JPH0644859B2 - 潅流培養装置 - Google Patents
潅流培養装置Info
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- JPH0644859B2 JPH0644859B2 JP62028436A JP2843687A JPH0644859B2 JP H0644859 B2 JPH0644859 B2 JP H0644859B2 JP 62028436 A JP62028436 A JP 62028436A JP 2843687 A JP2843687 A JP 2843687A JP H0644859 B2 JPH0644859 B2 JP H0644859B2
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- culture
- outer space
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ホローファイバの内側に培養液を潅流させ、
該ファイバの外側にも培養液を配置し、該ファイバを介
して該ファイバ内外の培養液を相互に移動させつつ該フ
ァイバの外側において生物細胞を増殖させる潅流培養装
置に関する。
該ファイバの外側にも培養液を配置し、該ファイバを介
して該ファイバ内外の培養液を相互に移動させつつ該フ
ァイバの外側において生物細胞を増殖させる潅流培養装
置に関する。
〔従来技術とその問題点〕 生物細胞、特に動物細胞の培養は生体由来の有用な生理
活性物質、例えばインターフェロン、ガン抗原、ホルモ
ン、細胞増殖因子、リンフォカイン、モノクローナル抗
体、酵素類等を得るために、或いはそのような生理活性
物質を産生する細胞そのものを多く得るために必要であ
る。
活性物質、例えばインターフェロン、ガン抗原、ホルモ
ン、細胞増殖因子、リンフォカイン、モノクローナル抗
体、酵素類等を得るために、或いはそのような生理活性
物質を産生する細胞そのものを多く得るために必要であ
る。
このような細胞の大量培養装置の一つにホローファイバ
（中空繊維）を利用したホローファイバ式潅流培養装置
がある。
（中空繊維）を利用したホローファイバ式潅流培養装置
がある。
この潅流培養装置はホローファイバの内側に栄養源、適
当量の酸素等を含む培養液を潅流させ、該ファイバの外
側にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ
内外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側に
おいて生物細胞を増殖させるものである。
当量の酸素等を含む培養液を潅流させ、該ファイバの外
側にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ
内外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側に
おいて生物細胞を増殖させるものである。
この場合、該ファイバ内外の培養液を相互に移動させる
方法として、古くは第７図に示すように、単にファイバ
の入口から所定の実質上一定圧力の培養液を供給して、
該入口に近い部分でファイバ内液がその減圧によりファ
イバ外へ移行し、ファイバ出口に近い部分では逆にファ
イバ外側の液がファイバ内へ移行することを利用するも
のがあった。しかしこの装置では液移動が不十分であっ
た。
方法として、古くは第７図に示すように、単にファイバ
の入口から所定の実質上一定圧力の培養液を供給して、
該入口に近い部分でファイバ内液がその減圧によりファ
イバ外へ移行し、ファイバ出口に近い部分では逆にファ
イバ外側の液がファイバ内へ移行することを利用するも
のがあった。しかしこの装置では液移動が不十分であっ
た。
最近では一層液移動を積極的に行うものとして、米国の
エンドトロニクス（Endotronics）社が開発した装置が
ある。
エンドトロニクス（Endotronics）社が開発した装置が
ある。
これは第８図に概略図示したもので、この装置は多数の
ホローファイバを組み込んだカートリッジ１０１におけ
るファイバ外側の空間（エキスラ キャピラリー スペ
ース）（ＥＣＳ）をカートリッジ外側のエキスパンショ
ンチャンバ１０２に逆流防止弁１０３、１０４を介して
接続したものである。ファイバ内側の空間（インナー
キャピラリー スペース）（ＩＣＳ）には新鮮培養液を
循環させ、ＥＣＳの内圧を常時１００mmHgに保ってお
き、一つのサイクルではＩＣＳ内圧を２００mmHgにして
ＩＣＳ内の培養液をＥＣＳ内に透過させ（第８図中実線
矢印参照）、チャンバ１０２内へ移行させる。ＥＣＳ内
の液が上限に達すると次のサイクルでＩＣＳ内圧が自動
的に０まで下降し、ＥＣＳ内液がＩＣＳへ限外濾過的に
押し出される（第８図中点線矢印参照）。かくしてチャ
ンバ１０２内の液が下限に達すると前記最初のサイクル
にもどり、以後同様なサイクルを繰り返すようになって
いる。
ホローファイバを組み込んだカートリッジ１０１におけ
るファイバ外側の空間（エキスラ キャピラリー スペ
ース）（ＥＣＳ）をカートリッジ外側のエキスパンショ
ンチャンバ１０２に逆流防止弁１０３、１０４を介して
接続したものである。ファイバ内側の空間（インナー
キャピラリー スペース）（ＩＣＳ）には新鮮培養液を
循環させ、ＥＣＳの内圧を常時１００mmHgに保ってお
き、一つのサイクルではＩＣＳ内圧を２００mmHgにして
ＩＣＳ内の培養液をＥＣＳ内に透過させ（第８図中実線
矢印参照）、チャンバ１０２内へ移行させる。ＥＣＳ内
の液が上限に達すると次のサイクルでＩＣＳ内圧が自動
的に０まで下降し、ＥＣＳ内液がＩＣＳへ限外濾過的に
押し出される（第８図中点線矢印参照）。かくしてチャ
ンバ１０２内の液が下限に達すると前記最初のサイクル
にもどり、以後同様なサイクルを繰り返すようになって
いる。
このエンドトロニクス社の方法及び装置は前述の旧式方
法、装置に比べると優れてはいるが、なお次のような問
