JPH06287148A - ポリ（オルトエステル）類及びポリアセタール類の製造方法 - Google Patents
ポリ（オルトエステル）類及びポリアセタール類の製造方法Info
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- JPH06287148A JPH06287148A JP4198422A JP19842292A JPH06287148A JP H06287148 A JPH06287148 A JP H06287148A JP 4198422 A JP4198422 A JP 4198422A JP 19842292 A JP19842292 A JP 19842292A JP H06287148 A JPH06287148 A JP H06287148A
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- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ポリ（オルトエステル）結合安定剤又はポリ
アセタール結合安定剤の存在下において（ａ）ジケテン
アセタール又はジビニルエーテル、（ｂ）有益剤及び
（ｃ）ポリオールモノマーの縮合からなり、その場合
に、（ｉ）有益剤及び安定剤がポリオールに加えられ、
得られた混合物は log［導電率］の変化が実質上一定に
なるまで攪拌され、（ii) 次いでジケテンアセタール又
はジビニルエーテルが攪拌混合物に加えられ、縮合反応
はポリ（オルトエステル）又はポリアセタールの粘度が
安定剤を均一に分散させる上で十分高くなるまで続けら
れることを特徴とする、２以上のヒドロキシル官能基を
有した有益剤を含む生物侵食性ポリ（オルトエステル）
又はポリアセタールポリマーの製造方法に関する。 【効果】 長期間にわたって使用する生物環境中への有
益剤のデリバリーの再現可能な速度を有する制御放出剤
形への組み立て方が提供される。
アセタール結合安定剤の存在下において（ａ）ジケテン
アセタール又はジビニルエーテル、（ｂ）有益剤及び
（ｃ）ポリオールモノマーの縮合からなり、その場合
に、（ｉ）有益剤及び安定剤がポリオールに加えられ、
得られた混合物は log［導電率］の変化が実質上一定に
なるまで攪拌され、（ii) 次いでジケテンアセタール又
はジビニルエーテルが攪拌混合物に加えられ、縮合反応
はポリ（オルトエステル）又はポリアセタールの粘度が
安定剤を均一に分散させる上で十分高くなるまで続けら
れることを特徴とする、２以上のヒドロキシル官能基を
有した有益剤を含む生物侵食性ポリ（オルトエステル）
又はポリアセタールポリマーの製造方法に関する。 【効果】 長期間にわたって使用する生物環境中への有
益剤のデリバリーの再現可能な速度を有する制御放出剤
形への組み立て方が提供される。
Description
【０００１】バイオアベイラビリティ、効力又は投薬便
宜性の関係のために、多くの有益剤は非経口投与される
ことが好ましい。受容者は生涯にわたりいくつかの剤形
を受容できるため、その剤形は望ましくない残留物をほ
とんど又は全く残さないことが必須である。生物侵食性
ポリマー剤形はこれらの適用に理想的に適しており、単
一剤形からの薬物デリバリーが長期間にわたり病状を有
効に治療しうるという追加の利点を示す。
宜性の関係のために、多くの有益剤は非経口投与される
ことが好ましい。受容者は生涯にわたりいくつかの剤形
を受容できるため、その剤形は望ましくない残留物をほ
とんど又は全く残さないことが必須である。生物侵食性
ポリマー剤形はこれらの適用に理想的に適しており、単
一剤形からの薬物デリバリーが長期間にわたり病状を有
効に治療しうるという追加の利点を示す。
【０００２】公知の生物侵食性ポリマー制御放出装置は
通常カプセル化装置又はマトリックス装置として分類す
ることができる。カプセル化装置において、有益剤（例
えば薬物）は有益剤の放出をコントロールするポリマー
層で囲まれている。しかしながら、マトリックス装置に
おける有益剤はポリマーマトリックスに溶解もしくは懸
濁されてマトリックス中に拡散するか又はマトリックス
の溶解、崩壊、分解もしくは侵食と共に放出される。
通常カプセル化装置又はマトリックス装置として分類す
ることができる。カプセル化装置において、有益剤（例
えば薬物）は有益剤の放出をコントロールするポリマー
層で囲まれている。しかしながら、マトリックス装置に
おける有益剤はポリマーマトリックスに溶解もしくは懸
濁されてマトリックス中に拡散するか又はマトリックス
の溶解、崩壊、分解もしくは侵食と共に放出される。
【０００３】マトリックス装置の場合、有益剤は物理的
閉じ込めでマトリックス中に組込むことができるか又は
マトリックスに化学的に結合される。使用の生物環境に
さらされた場合、ポリマーマトリックスは溶解、崩壊、
分解又は侵食（即ち、解体）して有益剤を放出する。
閉じ込めでマトリックス中に組込むことができるか又は
マトリックスに化学的に結合される。使用の生物環境に
さらされた場合、ポリマーマトリックスは溶解、崩壊、
分解又は侵食（即ち、解体）して有益剤を放出する。
【０００４】有益剤がポリマーマトリックスに化学的に
結合された公知のマトリックス装置は米国特許第４，３
５６，１６６号、第４，６３６，３８７号及び第４，７
４５，１６１号のような組成物に限定され、その場合に
有益剤はポリマー主鎖に直接組込まれるのではなくマト
リックスを形成するポリマー鎖にペンダント状に付着さ
れている。重要なことに、これら公知のペンダントポリ
マー−有益剤スキームでは不利な多工程合成を要する。
結合された公知のマトリックス装置は米国特許第４，３
５６，１６６号、第４，６３６，３８７号及び第４，７
４５，１６１号のような組成物に限定され、その場合に
有益剤はポリマー主鎖に直接組込まれるのではなくマト
リックスを形成するポリマー鎖にペンダント状に付着さ
れている。重要なことに、これら公知のペンダントポリ
マー−有益剤スキームでは不利な多工程合成を要する。
【０００５】１９９０年８月２２日付で出願された同時
係属米国特許出願第５７０，７４２号明細書ではポリ
（オルトエステル）類及びポリアセタール類から造られ
る生物侵食性インプラントについて記載しているが、こ
れは本発明から製造してもよい。
係属米国特許出願第５７０，７４２号明細書ではポリ
（オルトエステル）類及びポリアセタール類から造られ
る生物侵食性インプラントについて記載しているが、こ
れは本発明から製造してもよい。
【０００６】本発明は２以上のヒドロキシル官能基を有
した有益剤を含む生物侵食性ポリ（オルトエステル）類
及びポリアセタールポリマーの製造方法と有益剤、ポリ
オール類及びジケテンアセタール又はジビニルエーテル
の縮合反応の粘度を追跡するため誘電計測定を利用する
ことにより長期間にわたり使用の生物環境中への有益剤
のデリバリーの再現可能な速度を有する制御放出剤形へ
のそれらの組立て方を提供する。
した有益剤を含む生物侵食性ポリ（オルトエステル）類
及びポリアセタールポリマーの製造方法と有益剤、ポリ
オール類及びジケテンアセタール又はジビニルエーテル
の縮合反応の粘度を追跡するため誘電計測定を利用する
ことにより長期間にわたり使用の生物環境中への有益剤
のデリバリーの再現可能な速度を有する制御放出剤形へ
のそれらの組立て方を提供する。
【０００７】本発明はこれらポリマーの製造再現性に関
する有意の改善である。そのプロセスは誘電計測定から
リアルタイムでコントロールされる。誘電計読出しは
ｉ）試薬が重合混合物に加えられるべきとき；（ii) 重
合混合物がミキサーから型に移されるべきとき；及び
（iii)成形された混合物が硬化されて硬化オーブンから
取出されるべきときについて示す。
する有意の改善である。そのプロセスは誘電計測定から
リアルタイムでコントロールされる。誘電計読出しは
ｉ）試薬が重合混合物に加えられるべきとき；（ii) 重
合混合物がミキサーから型に移されるべきとき；及び
（iii)成形された混合物が硬化されて硬化オーブンから
取出されるべきときについて示す。
【０００８】使用の環境は剤形が望ましい薬理応答を誘
導するように置けるところであればいかなる解剖学的部
位であってもよい。具体的には、本発明の剤形は少なく
とも２つのヒドロキシル官能基を有する薬物のような有
益剤及び所望であれば他のポリオール類をジケテンアセ
タール類又はジビニルエーテル類と縮合させることで形
成される（ポリオールという用語が本明細書中で用いら
れている箇所において、それは２以上のヒドロキシル基
のある分子を意味する）。得られた生物侵食性ポリマー
剤形はポリ（オルトエステル）又はポリアセタールのい
ずれかからなる。本発明のポリマー剤形の重要な特徴
は、モノマー有益剤の量の統計学的に有意な部分が得ら
れる生物侵食性ポリマー主鎖中に共有結合で組込まれて
いること、即ち有益剤が加水分解上不安定なオルトエス
テル又はアセタール結合によりポリマー主鎖中に組込ま
れていることである。
導するように置けるところであればいかなる解剖学的部
位であってもよい。具体的には、本発明の剤形は少なく
とも２つのヒドロキシル官能基を有する薬物のような有
益剤及び所望であれば他のポリオール類をジケテンアセ
タール類又はジビニルエーテル類と縮合させることで形
成される（ポリオールという用語が本明細書中で用いら
れている箇所において、それは２以上のヒドロキシル基
のある分子を意味する）。得られた生物侵食性ポリマー
剤形はポリ（オルトエステル）又はポリアセタールのい
ずれかからなる。本発明のポリマー剤形の重要な特徴
は、モノマー有益剤の量の統計学的に有意な部分が得ら
れる生物侵食性ポリマー主鎖中に共有結合で組込まれて
いること、即ち有益剤が加水分解上不安定なオルトエス
テル又はアセタール結合によりポリマー主鎖中に組込ま
れていることである。
【０００９】米国特許第４，３０４，７６７号明細書で
はジケテンアセタール類及びポリオール類の縮合による
ポリ（オルトエステル）類の合成について記載してい
る。米国特許第４，１５０，１０８号及び第４，２２
１，７７９号明細書ではポリアセタール類を形成するた
めジビニルエーテル類及びポリオール類の縮合について
記載している。これらの特許はいずれもポリオール縮合
モノマーとして有益剤（薬物）の使用について示唆して
いないが、ポリ（オルトエステル）及びポリアセタール
合成に関するそれらの一般的開示は参考のためここに組
込まれる。
はジケテンアセタール類及びポリオール類の縮合による
ポリ（オルトエステル）類の合成について記載してい
る。米国特許第４，１５０，１０８号及び第４，２２
１，７７９号明細書ではポリアセタール類を形成するた
めジビニルエーテル類及びポリオール類の縮合について
記載している。これらの特許はいずれもポリオール縮合
モノマーとして有益剤（薬物）の使用について示唆して
いないが、ポリ（オルトエステル）及びポリアセタール
合成に関するそれらの一般的開示は参考のためここに組
