic or harmful substance.
Example 5
<EMI ID = 56.1>
of spleen have acaèp at will to drinking water containing 50 parts of dimethyl sulfoxide per million. Both groups have
<EMI ID = 57.1>
lower than that of the spleen drinking the control water.
Example 6
<EMI ID = 58.1>. Glassbreakers which are filled with a dilute solution of sodium chloride. The chambers are constructed to allow electrical measurements and addition or sampling of fluid <EMI ID = 59.1>
in the other room bathes the interior surface of this same skin. When water, ions or molecules pass through the solution from the inside to the outside, the movement is
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
allowed passage The movement was estimated by radio-titration of the bath fluids. The rate of flow out of a eub- �
<EMI ID = 62.1>
results showing flow rates,
<EMI ID = 63.1>
In a number of similar tacts, the gamma
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1> Example
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
The fur of one sone was removed from the backs of four rabbits. Three iodine solutions were prepared, containing 2%
<EMI ID = 68.1>
of dimethyl in water. Each test solution was applied to a test pattern from a different rabbit. overall tion shows that the discoloration of the skin in the case
<EMI ID = 69.1>
compared to the discoloration with the other solutions * The two solutions based on water and alcohol produced stains eu-
<EMI ID = 70.1>
lon of iodine treated with dimethyl sulfoxide and applied topically controlled the infection, while solutions a-
<EMI ID = 71.1>
not@
Example 8
Penetration of iodine
The skin from the anterior abdominal area has been removed
<EMI ID = 72.1>
finally the last two rabbits received an application of a
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
was made in the exposed skin areas, the samples were transferred to a tube and cultured and the colonies were counted. The colony count ranged from 280 to <EMI ID = 75.1>
arms. The exodus of oolorant was removed with detergent or water, and the extent to the depth of the coloring were said to be undermined by removing a layer of skin from an en- thick thickness
<EMI ID = 76.1>
The composition comprising the dye and dimethyl sultoxide was the only composition which carried the dye to the deepest skin layers. "This shows the enhanced absorption of the dye, when this absorption is carried out in combination with tallow dimethyl oxide.
Example 10
<EMI ID = 77.1>
A solution A containing 2-6 histamine in water was applied to the lower part of the forearm.
<EMI ID = 78.1>
in water was also applied to the lower surface of
<EMI ID = 79.1>
Sition containing dimethyl sulfoxide, while there was no papule production with a control histamine solution.
<EMI ID = 80.1>
histamine.
Example 11
Penicillin penetration
<EMI ID = 81.1>
containing one million units, this combination being applied to the left big toe. After two days, there was no inflammation or infection on the toe treated with the composition of dimethyl sultoxide and penicillin, while the toe
<EMI ID = 82.1>
minimal infection. The penicillin in the composition had therefore been transferred through the skin so as to reach the site of infection. These results show that dimethyl sulfoxide increases the penetration of the antibiotic.
Example 12
Aminophylline translocation
Aminophylline is a central nervous system stimulant
<EMI ID = 83.1>
dilator, which is normally absorbed through the walls * of the bladder * A phosphate buffer test solution contains
<EMI ID = 84.1>
was compared with a control solution of the same buffer solution. The pH of the two buffer solutions was 9 * The control and test solutions were instilled into the freshly emptied bladders of two dogs in an amount of 75 cubic centimeters. Blood samples were taken at different times on
<EMI ID = 85.1>
aminophylline by the Brakett and Bradford test. The results given in the following table show an increased amount of aminophylline in the blood of the dog which received the test solution.
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
tallow dimethyl oxide. The left big toe was treated with tincture of iodine. A single treatment for 2 minutes was
<EMI ID = 89.1>
dimethyl had reduced the infection to the point that the right big toe appeared normal, while the left big toe was still moderately inflamed. This shows activity
<EMI ID = 90.1>
dimethyl toxide.
Example 14
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
re of the lower jaw.
<EMI ID = 93.1> 15 minutes to allow drilling without including a lower tooth
<EMI ID = 94.1>
temple period.
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
by topical flight, the pain was gone in 5 minutes and did not recur for 1 hour. The next day the patient was treated with a solution in a report of one part
<EMI ID = 97.1>
usually not or is absorbed by human skin, and the present example illustrates a prolonged period of pain relief and it is therefore possible to envisage an improvement in the action of
<EMI ID = 98.1>
Example 16
Penetration of local anesthetics
<EMI ID = 99.1>
administered by the us-cutaneous route in doses of 0.5 mm to a human subject.
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
taking dimethyl eultoxide produced a looal anesthetic effect with a sustained activity greater than 1.5 times that of procaine alone.
Example 17
Aoor potency of procaine
Isolated peripheral skin nerves of dogs were stimulated with electrodes to measure pulse conduction
<EMI ID = 102.1> <EMI ID = 103.1>
prooaine to a third nerve blocked the flow of impulses for 1 1/2 hours. Oeoi shows that there is an aooru effect when
<EMI ID = 104.1>
used to treat malignant tumors. Solutions containing
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
showed a range of small tables of 600,000 to 100,000 per cubic centimeter. It was the only test solution that produced
a. physiological action.
