JPH06279384A - ベンゾイルアクリルアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 Ｒ¹ ： 【化２】 （ｎ：０〜３の整数，Ｘ：Ｈ，Ｃｌ，ＣＨ₃ ，Ｙ：Ｈ，
Ｃｌ、但し、Ｘ，Ｙのどちらか一方はＨ） Ｒ² ：Ｈ，ＯＨ，アルコキシ等 Ｒ³ ：Ｈ，アルコキシ等 で表されるベンゾイルアクリルアミド誘導体または薬学
的に許容される塩成分とするチロシンキナーゼ阻害剤。 【効果】 本発明のベンゾイルアクリルアミド誘導体は
製造が容易であるうえに強力なチロシンキナーゼ阻害活
性ならびに癌細胞増殖抑制作用を有しており、副作用の
少ない制癌剤として利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンゾイルアク
リルアミド誘導体に関し、詳細にはチロシン特異的プロ
テインキナーゼ（以下チロシンキナーゼという）阻害活
性を有するベンゾイルアクリルアミド誘導体またはその
薬学的に許容しうる塩に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌の
化学療法においては、多くの物質が医薬として実用化さ
れているが、多くの場合薬効が不十分なだけではなく、
その阻害活性が癌細胞に限定されないため、強い毒性を
有し、結果として副作用が大きな問題となっており必ず
しも満足すべき状況ではない。

【０００３】チロシン特異的プロテインキナーゼ（チロ
シンキナーゼ）は細胞の分化増殖や細胞情報伝達機構に
おいて中心的な機能を司ることがよく知られている。し
たがって細胞内チロシンキナーゼ活性の制御の破綻は、
細胞の分化増殖機構や細胞情報伝達機構の異常をもたら
し、多くの疾患の発症に直接的に関与するものと考えら
れている。特に、癌細胞の増殖においては、その無秩序
で過度の増殖にチロシンキナーゼが深く関わっているこ
とが知られており、疫学的に数多くの癌種においてチロ
シンキナーゼ活性の異常な亢進が見いだされている。こ
のような知見に基づいて、増殖因子受容体のチロシンキ
ナーゼ活性を特異的に阻害する薬剤が新しい作用機序を
持った副作用の少ない制癌剤となることがすでに提案さ
れている。そのようなものに例えば、微生物由来のアー
ブスタチン（Ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、ラベンダスチン
（Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ）、ハービマイシンＡ（Ｈｅ
ｒｂｉｍｙｃｉｎＡ）、ゲニスタイン（Ｇｅｎｉｓｔｅ
ｉｎ）等、化学合成品では、ベンジリデンマロンニトリ
ル誘導体〔特開平２−１３８２３８号公報；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３
２，２３４４ (１９８９）；同，３４，１８９６ (１９
９１）〕、α−シアノケイ皮酸アミド誘導体（特開昭６
３−２２２１５３号公報）、３，５−ジイソプロピル−
４−ヒドロキシスチレン誘導体（特開昭６２−３９５２
２号公報）、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
スチレン誘導体（特開昭６２−３９５２３号公報）、ア
ーブスタチン類縁化合物（特開昭６２−２７７３４７号
公報）等がある。

【０００４】従来のチロシンキナーゼ阻害物質はいずれ
もその阻害活性が充分でなく、制癌剤として使用するに
は未だ満足するものではない。本発明の目的は、容易に
入手でき、特異的に増殖因子受容体のチロシンキナーゼ
阻害物質として高い活性があり、従って従来の制癌剤の
有する副作用のない新しい制癌剤として有用な化合物を
提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を進めた結果、特定構造のベンゾ
イルアクリルアミド誘導体が、他に例を見ないほど強力
なチロシンキナーゼ阻害活性ならびに癌細胞増殖抑制作
用を有することを見い出し本発明に到達した。即ち、本
発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化７】

【０００７】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ は

【０００８】

【化８】

【０００９】（ｎは０〜３の整数を表し、Ｘは水素原
子、塩素原子またはメチル基を表し、Ｙは水素原子また
は塩素原子を表す。但し、ＸとＹのどちらか一方は水素
原子を表す。）を表し、Ｒ² は水素原子または−ＯＲ⁴
（Ｒ⁴ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ ₃ のアルキル基を表
す。）を表し、Ｒ³ は−ＯＲ⁵ （Ｒ⁵ は水素原子または
ハロゲン原子もしくはフェニル基で置換されていてもよ
いＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表す。）を表す。〕で表さ
れるベンゾイルアクリルアミド誘導体または薬学的に許
容されるその塩に存する。以下、本発明につき詳細に説
明する。本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）