込まれる。
【００１０】生物活性有益剤の代表例は本発明の生物侵
食性剤形の合成に際して縮合モノマーとして役立つ２以
上のヒドロキシル基を有した薬物であり、それにはアベ
ルメクチン類及びミルベマイシン類として包括的に知ら
れる化合物の一般群からの駆虫剤を含み、イベルメクチ
ン、モキシデクチン、ミルベマイシン−５−オキシム、
４″−エピアセチルアミノ−４″−デオキシアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂ、及び２２，２３−ジヒドロ−１３
−Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］アベルメク
チンＢ１−アグリコン及びネマデクチンのような特定の
化合物を含む。他のタイプの駆虫剤の代表はビチオナー
ル化合物である。ポリマーマトリックス中に共有結合で
組込まれる２以上のヒドロキシ基を有した他の有益剤は
モルヒネ、ナロルフィン、ナロキソン及びナルトレキソ
ンのような麻薬及び麻薬拮抗剤；テルフェナジンのよう
な抗ヒスタミン剤；フェニレフリン、テルブタリン、ア
ルブテロール、イソプロテレノールのようなアドレナリ
ン作動剤；ナドロール、ピンドロールのようなアドレナ
リン作動遮断剤；トリクロホス、クロルヘキサドールの
ような鎮静催眠剤；メフェネシンのような中枢作用剤；
ピクロチンのような興奮剤；Ｌ−ドーパ／カルビドーパ
のような抗パーキンソン剤；ジゴキシン、プレドニゾ
ン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾ
ン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、フ
ルオキシメステロンのようなステロイド；ジピリダモー
ルのような冠状血管拡張剤；ジクマロール及びヘパリン
のような抗凝血剤；α−メチルドーパ及びラベタロール
のような降圧剤；オサラジン及び金チオグルコースのよ
うな抗炎症／抗リチマチ剤；プロブコールのようなコレ
ステロール低下剤と開環ヒドロキシ酸形におけるプラバ
スタチン又はロバスタチン及びシンバスタチンのような
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ドキシサイクリ
ン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、クリンダマイ
シン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、スペクチノマ
イシン、ミトラマイシン、リファンピンのような抗生物
質；アンホテリシンＢ、ニスタチンのうよな抗真菌剤；
ビダラビン、イドキシウリジンのような抗ウイルス剤；
プロスタグランジンＥ2 のような骨成長促進剤；ストレ
プトゾシン、ドキソルビシン、ビンカアルカロイドのよ
うな抗癌剤；ピリドキサミン及びリボフラビンのような
ビタミンである。上記リストは網羅的ではない。２以上
のヒドロキシル基を有するいかなる有益剤も本発明の範
囲内に属する。有益剤が２以上のヒドロキシル基を有す
る様々な形のプロドラッグとして合成できることは当業
界で公知であり、したがってこれらも含まれる。その具
体的治療役割に応じて、有益剤は現存症状の予防療法及
び／又は治療を提供する。
食性剤形の合成に際して縮合モノマーとして役立つ２以
上のヒドロキシル基を有した薬物であり、それにはアベ
ルメクチン類及びミルベマイシン類として包括的に知ら
れる化合物の一般群からの駆虫剤を含み、イベルメクチ
ン、モキシデクチン、ミルベマイシン−５−オキシム、
４″−エピアセチルアミノ−４″−デオキシアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂ、及び２２，２３−ジヒドロ−１３
−Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］アベルメク
チンＢ１−アグリコン及びネマデクチンのような特定の
化合物を含む。他のタイプの駆虫剤の代表はビチオナー
ル化合物である。ポリマーマトリックス中に共有結合で
組込まれる２以上のヒドロキシ基を有した他の有益剤は
モルヒネ、ナロルフィン、ナロキソン及びナルトレキソ
ンのような麻薬及び麻薬拮抗剤；テルフェナジンのよう
な抗ヒスタミン剤；フェニレフリン、テルブタリン、ア
ルブテロール、イソプロテレノールのようなアドレナリ
ン作動剤；ナドロール、ピンドロールのようなアドレナ
リン作動遮断剤；トリクロホス、クロルヘキサドールの
ような鎮静催眠剤；メフェネシンのような中枢作用剤；
ピクロチンのような興奮剤；Ｌ−ドーパ／カルビドーパ
のような抗パーキンソン剤；ジゴキシン、プレドニゾ
ン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾ
ン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、フ
ルオキシメステロンのようなステロイド；ジピリダモー
ルのような冠状血管拡張剤；ジクマロール及びヘパリン
のような抗凝血剤；α−メチルドーパ及びラベタロール
のような降圧剤；オサラジン及び金チオグルコースのよ
うな抗炎症／抗リチマチ剤；プロブコールのようなコレ
ステロール低下剤と開環ヒドロキシ酸形におけるプラバ
スタチン又はロバスタチン及びシンバスタチンのような
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ドキシサイクリ
ン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、クリンダマイ
シン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、スペクチノマ
イシン、ミトラマイシン、リファンピンのような抗生物
質；アンホテリシンＢ、ニスタチンのうよな抗真菌剤；
ビダラビン、イドキシウリジンのような抗ウイルス剤；
プロスタグランジンＥ2 のような骨成長促進剤；ストレ
プトゾシン、ドキソルビシン、ビンカアルカロイドのよ
うな抗癌剤；ピリドキサミン及びリボフラビンのような
ビタミンである。上記リストは網羅的ではない。２以上
のヒドロキシル基を有するいかなる有益剤も本発明の範
囲内に属する。有益剤が２以上のヒドロキシル基を有す
る様々な形のプロドラッグとして合成できることは当業
界で公知であり、したがってこれらも含まれる。その具
体的治療役割に応じて、有益剤は現存症状の予防療法及
び／又は治療を提供する。
【００１１】下記スキームは生物侵食性ポリ（オルトエ
ステル）類及びポリアセタール類を各々形成するため有
益剤及び他のモノマーポリオール類とジケテンアセター
ル類及びジビニルエーテル類との縮合反応について示
す；
ステル）類及びポリアセタール類を各々形成するため有
益剤及び他のモノマーポリオール類とジケテンアセター
ル類及びジビニルエーテル類との縮合反応について示
す；
【００１２】スキーム１ ポリ（オルトエステル）類
【化１】 ＲはＨ、アルキル、アリールである（Ｒ基は同一でも又
は異なっていてもよい）；Ｒ″は四価炭素又は基であ
る；Ｄ(OH)a は有益剤又は薬物である；Ｒ′(OH)b はポ
リオールである；ａは２以上である；ｂは２以上であ
る；Ａは
は異なっていてもよい）；Ｒ″は四価炭素又は基であ
る；Ｄ(OH)a は有益剤又は薬物である；Ｒ′(OH)b はポ
リオールである；ａは２以上である；ｂは２以上であ
る；Ａは
【化２】 である；ｘは（ａ＝２）の場合の量体単位である；ｙは
（ｂ＝２）の場合の量体単位である；ｚは（ｂ＝３）の
場合の量体単位である（ｚタイプ量体単位におけるＲ′
はＤが３以上のヒドロキシルを有するケースにおいてＤ
で一部置換されていてもよい）。
（ｂ＝２）の場合の量体単位である；ｚは（ｂ＝３）の
場合の量体単位である（ｚタイプ量体単位におけるＲ′
はＤが３以上のヒドロキシルを有するケースにおいてＤ
で一部置換されていてもよい）。
【００１３】スキーム２ ポリアセタール類
【化３】 Ｒは共有結合鎖又は場合によりヘテロ原子を含んでいて
もよいアルキレンである（米国特許第４，１５０，１０
８号及び第４，２２１，７７９号参照）；Ｄ(OH)a は有
益剤又は薬物である；Ｒ′(OH)b はポリオールである；
ａは２以上である；ｂは２以上である；Ａは
もよいアルキレンである（米国特許第４，１５０，１０
８号及び第４，２２１，７７９号参照）；Ｄ(OH)a は有
益剤又は薬物である；Ｒ′(OH)b はポリオールである；
ａは２以上である；ｂは２以上である；Ａは
【化４】 である；
【００１４】ｘは（ａ＝２）の場合の量体単位である；
ｙは（ｂ＝２）の場合の量体単位である；ｚは（ｂ＝
３）の場合の量体単位である（ｚタイプ量体単位におけ
るＲ′はＤが３以上のヒドロキシルを有するケースにお
いてＤで一部置換されていてもよい）。
ｙは（ｂ＝２）の場合の量体単位である；ｚは（ｂ＝
３）の場合の量体単位である（ｚタイプ量体単位におけ
るＲ′はＤが３以上のヒドロキシルを有するケースにお
いてＤで一部置換されていてもよい）。
【００１５】本発明は２以上のヒドロキシル官能基を有
した有益剤を含む生物侵食性ポリ（オルトエステル）又
はポリアセタールの製造方法に関し、ポリ（オルトエス
テル）結合安定剤又はポリアセタール結合安定剤の存在
下において （ａ）ジケテンアセタール又はジビニルエーテル （ｂ）有益剤及び （ｃ）ポリオールモノマーの縮合からなるが、その場合
に（ｉ）有益剤及び安定剤がポリオールに加えられ、得
られた混合物は粘度（又は導電率-1）が誘電計による測
定で本質的に一定となるまで攪拌される；（ii）次いで
ジケテンアセタール又はジビニルエーテルが攪拌混合物
に加えられ、縮合はポリ（オルトエステル）又はポリア
セタールの粘度（又は誘電率-1）が安定剤を均一に懸濁
させる上で誘電計による測定で十分高くなるまで続けら
れる；及び（iii)次いで反応混合物は型に移されてオー
ブンで硬化されるが、その場合に硬化は混合物の粘度
（又は導電率-1）が完全に硬化されるほど十分に高くな
るまで、その一方で過硬化から過剰分解（粘度の減少）
を防止しながら続けられる。
した有益剤を含む生物侵食性ポリ（オルトエステル）又
はポリアセタールの製造方法に関し、ポリ（オルトエス
テル）結合安定剤又はポリアセタール結合安定剤の存在
下において （ａ）ジケテンアセタール又はジビニルエーテル （ｂ）有益剤及び （ｃ）ポリオールモノマーの縮合からなるが、その場合
に（ｉ）有益剤及び安定剤がポリオールに加えられ、得
られた混合物は粘度（又は導電率-1）が誘電計による測
定で本質的に一定となるまで攪拌される；（ii）次いで
ジケテンアセタール又はジビニルエーテルが攪拌混合物
に加えられ、縮合はポリ（オルトエステル）又はポリア
セタールの粘度（又は誘電率-1）が安定剤を均一に懸濁
させる上で誘電計による測定で十分高くなるまで続けら
