JPH0643339B2 - Method for stabilizing calcitonin aqueous solution composition - Google Patents
Method for stabilizing calcitonin aqueous solution compositionInfo
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- JPH0643339B2 JPH0643339B2 JP2136586A JP13658690A JPH0643339B2 JP H0643339 B2 JPH0643339 B2 JP H0643339B2 JP 2136586 A JP2136586 A JP 2136586A JP 13658690 A JP13658690 A JP 13658690A JP H0643339 B2 JPH0643339 B2 JP H0643339B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、カルバ型ニワトリカルシトニンおよびカルバ
型サケカルシトニンからなる群より選ばれたカルシトニ
ン類を有効成分とする水溶液組成物の振蘯に対する安定
化法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial field of application] The present invention relates to stabilization against shaking of an aqueous solution composition containing a calcitonin compound selected from the group consisting of carba-type chicken calcitonin and carba-type salmon calcitonin as an active ingredient. Concerning the law.
カルバ型カルシトニン類とは、天然型カルシトニン類の
１，７位Ｃｙｓ基に基づくＳ−Ｓ結合形成の構造を１つ
のアミノスベリン酸にて置換して安定化した天然型カル
シトニン類のアナログであって、天然型カルシトニン類
と同様に血清カルシウム低下作用を奏するペプチドホル
モンであり、例えば、エルカトニンはウナギカルシトニ
ンのカルバ型として知られ、化学名１−ブチル酸−７−
（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン
酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシトニ
ン（サケ）〔1-butyric acid-7-(L-2-aminobutyric aci
d)-26-L-aspartic acid-27-L-valine-29-L-alaninecalc
itonin(salmon)〕（特公昭５３−４１６７７号公報）で
あり、高カルシウム血症，骨ページェット病あるいは骨
粗鬆症における疼痛改善に用いられる医薬である。また
カルバ型サケカルシトニンも、上記公報（実施例３）に
記載の下記のアミノ酸配列にて示されるカルシトニン類
ペプチドホルモンである。The carba-type calcitonin is an analog of a natural-type calcitonin which is obtained by substituting one aminosuberic acid for the structure of SS bond formation based on the 1,7-position Cys group of the natural-type calcitonin and stabilizing it. , A peptide hormone that exerts a serum calcium-lowering action similar to natural calcitonins. For example, elcatonin is known as a carba form of eel calcitonin, and has a chemical name of 1-butyric acid-7-
(L-2-aminobutyric acid) -26-L-aspartic acid-27-L-valine-29-L-alanine calcitonin (salmon) [1-butyric acid-7- (L-2-aminobutyric aci
d) -26-L-aspartic acid-27-L-valine-29-L-alaninecalc
Itonin (salmon)] (Japanese Examined Patent Publication No. 53-41677), which is a drug used for improving pain in hypercalcemia, Paget's disease of bone, or osteoporosis. Carba-type salmon calcitonin is also a calcitonin peptide hormone represented by the following amino acid sequence described in the above publication (Example 3).
さらにカルバ型ニワトリカルシトニンも、ニワトリカル
シトニンのＳ−Ｓ結合を有する１，７位Ｃｙｓ基を１つ
のアミノスベリン酸にて置換した〔Ａｓｕ１−７〕ニワ
トリカルシトニンとして特定されるものであって（Pept
ide Chemistry 1985,pp169-178）、下記のアミノ酸配列
にて示されるカルシトニン類ペプチドホルモンで、同様
に血清カルシウム低下作用を奏するペプチドホルモンで
ある。 Further, the carba-type chicken calcitonin is also specified as [Asu 1-7 ] chicken calcitonin in which the 1,7-position Cys group having the S—S bond of chicken calcitonin is substituted with one aminosuberic acid (Pept.
ide Chemistry 1985, pp169-178), a calcitonin-type peptide hormone represented by the following amino acid sequence, which is also a peptide hormone exhibiting a serum calcium lowering action.
しかしながら、これらのカルバ型ニワトリカルシトニ
ン、カルバ型サケカルシトニンは、水溶液製剤とした場
合、激しい振蘯によりカルシトニンの活性が低下するこ
とがあり、振蘯に対する安定性まで考慮した製剤として
は、必ずしも満足の行くものではなかった。 However, when these carba-type chicken calcitonin and carba-type salmon calcitonin are prepared as an aqueous solution formulation, the activity of calcitonin may decrease due to vigorous shaking, and therefore, they are not always satisfactory as a preparation considering stability against shaking. It wasn't going.