Example 19
<EMI ID = 108.1>
tion and then direct instillation into the freshly evacuated bladder of a dog. The two solutions were 1
<EMI ID = 109.1>
His blood counts were made periodically after
<EMI ID = 110.1>
half six days after administration of the composition con-
<EMI ID = 111.1>
Example 20
Barbiturate penetration
Three groups of dogs were examined * Three dogs from
<EMI ID = 112.1>
body weight, and this intravenously. This produced a profound anesthetic effect, allowing operation of the abdomen without causing discomfort to the dog. Another group of three dogs received 1 cubic centimeter of Nembutal per 10 pounds of body weight. These dogs remained partially awake and an in <EMI ID = 113.1>
dogs received 1 cubic centimeter of Nembutal per 10 pounds of body weight plus 1 gram of dimethyl sulfoxide per 2 pounds of
<EMI ID = 114.1>
gastric tube. After half an hour, a surgical operation could be performed without the animal in pain or being able to move. This example illustrates the enhancement of the effect of barbi-
<EMI ID = 115.1>
Example 21
Insulin penetration
Two dogs weighing about 15 kg were deprived of food for 24 hours and given 3 units of crystalline zinc insulin subcutaneously. Another group of two dogs was deprived of food for 24 hours and given 3 units of insulin, subcutaneously, in
<EMI ID = 116.1>
of dimethyl did not produce a pronounced physiological effect. ,
Example 22
Insulin penetration
<EMI ID = 117.1>
dogs having undergone panoreatotomy. We used a group of
<EMI ID = 118.1>
insulin in 3 cubic centimeters of isotonic saline,! the other group of two dogs receiving 15 units of insulin in 3;
<EMI ID = 119.1>
blood was prayed after one, two and four hours. Both
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
holding the tallow dimethyl oxide increases the penetration of the in-
<EMI ID = 124.1>
known to be destroyed in the stomach *
Example 23
Insulin penetration
<EMI ID = 125.1>
held it without insulin before the test.
<EMI ID = 126.1>
4 units of crystalline insulin were rubbed into 1 cubic centimeter
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
This example shows that dimethyl sulfoxide increases insulin penetration through intact human skin. However, experiments have shown that insulin alone does not penetrate human skin.
Example 24
Heparin penetration
40,000 units of heparin (1 cubic centimeter) were placed
<EMI ID = 130.1>
before application to an estimate of the clotting time in the three-tube method of Lee and White. This duration was 11 minutes,
The ooagulation times were examined 2 and 4 hours
<EMI ID = 131.1>
of ooagulation were 14 and 18 minutes, respectively. This <EMI ID = 132.1>
Example 25.
Penetration of antibiotics into resistant microorganisms
A woman from
<EMI ID = 133.1>
manage that dimethyl sulfoxide changes the sensitivity of bacteria to antibiotics, perhaps by allowing increased penetration of the antibiotic into the bacteria @ *
Example 26
Fluoride penetration
A group of two spleen received 0.5 g of am-
<EMI ID = 134.1>
by application of this composition to the abdomen. Another group:
pe of two rats served as a test and received Q, 5 gr. of ammonium fluoride in 4 cubic centimeters of isotonic saline solution. A wet treatment was maintained. The test group receiving dimethyl sulfoxide and ammonium fluoride showed
<EMI ID = 135.1>
methyl enhances the absorption of ammonium fluoride through intact skin and therefore may increase the absorption of fluoride in the teeth *
Example 27
<EMI ID = 136.1>
plication in the abdomen, anterior. A wet state of application was maintained. A control group of two spleen received 100 mg of nicotinic acid in 4 cubic centimeters of saline solution. After 2 hours, the test group showed vasodilation
<EMI ID = 137.1>
tanned. Such observations were not made for the control group. This example shows the increased penetration of a vitamin due to tallow dimethyl oxide.
Example 28
Allergen penetration
<EMI ID = 138.1>
Chronic hay that was thought to come from an allergy to tree pollen. This subject had received topical administration of an allergenic extract to the upper arms of the left forearm. At a pooe below this zone, we placed a go-
<EMI ID = 139.1>
Sition containing the allergenic extract and dimethyl ether tallow showed a positive reading. Reading was estimated
<EMI ID = 140.1>
This same subject subsequently received increasing doses of a diluted tree extract starting with an initial dose of
<EMI ID = 141.1>
directly on the skin without resorting to intracutaneous or subcutaneous injection. The allergen passed through the skin without a needle, as shown by a characteristic reaction that <EMI ID = 142.1>
months after treatment
Example 29
<EMI ID = 143.1>
We treated a 22-year-old man who had suffered from a common cold for 3 hours, he:.
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
Symptoms abated and the subject was asymptomatic for 1 1/2 hours. Half a centimeter was placed in each nostril
<EMI ID = 146.1>
published.
<EMI ID = 147.1>
methyl.