題点を残している。
法、装置に比べると優れてはいるが、なお次のような問
題点を残している。
すなわち、エキスパンションチャンバ１０２内の液位
の昇降にともなってチャンバ内気相部Ａにおいて液相部
との間にガス交換が生じ、そのため細胞の増殖や代謝に
よる酸素消費率の測定、培養液中の溶存ガス組成やｐＨ
値の変化の測定が不可能となる、ＩＣＳ内液圧が０〜
２００mmHgの間で変動するため、ＩＣＳ内液の溶存ガス
組成、ｐＨ値が変動し、溶存酸素（ＤＯ）等の溶存ガス
のセンサの指示値、ｐＨセンサの指示値など、各種セン
サによる指示値が変動し、ＩＣＳ内培養液の正確なガス
制御が困難となる、ＩＣＳを含む回路が細菌汚染、部
品故障等により故障した場合、ＥＣＳ内の望ましい培養
環境を維持できない、ＥＣＳ内の全面的な培地交換が
できない、という問題である。
の昇降にともなってチャンバ内気相部Ａにおいて液相部
との間にガス交換が生じ、そのため細胞の増殖や代謝に
よる酸素消費率の測定、培養液中の溶存ガス組成やｐＨ
値の変化の測定が不可能となる、ＩＣＳ内液圧が０〜
２００mmHgの間で変動するため、ＩＣＳ内液の溶存ガス
組成、ｐＨ値が変動し、溶存酸素（ＤＯ）等の溶存ガス
のセンサの指示値、ｐＨセンサの指示値など、各種セン
サによる指示値が変動し、ＩＣＳ内培養液の正確なガス
制御が困難となる、ＩＣＳを含む回路が細菌汚染、部
品故障等により故障した場合、ＥＣＳ内の望ましい培養
環境を維持できない、ＥＣＳ内の全面的な培地交換が
できない、という問題である。
また、ＥＣＳ内の培養環境をＥＣＳ内各部で均一にする
という観点から、ホローファイバカートリッジに外部か
ら接続した液循環装置によりＥＣＳ内培養液を循環させ
ることが、特開昭６１−２８０２７０号公報で提案され
ている。
という観点から、ホローファイバカートリッジに外部か
ら接続した液循環装置によりＥＣＳ内培養液を循環させ
ることが、特開昭６１−２８０２７０号公報で提案され
ている。
しかし、この液循環装置を備えた培養装置は、前記エン
ドトロニクス社のエキスパンションチャンバ利用の装置
のようにＩＣＳとＥＣＳとの液圧力差に基づき、ホロー
ファイバ壁を通して、ＩＣＳとＥＣＳ間で培養液を強制
的、積極的に相互移動させるという考え方とは、まった
く異なる考え方に基づくものである。
ドトロニクス社のエキスパンションチャンバ利用の装置
のようにＩＣＳとＥＣＳとの液圧力差に基づき、ホロー
ファイバ壁を通して、ＩＣＳとＥＣＳ間で培養液を強制
的、積極的に相互移動させるという考え方とは、まった
く異なる考え方に基づくものである。
すなわち、当該公報で提案されている培養装置では、Ｉ
ＣＳとＥＣＳ間相互の培養液移動は、実質上、第７図に
示すような、なり行き任せの旧来方法に委ねている。そ
してこの不十分な培養液相互移動を補うために、ＥＣＳ
内培養液を外部接続の液循環装置にて循環させるもので
ある。
ＣＳとＥＣＳ間相互の培養液移動は、実質上、第７図に
示すような、なり行き任せの旧来方法に委ねている。そ
してこの不十分な培養液相互移動を補うために、ＥＣＳ
内培養液を外部接続の液循環装置にて循環させるもので
ある。
この培養装置においても、液循環装置運転により、結果
的にはＩＣＳ内液圧とＥＣＳ内液圧に若干の差が生じる
可能性はあるが、その程度の圧力差では、ＩＣＳとＥＣ
Ｓ間の効果的な培養液相互移動は期待できない。
的にはＩＣＳ内液圧とＥＣＳ内液圧に若干の差が生じる
可能性はあるが、その程度の圧力差では、ＩＣＳとＥＣ
Ｓ間の効果的な培養液相互移動は期待できない。
また、この培養装置では、ＩＣＳからＥＣＳへの十分な
栄養源、酸素等の補給や、ＥＣＳからＩＣＳへの十分な
老廃物の排出を期待できないから、実際の使用にあたっ
ては、必然的に外部の液循環装置には新たな培養液を供
給する培養液貯槽を設けることになる。しかも、かかる
培養液貯槽には、ポンプによる液の循環、該槽内液への
栄養源の補給等を円滑に行うために、外気と連通する気
相部を設け、貯槽における液体に加圧や減圧が作用しな
い状態とされる。従って、ＥＣＳを循環する培養液が気
相部に接触することになり、ＥＣＳ内培養液と該気相部
との間でガス交換が生じ、延いては、細胞の増殖や代謝
によるＩＣＳ内の培養液における溶存ガス組成、ｐＨ値
等の変化の測定や酸素消費率の測定などを正確に行えな
くなる。また、その結果、培養液中の溶存ガス組成やｐ
Ｈ値等の制御を正確に行えなくなる。
栄養源、酸素等の補給や、ＥＣＳからＩＣＳへの十分な
老廃物の排出を期待できないから、実際の使用にあたっ
ては、必然的に外部の液循環装置には新たな培養液を供
給する培養液貯槽を設けることになる。しかも、かかる
培養液貯槽には、ポンプによる液の循環、該槽内液への
栄養源の補給等を円滑に行うために、外気と連通する気
相部を設け、貯槽における液体に加圧や減圧が作用しな
い状態とされる。従って、ＥＣＳを循環する培養液が気
相部に接触することになり、ＥＣＳ内培養液と該気相部
との間でガス交換が生じ、延いては、細胞の増殖や代謝
によるＩＣＳ内の培養液における溶存ガス組成、ｐＨ値
等の変化の測定や酸素消費率の測定などを正確に行えな
くなる。また、その結果、培養液中の溶存ガス組成やｐ
Ｈ値等の制御を正確に行えなくなる。
そこで本発明は、ホローファイバの内側に培養液を実質
上一定圧力下にに潅流させ、該ファイバの外側にも培養
液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内外の培養
液を相互に円滑に移動させつつ該ファイバの外側におい
て生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、ホロー
ファイバ内外の培養液を積極的、強制的に相互に円滑に
移動させることができ、しかも、細胞の増殖や代謝によ
る培養液中の酸素消費率の測定、培養液中の溶存ガス組
成やｐＨ値等の変化の測定を正確に行うことができ、そ
れによって培養液の溶存ガス組成やｐＨ値等を正確に制
御することが可能となる潅流培養装置を提供することを
第１の課題とする。