従来より、ペプタイド類水溶液の振蘯による活性低下に
ついての機構が十分解明されていない現状にあって、本
発明者らは、上記問題点に鑑み、且つ従来克服されてい
る注射剤としての熱安定性，光安定性，人体への接種時
の疼痛の低減の現状維持又はそれ以上の改善を目指し、
また、従来ペプタイド類水溶液の振践による活性低下に
ついて界面活性剤を添加することによる解決が報告され
ていたが、安全性の面から問題となる場合があり、界面
活性剤無添加でも上記問題点を対処すべく鋭意研究をお
こなった。Conventionally, in the present situation that the mechanism for activity reduction due to shaking of peptide aqueous solution is not fully elucidated, the present inventors, in view of the above problems, and in view of the above problems, and heat stability as an injection that has been conventionally overcome , Stability of light, and reduction of pain during inoculation to human body, aiming at maintaining the current status or further improvement,
In addition, it has been reported that the addition of a surfactant is related to the decrease in activity due to the practice of aqueous peptide solutions, but it may cause a problem from the viewpoint of safety. I conducted a diligent research to deal with.
そこで、本発明者らは、先にエルカトニンを有効成分と
する水溶性組成物においてモノカルボキシ化合物及び／
又はその水可溶性塩を特定の条件にて調整することによ
り安定な優れた組成物であることを見出し（特願昭６３
−３２４９９９号）、今回さらに研究した結果、カルバ
型ニワトリカルシトニン、カルバ型サケカルシトニンを
有効成分とする水溶液組成物において、酢酸、乳酸また
はヒスチジンのモノカルボキシ化合物及び／又はその水
可溶性塩を含み、かつpHを５〜７で、イオン強度をμ＝
０．０１〜０．３に調整せしめることによってカルバ型
ニワトリカルシトニン、カルバ型サケカルシトニンの振
蘯に対する安定性良好な注射液組成物を得、特に好まし
くはモノカルボキシ化合物のモル濃度が０．０５〜２０
ミリモルである注射液組成物が振盪に対する安定性が良
好であり、しかも、注射剤としての熱安定性，光安定
性，人体への接種時の疼痛の低減についても、良好なも
のであることを見出した。Therefore, the present inventors have previously found that in a water-soluble composition containing elcatonin as an active ingredient, a monocarboxy compound and / or
Alternatively, it has been found that the composition is stable and excellent by adjusting the water-soluble salt thereof under specific conditions (Japanese Patent Application No. 63-63).
-324999), as a result of further studies, an aqueous solution composition containing carb-type chicken calcitonin and carb-type salmon calcitonin as an active ingredient contains a monocarboxy compound of acetic acid, lactic acid or histidine and / or a water-soluble salt thereof, and pH = 5-7, ionic strength μ =
By adjusting the concentration to 0.01 to 0.3, an injection solution composition having good stability against shaking of carba chicken calcitonin and carba salmon calcitonin is obtained, and particularly preferably, the monocarboxy compound has a molar concentration of 0.05 to 20
The injection solution composition of millimolar has good stability against shaking, and also has good heat stability as an injection, light stability, and reduction of pain during inoculation into human body. I found it.
本発明は係る知見に基づいてなされたもので、即ち本発
明は、酢酸、乳酸およびヒスチジンからなる群より選ば
れたモノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶性塩を
含み、pHが５〜７且つイオン強度がμ＝０．０１〜０．
３であり、有効成分がカルバ型ニワトリカルシトニンお
よびカルバ型サケカルシトニンからなる群より選ばれた
カルシトニン類であることを特徴とするカルシトニン類
水溶液組成物の振蘯に対する安定化法に関する。The present invention has been made based on such findings, that is, the present invention contains a monocarboxy compound selected from the group consisting of acetic acid, lactic acid and histidine and / or a water-soluble salt thereof, and has a pH of 5 to 7 and an ion. The intensity is μ = 0.01 to 0.