Example 31
<EMI ID = 148.1>
A male subject exhibited remarkably
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
solutions were similarly thickened with Carbowax
4000 to form lotions. The ultraviolet absorber was the
<EMI ID = 152.1>
been applied to opposite sides of the subject's figure. After 1 day of serious exposure to the sun, this topic was examined. The side with the control application showed marked redness. The side that received the test application showed only slight redness. 2 days later, this witness was open with blisters, while the test side was normal and showed no redness.
Example 33
<EMI ID = 153.1>
methyl
A 40-year-old woman with anal pruritus reported <NDE ID = 154.1>
application area, which lasted 10 minutes ,. The same temptation to burn was reported after each of the four applications.
<EMI ID = 155.1>
Improved dye penetration
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
Solution No. 3 showed wall penetration of <EMI ID = 158.1>
bladder.
Example 35
Salicylate enhanced penetration
<EMI ID = 159.1>
tearing each solution into a separate dog Blood samples were taken at different times from 1/2 hour up to 4 hours after instillation *
Each sample was taken from a vein of each dog and subjected to an appropriate chemical whole to determine the
<EMI ID = 160.1>
solution No. 2 was on average about 1 or 2 times greater than the
<EMI ID = 161.1>
diazine, so that it is present in an amount of 5%. Each of the solutions was instilled into the freshly bladder
<EMI ID = 162.1>
taken from a vein at different times from 1/2 hour up to 4 hours after instillation * Each 10 cubic centimeter sample of the Bang was subjected to the appropriate chemical test to determine
<EMI ID = 163.1>
in the blood sample taken from the patient treated with the solution - <EMI ID = 164.1>
Stems! "37
Improved heparin penetration into membranes
<EMI ID = 165.1>
test sample was instilled into the freshly emptied bladder of a dog and, at different times over a period ranging from half an hour to four hours after the instillation, a sample was taken.
<EMI ID = 166.1>
in dogs treated with solution No. 2 were markedly increased
<EMI ID = 167.1>
blood samples taken from dogs treated with solution No. 3 containing tallow dimethyl ether without a buffer system.
Example 38
<EMI ID = 168.1>
sodium nate per 100 cubic centimeters. Each solution was instilled into the freshly emptied bladder of a dog and 10 cubic centimeter blood samples were taken at times.
<EMI ID = 169.1>
of the sample taken from dogs treated with <EMI ID = 170.1>
Example 39
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
units per free of the animal's body weight. After an oer-
<EMI ID = 174.1>
lutions of teet in freshly emptied bladders of five dogs, blood samples were taken and analyzed for the euore content of the blood by the Somogy method.
<EMI ID = 175.1>
treated with Solution No. 2 exhibited a greater decrease in blood glue content than those treated with Solution No.
<EMI ID = 176.1>
severe shock from insulin. Three of the five dogs given Solution No. 2 showed a significant increase in duration
<EMI ID = 177.1>
lation. Dogs reopening heparin with Solution No. 1 did not show a significant change in the times of ooagulation of the ang before and after instillation.
Example 40
Improved tissue penetration with teneio-aotif agent
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1> <EMI ID = 180.1>
Five minutes after application both solutions were washed away with water and mild soap. His overall visual observations showed that the intensity of coloring this
<EMI ID = 181.1>
The skin was then removed from the places of application. in a layer approximately 0.5 mm thick with an adhesive tape The penetration of the dye with the test solution was one millimeter deeper than with the control solution.
The previous examples show that a whole series of
<EMI ID = 182.1>
them did not have any, or that their effect is improved in cases where previously this effect was only slight. We showed how
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physiological stance can be advantageously used. The improved results obtained when these compositions contain a pharmaceutical buffering system and / or a teneio-aotif agent have
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A pharmaceutical diagnostic medium, such as a dye, can be applied to the skin, then providing for the application of a few cubic centimeters of dimethyl sultoxide of a conoen-
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folded in the first place. The only requirement is that the interval between the separate phases is not ... unusually long so that
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orally they can be injected or they can be applied topically. The in-
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of solvents Pharmaceutical dosages can take the form of a specified amount of the physiologically active substances @
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effective which are combined will be readily determined by those skilled in the art. Pharmaoological compositions
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tables.
Dimethyl sulfoxide, the physiological substance and, if desired, a pharmaceutical buffering system and / or a $ cent
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the usual ingredients to form a base comprising a fat
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fate, and water. Different amounts of dimethyl sulfoxide can then be added to the cream. These quantities can al-
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Another embodiment can be provided by combining approximately equal amounts by weight of stearic acid, alcohol
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thyl may be present in divorced concentrations, ranging
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quantity which will produce in a certain and sure way the physiological effect;
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new, the number of administrations and the total dosage will be
decided by the practitioner,
The dosage forms of dimethyl eulfoxide are advantageously provided in fixed amounts.
in receptacles of a given volume, It can be oon-
<EMI ID = 200.1> oeutically acceptable, together with a substance which
o content, The practitioner will simply have to open the ampoule and
give all or a specific part to a subject in discussion-
is lying.
CLAIMS
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in that it comprises effective amounts of a physical material
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