【００１０】

【化９】

【００１１】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ は

【００１２】

【化１０】

【００１３】（ｎは０〜３の整数を表し、Ｘは水素原
子、塩素原子またはメチル基を表し、Ｙは水素原子また
は塩素原子を表す。但し、ＸとＹのどちらか一方は水素
原子を表す。）を表し、Ｒ² は水素原子または−ＯＲ⁴
〔Ｒ⁴ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ ₃ のアルキル基（メチ
ル基、プロピル基等）〕を表し、Ｒ³ は−ＯＲ⁵ （Ｒ⁵
は水素原子またはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等）もしくはフェニル基で置
換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基（メチル
基、プロピル基等）を表す。〕を表す。｝で表されるベ
ンゾイルアクリルアミド誘導体または薬学的に許容され
るその塩である本発明の化合物のうち好ましい化合物と
して、（１）Ｒ¹ が

【００１４】

【化１１】

【００１５】（ＸおよびＹは前記定義に同じ。）

【００１６】

【化１２】

【００１７】（Ｙは前記定義に同じ。）または（２）

【００１８】

【化１３】

【００１９】を表し、Ｒ² およびＲ³ がメトキシ基を表
す化合物およびＲ¹ が

【００２０】

【化１４】

【００２１】（Ｙは前記定義に同じ。）を表し、Ｒ² が
水素原子または−ＯＲ⁴ （Ｒ⁴ は水素原子またはメチル
基を表す。）を表し、Ｒ³ が−ＯＲ⁵ （Ｒ⁵ は水素原
子、メチル基、ジフルオロメチル基またはベンジル基を
表す化合物が挙げられる。また（２）のうち、特に好ま
しい化合物として、Ｒ¹ のＹが水素原子を表す化合物ま
たはＲ¹ のＹが塩素原子でＲ² およびＲ³ がヒドロキシ
ル基を表す化合物が挙げられる。

【００２２】また前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイ
ルアクリルアミド誘導体が形成し得る塩としては、例え
ば炭酸塩、重炭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩、あるいは蟻酸塩、プロピオン酸塩、しゅう酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、４
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられ
る。以下、表−１に本発明化合物の好ましい具体例を示
す。

【００２３】

【化１５】

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】

【表３】

【００２７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば次のようなルートで製造できる。

【００２８】

【化１６】

【００２９】（Ｒ¹ 〜Ｒ³ は上記一般式（Ｉ）中で定義
した通りである。） 例えば、上記一般式（II）で表されるアセトフェノン誘
導体とグリオキシ酸を無溶媒、あるいはベンゼン、トル
エン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒など適当な溶媒中、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸（有機酸は溶媒を兼ねることもでき
る）、硫酸、リン酸等の無機酸等の触媒の存在下、ある
いは無触媒で、−５０℃から２００℃、好ましくは２０
℃〜１５０℃の温度で５分間から４８時間、好ましくは
３０分間から５時間反応させ、一般式（III)で表される
ベンゾイルアクリル酸を製造できる。また、化合物（II
I)は、たとえば一般式（IV）で表されるベンゼンまたは
ベンゼン誘導体と無水マレイン酸とを塩化アルミニウ
ム、塩化スズ（II）等の触媒の存在下反応させることに
より（いわゆるフリーデル・クラフト反応の条件下）製
造することもできる。

【００３０】化合物（III)に下記一般式（Ｖ） Ｒ¹ ＮＨ₂ （Ｖ） （Ｒ¹ は上記一般式（Ｉ）中で定義した通りである。）
で表されるアミン類をテトラヒドロフラン、ベンゼン、
ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中または無溶媒
で、縮合剤の存在下または非存在下で縮合させることに
より一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を製造でき
る。縮合剤としては上述の酸および塩基が挙げられるほ
か、オキシ塩化リン、塩化チオニル等の無機縮合剤、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール等の有機縮合剤等が挙げられる。