No. 3, and the active ingredient is a calcitonin selected from the group consisting of carba-type chicken calcitonin and carba-type salmon calcitonin, and relates to a method for stabilizing calcitonin aqueous solution composition against shaking.
本発明のカルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ型
サケカルシトニン水溶液組成物の主な製法は、例えばカ
ルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ型サケカルシ
トニンを有効成分とする水溶液組成物において、モル濃
度が０．０５〜２０ミリモルのモノカルボキシ化合物及
び／又はその水可溶性塩を含み、pHが５．０〜７．０且
つイオン強度がμ＝０．０１〜０．３である水性媒体に
有効量のカルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ型
サケカルシトニンを溶解して目的とする注射液組成物を
調製することにより安定化されたものが得られるもの
で、さらに詳しくは、モノカルボン酸及び／又はその水
可溶性塩を含む緩衝液にて、pHを調整し、且つこのイオ
ン強度を算出し、必要に応じて塩化ナトリウム、塩化カ
リウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加し、イオン
強度を調整した水性媒体を得、さらに有効成分であるカ
ルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ型サケカルシ
トニンの有効量を溶解することが簡便であり、適宜目的
とする水性媒体の調製の段階にてカルバ型ニワトリカル
シトニンまたはカルバ型サケカルシトニンの有効量を溶
解してもよく、必ずしもその調製順序を特定するもので
はなく、また必要に応じて他の製剤成分である等張化
剤、無痛化剤、安定化剤、吸収促進剤、防腐剤等を加え
ることができる。The main production method of the aqueous solution composition of carba-type chicken calcitonin or carba-type salmon calcitonin of the present invention is, for example, an aqueous solution composition containing carba-type chicken calcitonin or carba-type salmon calcitonin as an active ingredient and having a molar concentration of 0.05 to 20 mmol. An effective amount of carba-type chicken calcitonin or carba in an aqueous medium containing the monocarboxy compound and / or a water-soluble salt thereof and having a pH of 5.0 to 7.0 and an ionic strength of μ = 0.01 to 0.3. A stabilized product is obtained by dissolving the salmon calcitonin type to prepare an intended injection solution composition, and more specifically, in a buffer solution containing a monocarboxylic acid and / or a water-soluble salt thereof. Adjust the pH, calculate the ionic strength, and adjust the ionic strength if necessary to obtain non-toxic strong sodium chloride, potassium chloride, etc. It is simple to dissolve an effective amount of carba-type chicken calcitonin or carba-type salmon calcitonin, which is an active ingredient, by adding a denatured inorganic salt to obtain an aqueous medium whose ionic strength is adjusted, and an aqueous medium of interest can be prepared as appropriate. An effective amount of carba-type chicken calcitonin or carba-type salmon calcitonin may be dissolved at the stage of preparation, and the order of preparation thereof is not necessarily specified, and if necessary, other formulation ingredients such as isotonic Agents, soothing agents, stabilizers, absorption enhancers, preservatives and the like can be added.
モノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶性塩を含む
緩衝液は、医療上添加が可能なモノカルボキシ化合物及
び／又はその水可溶性塩を含む緩衝液で最終組成物のpH
を５〜７の範囲に保つことが可能な緩衝作用を有すれば
よい。また、医療上添加が可能なモノカルボキシ化合物
又はその塩は、分子内にカルボキシル基１個をもつ有機
化合物又はその塩であり、例えば酢酸，乳酸，Ｌ−ヒス
チジン又はその塩である酢酸ナトリウム，酢酸カリウ
ム，乳酸ナトリウム，乳酸カリウム，Ｌ−ヒスチジン塩
酸塩を好ましい態様として挙げられ、特に酢酸又はその
塩が好適である。これらのモノカルボキシ化合物及び／
又はその塩を１種または２種以上混合して用いてpH５〜
７に調整するもので、適宜必要に応じて水酸化ナトリウ
ム，塩酸等でpHの微調製を行ってもよい。pH緩衝剤の使
用量は、エルカトニン水溶液組成物のpHを５〜７に緩衝
しえる最低量でよく、本組成物が注射剤等に使用される
場合、その使用量（モル濃度として）は０．０５〜２０
ミリモルであり、更に好ましくは、０．１〜５ミリモル
である。The buffer solution containing the monocarboxy compound and / or its water-soluble salt is a buffer solution containing a monocarboxy compound and / or its water-soluble salt that can be added medically.
