JPH0674209B2 - Method for stabilizing carba type calcitonin aqueous solution injection - Google Patents
Method for stabilizing carba type calcitonin aqueous solution injectionInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明はカルバ型カルシトニンを有効成分として含有す
る水溶液注射剤の振盪による劣化に対する安定化方法に
関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application] The present invention relates to a method for stabilizing an aqueous solution injection containing carba-type calcitonin as an active ingredient against deterioration by shaking.
（従来の技術） カルシトニン類は血清カルシウム低下作用を有するペプ
チド類であって、骨粗しょう症，高カルシウム血症，骨
ページェット病等に対する治療薬として用いられてい
る。カルシトニン類には天然型カルシトニン及びその誘
導体が知られており、天然型の例としては、ウナギカル
シトニン，サケカルシトニン，ブタカルシトニン，ヒト
カルシトニン，ニワトリカルシトニン等がある。(Prior Art) Calcitonins are peptides having a serum calcium lowering action and are used as therapeutic agents for osteoporosis, hypercalcemia, Paget's disease of bone and the like. Natural calcitonin and its derivatives are known as calcitonins, and examples of natural calcitonin include eel calcitonin, salmon calcitonin, pig calcitonin, human calcitonin, chicken calcitonin and the like.
カルバ型カルシトニンはこれら天然型カルシトニンの1,
7位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸にてＣ−Ｃ結合に
変えたカルシトニン誘導体であり、Ｓ−Ｓ結合をＣ−Ｃ
結合に変えたことによってより水溶液中の安定性が高め
られる。その例としては、カルバ型ウナギカルシトニン
（［ASU1.7］ウナギカルシトニン,WHO INN名：エルカト
ニン），カルバ型ニワトリカルシトニン（［ASU1.7］ニ
ワトリカルシトニン），カルバ型サケカルシトニン
（［ASU1.7］サケカルシトニン），カルバ型ヒトカルシ
トニン（［ASU1.7］ヒトカルシトニン），カルバ型ブタ
カルシトニン（［ASU1.7］ブタカルシトニン）等があ
る。Carb-type calcitonin is one of these natural calcitonin.
A calcitonin derivative in which the S-S bond at the 7-position is converted to a C-C bond with aminosuberic acid.
By changing to a bond, the stability in an aqueous solution is further enhanced. Examples thereof include carba-type eel calcitonin ([ASU 1.7 ] eel calcitonin, WHO INN name: elcatonin), carba-type chicken calcitonin ([ASU 1.7 ] chicken calcitonin), carba-type salmon calcitonin ([ASU 1.7 ] salmon calcitonin), Carba-type human calcitonin ([ASU 1.7 ] human calcitonin), carba-type porcine calcitonin ([ASU 1.7 ] porcine calcitonin), and the like.
（発明が解決しようとする課題） カルバ型カルシトニンは前記したように優れた安定性を
有していることから水溶液注射剤として提供されている
が、本来ペプチドであるために、加水分解による劣化や
振盪による変性等の劣化を避けることができない。従っ
て、水溶液注射剤とした場合、輸送等における激しい振
盪により活性が低下することがある。(Problems to be Solved by the Invention) Carba-type calcitonin is provided as an aqueous solution injection because it has excellent stability as described above, but since it is originally a peptide, it may be degraded by hydrolysis. Deterioration such as denaturation due to shaking cannot be avoided. Therefore, in the case of an aqueous solution injection, the activity may be lowered by vigorous shaking during transportation and the like.
本発明は上記問題点に対処してなされたもので、カルバ
型カルシトニンの水溶液注射剤において、輸送中の苛酷
な振盪条件下でその安定性を保持することができるよう
にすることを目的とするものである。The present invention has been made to address the above problems, and an object thereof is to make it possible to maintain the stability of a carba-type calcitonin aqueous solution injection under severe shaking conditions during transportation. It is a thing.