れる；及び（iii)次いで反応混合物は型に移されてオー
ブンで硬化されるが、その場合に硬化は混合物の粘度
（又は導電率-1）が完全に硬化されるほど十分に高くな
るまで、その一方で過硬化から過剰分解（粘度の減少）
を防止しながら続けられる。
【００１６】産生されたポリマーは多数の幾何学的形態
に成形することができる。棒形装置１が図１に示されて
いる。直径0.５〜５mm及び長さ0.５〜１０cmで造られた
場合にこの形状は植込み用に直ちに適するが、但し更に
大きな及び小さな寸法も開示の範囲内である。有益剤
（多くは薬物）２は生物侵食性マトリックス３を形成す
るポリマー鎖の主鎖中に共有結合で実質的程度まで組込
まれており、全薬物の一部はマトリックス全体にも分散
されている。安定剤、酸化防止剤及び触媒のような他の
添加剤４も場合により含有させてよい。生物侵食性制御
放出剤形は筋肉内、皮下又は腹腔内に植込まれる。所望
であれば、２以上のインプラントが挿入される。
に成形することができる。棒形装置１が図１に示されて
いる。直径0.５〜５mm及び長さ0.５〜１０cmで造られた
場合にこの形状は植込み用に直ちに適するが、但し更に
大きな及び小さな寸法も開示の範囲内である。有益剤
（多くは薬物）２は生物侵食性マトリックス３を形成す
るポリマー鎖の主鎖中に共有結合で実質的程度まで組込
まれており、全薬物の一部はマトリックス全体にも分散
されている。安定剤、酸化防止剤及び触媒のような他の
添加剤４も場合により含有させてよい。生物侵食性制御
放出剤形は筋肉内、皮下又は腹腔内に植込まれる。所望
であれば、２以上のインプラントが挿入される。
【００１７】好ましい態様においてポリ（オルトエステ
ル）インプラントは様々な発育段階のイヌ糸状虫（Diro
filaria immitis)、フィラリア寄生虫及びイヌ糸状虫病
の原因生物に対して有用な強力な植込み剤形を形成する
ためポリオール駆虫薬イベルメクチンを含めたポリオー
ルモノマーとジケテンアセタールとの縮合反応で合成さ
れる。具体的には、イベルメクチンと１，６−ヘキサン
ジオール、１，７−ヘプタンジオール、テトラエチレン
グリコール、トリエチレングリコール及び１，２，６−
ヘキサントリオールのような他のポリオール類の様々な
組合せがポリ（オルトエステル）マトリックスを形成す
るためジケテンアセタールの３，９−ビス（エチリデ
ン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．
５］ウンデカン（即ち、ＤＥＴＯＳＵ）と共有結合反応
せしめられた。イベルメクチンは３つのヒドロキシル基
を有するポリオールであり、したがってＤＥＴＯＳＵと
反応する。有意部分（２０〜６０％）のイベルメクチン
はポリ（オルトエステル）鎖中に共有結合で組込まれ
る。この剤形は単一用量で３〜１５月間にわたり予防レ
ベルのイベルメクチンを与える。この剤形は単純な皮下
注入で受容者に投与できる。このインプラントは生物分
解性であって、薬物を放出しながら動物体内で完全に侵
食され、このためインプラントの蓄積が反復投薬で最少
化されることを保証する。
ル）インプラントは様々な発育段階のイヌ糸状虫（Diro
filaria immitis)、フィラリア寄生虫及びイヌ糸状虫病
の原因生物に対して有用な強力な植込み剤形を形成する
ためポリオール駆虫薬イベルメクチンを含めたポリオー
ルモノマーとジケテンアセタールとの縮合反応で合成さ
れる。具体的には、イベルメクチンと１，６−ヘキサン
ジオール、１，７−ヘプタンジオール、テトラエチレン
グリコール、トリエチレングリコール及び１，２，６−
ヘキサントリオールのような他のポリオール類の様々な
組合せがポリ（オルトエステル）マトリックスを形成す
るためジケテンアセタールの３，９−ビス（エチリデ
ン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．
５］ウンデカン（即ち、ＤＥＴＯＳＵ）と共有結合反応
せしめられた。イベルメクチンは３つのヒドロキシル基
を有するポリオールであり、したがってＤＥＴＯＳＵと
反応する。有意部分（２０〜６０％）のイベルメクチン
はポリ（オルトエステル）鎖中に共有結合で組込まれ
る。この剤形は単一用量で３〜１５月間にわたり予防レ
ベルのイベルメクチンを与える。この剤形は単純な皮下
注入で受容者に投与できる。このインプラントは生物分
解性であって、薬物を放出しながら動物体内で完全に侵
食され、このためインプラントの蓄積が反復投薬で最少
化されることを保証する。
【００１８】イベルメクチン以外の駆虫有益剤、例えば
２以上のヒドロキシル基を有するネマデクチン及びモキ
シデクチンのような密接に関連した化合物、Ｃ−０７６
アベルメクチン誘導体、及びミルベマイシン類も本発明
の好ましい態様で利用することができる。これらの薬剤
は下記米国特許明細書で開示されている：第４，１９
９，５６９号、Chabala ら、選択的水素添加産物（イベ
ルメクチン）；第４，２００，５８１号、Fisherら、ア
ルキル誘導体；第４，２０１，８６１号、Mrozikら、ア
シル誘導体；第４，２０３，９７６号、Fisherら、炭水
化物誘導体；第４，２０６，２０５号、Mrozikら、単糖
及びアグリコン誘導体；第４，２８９，７６０号、Mroz
ikら、２３−ケト誘導体；第４，４２７，６６３号、Mr
ozikら、４″−エピアセチルアミノ−４″−デオキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを含めた４″−ケト及び
４″−アミノ誘導体；第４，４６９，６８２号、Mrozi
k、リン酸エステル；第４，５３０，９２１号、Mrozi
k、エポキシド誘導体；再発行第３２００６号、Chabala
ら、１３−ハロ及び１３−デオキシ誘導体；第４，５
４７，４９１号、Mrozikら、Ｃ８ａオキソ誘導体；再発
行第３２０３４号、Chabalaら、１３−ハロ及び１３−
デオキシ誘導体；第４，５７９，８６４号、Linnら、１
３−ケト、１３−イミノ及び１３−アミノ誘導体；第
４，５８１，３４５号、Wyvratt 、８，９−シクロプロ
ピル誘導体；第４，５８７，２４７号、Linnら、２２，
２３−ジヒドロ−１３−Ｏ−［（２−メトキシエトキ
シ）メチル］アベルメクチン−Ｂ１−アグリコンを含め
た１３−ポリアルコキシ誘導体；第４，６２２，３１３
号、Wyvratt 、Ｏ−硫酸エステル誘導体；第４，８０
６，５２７号、Christensen ら、Δ２６、２７−アルキ
ル誘導体；第４，８３１，０１６号、Mrozikら、還元誘
導体；第４，８３３，１６８号、Wyvratt 、レフォルマ
トスキー付加物；第４，８７３，２２４号、Linnら、
４′，４″−セミカルバゾン、ヒドラゾン等の誘導体；
第４，８７４，７４９号、Mrozik、４″−Ｍ−メチルア
ミノ誘導体；第４，８９５，８３７号、Mrozikら、Δ２
３，２４誘導体；第４，８９７，３８３号、Sinclair、
３′，３″−デスメトキシ誘導体；第３，９５０，３６
０号、Aokiら、ミルベマイシン天然産物。下記欧州特許
明細書も利用できる：ＥＰ第１１０，６６７号、Ide
ら、ミルベマイシン−５−オキシム誘導体；ＥＰ第２１
４，７３１号、Gibsonら、２５−置換ミルベマイシン化
合物；ＥＰ第１７０，００６号、Woodら、２５−置換ミ
ルベマイシン化合物。
２以上のヒドロキシル基を有するネマデクチン及びモキ
シデクチンのような密接に関連した化合物、Ｃ−０７６
アベルメクチン誘導体、及びミルベマイシン類も本発明
の好ましい態様で利用することができる。これらの薬剤
は下記米国特許明細書で開示されている：第４，１９
９，５６９号、Chabala ら、選択的水素添加産物（イベ
ルメクチン）；第４，２００，５８１号、Fisherら、ア
ルキル誘導体；第４，２０１，８６１号、Mrozikら、ア
シル誘導体；第４，２０３，９７６号、Fisherら、炭水
化物誘導体；第４，２０６，２０５号、Mrozikら、単糖
及びアグリコン誘導体；第４，２８９，７６０号、Mroz
ikら、２３−ケト誘導体；第４，４２７，６６３号、Mr
ozikら、４″−エピアセチルアミノ−４″−デオキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを含めた４″−ケト及び
４″−アミノ誘導体；第４，４６９，６８２号、Mrozi
k、リン酸エステル；第４，５３０，９２１号、Mrozi
k、エポキシド誘導体；再発行第３２００６号、Chabala
ら、１３−ハロ及び１３−デオキシ誘導体；第４，５
４７，４９１号、Mrozikら、Ｃ８ａオキソ誘導体；再発
行第３２０３４号、Chabalaら、１３−ハロ及び１３−
デオキシ誘導体；第４，５７９，８６４号、Linnら、１
３−ケト、１３−イミノ及び１３−アミノ誘導体；第
４，５８１，３４５号、Wyvratt 、８，９−シクロプロ
ピル誘導体；第４，５８７，２４７号、Linnら、２２，
２３−ジヒドロ−１３−Ｏ−［（２−メトキシエトキ
シ）メチル］アベルメクチン−Ｂ１−アグリコンを含め
た１３−ポリアルコキシ誘導体；第４，６２２，３１３
号、Wyvratt 、Ｏ−硫酸エステル誘導体；第４，８０
６，５２７号、Christensen ら、Δ２６、２７−アルキ
ル誘導体；第４，８３１，０１６号、Mrozikら、還元誘
導体；第４，８３３，１６８号、Wyvratt 、レフォルマ
トスキー付加物；第４，８７３，２２４号、Linnら、
４′，４″−セミカルバゾン、ヒドラゾン等の誘導体；
第４，８７４，７４９号、Mrozik、４″−Ｍ−メチルア
ミノ誘導体；第４，８９５，８３７号、Mrozikら、Δ２
３，２４誘導体；第４，８９７，３８３号、Sinclair、
３′，３″−デスメトキシ誘導体；第３，９５０，３６
０号、Aokiら、ミルベマイシン天然産物。下記欧州特許
明細書も利用できる：ＥＰ第１１０，６６７号、Ide
ら、ミルベマイシン−５−オキシム誘導体；ＥＰ第２１
４，７３１号、Gibsonら、２５−置換ミルベマイシン化
合物；ＥＰ第１７０，００６号、Woodら、２５−置換ミ
ルベマイシン化合物。
【００１９】上記参考文献で記載されかつ本発明のイン
プラントにおいて有益剤として組込めるアベルメクチン
及びミルベマイシン化合物はイヌ及びネコにおけるイヌ
糸状虫の発育幼虫のような血液、体分泌液又は組織で育
つか又はそれらと関係している動物及びヒトの体内又は
対外寄生虫に対して特に有効である。イヌ及びネコの他
の体内寄生虫、特に鉤虫のアンシロストマ・カニヌム
（Ancylostoma caninum)、アンシクロストマ・ツバエフ
ォルマ（Ancylostoma tubaeforma) 、アンシロストマ・
ブラジリエンス（Ancylostoma braziliense)、ウンシナ
リア・ステノセファラ（Uncinaria stenocephala) 及び
鞭虫のトリクリス・ブルピス（Trichurisvulpis) も同
様に標的である。トキソカラ・カニス（Toxocara cani