It suffices if it has a buffering action capable of keeping the value of 5 to 7 in the range. Further, medically addable monocarboxy compounds or salts thereof are organic compounds having one carboxyl group in the molecule or salts thereof, such as acetic acid, lactic acid, L-histidine or salts thereof sodium acetate, acetic acid. Preferred examples include potassium, sodium lactate, potassium lactate, and L-histidine hydrochloride, with acetic acid or a salt thereof being particularly preferred. These monocarboxy compounds and /
Alternatively, one or a mixture of two or more salts thereof is used and the pH is 5 to 5.
The pH is adjusted to 7, and the pH may be finely adjusted with sodium hydroxide, hydrochloric acid or the like, if necessary. The amount of the pH buffer used may be a minimum amount capable of buffering the pH of the elcatonin aqueous solution composition to 5 to 7, and when the composition is used as an injection or the like, the amount used (as a molar concentration) is 0. .05-20
Mmol, and more preferably 0.1 to 5 mmol.
イオン強度は、下記の計算式に従い、算出し、イオン強
度が、μ＝０．０１〜０．３になるように、必要に応じ
て、塩化ナトリウム，塩化カリウム、塩化マグネシウム
等の水溶解時に一価の陰イオンを放出しえる水溶性塩類
を添加して調整することが挙げられ、更にμ＝０．０４
〜０．３に調整することが好ましい態様として挙げられ
る。μ＝1/2Σｒｉ・ｚｉ ２（ｒｉ：イオンのモル濃
度、ｚｉ：そのイオン価） 塩化ナトリウム，塩化カリウム等を添加する場合の使用
量は、例えば、０．２〜０．２％用いることが好ましい
態様として挙げられる。有効成分であるカルバ型サケカ
ルシトニン、カルバ型ニワトリカルシトニンの有効含有
量は、例えば溶液１ml当り通常１〜１００μｇであり、
好ましくは注射剤の場合は溶液１ml当り通常１〜１０μ
ｇであり、また経鼻投与製剤の場合は溶液１ml当り通常
１〜１００μｇであればよい。The ionic strength is calculated according to the following formula, and the ionic strength is adjusted so that μ = 0.01 to 0.3, if necessary, when dissolving sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, etc. in water. It may be adjusted by adding a water-soluble salt capable of releasing a valent anion, and μ = 0.04.
As a preferable embodiment, it is preferable to adjust to 0.3. μ = 1 / 2Σr i · z i 2 (r i : molar concentration of ions, z i : its ionic value) The amount used when sodium chloride, potassium chloride, etc. is added is, for example, 0.2 to 0.2. % Is preferably used. The effective content of carba-type salmon calcitonin and carba-type chicken calcitonin, which are active ingredients, is usually 1 to 100 μg per 1 ml of the solution,
In the case of an injection, preferably 1 to 10 μm per 1 ml of the solution.
In the case of a nasal preparation, the amount is usually 1 to 100 μg per 1 ml of the solution.
このようにして得られた組成物は、例えばアンプル、バ
イアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチック容
器に注入して常法により水溶液注射剤とすることがで
き、また、水溶液の経鼻投与剤の主剤とすることができ
る。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソーダ石
灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用すると、
その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因によ
り、水溶液組成物のpHの変動を生ずる場合がある。この
ような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を選択
的に洗浄、除去する方法として、例えば２５０〜８００
℃程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸アン
モニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表面の
アルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗浄す
る脱アルカリ処理等の特殊加工した容器或いは外的にpH
変動を引き起こさない特殊容器（脱アルカリ処理アンプ
ルということもある）を用いることが望ましい。The composition thus obtained can be made into an aqueous solution injection by a conventional method by injecting it into a glass container for medical use such as an ampoule or a vial or a plastic container. It can be used as the main ingredient. However, for example, when water or acid acts in a container formed of borosilicate glass or soda lime glass,
The pH of the aqueous solution composition may fluctuate due to external factors such as elution of alkaline components from the surface. In such a case, a method for selectively washing and removing the alkaline component on the surface of the glass container is, for example, 250 to 800.
