JPH0644323A - 蛋白質立体構造推定システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 蛋白質の立体構造を、その一次構造情報のみ
から、立体構造が既知の蛋白質を参照しながら、あいま
い性を除去してコンピュータ上で推定する。 【構成】 目的蛋白質と構造既知の参照蛋白質との一次
構造マッチングを行い（一次構造マッチング手段１）、
このマッチング結果により得られた参照蛋白質のアミノ
酸残基に対する挿入・削除部位に対する構造変更範囲を
手段３で決定する。このとき、疎水性データベース７に
格納されている各アミノ酸残基の疎水性情報を、疎水性
計算手段２にて参照しつつ構造変更範囲の決定を行う。 【効果】 球状蛋白質では、蛋白質内部の疎水性の強い
アミノ酸残基は立体構造も保存されているとう事実に基
づいて、疎水性情報を参照することで、立体構造の推定
が確実に可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は蛋白質立体構造推定システムに関
し、特にコンピュータを用いて目的蛋白質の立体構造を
構造既知の参照蛋白質に対する一次構造マッチングを行
いつつ推定する蛋白質立体構造推定システムに関するも
のである。

【０００２】

【従来技術】蛋白質のアミノ酸の並び（一次構造と呼
ぶ）を入力して蛋白質の立体構造をコンピュータ上で推
定する方式は、従来よりいくつか提案されている。例え
ば図２に示すように、一次構造からのそのアミノ酸の並
びを統計的手法により解析し、ヘリックス（らせん）や
シート（平行）等の大まかな立体構造（二次構造と呼
ぶ）を推定し、しかる後にそれ等の代表的な立体構造を
パタンとして接ぎ合わせる方式が代表的なものである。

【０００３】更に構造推定の精度を上げるために、一次
構造の類似した蛋白質同士はその立体構造も類似してい
るという生化学上の経験的事実に基づいて、構造推定を
行う蛋白質（目的蛋白質と呼ぶ）の一次構造と類似した
一次構造を有しかつ立体構造が既知の蛋白質をベースに
して目的蛋白質の立体構造を推定する方式がある。尚、
ベースとなる蛋白質を目的蛋白質に対する参照蛋白質と
呼ぶ。

【０００４】この方式では、前述の方式同様、目的蛋白
質の一次構造が入力になるが、図３に示すように、まず
一次構造が類似した参照蛋白質を見つけ出し、一次構造
のマッチング（並置）を行う。このマッチングにより図
５に示すように参照蛋白質のアミノ酸に対して置換する
部位，挿入する部位，削除する部位を夫々決定する。

【０００５】ここで、アミノ酸残基の置換は、蛋白質全
体の立体構造に変化を与えないという事実がある。これ
は、各アミノ酸残基が種類を問わず共通な構造をもつ主
鎖原子とアミノ酸残基の種類により構造が変化する側鎖
原子とから構成され、蛋白質全体の立体構造に影響を与
えるのが主鎖の立体構造であるためである。従って、問
題となるのが挿入部位と削除部位の立体構造の決定であ
る。

【０００６】これに対しては、従来では、挿入部位の前
後数個の参照蛋白質のアミノ酸残基の立体構造を動かし
ながら所定の数のアミノ酸残基を埋込んでいくことによ
り、これらの部位の立体構造を決定していく方式であ
る。構造の変更を部分的に行うのは目的蛋白質の全体的
な立体構造を極力保存しながら目的蛋白質の立体構造を
組立てていく必要があるためである。

【０００７】従来の技術では、参照蛋白質をベースにし
て目的蛋白質の立体構造を一次構造のマッチング結果を
利用して推定する場合、挿入部位や削除部位の立体構造
を決定する際、その近傍の参照蛋白質のアミノ酸残基を
数個適当に選んで、その部分の立体構造を変更するが、
この構造変更範囲の選び方によっては、生化学上立体構
造が保存（参照蛋白質と目的蛋白質で立体構造が等し
い）されると考えられる部位の構造を変えてしまう可能
性がある点に問題がある。また、この部分の立体構造を
数学的な計算手法のみで決定してしまう点においても、
生化学的に好ましい方法ではない。

【０００８】

【発明の目的】本発明の目的は、蛋白質の立体構造をそ
の一次構造のみから立体構造既知の蛋白質を参照しつつ
あいまい性を除去して推定できるようにした蛋白質立体
構造推定システムを提供することである。