s) 、トキソカラ・カチ（Toxocara cati)及びトキサス
カリス・レオニナ（Toxoscaris leonina) のような回虫
も線虫のストロンギロイデス・ステロコラリス（Strong
yloides stercoralis)及び肺虫のカピラリア種（Capill
aria sp.) 及びエルロストロンギルス種（Aelurostrong
ylus sp.) と共に可能な標的である。体外寄生虫、特に
耳ダニのオトデクテス・シノチス（Otodectes cynoti
s)、他のダニ、ノミ及びマダニも影響をうけるかもしれ
ない。
プラントにおいて有益剤として組込めるアベルメクチン
及びミルベマイシン化合物はイヌ及びネコにおけるイヌ
糸状虫の発育幼虫のような血液、体分泌液又は組織で育
つか又はそれらと関係している動物及びヒトの体内又は
対外寄生虫に対して特に有効である。イヌ及びネコの他
の体内寄生虫、特に鉤虫のアンシロストマ・カニヌム
（Ancylostoma caninum)、アンシクロストマ・ツバエフ
ォルマ（Ancylostoma tubaeforma) 、アンシロストマ・
ブラジリエンス（Ancylostoma braziliense)、ウンシナ
リア・ステノセファラ（Uncinaria stenocephala) 及び
鞭虫のトリクリス・ブルピス（Trichurisvulpis) も同
様に標的である。トキソカラ・カニス（Toxocara cani
s) 、トキソカラ・カチ（Toxocara cati)及びトキサス
カリス・レオニナ（Toxoscaris leonina) のような回虫
も線虫のストロンギロイデス・ステロコラリス（Strong
yloides stercoralis)及び肺虫のカピラリア種（Capill
aria sp.) 及びエルロストロンギルス種（Aelurostrong
ylus sp.) と共に可能な標的である。体外寄生虫、特に
耳ダニのオトデクテス・シノチス（Otodectes cynoti
s)、他のダニ、ノミ及びマダニも影響をうけるかもしれ
ない。
【００２０】インプラントは直鎖ポリマー又は架橋ポリ
マー侵食性マトリックスのいずれかとして合成及び製造
できる。インプラントの製造に用いられる技術は様々で
ある。直鎖（熱可塑性）ポリマーも合成でき、しかる後
添加剤（例えば安定剤及び酸化防止剤）との配合のため
後に再加熱される。次いでこの混合物は最終形状への成
形のため後に再加熱できる。架橋ポリマーインプラント
を加工処理する場合、すべてのモノマー（有益剤を含
む）及び添加剤は完全重合前に重合反応に加えられる。
架橋剤が存在しているため、混合物は重合反応が完了す
るともはや容易に成形できない。インプラントは完全硬
化前に成形されることが好ましい。連続及びバッチ双方
の加工処理操作が適用できる。イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
マー侵食性マトリックスのいずれかとして合成及び製造
できる。インプラントの製造に用いられる技術は様々で
ある。直鎖（熱可塑性）ポリマーも合成でき、しかる後
添加剤（例えば安定剤及び酸化防止剤）との配合のため
後に再加熱される。次いでこの混合物は最終形状への成
形のため後に再加熱できる。架橋ポリマーインプラント
を加工処理する場合、すべてのモノマー（有益剤を含
む）及び添加剤は完全重合前に重合反応に加えられる。
架橋剤が存在しているため、混合物は重合反応が完了す
るともはや容易に成形できない。インプラントは完全硬
化前に成形されることが好ましい。連続及びバッチ双方
の加工処理操作が適用できる。イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
【００２１】イベルメクチンは架橋ポリ（オルトエステ
ル）侵食性ポリマー中に組込まれ、寄生虫コントロール
用のインプラントとして利用された。インプラントは３
段階で製造される：１）均一混合添加剤を含有した部分
的重合ポリ（オルトエステル）ペーストの合成；２）棒
形型へのペーストの分配；及び３）型から完全重合ロッ
ドの硬化除去。ポリ（オルトエステル）は２種の基本的
タイプのモノマー：ポリオール類（例えば１，６−ヘキ
サンジオール、テトラエチレングリコール、１，２，６
−ヘキサントリオール、イベルメクチン）及びジケテン
アセタール（例えばＤＥＴＯＳＵ）からなる縮合ポリマ
ーであった。オルトエステル結合は塩基性pH条件下で加
水分解に対し実質上より安定であることが知られてい
る。アルカリpHにするMgO 又は Mg(OH)2のようなオルト
エステル結合安定剤の添加は侵食プロセスを実質上変え
た（遅くした）。本発明において、好ましい態様の有益
剤（イベルメクチン）はポリオールでもあり、ＤＥＴＯ
ＳＵとモノマーとして反応し、ポリ（オルトエステル）
主鎖内で共有結合化した。ポリマー主鎖内で共有結合し
た全薬物の統計学上有意部分（１〜１００％）は本発明
の範囲内であり、２０〜６０％の典型的値で結合してい
る。これは結合されたイベルメクチンが架橋ポリ（オル
トエステル）から加水分解で開裂されるまで剤形から拡
散できないという利点を示す。
ル）侵食性ポリマー中に組込まれ、寄生虫コントロール
用のインプラントとして利用された。インプラントは３
段階で製造される：１）均一混合添加剤を含有した部分
的重合ポリ（オルトエステル）ペーストの合成；２）棒
形型へのペーストの分配；及び３）型から完全重合ロッ
ドの硬化除去。ポリ（オルトエステル）は２種の基本的
タイプのモノマー：ポリオール類（例えば１，６−ヘキ
サンジオール、テトラエチレングリコール、１，２，６
−ヘキサントリオール、イベルメクチン）及びジケテン
アセタール（例えばＤＥＴＯＳＵ）からなる縮合ポリマ
ーであった。オルトエステル結合は塩基性pH条件下で加
水分解に対し実質上より安定であることが知られてい
る。アルカリpHにするMgO 又は Mg(OH)2のようなオルト
エステル結合安定剤の添加は侵食プロセスを実質上変え
た（遅くした）。本発明において、好ましい態様の有益
剤（イベルメクチン）はポリオールでもあり、ＤＥＴＯ
ＳＵとモノマーとして反応し、ポリ（オルトエステル）
主鎖内で共有結合化した。ポリマー主鎖内で共有結合し
た全薬物の統計学上有意部分（１〜１００％）は本発明
の範囲内であり、２０〜６０％の典型的値で結合してい
る。これは結合されたイベルメクチンが架橋ポリ（オル
トエステル）から加水分解で開裂されるまで剤形から拡
散できないという利点を示す。
【００２２】ポリ（オルトエステル）／イベルメクチン
インプラントの熱的、機械的及び薬物放出性能は処方中
におけるＤＥＴＯＳＵ、安定剤及びイベルメクチンの量
とポリオール類（ジオール類及び架橋剤）の量及びタイ
プによってコントロールされた。ポリ（オルトエステ
ル）／イベルメクチンインプラントの再現性を促進する
ため、試薬、添加、混和、成形及び硬化工程をガイドす
る工程内コントロール法が発見された。添加、混和、成
形及び硬化工程のコントロールは誘電計で重合混合物の
導電率及び誘電性質に関する変化をモニターすることに
より実現できる。これらの変化は重合反応が進行するの
に応じた粘度変化と関連している。適切なポリオール
類、安定剤及び重合化学量論量は下記のとおりである：
インプラントの熱的、機械的及び薬物放出性能は処方中
におけるＤＥＴＯＳＵ、安定剤及びイベルメクチンの量
とポリオール類（ジオール類及び架橋剤）の量及びタイ
プによってコントロールされた。ポリ（オルトエステ
ル）／イベルメクチンインプラントの再現性を促進する
ため、試薬、添加、混和、成形及び硬化工程をガイドす
る工程内コントロール法が発見された。添加、混和、成
形及び硬化工程のコントロールは誘電計で重合混合物の
導電率及び誘電性質に関する変化をモニターすることに
より実現できる。これらの変化は重合反応が進行するの
に応じた粘度変化と関連している。適切なポリオール
類、安定剤及び重合化学量論量は下記のとおりである：
【００２３】Ｉ．ポリオール類 １．ジオール類 Ｒが以下の構造ＨＯ−Ｒ−ＯＨ ａ．全炭素数２〜２０の直鎖炭化水素；特に例示される
このようなジオール類は１，４−ブタンジオール、１，
５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、
１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオー
ル、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオー
ル等である。 ｂ．全炭素数４〜２０の分岐鎖炭化水素；特に例示され
るこのようなジオール類は３，３−ジメチルペンタンジ
オールである。 ｃ．全炭素数３〜２０の環状炭化水素；特に例示される
このようなジオール類はシクロヘキサンジメタノールで
ある。 ｄ．主鎖に酸素、窒素及び／又はイオウ又は側基に酸
素、窒素、ハライド及び／又はイオウのようなヘテロ原
子を含む炭化水素残基；特に例示されるこのようなジオ
ール類はトリエチレングリコール、テトラエチレングリ
コール、ｎ−ブチルジエタノールアミン、ポリエチレン
グリコール等である。 ｅ．Ｒにおける１以上の炭素がケイ素で置き換えられた
構造１ａ〜１ｄ １ａ〜１ｅで記載されたような構造を有するジオール類
の組合せも本発明の範囲内である。
このようなジオール類は１，４−ブタンジオール、１，
５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、
１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオー
ル、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオー
ル等である。 ｂ．全炭素数４〜２０の分岐鎖炭化水素；特に例示され
るこのようなジオール類は３，３−ジメチルペンタンジ
オールである。 ｃ．全炭素数３〜２０の環状炭化水素；特に例示される
このようなジオール類はシクロヘキサンジメタノールで
ある。 ｄ．主鎖に酸素、窒素及び／又はイオウ又は側基に酸
素、窒素、ハライド及び／又はイオウのようなヘテロ原
子を含む炭化水素残基；特に例示されるこのようなジオ
ール類はトリエチレングリコール、テトラエチレングリ
コール、ｎ−ブチルジエタノールアミン、ポリエチレン
グリコール等である。 ｅ．Ｒにおける１以上の炭素がケイ素で置き換えられた
構造１ａ〜１ｄ １ａ〜１ｅで記載されたような構造を有するジオール類
の組合せも本発明の範囲内である。
【００２４】 ２．架橋剤 ｍ＞３及びＲ′が以下の構造 R′(OH)m ａ．全炭素数３〜２０の直鎖炭化水素 ｂ．全炭素数４〜２０の分岐炭化水素 ｃ．全炭素数３〜２０の環状炭化水素 ｄ．主鎖に酸素、窒素及び／又はイオウ又は側基に酸
素、窒素、ハライド及び／又はイオウのようなヘテロ原
子を含む炭化水素残基 ｅ．１以上の炭素がケイ素で置き換えられた構造２ａ〜