［発明の構成］ （課題を解決するための手段） 本発明者らは上記目的を達成すべく種々検討した結果、
カルバ型カルシトニン類を有効成分として含有する水溶
液注射剤において、ゼラチンを0.01〜20％W/V含有さ
せ、かつpHを５〜７に調整することによって、カルバ型
カルシトニン類の加水分解を抑制し、かつ振盪による劣
化を防止することができることを見出した。[Structure of the Invention] (Means for Solving the Problems) As a result of various investigations by the inventors to achieve the above-mentioned object,
In an aqueous solution injection containing carba-type calcitonin as an active ingredient, gelatin is contained at 0.01 to 20% W / V and the pH is adjusted to 5 to 7 to suppress the hydrolysis of carba-type calcitonin, It was also found that deterioration due to shaking can be prevented.
すなわち本発明は、カルバ型カルシトニン類を有効成分
として含有する水溶液からなる注射剤に、ゼラチンを0.
01〜20％W/V含有させかつpHを５〜７に調整することに
よって、振盪による劣化を防止することを特徴とするカ
ルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法に関す
る。That is, the present invention provides an injectable solution comprising an aqueous solution containing carba-type calcitonins as an active ingredient, and gelatin in an amount of 0.
The present invention relates to a method for stabilizing a carba-type calcitonin aqueous solution injection characterized by preventing deterioration due to shaking by containing 01 to 20% W / V and adjusting the pH to 5 to 7.
本発明において、カルバ型カルシトニン類とは、天然型
のカルシトニン類の1,7位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリ
ン酸にてＣ−Ｃ結合に変えたカルシトニン誘導体であ
り、例えば、カルバ型ウナギカルシトニン（エルカトニ
ン），カルバ型ニワトリカルシトニン，カルバ型サケカ
ルシトニン，カルバ型ブタカルシトニン，カルバ型ヒト
カルシトニン等が挙げられる。In the present invention, the carba-type calcitonin is a calcitonin derivative in which the S-S bond at the 1,7-position of a natural-type calcitonin is converted into a C-C bond with aminosuberic acid. (Elcatonin), carba-type chicken calcitonin, carba-type salmon calcitonin, carba-type porcine calcitonin, carba-type human calcitonin and the like.
ゼラチンは、分子量5,000〜50,000の加水分解された純
度の高い精製ゼラチンが好ましい。ゼラチンの含有量は
0.01〜20％W/Vであるが、好ましくは0.1〜５％W/Vであ
る。The gelatin is preferably hydrolyzed highly purified gelatin having a molecular weight of 5,000 to 50,000. The content of gelatin is
It is 0.01 to 20% W / V, preferably 0.1 to 5% W / V.
また、pHを５〜７に調整するには、pH緩衝剤をその水溶
液注射剤のpHを一定に保ち得る最低量で用いればよい。
pH緩衝剤としては、注射用製剤に添加可能なpH緩衝作用
を有するものが用いられ、例えば、酢酸，コハク酸，マ
レイン酸，乳酸，クエン酸，酒石酸等の弱酸とそれらの
酸のナトリウム塩またはカリウム塩との組合せにより調
製したものがある。その使用量は、例えば、クエン酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウムまたはマレイン酸ナトリウム
を用いれば、0.05〜50mMが好ましい。Further, in order to adjust the pH to 5 to 7, the pH buffer may be used in the minimum amount that can keep the pH of the aqueous solution injection constant.
As the pH buffering agent, one having a pH buffering action that can be added to an injectable preparation is used, and examples thereof include weak acids such as acetic acid, succinic acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and sodium salts of these acids or Some have been prepared by combination with potassium salts. The amount used is preferably 0.05 to 50 mM when sodium citrate, sodium acetate or sodium maleate is used.
活性成分であるカルバ型カルシトニンの含有量は、水溶
液注射剤中の濃度として通常0.1〜10μg/mlが好まし
い。The content of the carba-type calcitonin as an active ingredient is usually preferably 0.1 to 10 μg / ml as a concentration in an aqueous solution injection.