【０００９】

【発明の構成】本発明によれば、立体構造が推定される
べき目的蛋白質と構造既知の参照蛋白質との一次構造マ
ッチングを行い、この一次構造マッチングの結果を利用
して前記目的蛋白質の立体構造を推定する蛋白質立体構
造推定システムであって、各アミノ酸残基の疎水性情報
を予め格納した疎水性データベースと、前記疎水性情報
を基に前記一次構造マッチング結果により得られた参照
蛋白質のアミノ酸残基に対する挿入及び削除部位に対す
る構造変更範囲を決定する手段を有することを特徴とす
る蛋白質立体構造推定システムが得られる。

【００１０】

【実施例】以下に本発明について図面を参照して説明す
る。

【００１１】図１は本発明の実施例による目的蛋白質の
立体構造推定の全体機能構成を示している。以下に実例
を用いて具体的に説明する。本例は、セリンプロテアー
ゼ類に属する蛋白質トリプシンを参照蛋白質として同類
に属する目的蛋白質であるエラスターゼの立体構造を推
定する例である。

【００１２】まず図４（Ａ）に示すエラスターゼの一次
構造を入力し、参照蛋白質データベース６の参照蛋白質
との一次構造マッチング手段１により置換部位挿入部
位，削除部位を決定する。図４（Ｂ）がこのマッチング
機能の出力を示すものである。図４（Ｂ）において、
「−」が挿入，削除部位を示している。これを模式的に
表したものが図５である。

【００１３】図１の２は参照蛋白質の各アミノ酸残基に
対して疎水性値を計算する手段である。この計算手段２
は、アミノ酸残基種類（２０種）毎の疎水性，親水性を
示す情報が格納されている疎水性データベース７を参照
して参照蛋白質を構成する各アミノ酸残基が疎水である
か否かを判定し、疎水性アミノ酸残基であれば、そのア
ミノ酸残基の近傍にある同じ疎水性のアミノ酸残基の数
を記憶する。

【００１４】次に、参照蛋白質の立体構造を利用しなが
ら目的蛋白質の立体構造を推定するが、これは、置換部
位（保存−すなわち参照蛋白質と目的蛋白質でアミノ酸
残基の種類が同じ場合−を含む）と挿入・削除部位に分
けて実行される。

【００１５】まず置換部位は、従来技術の部分で説明し
たように参照蛋白質の主鎖の立体構造をそのまま利用し
て側鎖の立体構造のみを置換えることにより実行され
る。挿入部位は、図６で示すように、アミノ酸の挿入箇
所から前後数残基を含めて参照蛋白質トリプシンの立体
構造の一部の構造をそっくり他の構造で入れ換えて実行
される。この時に構造を変更する範囲を決定するのが図
１の挿入・削除部位構造変更範囲決定手段３である。

【００１６】この範囲決定手段３では、前述の疎水性計
算機能の結果を利用する。これは、「球状蛋白質では蛋
白質内部の疎水性の強いアミノ酸残基は立体構造も保存
される」という生化学上の経験的事実を利用したもので
ある。

【００１７】まず、図６においてアミノ酸の残基の挿入
部分の前後を４→３→２→１→０，５→６→７→８→９
→１０と調べていき疎水性の強い残基を捜す。この例で
は、１番と９番の残基が疎水性が強いと判定される。本
手段３は、このような判定に基づいてＩ１，Ｉ２を含め
てＲ（２〜８）の間の立体構造を置換えることで、挿入
部位を決定する方式を備えている。削除部位の置換残基
の決定についても同様な方式が適用される。

【００１８】一次構造マッチングの結果、アミノ酸の挿
入・削除が起きると判定された箇所について、この挿入
・削除部位構造変更範囲決定手段３を通すことにより、
挿入・削除処理においてどのアミノ酸残基の立体構造を
変更したらよいかという判定が自動的に行われる。

【００１９】次に図１の置換実行手段４が動作するが、
前述のとおり置換においては、蛋白質全体の骨格を構成
するアミノ酸残基の主鎖の立体構造はそのまま保存され
るものであるから本手段４では、参照蛋白質の各アミノ
酸残基の主鎖の中心原子（α炭素原子）につながる側鎖
の立体構造のみが目的蛋白質の立体構造に置換される。
ここで置換える側鎖の立体構造の側鎖立体構造データベ
ース８より引用される。

【００２０】最後に図１の挿入・削除実行手段５によ
り、手段３で決定された挿入・削除部位の（立体）構造
変更範囲内にある残基の立体構造の決定が行われる。こ
の機能の詳細と挿入・削除実行の方式を以下に述べる。