２ｄ ２ａ〜２ｅで記載されたような構造を有する架橋剤の組
合せも本発明の範囲内である。架橋剤の具体例としては
１，２，６−ヘキサントリオール、トロメタミン、グリ
セロール、ペンタエリトリトール、２−エチル−２−ヒ
ドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、グルコー
ス及び１，３，５−シクロヘキサントリオールがある。
ハライドはＦ、Cl、Br又はＩである。
素、窒素、ハライド及び／又はイオウのようなヘテロ原
子を含む炭化水素残基 ｅ．１以上の炭素がケイ素で置き換えられた構造２ａ〜
２ｄ ２ａ〜２ｅで記載されたような構造を有する架橋剤の組
合せも本発明の範囲内である。架橋剤の具体例としては
１，２，６−ヘキサントリオール、トロメタミン、グリ
セロール、ペンタエリトリトール、２−エチル−２−ヒ
ドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、グルコー
ス及び１，３，５−シクロヘキサントリオールがある。
ハライドはＦ、Cl、Br又はＩである。
【００２５】II．安定剤 MgO 、Mg(OH)2 、CaO 及びCa(OH)2 のようなオキシド及
びヒドロキシド、CaCO3 、MgCO3 、Na2CO3及び NaHCO3
のような炭酸塩及び炭酸水素塩並びにトロメタミン及び
トリエチルアミンのような有機アミン類はポリマー結合
を安定化して加水分解崩壊を遅らせるように作用する。
びヒドロキシド、CaCO3 、MgCO3 、Na2CO3及び NaHCO3
のような炭酸塩及び炭酸水素塩並びにトロメタミン及び
トリエチルアミンのような有機アミン類はポリマー結合
を安定化して加水分解崩壊を遅らせるように作用する。
【００２６】III ．化学量論量及び配合の詳細 化学量論量はケテンアセタール又はビニルエーテルの当
量対ヒドロキシルの当量の比率として定義される。０．
１〜１．５の化学量論量が適用でき、０．７〜１．２の
化学量論量が好ましい。ヒドロキシルはジオール類、架
橋剤及び有益剤により与えられる。ジオール類及び架橋
剤は最終の望ましいポリマー性質を示すために要求され
るいずれかの比率でブレンドされてよい。架橋剤配合量
は有益剤以外の試薬による全ヒドロキシル当量の０．１
〜１００モル％であり、好ましい架橋剤配合量は１５〜
５０モル％である。安定剤は全剤形重量の０．０１〜２
０％で配合され、好ましい配合量は１〜１０％である。
全剤形重量の０．１〜５０％の有益剤（薬物）配合量が
典型的であるが、それより多い及び少ない配合量でも本
発明の範囲内である。全有益剤配合量のうち、１〜１０
０％がポリマー主鎖中に共有結合で組込まれる。
量対ヒドロキシルの当量の比率として定義される。０．
１〜１．５の化学量論量が適用でき、０．７〜１．２の
化学量論量が好ましい。ヒドロキシルはジオール類、架
橋剤及び有益剤により与えられる。ジオール類及び架橋
剤は最終の望ましいポリマー性質を示すために要求され
るいずれかの比率でブレンドされてよい。架橋剤配合量
は有益剤以外の試薬による全ヒドロキシル当量の０．１
〜１００モル％であり、好ましい架橋剤配合量は１５〜
５０モル％である。安定剤は全剤形重量の０．０１〜２
０％で配合され、好ましい配合量は１〜１０％である。
全剤形重量の０．１〜５０％の有益剤（薬物）配合量が
典型的であるが、それより多い及び少ない配合量でも本
発明の範囲内である。全有益剤配合量のうち、１〜１０
０％がポリマー主鎖中に共有結合で組込まれる。
【００２７】IV．酸化防止剤 酸化防止剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）は又本発明において小量（通常総しかけ重量
の１％未満）で利用されてよい。
（ＢＨＴ）は又本発明において小量（通常総しかけ重量
の１％未満）で利用されてよい。
【００２８】Ｖ．製造 水はＤＥＴＯＳＵとの反応に関してポリオール類及び薬
物と競合することができ、重合の化学量論量を歪曲させ
る。したがって、乾燥雰囲気下で低残留含水率の試薬を
用いて重合させることが好ましい。すべての秤量、移
動、重合、混和、装置硬化及び取扱いは制御された低湿
度環境下で行われるべきである（３０％以下の相対湿度
が好ましい）。
物と競合することができ、重合の化学量論量を歪曲させ
る。したがって、乾燥雰囲気下で低残留含水率の試薬を
用いて重合させることが好ましい。すべての秤量、移
動、重合、混和、装置硬化及び取扱いは制御された低湿
度環境下で行われるべきである（３０％以下の相対湿度
が好ましい）。
【００２９】縮合重合ではポリマー分子量は最大化する
ために純粋なモノマーを要する。インプラントを製造す
るために用いられるモノマーは多官能性である。試薬中
に単官能性不純物が存在する場合、重合は早期終結し
て、ポリ（オルトエステル）の侵食速度は変わるかもし
れない。純度９０％以上のモノマーが望ましく、純度９
８％以上のモノマーが通常好ましい。
ために純粋なモノマーを要する。インプラントを製造す
るために用いられるモノマーは多官能性である。試薬中
に単官能性不純物が存在する場合、重合は早期終結し
て、ポリ（オルトエステル）の侵食速度は変わるかもし
れない。純度９０％以上のモノマーが望ましく、純度９
８％以上のモノマーが通常好ましい。
【００３０】イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）
架橋インプラントはイベルメクチンがバルク重合反応中
に存在するバッチ製造プロセスで合成されることが好ま
しい。これはイベルメクチンがポリ（オルトエステル）
主鎖中に共有結合で組込まれることを可能にする。実施
例１はこのようなインプラントの合成について記載す
る。反応の化学量論量は０．７〜１．２の範囲であるこ
とが好ましかった。ポリオール類（テトラエチレングリ
コール、１，６−ヘキサンジオール及び１，２，６−ヘ
キサントリオール）、イベルメクチン及び安定剤（MgO)
が前混和された。次いでＤＥＴＯＳＵ（ジケテンアセタ
ール）が重合反応を開始されるために加えられた。MgO
はこの混合物に不溶性である。この反応／混和工程中
に、ポリマーは分子量及び架橋度に関して同時に増加し
た。得られたペーストは完全に重合させてはならず又は
それは粘稠すぎると（２０℃で＞２，０００，０００c
p；５０℃で＞２００，０００cp）好ましい型に押出せ
なくなる。しかしながら、混合物の粘度が＜２００cp
（５０℃；２０℃で＜２，０００cp）である場合、不溶
性MgO 安定剤は硬化中に沈降することがある。これは再
現不可能な侵食性のあるインプラントを産生することに
なる。典型的には５０℃で５００〜５０００cp又は２０
℃で５０００〜５０，０００cpの粘度がMgO の良好な懸
濁及び均一性を生じ、室温成形を可能にした。この粘稠
反応混合物はインプラントロッドを形成するため型に分
配された。好ましい型はフッ素化炭化水素ポリマーチュ
ビング（例えば外径１．６mm内径０．７〜０．９mmのＦ
ＥＰチュービング）である。ディスペンサーはステンレ
ススチールピストン及びシリンダーであったが、これは
ペーストで充填された場合にシリンダーの底に付着され
た型チューブ中にペーストを埋込めるため液体加圧され
た。充填されたチューブは重合を完了させるため制御さ
れた高温下において低湿度環境中で硬化された。硬化し
たロッドはチューブから取出され、パッケージ化前に適
当な長さに切断された。
架橋インプラントはイベルメクチンがバルク重合反応中
に存在するバッチ製造プロセスで合成されることが好ま
しい。これはイベルメクチンがポリ（オルトエステル）
主鎖中に共有結合で組込まれることを可能にする。実施
例１はこのようなインプラントの合成について記載す
る。反応の化学量論量は０．７〜１．２の範囲であるこ
とが好ましかった。ポリオール類（テトラエチレングリ
コール、１，６−ヘキサンジオール及び１，２，６−ヘ
キサントリオール）、イベルメクチン及び安定剤（MgO)
が前混和された。次いでＤＥＴＯＳＵ（ジケテンアセタ
ール）が重合反応を開始されるために加えられた。MgO
はこの混合物に不溶性である。この反応／混和工程中
に、ポリマーは分子量及び架橋度に関して同時に増加し
た。得られたペーストは完全に重合させてはならず又は
それは粘稠すぎると（２０℃で＞２，０００，０００c
p；５０℃で＞２００，０００cp）好ましい型に押出せ
なくなる。しかしながら、混合物の粘度が＜２００cp
（５０℃；２０℃で＜２，０００cp）である場合、不溶
性MgO 安定剤は硬化中に沈降することがある。これは再
現不可能な侵食性のあるインプラントを産生することに
なる。典型的には５０℃で５００〜５０００cp又は２０
℃で５０００〜５０，０００cpの粘度がMgO の良好な懸
濁及び均一性を生じ、室温成形を可能にした。この粘稠
反応混合物はインプラントロッドを形成するため型に分
配された。好ましい型はフッ素化炭化水素ポリマーチュ
ビング（例えば外径１．６mm内径０．７〜０．９mmのＦ
ＥＰチュービング）である。ディスペンサーはステンレ
ススチールピストン及びシリンダーであったが、これは
ペーストで充填された場合にシリンダーの底に付着され
た型チューブ中にペーストを埋込めるため液体加圧され
た。充填されたチューブは重合を完了させるため制御さ
れた高温下において低湿度環境中で硬化された。硬化し
たロッドはチューブから取出され、パッケージ化前に適
当な長さに切断された。
【００３１】前段落で一般的に記載された（及び実施例
１で詳述される）添加、混和、分配及び硬化工程は誘電
計でモニター及びコントロールされた。誘電測定で周知
のように、測定周波数は混合物における粘度変化に示す
ように適性に選択されねばならない。測定にはある周波
数における誘電率及び双極性寄与率を含む。測定周波数
は測定が誘電率の変化のみによるように誘電測定で公知
操作により選択される。粘度はこのような誘電計測定に
おいて導電率と反比例しており、ここではそのように用
いられる。
１で詳述される）添加、混和、分配及び硬化工程は誘電
計でモニター及びコントロールされた。誘電測定で周知
のように、測定周波数は混合物における粘度変化に示す
ように適性に選択されねばならない。測定にはある周波
数における誘電率及び双極性寄与率を含む。測定周波数
は測定が誘電率の変化のみによるように誘電測定で公知
操作により選択される。粘度はこのような誘電計測定に
おいて導電率と反比例しており、ここではそのように用
いられる。
【００３２】誘電計センサー〔ユーメトリックシステム
III マイクロジエレクトロメーター（Eumetric System
III Microdielectrometer)、マイクロメットインストル
メンツ（Micromet Instruments) 〕は混和プロセスがモ
ニターできるように混和ブレードのすぐ近くでバッチミ
キサー〔アトランティック・リレーチＡＲ−２ＣＶヘリ