【００３１】また、例えば化合物（III)に、塩化チオニ
ル、五塩化リン等を反応させ酸ハライドとした後、ある
いは上記化合物（III)にトリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基存在下、ギ酸エチル、ギ酸イソブチル等を作
用させ活性混合酸無水物とした後、トリエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、化合
物（Ｖ）を反応させる方法によっても上記一般式（Ｉ）
で表される化合物を製造できる。

【００３２】また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物
の内、Ｒ² 、Ｒ³ で表される基が−ＯＨである化合物
は、対応するＲ² 、Ｒ³ が、ハロゲン原子またはフェニ
ル基で置換されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基
である化合物（Ｉ）から、塩化メチレン、アセトニトリ
ル等適当な溶媒中、三塩化ホウ素、ヨウ化トリメチルシ
ラン、無水塩化アルミニウム・ピリジン錯体等を作用さ
せる脱アルキル化の条件によっても製造できる。

【００３３】本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合
物、あるいはその塩は、後述に示すごとくチロシンキナ
ーゼ阻害剤として有用であり、その作用に基づき制癌
剤、免疫抑制剤、血小板凝集阻害剤、動脈硬化治療薬、
抗炎症剤等の用途が期待できる。本発明によるチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤の製剤としては、経口、経腸ま
たは非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことがで
きる。具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒
剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤等を挙げること
ができる。

【００３４】本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制
癌剤の担体としては、経口、経腸、その他非経口的に投
与するために適した有機または無機の、固体または液体
の、通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる。具体
的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および
動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコール
がある。製剤中の担体に対する本発明のチロシンキナー
ゼ阻害剤、制癌剤の割合は０．２ｗｔ％〜１００ｗｔ％
の割合で変化させることができる。

【００３５】また、本発明によるチロシンキナーゼ阻害
剤、制癌剤は、これと別の混和できるチロシンキナーゼ
阻害剤、制癌剤、その他医薬を含んでいてもよい。この
場合、本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤が
その製剤中の主成分でなくてもよい。本発明によるチロ
シンキナーゼ阻害剤、制癌剤は一般に所望の作用が副作
用を伴うことなく達成される投与量で投与される。その
具体的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一
般に成人一日当たり１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０
ｍｇ〜５ｇである。本発明の化合物は有効成分として成
人一日当たり１ｍｇ〜５ｇ、更に好ましくは３ｍｇ〜１
ｇ含有されて投与されてもよい。

【００３６】

【実施例】以下、本発明につき合成例および実施例を挙
げて詳細に説明するが、その要旨を超えない限り以下に
限定されるものではない。 合成例１

【００３７】

【化１７】

【００３８】窒素雰囲気下、３，４−ジメトキシアセト
フェノン（１０．００ｇ，５６ｍｍｏｌ）とグリオキシ
ル酸−水和物（５．１１ｇ，５６ｍｍｏｌ）の酢酸１１
ｍｌ溶液を２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、析出した固体をろ別し、酢酸で洗浄した後、加熱乾
燥して、上記カルボン酸７．７５ｇ（収率５９％）を得
た。

【００３９】ｍ．ｐ．１７５〜１７７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．８６
（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ₁ ＝２．０Ｈｚ，Ｊ₂ ＝７．８Ｈｚ），
７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）． 実施例１

【００４０】

【化１８】

【００４１】合成例１で得た上記カルボン酸（３．００
ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）とアニリン（１．１６ｍｌ，１
２．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．３４ｍｌ，
１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌ
に、窒素雰囲気下、氷水浴でオキシ塩化リン（１．４３
ｍｌ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応液を室温
で一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽
出し、有機層を飽和、炭酸水素ナトリウム、１Ｎ塩酸、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ₄ ）、ろ過し
た。減圧濃縮後、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル
で再結晶して上記カルボン酸アミド体１．８５ｇ（収率
４７％）を得た。

【００４２】ｍ．ｐ． １８６〜１８７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．８６
（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１１−７．
１５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１
Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．３Ｈｚ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例１と同様にして下記実施例２〜９の化合物を合成
した。 実施例２

【００４３】

【化１９】

【００４４】収率６４％，ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２１−７．３０（ｍ，１
Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．
５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．
８４（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１４．９Ｈｚ），９．２１（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例３