A specially processed container, such as dealkalizing treatment, in which water-soluble sulfur oxides such as sulfurous acid gas and ammonium sulfate are brought into contact with the glass surface in a high temperature state of about ℃ to form fine sulfate crystals on the surface and then washed. Or externally pH
It is desirable to use a special container that does not cause fluctuations (sometimes called dealkalizing ampoule).
斯くして得られたカルバ型サケカルシトニン、カルバ型
ニワトリカルシトニン水溶液組成物は、カルバ型サケカ
ルシトニン、カルバ型ニワトリカルシトニンの振蘯に対
する安定性を得、しかも、注射剤としての熱安定性，光
安定性，人体への接種時の疼痛の低減についても、良好
な組成物であった。The thus-obtained aqueous solution composition of carba-type salmon calcitonin and carba-type chicken calcitonin obtains stability against shaking of carba-type salmon calcitonin and carba-type chicken calcitonin, and has thermal stability and light stability as an injection. It was also a good composition in terms of sex and reduction of pain during inoculation into human body.
以下、実施例により、本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例に限られるものではない。Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例 １ 酢酸ナトリウム（３水和物）５ｍＭ、塩化ナトリウム１
５４ｍＭの水溶液２００mlに１Ｍ酢酸を数滴加えてpH
５．７、イオン強度０．１６の水溶液を調製した。この
水溶液１００mlに１０μｇ／mlとなるようにカルバ型ニ
ワトリカルシトニンを溶解した。さらにこのカルバ型ニ
ワトリカルシトニン溶液を常法に従いろ過し、１mlづつ
アンプルに充填し、カルバ型ニワトリカルシトニン注射
剤を得た。Example 1 Sodium acetate (trihydrate) 5 mM, sodium chloride 1
To 200 ml of 54 mM aqueous solution, add a few drops of 1 M acetic acid
An aqueous solution having a 5.7 and an ionic strength of 0.16 was prepared. Carba-type chicken calcitonin was dissolved in 100 ml of this aqueous solution so as to have a concentration of 10 μg / ml. Further, this carba-type chicken calcitonin solution was filtered according to a conventional method and filled in ampoules of 1 ml each to obtain a carba-type chicken calcitonin injection.
実施例 ２ 実施例１に従い、同様の方法で、第１表に示す組成のカ
ルバ型ニワトリカルシトニン注射剤を得た。Example 2 A carba-type chicken calcitonin injection having the composition shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 1.
対照例Ａ〜Ｄ 本発明以外の第１表に示される対照組成としてのカルバ
型ニワトリカルシトニン注射剤を、上記実施例１〜３に
従い、同様の方法で得た。Control Examples A to D Carba-type chicken calcitonin injections as control compositions shown in Table 1 other than the present invention were obtained in the same manner as in Examples 1 to 3 above.
試験例 １ 上記実施例１〜３にて得られた本発明のカルバ型ニワト
リカルシトニン水溶液組成物の入ったカルバ型ニワトリ
カルシトニン注射剤と対照例Ａ〜Ｄにて得られた本発明
以外のカルバ型ニワトリカルシトニン水溶液組成物の入
ったカルバ型ニワトリカルシトニン注射剤を紙箱に入
れ、恒温振盪機中にて、振盪し、その安定性を高速液体
クロマトグラフィーにて測定し、残存率を求めた。その
結果を第２表に示す。 Test Example 1 Carba-type chicken calcitonin injections containing the carba-type chicken calcitonin aqueous solution compositions of the present invention obtained in Examples 1 to 3 and carba-type other than the present invention obtained in Control Examples A to D The carba-type chicken calcitonin injection containing the chicken calcitonin aqueous solution composition was placed in a paper box, shaken in a constant temperature shaker, and its stability was measured by high performance liquid chromatography to determine the residual rate. The results are shown in Table 2.