コーンミキサー（Atlantic Research AR-2CV Helicone
Mixer)〕の内壁にテーピングされた。混和室は反応の進
行前に乾燥窒素でパージされた。ポリオール類（テトラ
エチレングリコール、１，６−ヘキサンジオール及び
１，２，６−ヘキサントリオール）がバッチミキサー
（５０℃）中に入れられ、攪拌が開始された。ヘキサン
ジオールが触媒／溶解してポリオール類がブレンドされ
るに従い、log[導電率］が増加した。log[導電率］の変
化速度が定常状態に達したとき、前ブレンド MgO／イベ
ルメクチン粉末がミキサーに加えられた。この混合物の
log[導電率］はlog[導電率］の変化の定常状態速度まで
減少した。典型的にはこれは８〜１５分間要した。log
[導電率］の変化がやがて定常状態に達すると試薬をも
はやそれ以上混和することは有害であるが、それは混合
物が“固くなった”コロイド懸濁物を形成するからであ
る。これは誘電計出力のモニタリングで容易に回避され
た。ＤＥＴＯＳＵはlog[導電率］の変化の定常状態にや
がて達すると重合を開始させるために加えられた。
III マイクロジエレクトロメーター（Eumetric System
III Microdielectrometer)、マイクロメットインストル
メンツ（Micromet Instruments) 〕は混和プロセスがモ
ニターできるように混和ブレードのすぐ近くでバッチミ
キサー〔アトランティック・リレーチＡＲ−２ＣＶヘリ
コーンミキサー（Atlantic Research AR-2CV Helicone
Mixer)〕の内壁にテーピングされた。混和室は反応の進
行前に乾燥窒素でパージされた。ポリオール類（テトラ
エチレングリコール、１，６−ヘキサンジオール及び
１，２，６−ヘキサントリオール）がバッチミキサー
（５０℃）中に入れられ、攪拌が開始された。ヘキサン
ジオールが触媒／溶解してポリオール類がブレンドされ
るに従い、log[導電率］が増加した。log[導電率］の変
化速度が定常状態に達したとき、前ブレンド MgO／イベ
ルメクチン粉末がミキサーに加えられた。この混合物の
log[導電率］はlog[導電率］の変化の定常状態速度まで
減少した。典型的にはこれは８〜１５分間要した。log
[導電率］の変化がやがて定常状態に達すると試薬をも
はやそれ以上混和することは有害であるが、それは混合
物が“固くなった”コロイド懸濁物を形成するからであ
る。これは誘電計出力のモニタリングで容易に回避され
た。ＤＥＴＯＳＵはlog[導電率］の変化の定常状態にや
がて達すると重合を開始させるために加えられた。
【００３３】誘電計読出しもバッチミキサーにおける重
合速度の指標である。log[導電率］に関する減少速度は
粘度増加が継時的に測定される粘度計において重合速度
をモニターすることと類似している。双方の方法におい
て、log[粘度］の増加は重合の初期相中（即ち、ゲル化
点及び最終硬化前）における反応時間と比例していた。
比例関係は粘度測定モニタリングによる重合速度と誘電
モニタリングによる重合速度との間に存在している（実
施例２）。
合速度の指標である。log[導電率］に関する減少速度は
粘度増加が継時的に測定される粘度計において重合速度
をモニターすることと類似している。双方の方法におい
て、log[粘度］の増加は重合の初期相中（即ち、ゲル化
点及び最終硬化前）における反応時間と比例していた。
比例関係は粘度測定モニタリングによる重合速度と誘電
モニタリングによる重合速度との間に存在している（実
施例２）。
【００３４】MgO を均一に懸濁させる上で十分高いが但
しＦＥＰチューブの充填を可能にするほど十分低い粘度
で混合物を分配するには、重合混合物の粘度が既知であ
ることを要する。誘電計は混和プロセスの中断なしにこ
の粘度をリアルタイムモニターリングする上で容易な方
法である。混合物の実際の粘度と誘電計で行われたlog
[導電率］測定値との間には関係がある（実施例３）。
粘度はハーク（Haake)ＲＶ１２粘度計（１００ sec-1で
５０℃）で定期的に測定された。log 誘電率の変化は５
０℃における重合開始から粘度サンプルが抜取られたと
きまでの誘電率測定値の差異から計算されたlog[導電
率］はln［粘度］の一次関数であった。処方物を適正に
分配するために要求されるlog[導電率］の変化を調べる
ため、内径０．９mmＦＥＰチュービング中への押出し速
度が一定の１トン力が測定された。約１．５ft／min の
分配速度が良好なMgO 懸濁及び高収率の型充填と関連し
ていた（即ち、長いチュービングが充填できた）。この
押出し速度はlog[導電率］の変化が約−１．３のときに
得られた。
しＦＥＰチューブの充填を可能にするほど十分低い粘度
で混合物を分配するには、重合混合物の粘度が既知であ
ることを要する。誘電計は混和プロセスの中断なしにこ
の粘度をリアルタイムモニターリングする上で容易な方
法である。混合物の実際の粘度と誘電計で行われたlog
[導電率］測定値との間には関係がある（実施例３）。
粘度はハーク（Haake)ＲＶ１２粘度計（１００ sec-1で
５０℃）で定期的に測定された。log 誘電率の変化は５
０℃における重合開始から粘度サンプルが抜取られたと
きまでの誘電率測定値の差異から計算されたlog[導電
率］はln［粘度］の一次関数であった。処方物を適正に
分配するために要求されるlog[導電率］の変化を調べる
ため、内径０．９mmＦＥＰチュービング中への押出し速
度が一定の１トン力が測定された。約１．５ft／min の
分配速度が良好なMgO 懸濁及び高収率の型充填と関連し
ていた（即ち、長いチュービングが充填できた）。この
押出し速度はlog[導電率］の変化が約−１．３のときに
得られた。
【００３５】インプラント処方物の最終硬化も誘電計で
モニターできる。硬化曲線はlog[導電率］値を示すが、
これはlog[導電率］に関して継時的に定常状態変化まで
減少する。経時的なlog[導電率］の変化とポリマーの引
張強度との間には関係が存在する。硬化が進むに従い、
架橋（又は重合度）の指標である引張強度は最大値まで
増加する。同様に硬化が進むに従い、log[導電率］の変
化も継時的に低い値（約−２×１０-4 log［導電率］／
min ）まで減少する。サンプルの過硬化はポリマーの分
解のせいで引張強度を減少させる。これはlog[導電率］
の変化を継時的に増加させる。したがってlog[導電率］
の変化をモニターすることにより、最大の硬化（即ち最
大の架橋）が実現できる。
モニターできる。硬化曲線はlog[導電率］値を示すが、
これはlog[導電率］に関して継時的に定常状態変化まで
減少する。経時的なlog[導電率］の変化とポリマーの引
張強度との間には関係が存在する。硬化が進むに従い、
架橋（又は重合度）の指標である引張強度は最大値まで
増加する。同様に硬化が進むに従い、log[導電率］の変
化も継時的に低い値（約−２×１０-4 log［導電率］／
min ）まで減少する。サンプルの過硬化はポリマーの分
解のせいで引張強度を減少させる。これはlog[導電率］
の変化を継時的に増加させる。したがってlog[導電率］
の変化をモニターすることにより、最大の硬化（即ち最
大の架橋）が実現できる。
【００３６】下記実施例は本発明について更に説明する
が、但し特許請求の範囲で示されたように本発明を制限
すると解釈されるべきではない。実施例４は誘電計法
が、誘電計を利用しない慣用的製造方法と比較された場
合に、製造のバッチ毎の再現性をどのように増加させた
かについて記載している。
が、但し特許請求の範囲で示されたように本発明を制限
すると解釈されるべきではない。実施例４は誘電計法
が、誘電計を利用しない慣用的製造方法と比較された場
合に、製造のバッチ毎の再現性をどのように増加させた
かについて記載している。
【００３７】
【実施例】実施例１ 製造方法 ポリオール類（１，２，６−ヘキサントリオール、１，
６−ヘキサンジオール及びテトラエチレングリコール）
及びジケテンアセタール（ＤＥＴＯＳＵ）を使用前に減
圧蒸留で精製及び乾燥させた。薬物（イベルメクチン）
及び安定剤（酸化マグネシウム）を減圧乾燥させた。す
べての操作は低湿度室（６９°Ｆ（２０．６℃）で相対
湿度＝１０％）で行った。
６−ヘキサンジオール及びテトラエチレングリコール）
及びジケテンアセタール（ＤＥＴＯＳＵ）を使用前に減
圧蒸留で精製及び乾燥させた。薬物（イベルメクチン）
及び安定剤（酸化マグネシウム）を減圧乾燥させた。す
べての操作は低湿度室（６９°Ｆ（２０．６℃）で相対
湿度＝１０％）で行った。
【００３８】アトランティック・リサーチ２ＣＶヘリコ
ーンミキサー及びマイクロメットインスルメンツ・ユー
メトリック・システムIII マイクロジエレクトロメータ
ーを設置した。１４″低導電率Ｉ／Ｃチップ誘電計セン
サーを混和ブレードの近くでミキサーボールにテーピン
グした。ミキサーを組立て、５０℃に加熱し、乾燥窒素
で１時間パージした。誘電計は０．０１の双極子カット
オフを用いて１０００Hzで導電率データを集められるよ
うにセットした。
ーンミキサー及びマイクロメットインスルメンツ・ユー
メトリック・システムIII マイクロジエレクトロメータ
ーを設置した。１４″低導電率Ｉ／Ｃチップ誘電計セン
サーを混和ブレードの近くでミキサーボールにテーピン
グした。ミキサーを組立て、５０℃に加熱し、乾燥窒素
で１時間パージした。誘電計は０．０１の双極子カット
オフを用いて１０００Hzで導電率データを集められるよ
うにセットした。
【００３９】ミキサーボールに最初にテトラエチレング
リコール６．５３６６ｇ、１，２，６−ヘキサントリオ
ール６．０２４８ｇ及び１，６−ヘキサンジオール１
５．９１０９ｇを加えた。ミキサーをスピード６にセッ
トし、誘電計プログラムを始動させて重合をモニターし
た。log[導電率］の変化は８分間後に０．００４／min
の定常状態値（log[導電率］＝−７．１６３）まで減少
したが、これはポリオール類が融解して均一にブレンド
されたことを示す。そのときに酸化マグネシウム（２．
５０２５ｇ）及びイベルメクチン（２０．００２８ｇ）
の前ブレンド混合物を継続的攪拌下でミキサーにゆっく
りと加えた。log[導電率］の変化は更に１１分間後に
０．０１０／min （log[導電率］＝−７．４７０）まで
減少したが、これは薬物が定常状態溶解度に達したこと
を示す。次いでＤＥＴＯＳＵ（４９．０１９３ｇ）を混
合物に加えて重合を開始させ、ミキサー速度をセッティ
ング９に増加させた。重合は−０．０１８９log[導電
率］／min の一定速度で進行した。反応をＤＥＴＯＳＵ
添加から７９分間後に停止させ（log[導電率］＝−８．
７９３）、混合物をミキサーから取出した。重合中にお
けるlog[導電率］の変化は−１．３２３であり、混合物
の測定粘度は（５０℃、ＬＶＴブルックフィールド粘度
計で）１２００cpであった。
リコール６．５３６６ｇ、１，２，６−ヘキサントリオ
ール６．０２４８ｇ及び１，６−ヘキサンジオール１