上一定圧力下にに潅流させ、該ファイバの外側にも培養
液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内外の培養
液を相互に円滑に移動させつつ該ファイバの外側におい
て生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、ホロー
ファイバ内外の培養液を積極的、強制的に相互に円滑に
移動させることができ、しかも、細胞の増殖や代謝によ
る培養液中の酸素消費率の測定、培養液中の溶存ガス組
成やｐＨ値等の変化の測定を正確に行うことができ、そ
れによって培養液の溶存ガス組成やｐＨ値等を正確に制
御することが可能となる潅流培養装置を提供することを
第１の課題とする。
また、本発明は、前記第１の課題を解決するとともに、
ホローファイバ内側空間を含む培養液潅流回路が細菌に
汚染されたり、故障したりして非常事態が発生したとき
でも、ホローファイバ外側空間に望ましい培養環境を維
持できる潅流培養装置を提供することを第２の課題とす
る。
ホローファイバ内側空間を含む培養液潅流回路が細菌に
汚染されたり、故障したりして非常事態が発生したとき
でも、ホローファイバ外側空間に望ましい培養環境を維
持できる潅流培養装置を提供することを第２の課題とす
る。
また、本発明は、前記第１の課題を解決するとともに、
ホローファイバ外側空間内の全面的な培地交換ができる
潅流培養装置を提供することを第３の課題とする。
ホローファイバ外側空間内の全面的な培地交換ができる
潅流培養装置を提供することを第３の課題とする。
なお、本明細書において、「ホローファイバ外側空間
（ＥＣＳ）内培地の全面的交換」とは、ホローファイバ
ー壁を通過しないでＥＣＳ内に残留する物質をも含めた
状態でＥＣＳ内培地を排出し、代わりに新しい培地を導
入する意である。
（ＥＣＳ）内培地の全面的交換」とは、ホローファイバ
ー壁を通過しないでＥＣＳ内に残留する物質をも含めた
状態でＥＣＳ内培地を排出し、代わりに新しい培地を導
入する意である。
本発明の前記第１の課題は、ホローファイバの内側に培
養液を実質上一定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側
にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内
外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側にお
いて生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、前記
ファイバ外側空間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側
空間内の培養液圧力より、繰り返し高圧又は低圧にする
ために該ファイバ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を
交互に施すことができるポンプを含む培養液加圧・減圧
回路にして該ファイバ外側空間に連通接続された培養液
加圧・減圧回路を備え、該回路はその中に培養液が満た
され、密閉されていることを特徴とする潅流培養装置に
より解決される。
養液を実質上一定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側
にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内
外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側にお
いて生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、前記
ファイバ外側空間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側
空間内の培養液圧力より、繰り返し高圧又は低圧にする
ために該ファイバ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を
交互に施すことができるポンプを含む培養液加圧・減圧
回路にして該ファイバ外側空間に連通接続された培養液
加圧・減圧回路を備え、該回路はその中に培養液が満た
され、密閉されていることを特徴とする潅流培養装置に
より解決される。
ホローファイバ内側空間の培養液圧力は、従来どおり、
該内側空間を含む培養液潅流回路中の、代表的には培養
液タンクがそのまま、或いは、フィルターを介して大気
に連通せしめられること等で実質上一定とされる。
該内側空間を含む培養液潅流回路中の、代表的には培養
液タンクがそのまま、或いは、フィルターを介して大気
に連通せしめられること等で実質上一定とされる。
本発明の前記第２の課題は、ホローファイバの内側に培
養液を実質上一定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側
にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内
外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側にお
いて生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、前記
ファイバ外側空間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側
空間内の培養液圧力より、繰り返し高圧又は低圧にする
ために該ファイバ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を
交互に施すことができるポンプを含む培養液加圧・減圧
回路にして該ファイバ外側空間に連通接続された培養液
加圧・減圧回路を備え、該回路はその中に培養液が満た
され、密閉されており、前記ポンプは、その液収容部に
培養液の流入口及び流出口を有し、該流入口が、前記フ