さらに必要に応じて、薬学上許容される安定化剤，保存
剤，等張化剤を加えることができる。Furthermore, if necessary, a pharmaceutically acceptable stabilizer, preservative, and tonicity agent can be added.
保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル，パラオキ
シ安息香酸プロピル，パラオキシ安息香酸エチル等のパ
ラベン類、２−フェニルエタノール，エチルアルコー
ル，クロロブタノール等のアルコール類、塩化ベンザル
コニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化セチルピリジニウ
ム等のカチオン界面活性剤を使用してもよい。Preservatives include parabens such as methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and ethyl paraoxybenzoate, alcohols such as 2-phenylethanol, ethyl alcohol and chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and cetylpyridinium chloride. Cationic surfactants such as
等張化剤としては薬学上許容されている一般的なもので
あればよく、例えばNaCl,KCl等の無機塩類、単糖類，二
糖類等が使用できる。As the isotonicity agent, any ordinary one that is pharmaceutically acceptable may be used, and for example, inorganic salts such as NaCl and KCl, monosaccharides and disaccharides can be used.
このようにして得られた水溶液注射剤は、例えばアンプ
ル，バイアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチ
ック容器に注入して常法により水溶液注射剤とすること
ができる。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソ
ーダ石灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用す
ると、その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因
により、水溶液注射剤のpHの変動を生ずる場合がある。
このような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を
選択的に洗浄，除去する方法として、例えば250〜800℃
程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸アンモ
ニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表面のア
ルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗浄する
脱アリカル処理等の特殊加工した容器或いは外的にpH変
動を引き起こさない特殊容器を用いることが望ましい。The aqueous solution injection thus obtained can be made into an aqueous solution injection by a conventional method by injecting it into a pharmaceutical glass container such as an ampoule or a vial or a plastic container. However, for example, when water or an acid acts in a container formed of borosilicate glass or soda lime glass, external factors such as elution of an alkaline component from the surface thereof may cause a change in pH of the aqueous solution injection. There is.
In such a case, as a method for selectively cleaning and removing the alkaline component on the surface of the glass container, for example, 250 to 800 ° C
By contacting a water-soluble sulfur oxide such as sulfurous acid gas or ammonium sulfate with the glass surface in a high temperature state to make fine alkaline crystals on the surface into fine sulfate crystals, and then washing it with a specially processed container such as dealical treatment or It is desirable to use a special container that does not cause pH fluctuation externally.
（実施例） 以下に実施例及び実験例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。(Example) Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例1. 5mMのクエン酸ナトリウム液と5mMクエン酸液を混合し、
pH6.0のpH緩衝液200mlを調製し、これに更に塩化ナトリ
ウムを0.9％W/V、加水分解ゼラチン（分子量約10,000）
を１％W/Vとなるよう加えて溶解した。この溶液100mlに
カルバ型ウナギカルシトニン1mgを溶解（約10μg/mlと
して）し、カルバ型ウナギカルシトニン水溶液組成物を
調製した。Example 1.Mixing 5mM sodium citrate solution and 5mM citric acid solution,
Prepare 200 ml of pH 6.0 pH buffer solution, and add 0.9% W / V sodium chloride to this, hydrolyzed gelatin (molecular weight approximately 10,000)
Was added and dissolved to be 1% W / V. To 100 ml of this solution, 1 mg of carba-type eel calcitonin was dissolved (about 10 μg / ml) to prepare a carba-type eel calcitonin aqueous solution composition.
次にこの水溶液組成物をアンプルに1mlずつ充填し、カ
ルバ型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。なお
以上の操作は全て無菌的に行った。Next, each ampoule was filled with 1 ml of this aqueous solution composition to prepare an ampoule of carba type eel calcitonin. All the above operations were performed aseptically.