５．９１０９ｇを加えた。ミキサーをスピード６にセッ
トし、誘電計プログラムを始動させて重合をモニターし
た。log[導電率］の変化は８分間後に０．００４／min
の定常状態値（log[導電率］＝−７．１６３）まで減少
したが、これはポリオール類が融解して均一にブレンド
されたことを示す。そのときに酸化マグネシウム（２．
５０２５ｇ）及びイベルメクチン（２０．００２８ｇ）
の前ブレンド混合物を継続的攪拌下でミキサーにゆっく
りと加えた。log[導電率］の変化は更に１１分間後に
０．０１０／min （log[導電率］＝−７．４７０）まで
減少したが、これは薬物が定常状態溶解度に達したこと
を示す。次いでＤＥＴＯＳＵ（４９．０１９３ｇ）を混
合物に加えて重合を開始させ、ミキサー速度をセッティ
ング９に増加させた。重合は−０．０１８９log[導電
率］／min の一定速度で進行した。反応をＤＥＴＯＳＵ
添加から７９分間後に停止させ（log[導電率］＝−８．
７９３）、混合物をミキサーから取出した。重合中にお
けるlog[導電率］の変化は−１．３２３であり、混合物
の測定粘度は（５０℃、ＬＶＴブルックフィールド粘度
計で）１２００cpであった。
【００４０】反応混合物を最終硬化段階のために製造し
た。混合物は環境温度（約２０℃）において均等な液圧
（１トン）下で２５個のプラスチックチューブ（ＦＥＰ
１００チュービング；内径０．９mm、外径１／１６″）
中に分配した。誘電計センサーをバッチミキサーから取
出し、反応混合物で充填された５mlナルジーン（Nalgen
e)キャップ付きバイアル中に浸漬した。充填されたＦＥ
Ｐチュービング及び誘電計センサー／バイアルを６０℃
オーブンに入れて重合、即ち硬化を完了させた。誘電計
は０．０１の双極子カットオフを用いて０．００１Hzで
誘電率データを集められるようにセットした。log[導電
率］の変化は４０．５時間後に０．０００１６７／min
の定常状態値まで減少したが、これは硬化が完了したこ
とを示す。サンプルをオーブンから取出し、ＦＥＰチュ
ービングを硬化ポリマーロッドから除いた。
た。混合物は環境温度（約２０℃）において均等な液圧
（１トン）下で２５個のプラスチックチューブ（ＦＥＰ
１００チュービング；内径０．９mm、外径１／１６″）
中に分配した。誘電計センサーをバッチミキサーから取
出し、反応混合物で充填された５mlナルジーン（Nalgen
e)キャップ付きバイアル中に浸漬した。充填されたＦＥ
Ｐチュービング及び誘電計センサー／バイアルを６０℃
オーブンに入れて重合、即ち硬化を完了させた。誘電計
は０．０１の双極子カットオフを用いて０．００１Hzで
誘電率データを集められるようにセットした。log[導電
率］の変化は４０．５時間後に０．０００１６７／min
の定常状態値まで減少したが、これは硬化が完了したこ
とを示す。サンプルをオーブンから取出し、ＦＥＰチュ
ービングを硬化ポリマーロッドから除いた。
【００４１】硬化サンプルは薬物及び安定剤含量、ポリ
マー架橋と薬物放出性能に関して分析した。サンプルは
２０．２±０．１wt％イベルメクチンを含有しており、
その全量のうち３９．２±０．５％は共有結合で組込ま
れた（即ち、ポリマー主鎖に結合された）。測定された
安定剤含有率は２．６４±０．０５wt％ MgOであった。
完全に組込まれた（ヒドロキシル基の３つが反応した）
１，２，６−ヘキサントリオールの量は２．９１±０．
０５wt％であった。引張強度は６．３±０．４ksi（Ａ
ＳＴＭ Ｄ−６３８；５cm／min 、７０°Ｆ（２１．１
℃））であった。インビトロイベルメクチン溶解速度は
pH５の３０％イソプロパノール溶解媒体（３７℃）中に
おいて５．８±０．２％／hrであった。
マー架橋と薬物放出性能に関して分析した。サンプルは
２０．２±０．１wt％イベルメクチンを含有しており、
その全量のうち３９．２±０．５％は共有結合で組込ま
れた（即ち、ポリマー主鎖に結合された）。測定された
安定剤含有率は２．６４±０．０５wt％ MgOであった。
完全に組込まれた（ヒドロキシル基の３つが反応した）
１，２，６−ヘキサントリオールの量は２．９１±０．
０５wt％であった。引張強度は６．３±０．４ksi（Ａ
ＳＴＭ Ｄ−６３８；５cm／min 、７０°Ｆ（２１．１
℃））であった。インビトロイベルメクチン溶解速度は
pH５の３０％イソプロパノール溶解媒体（３７℃）中に
おいて５．８±０．２％／hrであった。
【００４２】実施例２ 誘電計重合速度対粘度計重合速度の相互関係 実施例１で記載されたのと同じ組成物の４つの個別的バ
ッチを実施例１で示されたような誘電計モニター重合プ
ロセスにより製造した。これらの４バッチは様々な純度
及び含水率の異なる組の試薬を含有しており、このため
異なる速度で重合した。同じ４バッチは粘度計重合速度
をモニターするため下記方法を用いて再び製造した。試
薬（全量５ｇ）は５０℃においてハークＲＶ−１２粘度
計のＳＶII測定システムカップにいれて秤量した。改修
された２−パドルスターラーが１００rpm で試薬を混和
し、その際に粘度の増加はリアルタイムでモニターし
た。ln［粘度］は最初の１０分間の混和後継時的に直線
的であったため、重合速度はln［粘度］vs時間プロット
の勾配からモニターできた。下記結果は粘度計及び誘電
計双方のモニタリングで測定した場合に４バッチの重合
速度間で良好な関係があることを示した。 粘度計重合速度 誘電計重合速度 バッチ＃ （ln［粘度］／min) （log[導電率］／min) ─────────────────────────────── １ ２．４７２ −０．０７０６ ２ １．１６１ −０．０６２６ ３ ０．２２０ −０．０１６５ ４ ０．１６２ −０．０１４３ ───────────────────────────────
ッチを実施例１で示されたような誘電計モニター重合プ
ロセスにより製造した。これらの４バッチは様々な純度
及び含水率の異なる組の試薬を含有しており、このため
異なる速度で重合した。同じ４バッチは粘度計重合速度
をモニターするため下記方法を用いて再び製造した。試
薬（全量５ｇ）は５０℃においてハークＲＶ−１２粘度
計のＳＶII測定システムカップにいれて秤量した。改修
された２−パドルスターラーが１００rpm で試薬を混和
し、その際に粘度の増加はリアルタイムでモニターし
た。ln［粘度］は最初の１０分間の混和後継時的に直線
的であったため、重合速度はln［粘度］vs時間プロット
の勾配からモニターできた。下記結果は粘度計及び誘電
計双方のモニタリングで測定した場合に４バッチの重合
速度間で良好な関係があることを示した。 粘度計重合速度 誘電計重合速度 バッチ＃ （ln［粘度］／min) （log[導電率］／min) ─────────────────────────────── １ ２．４７２ −０．０７０６ ２ １．１６１ −０．０６２６ ３ ０．２２０ −０．０１６５ ４ ０．１６２ −０．０１４３ ───────────────────────────────
【００４３】実施例３ 誘電率測定と粘度測定との相互関係 実施例１で記載されたのと同じ組成物の５つの個別的バ
ッチを実施例１で示されたような誘電計モニター重合プ
ロセスにより製造した。重合中の様々な時間に、反応混
合物のサンプルを（５０℃、１００rpm 、ＳＶII測定シ
ステムを有するハークＲＶ−１２で）粘度測定のために
取出した。log[導電率］の変化は重合の開始時（５０
℃）とサンプルが抜取られたときまでの誘電率の差異か
ら計算した。下記結果は誘電計で測定されたlog[導電
率］がハーク粘度計で測定されたln［粘度］と比例する
ことを示した。内径０．９mmＦＥＰチュービング中で混
合物を適正に成形するために要求されるlog[導電率］の
変化を調べるため、分配速度を一定の１トン液圧力で測
定した。約１．５ft／min の分配速度のとき良好なMgO
分散及び高チューブ充填収率を伴った。この最良分配速
度はlog[導電率］の変化が約−１．３であるときに得ら
れた。 バッチ＃ ln［粘度］ log[導電率］の変化 分配速度（ft／min) ─────────────────────────────────── １ ５．８３８ −０．７４２ −− １ ６．０７５ −１．０１６ ２．８６ １ ６．５４５ −１．３０１ −− ２ ６．５９６ −１．３１２ −− ３ ６．６３９ −１．３４３ １．４０ １ ６．８８３ −１．５１１ １．０８ ４ ６．４０７ −１．７１０ ０．３５ １ ７．７２４ −１．９９０ −− ５ ７．８５６ −２．０５４ ０．２３ ───────────────────────────────────
ッチを実施例１で示されたような誘電計モニター重合プ
ロセスにより製造した。重合中の様々な時間に、反応混
合物のサンプルを（５０℃、１００rpm 、ＳＶII測定シ
ステムを有するハークＲＶ−１２で）粘度測定のために
取出した。log[導電率］の変化は重合の開始時（５０
℃）とサンプルが抜取られたときまでの誘電率の差異か
ら計算した。下記結果は誘電計で測定されたlog[導電
率］がハーク粘度計で測定されたln［粘度］と比例する
ことを示した。内径０．９mmＦＥＰチュービング中で混
合物を適正に成形するために要求されるlog[導電率］の
変化を調べるため、分配速度を一定の１トン液圧力で測
定した。約１．５ft／min の分配速度のとき良好なMgO
分散及び高チューブ充填収率を伴った。この最良分配速
度はlog[導電率］の変化が約−１．３であるときに得ら
れた。 バッチ＃ ln［粘度］ log[導電率］の変化 分配速度（ft／min) ─────────────────────────────────── １ ５．８３８ −０．７４２ −− １ ６．０７５ −１．０１６ ２．８６ １ ６．５４５ −１．３０１ −− ２ ６．５９６ −１．３１２ −− ３ ６．６３９ −１．３４３ １．４０ １ ６．８８３ −１．５１１ １．０８ ４ ６．４０７ −１．７１０ ０．３５ １ ７．７２４ −１．９９０ −− ５ ７．８５６ −２．０５４ ０．２３ ───────────────────────────────────
【００４４】実施例４ 誘電計モニタリング操作で製造されたバッチの再現性 実験は誘電計で重合をモニターする利点について証明す
るために実施した。実施例１で記載されたのと同じ組成
物の１０の個別的バッチを実施例１で示されたような誘
電計モニター重合プロセスにより製造した。実施例１で
記載されたのと同じ組成物の１１の他の個別的バッチを
同様の重合プロセスで、但し誘電計なしに製造した。非
誘電計プロセスにおける差異は：ｉ）ポリオール溶解及
び混和を視覚的にモニターしただけである（ポリオール
溶解又は混和のモニターなし）；ii）イベルメクチン及
びMgO をＤＥＴＯＳＵ添加の２〜５分間前に混和した
（薬物溶解のモニターなし）；iii)混合物が型に分配す
るために適した粘度であるという“感触に思えた”とき