ァイバ内側空間の流入口部に対応するファイバ外側空間
一端部に、該ファイバ外側空間から前記液収容部方向へ
の液流れを許す第１の逆止弁を介して配管接続され、前
記流出口が、前記ファイバ内側空間の流出口部に対応す
るファイバ外側空間他端部に、前記液収容部から該ファ
イバ外側空間方向への液流れを許す第２の逆止弁を介し
て配管接続され、前記液収容部がもう一つの培養液流入
口を有し、該流入口が、送液ポンプ、ガス交換器及びセ
ンサ部を含む非常用管路の一端に接続され、該管路の他
端は、前記第１逆止弁と前記液収容部とを接続している
配管に設けた方向切り換え弁に接続され、該方向切り換
え弁は前記第１逆止弁からの液流れを前記液収容部又は
前記管路に選択的に切り換えるものであることを特徴と
する潅流培養装置により解決される。
養液を実質上一定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側
にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内
外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側にお
いて生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、前記
ファイバ外側空間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側
空間内の培養液圧力より、繰り返し高圧又は低圧にする
ために該ファイバ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を
交互に施すことができるポンプを含む培養液加圧・減圧
回路にして該ファイバ外側空間に連通接続された培養液
加圧・減圧回路を備え、該回路はその中に培養液が満た
され、密閉されており、前記ポンプは、その液収容部に
培養液の流入口及び流出口を有し、該流入口が、前記フ
ァイバ内側空間の流入口部に対応するファイバ外側空間
一端部に、該ファイバ外側空間から前記液収容部方向へ
の液流れを許す第１の逆止弁を介して配管接続され、前
記流出口が、前記ファイバ内側空間の流出口部に対応す
るファイバ外側空間他端部に、前記液収容部から該ファ
イバ外側空間方向への液流れを許す第２の逆止弁を介し
て配管接続され、前記液収容部がもう一つの培養液流入
口を有し、該流入口が、送液ポンプ、ガス交換器及びセ
ンサ部を含む非常用管路の一端に接続され、該管路の他
端は、前記第１逆止弁と前記液収容部とを接続している
配管に設けた方向切り換え弁に接続され、該方向切り換
え弁は前記第１逆止弁からの液流れを前記液収容部又は
前記管路に選択的に切り換えるものであることを特徴と
する潅流培養装置により解決される。
本発明の前記第３の課題は、ホローファイバの内側に培
養液を実質上一定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側
にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内
外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側にお
いて生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、前記
ファイバ外側空間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側
空間内の培養液圧力より、繰り返し高圧又は低圧にする
ために該ファイバ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を
交互に施すことができるポンプを含む培養液加圧・減圧
回路にして該ファイバ外側空間に連通接続された培養液
加圧・減圧回路を備え、該回路はその中に培養液が満た
され、密閉されており、さらに、前記ホローファイバの
外側空間及び前記培養液加圧・減圧回路から排液するた
めの排液装置及び該ファイバ外側空間及び前記培養液加
圧・減圧回路に新たな培養液を供給するための培養液供
給装置が付設されていることを特徴とする潅流培養装置
により解決される。
養液を実質上一定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側
にも培養液を配置し、該ファイバを介して該ファイバ内
外の培養液を相互に移動させつつ該ファイバの外側にお
いて生物細胞を増殖させる潅流培養装置であって、前記
ファイバ外側空間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側
空間内の培養液圧力より、繰り返し高圧又は低圧にする
ために該ファイバ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を
交互に施すことができるポンプを含む培養液加圧・減圧
回路にして該ファイバ外側空間に連通接続された培養液
加圧・減圧回路を備え、該回路はその中に培養液が満た
され、密閉されており、さらに、前記ホローファイバの
外側空間及び前記培養液加圧・減圧回路から排液するた
めの排液装置及び該ファイバ外側空間及び前記培養液加
圧・減圧回路に新たな培養液を供給するための培養液供
給装置が付設されていることを特徴とする潅流培養装置
により解決される。
前記各課題を解決する潅流培養装置のそれぞれにおい
て、前記ポンプとしては、培養液の加圧、減圧を簡単・
確実に行えるピストン・シリンダ形ポンプを例示でき
る。
て、前記ポンプとしては、培養液の加圧、減圧を簡単・
確実に行えるピストン・シリンダ形ポンプを例示でき
る。
また、このようにピストン・シリンダ形ポンプを用いる
場合、例えば、該ポンプンは、その液収容部であるシリ
ンダ部に培養液の流入口及び流出口を有し、該流入口
が、前記ファイバ内側空間の液入口部に対応するファイ
バ外側空間一端部に、該ファイバ外側空間から前記シリ