【００４５】

【化２０】

【００４６】収率４３％，ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．９０
（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈ
ｚ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５４−
７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．９５（ｍ，２
Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１０．２
１（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例４

【００４７】

【化２１】

【００４８】収率４９％，ｍ．ｐ．１４８〜１５１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８
８（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．２０，７．２８
（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．
８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），１０．５（ｂｓ，ｓ）． 実施例５

【００４９】

【化２２】

【００５０】収率４４％，ｍ．ｐ．１４６〜１４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．８５
（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．３０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ），９．１０（ｔ，１Ｈ）． 実施例６

【００５１】

【化２３】

【００５２】収率５１％，ｍ．ｐ．２１５〜２１８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．８７
（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．３３−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．６６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．９４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１０．２９（ｓ，１
Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例７

【００５３】

【化２４】

【００５４】収率１１％，ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．９
０（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），７．０９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．３４−７．４１
（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．０６−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）． 実施例８

【００５５】

【化２５】

【００５６】収率２１％，ｍ．ｐ．１５７〜１５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．９
０（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．２Ｈ
ｚ），７．１０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．３３−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，４Ｈ），８．
０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．３３（ｂ
ｓ，１Ｈ）． 実施例９

【００５７】

【化２６】

【００５８】収率１２％，ｍ．ｐ．１４０℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．９
０（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｍ，１
Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．６０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８
Ｈｚ），８．３６（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例１０

【００５９】

【化２７】

【００６０】実施例１で得た上記カルボン酸アミド体
（３８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１
０ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、−７０℃で三臭化ホウ素の
１ｍｌ溶液５．６０ｍｌを滴下した後徐々に室温に戻
し、その温度で一晩撹拌した後、反応液に氷冷下、水を
加え、１時間撹拌した。析出した固体をろ別し、乾燥し
て上記カテコール体１５０ｍｇ（収率４３％）を得た。

【００６１】ｍ．ｐ．２３０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；６．８７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９−７．１６
（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４４
（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），９．６０（ｂｓ，
１Ｈ），１０．１８（ｂｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂ
ｓ，１Ｈ）． 実施例１１

【００６２】

【化２８】

【００６３】実施例１０と同様にして上記カテコール体
を収率３２％で得た。 ｍ．ｐ．２５０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；６．８９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８
Ｈｚ），７．３６−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．９３（ｓ，１
Ｈ），９．５５（ｂｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｓ，１
Ｈ），１０．７４（ｂｓ，１Ｈ）． 合成例２

【００６４】

【化２９】

【００６５】合成例１で得た上記カルボン酸（１．５
ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）の二硫化炭素１０ｍｌの懸濁液
に五塩化リン（１．６ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を加え、
１５分間加熱還流した。反応液を冷却後、濃縮して得ら
れた残渣のジクロロメタン５ｍｌ溶液を、氷冷下、濃ア
ンモニア水５ｍｌに加えた。析出した固体をろ別し、１
Ｎ ＮａＯＨ、水の順で洗浄した後、乾燥し、上記カル
ボン酸アミド体９００ｍｇ（収率６０％）を得た。

【００６６】ｍ．ｐ．１８８−１９０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．８５
（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，
１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．
８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．８５（ｓ，
１Ｈ）． 実施例１２

【００６７】

【化３０】

【００６８】合成例２で得られた上記カルボン酸アミド
体（２５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のピリジン１ｍｌ
溶液に塩化ベンゾイル（０．１４ｍｌ，１．１７ｍｍｏ
ｌ）を氷浴上滴下した。氷浴をはずして５時間撹拌した
後、水、酢酸エチルを加えた。分液後、有機層を１Ｎ塩
酸、飽和重曹水の順で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣をＳｉＯ₂ カ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン／酢酸エチ
ル：２／１）にて精製し、上記ベンゾイルアミド体１５
０ｍｇ（収率４４％）を得た。

【００６９】ｍｐ １７０−１７３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）；９．９４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３−７．６４（ｍ，４
Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁ ＝１．９Ｈｚ，Ｊ₂
＝８．４２Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例１３