実施例2. 実施例１と同様の0.9％W/V塩化ナトリウム,1％W/Vゼラ
チンを含むpH6.0のクエン酸緩衝液100mlに、カルバ型ニ
ワトリカルシトニン水溶液組成物を調製した。Example 2. A carba-type chicken calcitonin aqueous solution composition was prepared in 100 ml of a citrate buffer solution of pH 6.0 containing 0.9% W / V sodium chloride and 1% W / V gelatin as in Example 1.
次にこの水溶液組成物を実施例１と同様にアンプルに充
填し、カルバ型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製
した。Then, the ampoule was filled with this aqueous solution composition in the same manner as in Example 1 to prepare an ampoule of carba chicken calcitonin.
対照例1. 実施例１の水溶液においてゼラチンのみを含まない、0.
9％W/V塩化ナトリウム含有pH6.0のクエン酸緩衝液100ml
に、カルバ型ウナギカルシトニン1mgを溶解し、この水
溶液組成物を実施例１と同様アンプルに充填し、カルバ
型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。Control Example 1. The aqueous solution of Example 1 contains no gelatin alone.
100 ml of pH 6.0 citrate buffer containing 9% W / V sodium chloride
1 mg of carba-type eel calcitonin was dissolved in the above, and the ampoule was filled with this aqueous solution composition as in Example 1 to prepare an ampoule of carba-type eel calcitonin.
対照例2. 実施例１の水溶液においてゼラチンのみを含まない、0.
9％W/V塩化ナトリウム含有pH6.0のクエン酸緩衝液100ml
にカルバ型ニワトリカルシトニン1mgを溶解し、この水
溶液組成物を実施例１と同様アンプルに充填し、カルバ
型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製した。Control Example 2. The aqueous solution of Example 1 contains no gelatin alone.
100 ml of pH 6.0 citrate buffer containing 9% W / V sodium chloride
Carba-type chicken calcitonin (1 mg) was dissolved in the mixture, and the aqueous solution composition was filled into an ampoule as in Example 1 to prepare a carba-type chicken calcitonin ampoule.
実験1. 実施例1,2及び対照例1,2のアンプル剤を40℃の恒温器に
３ケ月間保存し、各経時にカルバ型ウナギカルシトニン
及びカルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を高速
液体クロマトグラフィーにて測定した。Experiment 1. The ampoule preparations of Examples 1 and 2 and Controls 1 and 2 were stored in a thermostat at 40 ° C. for 3 months, and the content residual ratio of carba-type eel calcitonin and carba-type chicken calcitonin was measured by high performance liquid chromatography at each elapsed time. It was measured by graphy.
高速液体クロマトグラフィー測定条件 カラム:ODSカラム 4.6×150mm 検 出:UV 220mm 移動相：CH3CN−0.1％TFA（約1:2） 結果を以下の第１表に示す。HPLC measuring conditions Column: ODS column 4.6 × 150 mm Detection: UV 220 mm Mobile phase: CH 3 CN-0.1% TFA ( about 1: 2) The results are shown in Table 1 below.
第１表に示す通り、本発明の実施例1,2のアンプル剤は
熱に対する安定性が向上していた。 As shown in Table 1, the ampoule formulations of Examples 1 and 2 of the present invention had improved heat stability.
実験2. 実施例1,2、及び対照例1,2のアンプル剤を恒温振盪機中
にて14日間振盪し、カルバ型ウナギカルシトニン及びカ
ルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を実験１と同
じ条件にて各経時に測定した。Experiment 2. The ampoule preparations of Examples 1 and 2 and Control Examples 1 and 2 were shaken in a constant temperature shaker for 14 days, and the carba-type eel calcitonin and carba-type chicken calcitonin content residual ratios were set to the same conditions as in Experiment 1. And measured at each time.
振盪条件 振 幅:10cm 振盪速度:120回／分 温 度:25℃ 結果を第２表に示す。Shaking conditions Shaking width: 10 cm Shaking speed: 120 times / min Temperature: 25 ° C The results are shown in Table 2.
第２表に示す通り、本発明の実施例1,2のアンプル剤
は、振盪に対して極めて安定であった。 As shown in Table 2, the ampoule preparations of Examples 1 and 2 of the present invention were extremely stable against shaking.
