JPH06501475A - イブプロフェン−利尿剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　Ｆ！Ａ　細　嘗 イブプロフェンー利尿剤の組み合わせ ｌ尻座１遣 非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は疼痛／炎症の治療に使用されており、 風邪症状及びそれに伴う疼痛の治療、管理及び緩和に有用であることが報告され ている。

イブプロフェン（２−４−（イソブチルフェニル）プロピオン酸）は一般に使用 されている周知のＮ５ＡＩＤである。最近、一方のエナンチオマーＳ（＋）−イ ブプロフェンを使用することにより、ラセミイブプロフェンに比較して速効性の 疼痛緩和及び強力な鎮痛応答が得られることが知見されたく例えば米国特許第４ ８７７６２０号参照）。

チアジドのような利尿剤は水分停滞の緩和に有用である。

利尿剤は場合によりマレイン酸ビリラミンのような緊張緩和剤と組み合わせて使 用され、月経周期中に現れる痙撃、腹部膨満感、緊張及び過敏のような種々の症 状を緩和することができる。

イブプロフェンとパマブロムのような利尿剤との組み合わせは米国特許第４８８ ８３４３号に開示されている。しかしながら、月経癌患者が速効性且つ強力な緩 和を必要とするという事実にも拘わらず、（Ｓ）−イブプロフェン又はその塩を 利尿剤及び場合により緊張緩和剤と共に月経症状の治療に使用することは検討さ れていない。

発明の詳細な説明 本発明は、月経又は月経前期に現れる疼痛、痙撃、腹部膨満感及び緊張の緩和を 必要とする女子にこのような緩和を与えるために使用される医薬組成物に係り、 （ｉ）鎮痛薬及び抗炎症薬として有効な量の、実質的に（Ｒ）−イブプロフェン を含まない（Ｓ）−イブプロフェン又はその塩と、（ｉｉ＞利尿薬として有効な 量の利尿剤と、（ｉｉｉ）場合により緊張緩和に有効な量のマレイン酸ビリラミ ンとをこのような女子に投与することからなる。

本発明は更に、月経又は月経前期に現れる疼痛、痙撃、腹部膨満感及び緊張の緩 和を必要とする女子にこのような緩和分与える方法にも係り、該方法は、（ｉ） 鎮痛薬及び抗炎症薬として有効な量の、実質的に（Ｒ）−イブプロフェンを含ま ない（Ｓ）−イブプロフェン又はその塩と、（ｉｉ）利尿薬として有効な量の利 尿剤と、（ｉｉｉ）場合により緊張緩和に有効な量のマレイン酸ビリラミンと３ このような女子に投与することからなる。

本発明は更に、月経又は月経前期に現れる疼痛、痙撃、腹部膨満感及び緊張の緩 和を必要とする女子にこのような緩和に対する速効性且つ強力な応答を誘発する 方法にも係り、該方法は、（ｉ）鎮痛薬及び抗炎症薬として有効な量の、実質的 に（Ｒ）−イブプロフェンを含まない（Ｓ）−イブプロフェン又はその塩と、（ ｉｉ）利尿薬として有効な量の利尿剤と、（ｉｉｉ）場合により緊張緩和に有効 な量のマレイン酸ビリラミンとをこのような女子に投与することからなる。

実質的に（Ｒ）−イブプロフェンを含まないという表現は、（Ｓ）−イブプロフ ェンと（Ｒ）−イブプロフェンとの比が少なくとも９０：１０であることを意味 する。

（Ｓ）−イブプロフェンの塩は、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ 金属との塩、カルシウムのようなアルカリ土類金属との塩、又はマグネシウム、 アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケルもしくはコバルトのような他の金属との 塩を含む６ （Ｓ）−イブプロフェンの塩は更に、アミノ酸塩、特にリシン及びアルギニンの ような塩基性アミノ酸の塩を含む。

具体的には（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンが上記組成物に含まれる。

（Ｓ）−イブプロフェンは米国特許第４８７７６２０号に開示されている手順に 従って製造され得る。イブプロフェンの金属塩は、水酸化物又は炭酸塩をイブプ ロフェンと接触させることにより得られる。イブプロフェンのアミノ酸塩は溶液 中のアミノ酸をイブプロフェンと接触させることにより得られる。

鎮痛薬−抗炎症薬／利尿剤の組み合わせにおいて（Ｓ）−イブプロフェンを使用 すると、アセトアミノフェンの組み合わせよりも有利であることが既に示されて いるラセミイブプロフェンと利尿剤との組み合わせ（例えば米国特許第４８８８ ３４３号参照）よりも、著しく有利である。