ダ部方向への液流れを許す第１の逆止弁を介して配管接
続され、前記流出口が、前記ファイバ内側空間の流出口
部に対応するファイバ外側空間他端部に、前記シリンダ
部から該ファイバ外側空間方向への液流れを許す第２の
逆止弁を介して配管接続される状態を考えることができ
る。
場合、例えば、該ポンプンは、その液収容部であるシリ
ンダ部に培養液の流入口及び流出口を有し、該流入口
が、前記ファイバ内側空間の液入口部に対応するファイ
バ外側空間一端部に、該ファイバ外側空間から前記シリ
ダ部方向への液流れを許す第１の逆止弁を介して配管接
続され、前記流出口が、前記ファイバ内側空間の流出口
部に対応するファイバ外側空間他端部に、前記シリンダ
部から該ファイバ外側空間方向への液流れを許す第２の
逆止弁を介して配管接続される状態を考えることができ
る。
また、この場合、前記第２の課題を解決する潅流培養装
置においては、前記非常用管路を接続する液収容部のも
う一つの培養液流入口は、このシリンダ部に設けられ
る。
置においては、前記非常用管路を接続する液収容部のも
う一つの培養液流入口は、このシリンダ部に設けられ
る。
前記第３の課題を解決する培養装置における排液装置及
び培養液供給装置としては、例えば、前記培養液加圧・
減圧回路の一部に方向切り換え弁を介して排液ボルト及
び培養液ボルトを配管接続するものが考えられる。
び培養液供給装置としては、例えば、前記培養液加圧・
減圧回路の一部に方向切り換え弁を介して排液ボルト及
び培養液ボルトを配管接続するものが考えられる。
前記第１、第２、第３の各課題を解決する潅流培養装置
によると、ホローファイバ外側空間ＥＣＳ内の液圧を培
養液加圧・減圧回路におけるポンプの運動によりホロー
ファイバ内側空間ＩＣＳ内の一定液圧より下降させるこ
とで、ホローファイバ内側空間ＩＣＳ内の調整された培
養液がホローファイバを通って外側空間ＥＣＳ内へ円滑
に移行する。逆にホローファイバ外側空間ＥＣＳ内の液
圧を前記ポンプの運転にてホローファイバ内側空間ＩＣ
Ｓ内の一定液圧より上昇させると、該外側空間内の液が
ファイバを通って内側空間ＩＣＳへの円滑に移行し、こ
れとともに分子量の比較的小さい有害代謝産物がホロー
ファイバ内側空間ＩＣＳへ運び去られる一方、細胞や分
子量の大きい有用物質は外側空間ＥＣＳ内に残される。
によると、ホローファイバ外側空間ＥＣＳ内の液圧を培
養液加圧・減圧回路におけるポンプの運動によりホロー
ファイバ内側空間ＩＣＳ内の一定液圧より下降させるこ
とで、ホローファイバ内側空間ＩＣＳ内の調整された培
養液がホローファイバを通って外側空間ＥＣＳ内へ円滑
に移行する。逆にホローファイバ外側空間ＥＣＳ内の液
圧を前記ポンプの運転にてホローファイバ内側空間ＩＣ
Ｓ内の一定液圧より上昇させると、該外側空間内の液が
ファイバを通って内側空間ＩＣＳへの円滑に移行し、こ
れとともに分子量の比較的小さい有害代謝産物がホロー
ファイバ内側空間ＩＣＳへ運び去られる一方、細胞や分
子量の大きい有用物質は外側空間ＥＣＳ内に残される。
この培養液相互移動の間、前記加圧・減圧回路中には気
相部が無く、培養液が密閉されているだけであり、且
つ、内側空間ＩＣＳの液圧は実質上一定にされている。
従って、ホローファイバ内側空間を含む潅流回路におけ
る培養液の状態をモニターする各種センサは該状態を正
確に測定することができる。
相部が無く、培養液が密閉されているだけであり、且
つ、内側空間ＩＣＳの液圧は実質上一定にされている。
従って、ホローファイバ内側空間を含む潅流回路におけ
る培養液の状態をモニターする各種センサは該状態を正
確に測定することができる。
前記第２の課題を解決する潅流培養装置によれば、ホロ
ーファイバ内側空間ＩＣＳを含む潅流回路が何らかの事
情で故障したような場合には、該潅流回路の運転を止
め、前記非常用管路を用い、外側空間ＥＣＳに培養液を
循環させて培養環境を維持できる。
ーファイバ内側空間ＩＣＳを含む潅流回路が何らかの事
情で故障したような場合には、該潅流回路の運転を止
め、前記非常用管路を用い、外側空間ＥＣＳに培養液を
循環させて培養環境を維持できる。
前記第３の課題を解決する潅流培養装置によれば、必要
に応じホローファイバ外側空間ＥＣＳ内培地の全面的交
換を行うことができる。
に応じホローファイバ外側空間ＥＣＳ内培地の全面的交
換を行うことができる。
以下、本発明の１実施例を図面を参照しつつ説明する。
第１図に示す装置は動物細胞培養のための潅流培養装置
であり、ホローファイバ式培養に用いる多数のホローフ
ァイバを用いてなるホローファイバカートリッジ８０を
備えている。
であり、ホローファイバ式培養に用いる多数のホローフ
ァイバを用いてなるホローファイバカートリッジ８０を
備えている。
カートリッジ８０のファイバ内側空間ＩＣＳには培養液
の潅流回路８が接続されている。
の潅流回路８が接続されている。
潅流回路８は、カートリッジ８０のファイバ内側空間Ｉ
ＣＳに培養液タンク８１を、送液ポンプ８２、ガス交換
器８３及びセンサ部８４を介して配管接続するとともに
センサ部８５を介して配管接続したものである。
ＣＳに培養液タンク８１を、送液ポンプ８２、ガス交換
器８３及びセンサ部８４を介して配管接続するとともに
センサ部８５を介して配管接続したものである。
センサ部８４、８５は、液中の溶存酸素濃度、溶存炭酸
ガス濃度、ｐＨ値等を測定するためのセンサを必要に応
じて組み込んだものである。
ガス濃度、ｐＨ値等を測定するためのセンサを必要に応
じて組み込んだものである。
なお、８６はタンク８１の気相部に連通する滅菌可能な
ガスフイルタである。
ガスフイルタである。
カートリッジ８０のファイバ外側空間ＥＣＳには、該空
間ＥＣＳ内培養液に加圧、減圧を交互に施すための培養
液加圧・減圧回路が連通接続されている。この回路は、
ピストン・シリンダ形ポンプ１及び逆止弁Ｖ１、Ｖ２を
含んでいる。ポンプ１の頂部には液流入口と液流出口が
あり、液流入口は逆止弁Ｖ１を介して、液流出口は逆止
弁Ｖ２を介して、それぞれ空間ＥＣＳに配管接続されて
いる。