【００７０】

【化３１】

【００７１】合成例１で得た上記カルボン酸（５００ｍ
ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４４
ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２
０ｍｌに、窒素雰囲気下、氷水浴でクロロギ酸イソブチ
ル（０．３３ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）を滴下した後、
反応液を氷水浴上で３０分撹拌した。氷水浴で３−クロ
ロ−ベンジルアミン（０．２９ｍｌ，２．３３ｍｍｏ
ｌ）を滴下後、徐々に室温まで昇温し、２時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ
塩酸、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、ろ過した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチ
ルで再結晶して上記カルボン酸アミド体７００ｍｇ（収
率９２％）を得た。

【００７２】ｍ．ｐ．１５０−１５２℃ 無色針状結晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．９
３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５４（ｂｒｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），
７．１８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．５，２．０Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３３１４，３０８１，２９３
４，１６４０，１５９５，１５６２，１５１６，１４２
０，１３２３，１２９６，１２６７，１２２５，１１６
１，１０２４，９６６，８０６ 実施例１３と同様にして下記実施例１４の化合物を合成
した。 実施例１４

【００７３】

【化３２】

【００７４】収率８８％，ｍ．ｐ．１４８−１５０℃
無色針状結晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；２９０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７
（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．
９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９−７．３
７（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈ
ｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３３０８，２９３８，１６３
８，１５９５，１５５７，１５１４，１４１８，１３３
１，１２９２，１２６３，１１５９，１０２４，９７
０，７５８，７００，６２５

【００７５】

【試験例】本発明の化合物のチロシンキナーゼ阻害活
性、および癌細胞増殖阻害作用について評価するため、
部分的に精製されたヒトＥＧＦ（上皮性細胞増殖因子）
受容体チロシンキナーゼ活性測定系およびヒト癌細胞を
用いた細胞培養系において試験を行なった。

【００７６】（チロシンキナーゼ活性阻害作用） （測定方法）チロシンキナーゼ活性阻害作用は、ヒト扁
平上皮癌由来のＡ４３１細胞株より部分的に精製された
ＥＧＦ受容体を用い、Ｌｉｎｄａ Ｊ．ＰｉｋｅらのＰ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．７９，１４４３（１９８２）記載の
チロシンキナーゼ活性測定方法を改良して行った。

【００７７】詳しい方法は以下の通りである。Ａ４３１
細胞は牛胎児血清（ＦＣＳ）１０％を含むダルベッコ変
法イーグル培地中（ＤＭＥＭ）で３７℃、５％炭酸ガス
下で培養、細胞を１０ｍＭ Ｎ−２−ハイドロキシエチ
ルピペラジノ−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅ
ｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）、０．２５Ｍサッカロース、
０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含む溶液中でホモジネート後３
０００ｇで５分間遠心分離、更にその上清を１００００
×ｇで３０分間遠心分離を行いＡ４３１細胞膜画分を
得、これを酵素源である部分精製ＥＧＦ受容体として測
定に供した。

【００７８】上記のＡ４３１細胞膜画分（１０〜１５μ
ｇ）、１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．７）、２
ｍＭ ＭｎＣｌ₂ 、１０μＭ ＺｎＳＯ₄ 、５０μＭＮ
ａ₃ＶＯ₄ 、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に
溶解した被検物質（終濃度１％ ＤＭＳＯ）の反応混液
に、１００ｎｇ ＥＧＦを加えた後、７５μｇ合成基質
ＲＲ−ＳＲＣペプチド（Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌ
ｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ：配列表の配列番号１）、１
０μＭガンマー³²Ｐ−アデノシン三リン酸（５５．５Ｋ
Ｂｑ）を加えて反応を開始した。

【００７９】この時の容量は６０μｌである。反応は氷
中にて３０分間行い、１０ｍｇ／ｍｌ牛血清アルブミン
を６μｌと２０％トリクロロ酢酸を２５μｌ加えて反応
を停止し、そのまま氷中に３０分間放置した。次に５０
００×ｇで２分間遠心した後、上清を４０μｌサンプリ
ングしてＰ８１ホスホセルロースペーパーに吸着させ
た。

【００８０】これを３０％酢酸水に１５分間浸して固
定、１５％酢酸水に１５分間浸して洗浄し（洗浄は４回
繰り返し行った。）、液体シンチレションカウンターで
Ｐ８１ホスホセルロースペーパーに付着した。³²Ｐのカ
ウントを測定し、この値をＡとした。同時に被検物質を
添加しない反応、被検物質及びＥＧＦ共に添加しない反
応のカウントも測定し、各々Ｂ，Ｃとした。チロシンキ
ナーゼ阻害率は、下記の式により求められる。