［発明の効果］ 本発明のカルバ型カルシトニン類水溶液注射剤は、振盪
に対して安定であり、また熱に対しても安定である。従
って、本発明の安定化方法により調製した注射剤は、輸
送中の振盪や高温という条件にさらされても従来のよう
に活性を低下させることがない。[Effect of the Invention] The carba-type calcitonin aqueous solution injection of the present invention is stable against shaking and also stable against heat. Therefore, the injectable preparation prepared by the stabilizing method of the present invention does not lower the activity as in the conventional case even when exposed to conditions such as shaking during transportation and high temperature.
Claims (6)
含有する水溶液からなる注射剤に、ゼラチンを0.01〜20
％W/V含有させかつpHを５〜７に調整することによっ
て、振盪による劣化を防止することを特徴とするカルバ
型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法。1. An injectable solution comprising an aqueous solution containing carba-type calcitonins as an active ingredient, and gelatin in an amount of 0.01 to 20.
% W / V and adjusting the pH to 5 to 7 to prevent deterioration due to shaking, thereby stabilizing a carba-type calcitonin aqueous solution injection.
清カルシウム低下作用を有するポリペプチド系カルシト
ニン類の１〜７位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸にて
Ｃ−Ｃ結合に改変した少なくとも血清カルシウム低下作
用を有するポリペプチド類である請求項１記載の水溶液
注射剤の安定化方法。2. A carba-type calcitonin wherein at least the S—S bond of the polypeptide calcitonin having a serum calcium lowering action is modified to a C—C bond by aminosuberic acid at least in the serum calcium lowering. The method for stabilizing an aqueous solution injection according to claim 1, which is a polypeptide having an action.
ギカルシトニン，カルバ型ニワトリカルシトニン，カル
バ型サケカルシトニン，カルバ型ヒトカルシトニンまた
はカルバ型ブタカルシトニンである請求項１記載の水溶
液注射剤の安定化方法。3. The method for stabilizing an aqueous solution injection according to claim 1, wherein the carba type calcitonin is a carba type eel calcitonin, a carba type chicken calcitonin, a carba type salmon calcitonin, a carba type human calcitonin, or a carba type porcine calcitonin.
における濃度として0.1〜10μg/mlである請求項１記載
の水溶液注射剤の安定化方法。4. The method for stabilizing an aqueous solution injection according to claim 1, wherein the concentration of the carba-type calcitonin is 0.1 to 10 μg / ml in the aqueous solution injection.
分解された精製ゼラチンである請求項１記載の水溶液注
射剤の安定化方法。5. The method for stabilizing an aqueous solution injection according to claim 1, wherein the gelatin is hydrolyzed purified gelatin having a molecular weight of 5,000 to 50,000.
を含有してなる請求項１記載の水溶液注射剤の安定化方
法。6. The method for stabilizing an aqueous solution injection according to claim 1, wherein the aqueous solution injection contains 0.05 to 50 mM buffer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243807A JPH0674209B2 (en) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | Method for stabilizing carba type calcitonin aqueous solution injection |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP2243807A JPH0674209B2 (en) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | Method for stabilizing carba type calcitonin aqueous solution injection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128241A JPH04128241A (en) | 1992-04-28 |
| JPH0674209B2 true JPH0674209B2 (en) | 1994-09-21 |
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ID=17109231
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| JP2243807A Expired - Lifetime JPH0674209B2 (en) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | Method for stabilizing carba type calcitonin aqueous solution injection |
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| JP (1) | JPH0674209B2 (en) |
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|---|---|---|---|---|
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| US7402559B2 (en) * | 1999-03-24 | 2008-07-22 | Msh Pharma, Incorporated | Composition and method of treatment for urogenital conditions |
-
1990
- 1990-09-17 JP JP2243807A patent/JPH0674209B2/en not_active Expired - Lifetime
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| JPH04128241A (en) | 1992-04-28 |
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