（Ｓ）−イブプロフェンはラセミイブプロフェンよりも速効性で強力な疼痛−抗 炎症緩和を実現する。これらの利点は、（Ｓ）−イブプロフェン７′利尿剤の組 み合わせではプロスタグランジンシンテターゼの阻害と水体積設小化とが相乗的 に作用し得るので一層増大する。従来技術は（Ｒ）−イブプロフェンの不在下で の（Ｓｌｌ−イブプロフェンエナンチオマーと利尿剤との組み合わせと提案して いないので、上記の利点はこれまでに考察されていない。（Ｒ）−イブプロフェ ンの存在は相乗効果を低下させ得る。

（Ｓ）−イブプロフェン／利尿剤の組み合わせを使用する患者は、もはや代謝エ ネルギを（Ｒ）−エナンチオマーの反転又はこのエナンチオマーの除去に浪費す る必要がなくなる。反転の不在により、トリグリセリドを含有するハイブリッド −イブプロフェンの形成及び脂肪組織へのその取り込みは減少又は行われなくな る。

体液停滞はイブプロフェン使用の副作用であると認められているが、従来技術は （Ｓ）−イブプロフェン／利尿剤の組み合わせの使用について検討していない。

（Ｒ）−エナンチオマー又はその代謝産物の排泄のために尿生殖系にかかる代謝 負担が少なくなるので、これらの組み合わせには（Ｒ）−イブプロフェンが不在 であると特に有利である。

イブプロフェン療法に時に発生する腎臓負担及び腎臓毒性は、実質的に（Ｒ）− イブプロフェンを含まない組成物中では低下するか又はセロである。

＜Ｒ）−イブプロフェンの不在は組み合わせ投与形態、特に持続放出投与形態で 票著な寸法及び重量利点を提供する。イブプロフェンの持続放出用量が８００〜 １０００ｍｇを必要とする場合、（Ｓ）−イブプロフェンを使用すると重量を４ ００〜５００ｍｇに減らすことができ、イブプロフェン／利尿剤組み合わせのよ り実用的な寸法のタブレットを提供することができる。

本発明の単位用量組成物で使用される（Ｓ）−イブプロフェン又はその薬理的に 許容可能な塩の有効量は、５０〜８００ｍｇ　（Ｓ）−イブプロフェンであり得 る。（Ｓ）−イブプロフェンの好適量は約１００〜４００ｍｇである。

（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンのような塩の量は、（Ｓ）−イブプロ フェンの含有量に基づいて決定される。

本発明で使用される利尿剤は、ベンゾチアジアジド、アセタゾラミド及びその顕 似体、エタクリン酸、フロセミド、ブメタニド、カリウム節約利尿剤（例えばア ミロリド又はトリアムテレン）、キサンチン又は組み合わせ利尿剤（例えばバマ ブロム）から選択され得る。好適利尿剤としては、アセタゾラミド、ジクロロツ ェナミド、メタシラミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチア ジド、インダバミド、トリクロルメタシト、メチルクロチアジド、ポリチアジド 、エタクリン酸、トルアセミド、フロセミド、ブメタミド、バナジウム、アミロ リド又はトリアムテレンが挙げられる。特に好適な利尿剤はヒドロクロロチアジ ドである。

本発明の実施に有用な利尿剤の量は利尿剤の種層に応じて約２ｍｇ〜５０ｍｇで あり得る。

本発明の組成物はタブレット、カプセル、エリキシル、シロップ又は懸濁液の形 態で投与することができる。経口投与の場合、有効成分をラクトース、澱粉、ス クロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸 カルシウム、マンニトールのような薬理的に許容可能な賦形剤と混合してもよい し、液体組成物ではエチルアルコールに混入してもよい、ＰＶＰ澱粉、ゼラチン 、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム（例えばアカシア）、アル ギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び ろうのような許容可能な結合剤も有効成分と混合することができる。必要に応じ て潤滑剤（例えばホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ ム）、崩壊剤（例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びグアー ガム）及び過崩壊剤（例えばドクサートナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレー ト又は架橋ＰＶＰ）を配合してもよい。

有効成分を持続放出製剤に配合してもよい、これらの製剤は経口、皮膚、直腸又 は膣投与で使用できる。このような持続放出製剤は更に、各層が個別の持続放出 率を有し、従って、短期間及び長期間緩和に更に有益であり得る積層製剤を含む 。