間ＥＣＳ内培養液に加圧、減圧を交互に施すための培養
液加圧・減圧回路が連通接続されている。この回路は、
ピストン・シリンダ形ポンプ１及び逆止弁Ｖ１、Ｖ２を
含んでいる。ポンプ１の頂部には液流入口と液流出口が
あり、液流入口は逆止弁Ｖ１を介して、液流出口は逆止
弁Ｖ２を介して、それぞれ空間ＥＣＳに配管接続されて
いる。
弁Ｖ１は、ファイバ内側空間ＩＣＳの液入口部ＩＣＳ１
に対応するファイバ外側空間一端部ＥＣＳ１に接続され
ていて、ファイバ外側空間からポンプ１の方へ液を通過
させる。また、弁Ｖ２は、ファイバ内側空間ＩＣＳの液
出口部ＩＣＳ２に対応するファイバ外側空間他端部ＥＣ
Ｓ２に接続されていて、ポンプ１からファイバ外側空間
の方へ液を通過させる。
に対応するファイバ外側空間一端部ＥＣＳ１に接続され
ていて、ファイバ外側空間からポンプ１の方へ液を通過
させる。また、弁Ｖ２は、ファイバ内側空間ＩＣＳの液
出口部ＩＣＳ２に対応するファイバ外側空間他端部ＥＣ
Ｓ２に接続されていて、ポンプ１からファイバ外側空間
の方へ液を通過させる。
非常用潅流装置回路４は、非常用管路７を備えており、
該管路７は、ポンプシリンダ部１２のピストン下死点位
置より若干上死点寄り位置を、逆止弁Ｖ１とシリンダ部
１２との間の三方口切り換え電磁弁ＳＶ１に接続してい
る。該管路には送液ポンプ７１、ガス交換器７２、セン
サ部７３が接続されている。弁ＳＶ１は、非通電時、管
路７側のポートを閉じている。
該管路７は、ポンプシリンダ部１２のピストン下死点位
置より若干上死点寄り位置を、逆止弁Ｖ１とシリンダ部
１２との間の三方口切り換え電磁弁ＳＶ１に接続してい
る。該管路には送液ポンプ７１、ガス交換器７２、セン
サ部７３が接続されている。弁ＳＶ１は、非通電時、管
路７側のポートを閉じている。
排液装置５は、逆止弁Ｖ２とカートリッジ８０と間に接
続した三方口切り換え電磁弁ＳＶ２に排液ボトル５１を
配管接続してなっており、培養液供給装置６は、逆止弁
Ｖ１とカートリッジ８０との間の三方口切り換え電磁弁
ＳＶ３に培養液ボトル６１を配管接続してなっている。
弁ＳＶ２、ＳＶ３はいずれも、非通電時、カートリッジ
８０と逆止弁Ｖ１、Ｖ２とを連通させている。
続した三方口切り換え電磁弁ＳＶ２に排液ボトル５１を
配管接続してなっており、培養液供給装置６は、逆止弁
Ｖ１とカートリッジ８０との間の三方口切り換え電磁弁
ＳＶ３に培養液ボトル６１を配管接続してなっている。
弁ＳＶ２、ＳＶ３はいずれも、非通電時、カートリッジ
８０と逆止弁Ｖ１、Ｖ２とを連通させている。
通常の培養操作においては、潅流回路８のポンプ８２が
運転され、栄養源、溶存ガス組成や濃度等が調整された
培養液がカートリッジ８０のファイバ内側空間ＩＣＳに
潅流せしめられる。また、これと並行してポンプ１が適
当な駆動装置（図示しない）にて往復駆動される。
運転され、栄養源、溶存ガス組成や濃度等が調整された
培養液がカートリッジ８０のファイバ内側空間ＩＣＳに
潅流せしめられる。また、これと並行してポンプ１が適
当な駆動装置（図示しない）にて往復駆動される。
第２図に示すように、ピストン１１が上死点位置から下
死点へ移動するとカートリッジ８０のホローファイバ外
側空間ＥＣＳ内液がポンプシリンダ１２へ吸引減圧さ
れ、カートリッジ８０のホローファイバ内側空間ＩＣＳ
内の調整された培養液がホローファイバを通過して外側
空間ＥＣＳ内へ移行する。
死点へ移動するとカートリッジ８０のホローファイバ外
側空間ＥＣＳ内液がポンプシリンダ１２へ吸引減圧さ
れ、カートリッジ８０のホローファイバ内側空間ＩＣＳ
内の調整された培養液がホローファイバを通過して外側
空間ＥＣＳ内へ移行する。
第３図に示すように、ピストン１１を下死点から上死点
の方へ移動させるとホローファイバ外側空間ＥＣＳ内の
液圧が上昇し、空間ＥＣＳ内液はファイバを空間ＩＣＳ
へ通過し、これとともに分子量の比較的小さい乳酸等の
有害代謝産物がホローファイバ内側空間ＩＣＳへ運び去
られ、分子量の大きい有用生理活性物質は外側空間ＥＣ
Ｓ内に残される。
の方へ移動させるとホローファイバ外側空間ＥＣＳ内の
液圧が上昇し、空間ＥＣＳ内液はファイバを空間ＩＣＳ
へ通過し、これとともに分子量の比較的小さい乳酸等の
有害代謝産物がホローファイバ内側空間ＩＣＳへ運び去
られ、分子量の大きい有用生理活性物質は外側空間ＥＣ
Ｓ内に残される。
かくしてホローファイバ外側空間ＥＣＳ内の培養環境が
維持される。この培養液相互移動の間、ホローファイバ
外側空間ＥＣＳを含む回路には気相部がないので、細胞
の酸素消費率等を正確に測定でき、また、内側空間ＩＣ
Ｓの液圧の変動は実質上無く、従って隔膜式溶存ガス濃
度センサ等による培養液中の溶存ガス組成、各種溶存ガ
ス濃度、ｐＨ値等の測定を正確に行い得る。
維持される。この培養液相互移動の間、ホローファイバ
外側空間ＥＣＳを含む回路には気相部がないので、細胞
の酸素消費率等を正確に測定でき、また、内側空間ＩＣ
Ｓの液圧の変動は実質上無く、従って隔膜式溶存ガス濃
度センサ等による培養液中の溶存ガス組成、各種溶存ガ
ス濃度、ｐＨ値等の測定を正確に行い得る。
ＩＣＳを含む回路が細菌汚染、部品故障等により故障し
た場合には、第６図に示すように直ちに該潅流回路の運
転を止めるとともにポンプ１におけるシリンダ部１２を
培養液タンクとして利用し、弁ＳＶ１に通電して逆止弁
Ｖ１を管路７に切り換え接続し、ポンプ７１を起動して
非常用潅流装置４を作動させ、これによって非常時でも
ＥＣＳ内の望ましい培養環境を維持できる。
た場合には、第６図に示すように直ちに該潅流回路の運
転を止めるとともにポンプ１におけるシリンダ部１２を
培養液タンクとして利用し、弁ＳＶ１に通電して逆止弁
Ｖ１を管路７に切り換え接続し、ポンプ７１を起動して
非常用潅流装置４を作動させ、これによって非常時でも
ＥＣＳ内の望ましい培養環境を維持できる。
また、ホローファイバ外側空間ＥＣＳ及びポンプ１を含
む回路から培養液を排出したい場合には、弁ＳＶ２に通
電してポンプ１をボトル５１に切り換え接続し、ポンプ
１の運転にて排液することができる。この排液のあと、