振盪条件 振幅： １０cm 振盪回数： １２０回／分 温度： ２５℃ 高速液体クロマトグラフィー測定条件 カラム： ＯＤＳカラム 4.6×150mm 検出： ＵＶ ２２０nm 移動相： 0.1％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ （27％→42％／15min） 流速： １ml／min 以上の結果から、本発明のカルバ型ニワトリカルシトニ
ン水溶液組成物は振盪に対して極めて安定であった。Shaking conditions Amplitude: 10 cm Shaking frequency: 120 times / min Temperature: 25 ° C. High performance liquid chromatography measurement conditions Column: ODS column 4.6 × 150 mm Detection: UV 220 nm Mobile phase: 0.1% TFA-CH 3 CN (27% → 42% / 15min) Flow rate: 1ml / min From the above results, the carba-type chicken calcitonin aqueous solution composition of the present invention was extremely stable against shaking.
実施例 ４ 酢酸ナトリウム（３水和物）５ｍＭ、塩化ナトリウム１
５４ｍＭの水溶液２００mlに１Ｍ酢酸を数滴加えてpH
５．６、イオン強度０．１６の水溶液を調製した。この
水溶液に１０μｇ／mlとなるようにカルバ型サケカルシ
トニンを溶解した。さらにこのカルバ型サケカルシトニ
ン溶液を常法に従いろ過し、１mlづつアンプルに充填
し、カルバ型サケカルシトニン注射剤を得た。Example 4 Sodium acetate (trihydrate) 5 mM, sodium chloride 1
To 200 ml of 54 mM aqueous solution, add a few drops of 1 M acetic acid
An aqueous solution having a 5.6 and an ionic strength of 0.16 was prepared. Carba-type salmon calcitonin was dissolved in this aqueous solution to a concentration of 10 μg / ml. Further, this carba-type salmon calcitonin solution was filtered according to a conventional method and filled in ampoules in an amount of 1 ml each to obtain a carba-type salmon calcitonin injection.
対照例Ｅ 本発明以外の第３表に示される対照組成としてのカルバ
型ニワトリカルシトニン注射剤を、上記実施例４に従
い、同様の方法で得た。Control Example E A carba-type chicken calcitonin injection as a control composition shown in Table 3 other than the present invention was obtained in the same manner as in Example 4 above.
試験例 ２ 前記試験例１と同様な方法により、実施例４と対照例Ｅ
のカルバ型サケカルシトニン注射剤の振盪安定生を実施
した。その結果を第４表に示す。 Test Example 2 Example 4 and Control Example E were prepared in the same manner as in Test Example 1 above.
The carba-type salmon calcitonin injections in Example 1 were shake-stabilized. The results are shown in Table 4.
上記の第４表の結果から、本発明のカルバ型サケカルシ
トニン注射剤は、振盪に対して極めて安定であった。 From the results shown in Table 4 above, the carba type salmon calcitonin injection of the present invention was extremely stable against shaking.
実施例５ 実施例１に従い、同様の方法で、第５表に示す組成のカ
ルバ型ニワトリカルシトニン（ＡＳＵ−Ｃ−ＣＴ）注射
剤を得た。Example 5 A carba-type chicken calcitonin (ASU-C-CT) injection having the composition shown in Table 5 was obtained in the same manner as in Example 1.
得られた注射剤について、試験例１と同様に行って振盪
後の残存率（％）を求めた。 With respect to the obtained injection, the same procedure as in Test Example 1 was carried out to determine the residual rate (%) after shaking.
実施例６ 実施例１に従い、同様の方法で第７表に示す組成のカル
バ型ニワトリカルシトニン（ＡＳＵ−Ｃ−ＣＴ）注射剤
を得た。 Example 6 A carba-type chicken calcitonin (ASU-C-CT) injection having the composition shown in Table 7 was obtained in the same manner as in Example 1.
得られた注射剤について、試験例１と同様に行って振盪
後の残存率（％）を求めた。 With respect to the obtained injection, the same procedure as in Test Example 1 was carried out to determine the residual rate (%) after shaking.
実施例 ７ カルバ型ニワトリカルシトニン１０μｇ／ml，酢酸ナト
リウム０．１ｍＭ，塩化カリウム１００ｍＭの本発明カ
ルバ型ニワトリカルシトニン水溶液組成物を調製し、防
腐剤としてメチルパラベンを０．１％となるよう加え、
経鼻投与用の小ビンに３mlずつ充填し、経鼻投与用カル
バ型ニワトリカルシトニン水溶液製剤を製造した。 Example 7 A carba-type chicken calcitonin aqueous solution composition of the present invention containing 10 μg / ml of carba-type chicken calcitonin, 0.1 mM of sodium acetate, and 100 mM of potassium chloride was prepared, and methylparaben was added as a preservative to 0.1%,
3 ml each was filled in a small bottle for nasal administration to prepare a carba-type chicken calcitonin aqueous solution formulation for nasal administration.