【００２１】図７に示すように本機能は、保存部位類似
立体構造認識部７１，一次構造類似度判定部７２，最適
立体構造判定部７３の３つの方式装置から構成される。

【００２２】保存部位類似立体構造認識部７１は、挿入
・削除部位の構造変更範囲決定に使用された疎水性の強
いアミノ酸残基の立体構造が利用される。これは、前述
の様に、このアミノ酸残基は立体構造の保存性が高く、
参照蛋白質の立体構造から目的蛋白質の立体構造に置換
わる際に、立体構造が非常に保存されるものであること
が既知である。従って、この保存部位類似立体構造認識
部７１では、既に立体構造が知られている蛋白質の立体
構造が格納されている既知立体構造データベース８から
この両端（図６の例では０，１番と９，１０番のアミノ
酸残基）の立体構造を検索のキーとして、アミノ酸残基
の数（キーとなる部分の構造を含む。図６の例では１
３）が一致する部分構造でキーの立体構造が類似してい
るものを捜しだす。

【００２３】さらに、ここで検索されたいくつかの構造
に対して一次構造類似度判定部７２により一次構造すな
わちアミノ酸残基の立体構造にある程度の類似性がある
ものを捜し、更に最適立体構造判定部７３により形状的
に置換え構造としては適しない部分構造の除外を行って
いき、最終的に最適な立体構造を既知構造データベース
から見つけ出し、この立体構造で参照蛋白質の挿入・削
除部位を置換える。これを各挿入・削除部位について順
次行い目的蛋白質の立体構造を最終決定する。

【００２４】

【発明の効果】以上説明したように本発明によれば、参
照蛋白質の立体構造を利用して目的蛋白質の立体構造を
推定する場合、挿入・削除部位の立体構造変更範囲の決
定を疎水性情報を利用して自動的に行うことで経験的事
実に基づき正確に決定できるという効果がある。またこ
の構造の変更を既知構造データベースを利用して、保存
部位の立体構造類似性認識，一次構造類似度認識，最適
立体構造判定の３つの機能により判定された部分構造を
使用することにより実行するので、あいまい性の大きか
った従来方式に比べ、より正確な立体構造推定が行える
という効果を有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例のシステムブロック図である。

【図２】従来の蛋白質立体構造推定方式の一例を示す図
である。

【図３】従来の蛋白質立体構造推定方式の他の例を示す
図である。

【図４】（Ａ）は目的蛋白質であるエラスターゼの一次
構造を示す図、（Ｂ）は参照蛋白質であるトリプシンと
（Ａ）のエラスターゼの一次構造マッチング結果を示す
図である。

【図５】参照蛋白質と目的蛋白質とのマッチング模式図
である。

【図６】アミノ酸残基の挿入部位の例を示す図である。

【図７】図１の挿入・削除実行手段５の詳細を示すブロ
ック図である。

【符号の説明】

１ 参照蛋白質との一次構造マッチング手段 ２ 参照蛋白質の各アミノ酸の疎水性計算手段 ３ 挿入・削除部位構造変更範囲決定手段 ４ 置換実行手段 ５ 挿入・削除実行手段 ６ 参照蛋白質データベース ７ 疎水性データベース ８ 既知立体構造データベース ７１ 保存部位類似立体構造認識部 ７２ 一次構造類似度判定部 ７３ 最適立体構造判定部 Ｉ 挿入部位 Ｒ 置換範囲

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 立体構造が推定されるべき目的蛋白質と
   構造既知の参照蛋白質との一次構造マッチングを行い、
   この一次構造マッチングの結果を利用して前記目的蛋白
   質の立体構造を推定する蛋白質立体構造推定システムで
   あって、各アミノ酸残基の疎水性情報を予め格納した疎
   水性データベースと、前記疎水性情報を基に前記一次構
   造マッチング結果により得られた参照蛋白質のアミノ酸
   残基に対する挿入及び削除部位に対する構造変更範囲を
   決定する手段を有することを特徴とする蛋白質立体構造
   推定システム。
2. 【請求項２】 立体構造が解明されている蛋白質の構造
   を予め登録した既知立体構造データベースと、この既知
   立体構造を参照しつつ前記構造変更範囲内の残基の立体
   構造の決定をなす挿入削除実行手段を更に有することを
   特徴とする請求項１記載の蛋白質立体構造推定システ
   ム。
3. 【請求項３】 前記挿入削除実行手段は、前記構造変更
   範囲の決定に使用された疎水性の強いアミノ酸残基の立
   体構造を利用して立体構造の類似したものを探索する保
   存部位類似立体構造認識部と、この検索された立体構造
   に対して一次構造の類似性の高いものを探索する一次構
   造類似度判定部と、前記探索された立体構造に対して形
   状的に置換構造としては不適切な部分構造の除外をなす
   最適立体構造判定部とを有し、これら一次構造類似度判
   定部と最適立体構造判定部との判定結果を基に最適な立
   体構造を前記既知構造データベータから探索するように
   したことを特徴とする請求項２記載の蛋白質立体構造推
   定システム。