外側空間ＥＣＳ及びポンプ１を含む回路へ新たな培養液
を導入するには、弁ＳＶ３に通電して外側空間ＥＣＳを
ボトル６１へ切り換え接続し、該ボトル内の新鮮培養液
をポンプ１の運転にて回路内へ導入すればよい。かくし
て外側空間ＥＣＳ内培地の全面的な交換を実施できる。
なお、該培地交換にあたっては、必要に応じ、非常用潅
流装置を働かせてもよい。
む回路から培養液を排出したい場合には、弁ＳＶ２に通
電してポンプ１をボトル５１に切り換え接続し、ポンプ
１の運転にて排液することができる。この排液のあと、
外側空間ＥＣＳ及びポンプ１を含む回路へ新たな培養液
を導入するには、弁ＳＶ３に通電して外側空間ＥＣＳを
ボトル６１へ切り換え接続し、該ボトル内の新鮮培養液
をポンプ１の運転にて回路内へ導入すればよい。かくし
て外側空間ＥＣＳ内培地の全面的な交換を実施できる。
なお、該培地交換にあたっては、必要に応じ、非常用潅
流装置を働かせてもよい。
なお、前記潅流培養装置によれば、第４図に示すように
ポンプ１のピストン１１を上死点においたまま、第７図
に示す従来例のように運転することができ、また、第５
図に示すように非常用管路７を用い、ホローファイバ外
側の空間ＥＣＳと内側の空間ＩＣＳの培養液を互いに向
流させることもできる。
ポンプ１のピストン１１を上死点においたまま、第７図
に示す従来例のように運転することができ、また、第５
図に示すように非常用管路７を用い、ホローファイバ外
側の空間ＥＣＳと内側の空間ＩＣＳの培養液を互いに向
流させることもできる。
本発明によれば、前記第１、第２及び第３の課題をそれ
ぞれ解決できる潅流培養装置を提供することができる。
ぞれ解決できる潅流培養装置を提供することができる。
第１の課題を解決する潅流培養装置によると、ホローフ
ァイバ内外の培養液を積極的、強制的に円滑に相互移動
させることができ、しかも、ホローファイバ外側の空間
ＥＣＳ内の培地は気相部に接することがなく、また、ホ
ローファイバ内側空間ＩＣＳの培養液圧力は実質上一定
にされたままであるので、細胞の増殖、代謝による培養
液中の溶存ガス組成やｐＨ値の変化の測定および酸素消
費率の測定を正確に行うことができ、それによって、溶
存ガスの制御等を正確に行うことが可能となる。
ァイバ内外の培養液を積極的、強制的に円滑に相互移動
させることができ、しかも、ホローファイバ外側の空間
ＥＣＳ内の培地は気相部に接することがなく、また、ホ
ローファイバ内側空間ＩＣＳの培養液圧力は実質上一定
にされたままであるので、細胞の増殖、代謝による培養
液中の溶存ガス組成やｐＨ値の変化の測定および酸素消
費率の測定を正確に行うことができ、それによって、溶
存ガスの制御等を正確に行うことが可能となる。
第２の課題を解決する潅流培養装置によれば、第１の課
題を解決する装置の利点に加え、さらに、ホローファイ
バ内側空間ＩＣＳを含む潅流回路が細菌汚染、部品故障
等により使用できなくなった場合でも、ホローファイバ
外側空間ＥＣＳ内の望ましい培養環境を維持できる利点
ある。
題を解決する装置の利点に加え、さらに、ホローファイ
バ内側空間ＩＣＳを含む潅流回路が細菌汚染、部品故障
等により使用できなくなった場合でも、ホローファイバ
外側空間ＥＣＳ内の望ましい培養環境を維持できる利点
ある。
第３の課題を解決する潅流培養装置によると、第１の課
題を解決する装置の利点に加え、ホローファイバ外側空
間の培地を全面的に交換できる利点がある。
題を解決する装置の利点に加え、ホローファイバ外側空
間の培地を全面的に交換できる利点がある。
【図面の簡単な説明】 第１図は本発明の１実施例の全体概略図、第２図から第
６図は第１図に示す実施例の各種使用状態の説明図、第
７図及び第８図は従来例の説明図である。 ＥＣＳ……ホローファイバ外側空間、 ＩＣＳ……ホローファイバ内側空間、 １……ピストン・シリンダ形ポンプ、 １１……ピストン、 １２……シリンダ部、 ＥＣＳ１……ファイバ外側空間の一端部、 ＥＣＳ２……ファイバ外側空間の他端部、 ＩＣＳ１……ファイバ内側空間の液入口部、 ＩＣＳ２……ファイバ内側空間の液出口部、 Ｖ１、Ｖ２……逆止弁、 ４……非常用潅流装置、 ５……排液装置、 ５１……排液ボトル、 ６……培養液供給装置、 ６１……培養液供給ボトル、 ＳＶ１……方向切り換え弁、 ＳＶ２……方向切り換え弁、 ＳＶ３……方向切り換え弁、 ７……管路、 ７１……送液ポンプ、 ７２……ガス交換器、 ７３……センサ部。
６図は第１図に示す実施例の各種使用状態の説明図、第
７図及び第８図は従来例の説明図である。 ＥＣＳ……ホローファイバ外側空間、 ＩＣＳ……ホローファイバ内側空間、 １……ピストン・シリンダ形ポンプ、 １１……ピストン、 １２……シリンダ部、 ＥＣＳ１……ファイバ外側空間の一端部、 ＥＣＳ２……ファイバ外側空間の他端部、 ＩＣＳ１……ファイバ内側空間の液入口部、 ＩＣＳ２……ファイバ内側空間の液出口部、 Ｖ１、Ｖ２……逆止弁、 ４……非常用潅流装置、 ５……排液装置、 ５１……排液ボトル、 ６……培養液供給装置、 ６１……培養液供給ボトル、 ＳＶ１……方向切り換え弁、 ＳＶ２……方向切り換え弁、 ＳＶ３……方向切り換え弁、 ７……管路、 ７１……送液ポンプ、 ７２……ガス交換器、 ７３……センサ部。
Claims (6)
- 【請求項１】ホローファイバの内側に培養液を実質上一
定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側にも培養液を配
置し、該ファイバを介して該ファイバ内外の培養液を相
互に移動させつつ該ファイバの外側において生物細胞を
増殖させる潅流培養装置であって、前記ファイバ外側空
間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側空間内の培養液
圧力より、繰り返し高圧又は低圧にするために該ファイ
バ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を交互に施すこと