以下、実施例により本発明の詳細な説明するが、これらの実施例は請求の範囲に 記載する本発明を制限するものではないと理解されたい。

ｍユ Ｓ　−イブプロフェン　ブレット （Ｓ）−イブブＤ７ｘンー（Ｓ）−リシン　３４２ｍｇヒドロクロロチアジド　 １５ｍｇ ＰＶＰ　１５ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯｌ　４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ ＬＩＩ Ｓ　−ブブロフェン−１シン　マレイン　ビ１ラミン　ブレット （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジン　３４２ｍｇヒドロクロロチアジド　 １５ｍｇ マレイン酸ビリラミン　８ｍｇ ＰＶＰ　１５ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯｌ　４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ 夫ま■ユ Ｓ　−イブプロフェン−Ｓ　−１シン　１出 （Ｓ）−イブプロフェン　４００ｍｇ ヒドロクロロチアジド　３０ｍｇ ＰＶＰ　３０ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＬ　８０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　８ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　ＥＩＯＭＣＲ６６ｍｇＭｅｔｈｏｃｅｌ　ＫｌｏｏＭＬＶ　 ２００ｍｇ国際調査報告 ０１１１１ａ”２１１ｍ　、、、、、、ｏ、、、、Ｎ。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ 、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、？ｖｆＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ） 、ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ。

ＬＫ、〜ＩＣ，ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、Ｒ○、ＳＤ、ＳＵ、　ＵＳ （７２）発明者　シムズ、ロバート・ティアメリカ合衆国、ペンシルバニア・１ ８９２８、ホリコング、アンダーソン・ロード・５０８０（７２）発明者　スリ ブカ、ウィリアムアメリカ合衆国、ペンシルバニア・１９１１８、フィラデルフ ィア、メドウブルック・レーン・９４２５

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．疼痛、痙攣、腹部膨満感及び緊張の緩和のために女子に単位用量を経口投与 する医薬組成物であって、（ｉ）鎮痛薬及び抗炎症薬として有効な量の、実質的 に（Ｒ）−イブプロフェンを含まない（Ｓ）−イブプロフェン又はその塩と、（ ｉｉ）治療薬として有効な量の利尿剤と、（ｉｉｉ）場合により治療薬として有 効な量のマレイン酸ピリラミンとを含有することを特徴とする医薬組成物。
2. ２．（Ｓ）−イブプロフェンが（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン塩とし て存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. ３．少なくとも５０ｍｇの（Ｓ）−イブプロフェンを含有することを特徴とする 請求項１に記載の組成物。
4. ４．利尿剤が、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、クロロチ アジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、インダパミド、トリクロルメ タジド、メチルクロチアジド、ポリチアジド、エタタリン酸、トルアセミド、フ ロセミド、ブメタミド、パナブロム、アミロリド又はトリアムテレンから構成さ れる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
5. ５．利尿剤がヒドロクロロチアジドであることを特徴とする請求項４に記載の組 成物。
6. ６．月経又は月経前期に現れる疼痛、痙攣、腹部膨満感及び緊張の緩和を必要と する女子にこのような緩和を与える方法であって、（ｉ）鎮痛薬及び抗炎症薬と して有効な量の、実質的に（Ｒ）一イブプロフェンを含まない（Ｓ）−イブプロ フェン又はその塩と、（ｉｉ）利尿薬として有効な量の利尿剤と、（ｉｉｉ）場 合により緊張緩和に有効な量のマレイン酸ピリラミンとをこのような女子に投与 することを特徴とする方法。
7. ７．月経又は月経前期に現れる疼痛、痙攣、腹部膨満感及び緊張の緩和を必要と する女子にこのような緩和に対して速効性且つ強力な応答を誘発する方法であっ て、（ｉ）鎮痛薬及び抗炎症薬として有効な量の、実質的に（Ｒ）−イブプロフ ェンを含まない（Ｓ）−イブプロフェン又はその塩と、（ｉｉ）利尿薬として有 効な量の利尿剤と、（ｉｉｉ）場合により緊張緩和に有効な量のマレイン酸ピリ ラミンとをこのような女子に投与することを特徴とする方法。
8. ８．イブプロフェン／利尿剤組み合わせの投与に伴う副作用を軽減する方法であ って、実質的に（Ｒ）−イブプロフェンを含まない（Ｓ）−イブプロフェン又は その塩と利尿剤とを投与することを特徴とする方法。
9. ９．イブプロフェン／利尿剤組み合わせ投与形態の寸法及び重量を減少させる方 法であって、実質的に（Ｒ）−イブプロフェンを含まない（Ｓ）−イブプロフェ ン又はその塩と利尿剤とを組み合わせることを特徴とする方法。