に重合混合物を型に分配させた（粘度のモニターな
し）；及び（iv) 硬化時間を２２時間にセットした（硬
化のモニターなし）ことであった。
るために実施した。実施例１で記載されたのと同じ組成
物の１０の個別的バッチを実施例１で示されたような誘
電計モニター重合プロセスにより製造した。実施例１で
記載されたのと同じ組成物の１１の他の個別的バッチを
同様の重合プロセスで、但し誘電計なしに製造した。非
誘電計プロセスにおける差異は：ｉ）ポリオール溶解及
び混和を視覚的にモニターしただけである（ポリオール
溶解又は混和のモニターなし）；ii）イベルメクチン及
びMgO をＤＥＴＯＳＵ添加の２〜５分間前に混和した
（薬物溶解のモニターなし）；iii)混合物が型に分配す
るために適した粘度であるという“感触に思えた”とき
に重合混合物を型に分配させた（粘度のモニターな
し）；及び（iv) 硬化時間を２２時間にセットした（硬
化のモニターなし）ことであった。
【００４５】下記結果は誘電計の使用がポリマーの製造
再現性を増加させ、ポリマーへのイベルメクチン及び
１，２，６−ヘキサントリオールの組込みを増加させる
（架橋を増加させる）ことを示した。誘電計法に対して
誘電計なしに製造されたバッチに関する結果の平均及び
範囲を比較した場合、下記のことが注目できる：ｉ）イ
ベルメクチン含有率は平均して理論値に近かった；ii）
結合イベルメクチン含有率は平均して高く、低い標準偏
差を有していた；iii) MgO含有率は平均して理論値に近
く、低い標準偏差を有していた；iv）ポリマー中に（架
橋剤として）完全に結合された１，２，６−ヘキサント
リオールの量は平均して高かった；ｖ）溶解速度（３７
℃、pH５の３０％イソプロパノール）は平均して低く、
低い標準偏差を有していた。 10 バッチ誘電計法 11バッチ他の方法 11バッチ他の方法 試験法 (avg ＋ std) * (avg ＋ std) * (min−max) ─────────────────────────────────── イベルメクチン 19.8 ± 0.3 19.4 ± 0.2 19.0 − 19.6 全 wt ％ 結合イベルメク 40.0 ± 0.9 33.7 ± 3.6 28.8 − 39.0 チン％ MgO wt％ 2.67 ± 0.03 2.83 ± 0.14 2.63 − 3.03 １，２，６−HT 3.1 ± 0.2 2.8 ± 0.3 2.32 − 3.28 架橋剤 wt ％ 溶解速度(%/hr) 6.2 ± 0.4 7.1 ± 0.9 6.06 − 8.35 引張強度(ksi) 6.5 ± 0.2 6.4 ± 0.3 5.94 − 6.78 ─────────────────────────────────── * ５反復試験の平均±標準偏差
再現性を増加させ、ポリマーへのイベルメクチン及び
１，２，６−ヘキサントリオールの組込みを増加させる
（架橋を増加させる）ことを示した。誘電計法に対して
誘電計なしに製造されたバッチに関する結果の平均及び
範囲を比較した場合、下記のことが注目できる：ｉ）イ
ベルメクチン含有率は平均して理論値に近かった；ii）
結合イベルメクチン含有率は平均して高く、低い標準偏
差を有していた；iii) MgO含有率は平均して理論値に近
く、低い標準偏差を有していた；iv）ポリマー中に（架
橋剤として）完全に結合された１，２，６−ヘキサント
リオールの量は平均して高かった；ｖ）溶解速度（３７
℃、pH５の３０％イソプロパノール）は平均して低く、
低い標準偏差を有していた。 10 バッチ誘電計法 11バッチ他の方法 11バッチ他の方法 試験法 (avg ＋ std) * (avg ＋ std) * (min−max) ─────────────────────────────────── イベルメクチン 19.8 ± 0.3 19.4 ± 0.2 19.0 − 19.6 全 wt ％ 結合イベルメク 40.0 ± 0.9 33.7 ± 3.6 28.8 − 39.0 チン％ MgO wt％ 2.67 ± 0.03 2.83 ± 0.14 2.63 − 3.03 １，２，６−HT 3.1 ± 0.2 2.8 ± 0.3 2.32 − 3.28 架橋剤 wt ％ 溶解速度(%/hr) 6.2 ± 0.4 7.1 ± 0.9 6.06 − 8.35 引張強度(ksi) 6.5 ± 0.2 6.4 ± 0.3 5.94 − 6.78 ─────────────────────────────────── * ５反復試験の平均±標準偏差
【００４６】実施例５ ポリアセタールの製造 ポリアセタール／イベルメクチン生物分解性ポリマーは
ＤＥＴＯＳＵの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イルカルボキシレート（ビニルエーテル／ヒドロキシ
ル化学量論量＝０．１〜１．５）を用いて実施例１で示
された誘電計モニター操作により産生される。
ＤＥＴＯＳＵの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イルカルボキシレート（ビニルエーテル／ヒドロキシ
ル化学量論量＝０．１〜１．５）を用いて実施例１で示
された誘電計モニター操作により産生される。
【図１】本発明に従い製造された棒形インプラントにつ
いて示す。
いて示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年５月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギャイレン エム．ツェントナー アメリカ合衆国，66046 カンサス，ロー レンス，バーディス コート 2628
Claims (10)
- 【請求項１】 ２以上のヒドロキシル官能基を有した有
益剤を含む生物侵食性ポリ（オルトエステル）又はポリ
アセタールポリマーの製造方法であって、 ポリ（オルトエステル）結合安定剤又はポリアセタール
結合安定剤の存在下において （ａ）ジケテンアセタール又はジビニルエーテル （ｂ）有益剤及び （ｃ）ポリオールモノマー の縮合からなり、その場合に （ｉ）有益剤及び安定剤がポリオールに加えられ、得ら
れた混合物は log［導電率］の変化が実質上一定になる
まで攪拌される；及び （ii) 次いでジケテンアセタール又はジビニルエーテル
が攪拌混合物に加えられ、縮合反応はポリ（オルトエス
テル）又はポリアセタールの粘度が安定剤を均一に分散
させる上で十分高くなるまで続けられる；ことを特徴と
する方法。 - 【請求項２】 有益剤が ａ）アベルメクチン類及び ｂ）ミルベマイシン類からなる群より選択される駆虫剤
である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 有益剤が ａ）イベルメクチン ｂ）モキシデクチン ｃ）ネマデクチン ｄ）ミルベマイシン−５−オキシム ｅ）４″−エピアセチルアミノ−４″−デオキシアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ及び ｆ）２２，２３−ジヒドロ−１３−Ｏ−［（２−メトキ
シエトキシ）メチル］アベルメクチン−Ｂ１−アグリコ
ンから選択される、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 各ポリオールモノマーが： （ａ）２〜２０の炭素及び２つのヒドロキシルを有する
直鎖炭化水素 （ｂ）３〜２０の炭素及び２つのヒドロキシルを有する
環状炭化水素 （ｃ）３〜２０の炭素及び３以上のヒドロキシルを有す
る直鎖又は環状炭化水素 （ｄ）４〜２０の炭素及び２以上のヒドロキシルを有す
る分岐状炭化水素 （ｅ）（ｉ）ヒドロキシル以外としての酸素 （ii）窒素 （iii)ハライド （iv）イオウからなる群より選択される１以上のヘテロ
原子を含む（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）群の非環
状又は環状化合物 （ｆ）１以上の炭素がケイ素で置き換えられた（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）群の化合物からなる
群より各々独立して選択される、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 各ポリオールモノマーが１，６−ヘキサ
ンジオール、１，７−ヘプタンジオール、テトラエチレ
ングリコール、トリエチレングリコール及び１，２，６
−ヘキサントリオールからなる群より各々独立して選択
される、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 有益剤がイベルメクチンである、請求項
５記載の方法。 - 【請求項７】 ポリ（オルトエステル）結合安定剤又は
ポリアセタール結合安定剤が炭酸塩類、炭酸水素塩類、
有機アミン類、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムからなる群より
選択される、請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 ポリマーが： （ａ）３，９−ビス（エチリデン）−２，４，８，１０
−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン （ｂ）イベルメクチン （ｃ）テトラエチレングリコール （ｄ）１，６−ヘキサンジオール （ｅ）１，２，６−ヘキサントリオールのモノマー残基
を含むポリ（オルトエステル）である、請求項１記載の
方法。 - 【請求項９】 ポリ（オルトエステル）結合安定剤が酸
化マグネシウムである、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 反応剤及びポリマーの導電率（粘度）
が誘電計によりその場で測定され、それにより再現可能
なコントロールが生物侵食性ポリ（オルトエステル）及
びポリアセタールポリマーの製造におけるすべての添
加、混和、分散、成形及び硬化工程で実現される、請求
項１記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US734843 | 1991-07-24 | ||
| US07/734,843 US5211951A (en) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals |
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|---|---|
| JPH06287148A true JPH06287148A (ja) | 1994-10-11 |
| JPH0733338B2 JPH0733338B2 (ja) | 1995-04-12 |
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