本剤を試験例１と同様に、振盪に対する安定性を試験し
た結果、７日間振盪に対し、安定であった。As a result of testing the stability of this agent against shaking in the same manner as in Test Example 1, it was stable against shaking for 7 days.
実施例 ８ カルバ型サケカルシトニン１０μｇ／ml，酢酸ナトリウ
ム０．１ｍＭ，塩化カリウム１００ｍＭの本発明カルバ
型サケカルシトニン水溶液組成物を調製し、防腐剤とし
てメチルパラベンを０．１％となるよう加え、経鼻投与
用の小ビンに３mlずつ充填し、経鼻投与用カルバ型サケ
カルシトニン水溶液製剤を製造した。Example 8 A carba-type salmon calcitonin aqueous solution composition of the present invention containing carba-type salmon calcitonin 10 μg / ml, sodium acetate 0.1 mM, and potassium chloride 100 mM was prepared, and methylparaben was added as a preservative in an amount of 0.1%. 3 ml each was filled in a small bottle for administration to prepare a carba-type salmon calcitonin aqueous solution formulation for nasal administration.
本剤を試験例１と同様に、振盪に対する安定性を試験し
た結果、７日間振盪に対し、安定であった。As a result of testing the stability of this agent against shaking in the same manner as in Test Example 1, it was stable against shaking for 7 days.
以上説明したように、本発明によれば、カルバ型ニワト
リカルシトニン、カルバ型サケカルシトニン医薬用水溶
液組成物において、これら医薬の輸送時等の振盪に対し
て安定であり、かつ熱，光に対しても安定で良好な注射
用等水溶液組成物を提供することができる。As described above, according to the present invention, an aqueous solution composition of carba-type chicken calcitonin and carba-type salmon calcitonin is stable against shaking during transportation of these drugs, and is resistant to heat and light. It is also possible to provide a stable and good aqueous solution composition for injection or the like.
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 99:46 8318−4Ｈ Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Office reference number FI technical display location // C07K 99:46 8318-4H
Claims (3)
り選ばれたモノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶
性塩を含み、pHが５〜７且つイオン強度がμ＝０．０１
〜０．３であり、有効成分がカルバ型ニワトリカルシト
ニンおよびカルバ型サケカルシトニンからなる群より選
ばれたカルシトニン類であることを特徴とするカルシト
ニン類水溶液組成物の振蘯に対する安定化法。1. A monocarboxy compound selected from the group consisting of acetic acid, lactic acid and histidine and / or a water-soluble salt thereof, having a pH of 5 to 7 and an ionic strength of μ = 0.01.
A method for stabilizing calcitonin aqueous solution composition against shaking, wherein the active ingredient is calcitonin selected from the group consisting of carba-type chicken calcitonin and carba-type salmon calcitonin.
５〜２０ミリモルである請求項第１項記載の水溶液組成
物の振蘯に対する安定化法。2. The molar concentration of the monocarboxy compound is 0.0.
The method for stabilizing an aqueous solution composition according to claim 1, which is 5 to 20 mmol.
よるものである請求項第１項記載の水溶液組成物の振蘯
に対する安定化法。3. The method for stabilizing an aqueous solution composition against shaking according to claim 1, wherein the ions are derived from monovalent anion-releasing water-soluble salts.
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| JP2136586A JPH0643339B2 (en) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | Method for stabilizing calcitonin aqueous solution composition |
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| JP2136586A JPH0643339B2 (en) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | Method for stabilizing calcitonin aqueous solution composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0429938A JPH0429938A (en) | 1992-01-31 |
| JPH0643339B2 true JPH0643339B2 (en) | 1994-06-08 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JPH0643339B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1990
- 1990-05-25 JP JP2136586A patent/JPH0643339B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11852874B2 (en) | 2010-10-22 | 2023-12-26 | Panduit Corp. | Optical communications connectors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH0429938A (en) | 1992-01-31 |
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