ができるポンプを含む培養液加圧・減圧回路にして該フ
ァイバ外側空間に連通接続された培養液加圧・減圧回路
を備え、該回路はその中に培養液が満たされ、密閉され
ていることを特徴とする潅流培養装置。 - 【請求項２】前記ポンプがピストン・シリンダ形のポン
プである特許請求の範囲第１項記載の潅流培養装置。 - 【請求項３】前記ポンプは、そのシリンダ部に培養液の
流入口及び流出口を有し、該流入口が、前記ファイバ内
側空間の液入口部に対応するファイバ外側空間一端部
に、該ファイバ外側空間から前記シリンダ部方向への液
流れを許す第１の逆止弁を介して配管接続され、前記流
出口が、前記ファイバ内側空間の液出口部に対応するフ
ァイバ外側空間他端部に、前記シリンダ部から該ファイ
バ外側空間方向への液流れを許す第２の逆止弁を介して
配管接続されている特許請求の範囲第２項記載の潅流培
養装置。 - 【請求項４】ホローファイバの内側に培養液を実質上一
定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側にも培養液を配
置し、該ファイバを介して該ファイバ内外の培養液を相
互に移動させつつ該ファイバの外側において生物細胞を
増殖させる潅流培養装置であって、前記ファイバ外側空
間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側空間内の培養液
圧力より、繰り返し高圧又は低圧にするために該ファイ
バ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を交互に施すこと
ができるポンプを含む培養液加圧・減圧回路にして該フ
ァイバ外側空間に連通接続された培養液加圧・減圧回路
を備え、該回路はその中に培養液が満たされ、密閉され
ており、前記ポンプはその液収容部に培養液の流入口及
び流出口を有し、該流入口が、前記ファイバ内側空間の
液入口部に対応するファイバ外側空間一端部に、該ファ
イバ外側空間から前記液収容部方向への液流れを許す第
１の逆止弁を介して配管接続され、前記流出口が、前記
ファイバ内側空間の液出口部に対応するファイバ外側空
間他端部に、前記液収容部から該ファイバ外側空間方向
への液流れを許す第２の逆止弁を介して配管接続され、
前記液収容部がもう一つの培養液流入口を有し、該流入
口が、送液ポンプ、ガス交換器及びセンサ部を含む非常
用管路の一端に接続され、該管路の他端は、前記第１逆
止弁と前記液収容部とを接続している配管に設けた方向
切り換え弁に接続され、該方向切り換え弁は前記第１逆
止弁からの液流れを前記液収容部又は前記管路に選択的
に切り換えるものであることを特徴とする潅流培養装
置。 - 【請求項５】前記ポンプがピストン・シリンダ形のポン
プであり、前記ポンプの液収容部が該ピストン・シリン
ダ形ポンプのシリンダ部である特許請求の範囲第４項記
載の潅流培養装置。 - 【請求項６】ホローファイバの内側に培養液を実質上一
定圧力下に潅流させ、該ファイバの外側にも培養液を配
置し、該ファイバを介して該ファイバ内外の培養液を相
互に移動させつつ該ファイバの外側において生物細胞を
増殖させる潅流培養装置であって、前記ファイバ外側空
間内の培養液の圧力を前記ファイバ内側空間内の培養液
圧力より、繰り返し高圧又は低圧にするために該ファイ
バ外側空間内培養液に対し加圧、減圧を交互に施すこと
ができるポンプを含む培養液加圧・減圧回路にして該フ
ァイバ外側空間に連通接続された培養液加圧・減圧回路
を備え、該回路はその中に培養液が満たされ、密閉され
ており、前記ホローファイバの外側空間及び前記培養液
加圧・減圧回路から排液するための排液装置及び該ファ
イバ外側空間及び前記培養液加圧・減圧回路に新たな培
養液を供給するための培養液供給装置が付設されている
ことを特徴とする潅流培養装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62028436A JPH0644859B2 (ja) | 1987-02-09 | 1987-02-09 | 潅流培養装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62028436A JPH0644859B2 (ja) | 1987-02-09 | 1987-02-09 | 潅流培養装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63196263A JPS63196263A (ja) | 1988-08-15 |
| JPH0644859B2 true JPH0644859B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=12248617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62028436A Expired - Lifetime JPH0644859B2 (ja) | 1987-02-09 | 1987-02-09 | 潅流培養装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0644859B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61280270A (ja) * | 1985-06-03 | 1986-12-10 | Teijin Ltd | 細胞培養装置 |
-
1987
- 1987-02-09 JP JP62028436A patent/JPH0644859B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63196263A (ja) | 1988-08-15 |
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Legal Events
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