【００８１】

【数１】阻害率（％）＝（Ｂ−Ａ／Ｂ−Ｃ）×１００

【００８２】被検物質の添加濃度を変化させて得られた
阻害率よりＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度）を算出した。 （癌細胞増殖阻害作用） （測定方法）ヒト鼻咽腔癌であるＫＢ細胞は、その細胞
表面上にＥＧＦ受容体を過剰に保有している。このＫＢ
細胞を用いて、培養癌細胞の増殖に対する被検物質の効
果の検討を以下の方法で行った。

【００８３】９６ｗｅｌｌ ｄｉｓｈ上にＫＢ細胞を
２．５×１０³ ｃｅｌｌ／ｗｅｌに播種し、１０％ＦＣ
Ｓ，５０Ｕ／ｍｌペニシリン及び５０μｇ／ｍｌストレ
プトマイシン含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）培地中
で、３７℃、５％炭酸ガス条件下で１日培養後、ＤＭＳ
Ｏに溶解した被検物質を培地中に添加し（ＤＭＳＯ終濃
度＜０．１％）、上記条件下で３日間培養した。なお被
検物質は２４時間おきに培地と共に交換した。

【００８４】生細胞数のカウントは、Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｃ．ＡｌｌｅｙらのＣａｎｃｅｒＲｅｓｅｒｃｈ ４
８，５８９（１９８８）記載の測定法を参考に、ＭＴＴ
試薬を用い５５０ｎｍと６５０ｎｍの２波長の比色定量
より求め、その値をａとした。同時に被検物質を加えな
い時の生細胞数のカウントも測定し、その値をｂとし
た。細胞増殖阻害率は、下記の式により求められる。

【００８５】

【数２】阻害率（％）＝（ｂ−ａ）／ｂ×１００

【００８６】被検物質の添加濃度を変化させて得られた
阻害率よりＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度）を算出した。以
上の結果を表−２に示す。尚、表中の化合物番号は表−
１の化合物番号に対応したものである。

【００８７】

【表４】

【００８８】

【発明の効果】本発明のベンゾイルアクリルアミド誘導
体は製造が容易であるうえに強力なチロシンキナーゼ阻
害活性ならびに癌細胞増殖抑制作用を有しており、本発
明化合物を用いたチロシンキナーゼ阻害剤は、副作用の
少ない制癌剤として有用である。

【００８９】

【配列表】 配列番号：１ 配列の長さ：１３ 配列の型：アミノ酸 トロポジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列：Ａｒｇ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ａｓ
ｐ Ａｌａ ＧｌｕＴｙｒ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ
Ｇｌｙ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梅木 裕恵 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 原 啓人 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ は 【化２】 （ｎは０〜３の整数を表し、Ｘは水素原子、塩素原子ま
   たはメチル基を表し、Ｙは水素原子または塩素原子を表
   す。但し、ＸとＹのどちらか一方は水素原子を表す。）
   を表し、Ｒ² は水素原子または−ＯＲ⁴ （Ｒ⁴ は水素原
   子またはＣ₁ 〜Ｃ ₃ のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ
   ³ は−ＯＲ⁵ （Ｒ⁵ は水素原子またはハロゲン原子もし
   くはフェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₃ のア
   ルキル基を表す。）を表す。〕で表されるベンゾイルア
   クリルアミド誘導体または薬学的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が 【化３】 （ＸおよびＹは前記定義に同じ。） 【化４】 （Ｙは前記定義に同じ。）または 【化５】 を表し、Ｒ² およびＲ³ がメトキシ基を表すことを特徴
   とする請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が 【化６】 （Ｙは前記定義に同じ。）を表し、Ｒ² が水素原子また
   は−ＯＲ⁴ （Ｒ⁴ は水素原子またはメチル基を表す。）
   を表し、Ｒ³ が−ＯＲ⁵ （Ｒ⁵ は水素原子、メチル基、
   ジフルオロメチル基またはベンジル基を表すことを特徴
   とする請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ のＹが水素原子であることを特徴と
   する請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ のＹが塩素原子でＲ² およびＲ³ が
   ヒドロキシル基であることを特徴とする請求項３記載の
   化合物。