JPH06211825A - Production of 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide - Google Patents
Production of 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolideInfo
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- JPH06211825A JPH06211825A JP2483693A JP2483693A JPH06211825A JP H06211825 A JPH06211825 A JP H06211825A JP 2483693 A JP2483693 A JP 2483693A JP 2483693 A JP2483693 A JP 2483693A JP H06211825 A JPH06211825 A JP H06211825A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、３−置換−４−ヒドロ
キシ−２−ブテノライドの製造方法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide.
【０００２】３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノラ
イドのうち３位がメチル基の化合物は１３−シス−ビタ
ミンＡ酸の合成原料として有用であることが知られてい
る（特開昭５９−１１６２６３号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９８２（′６８）など参照）。It is known that among 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolides, a compound having a methyl group at the 3-position is useful as a raw material for synthesizing 13-cis-vitamin A acid (JP-A-59-59). 116263, J. Chem.
Soc. , 1982 ('68) and the like).
【０００３】また近年、ある種の３−置換−４−ヒドロ
キシ−２−ブテノライドが制癌効果を持つことも報告さ
れている（特開平４−３１６５６８号公報参照）。Further, in recent years, it has been reported that a certain kind of 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide has an antitumor effect (see JP-A-4-316568).
【０００４】[0004]
【従来の技術】従来、３−置換−４−ヒドロキシ−２−
ブテノライドの製造方法として、次の方法が知られてい
る。すなわち、３−置換−４−オキソ−２−ブテン酸エ
ステル又はその誘導体に塩酸などの酸を作用させる方法
である（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５９４（′６
４））。2. Description of the Related Art Conventionally, 3-substituted-4-hydroxy-2-
The following method is known as a method for producing butenolide. That is, it is a method in which an acid such as hydrochloric acid is allowed to act on a 3-substituted-4-oxo-2-butenoic acid ester or its derivative (J. Chem. Soc., 594 ('6.
4)).
【０００５】しかし、この方法は原料とする３−置換−
４−オキソ−２−ブテン酸エステル自体の合成が煩雑で
あったり、反応収率が必ずしも満足の行くものでなかっ
たりして、実用上問題がある（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ．，４５、５４１（′６２）、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，１６、６２７（′８６）、Ｆｉｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔ．，（４／５）１０２（′８４）など参
照）。However, in this method, 3-substitution-
There is a practical problem because the synthesis of 4-oxo-2-butenoic acid ester itself is complicated and the reaction yield is not always satisfactory (Helv. Chim. A.
cta. , 45, 541 ('62), Syn. Comm
un. , 16, 627 ('86), Finn. Che
m. Lett. , (4/5) 102 ('84), etc.).
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】しかして本発明の目的
は、工業的に入手できるアルデヒドとグリオキシル酸エ
ステル（あるいはグリオキシル酸エステルのヘミアセタ
ール）から容易に合成できるアルドール（３−置換−４
−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸エステル）を原料
として、一工程で、安価にかつ高収率で３−置換−４−
ヒドロキシ−２−ブテノライドの製造方法を提供するこ
とにある。SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention, however, is to provide an aldol (3-substituted-4) which can be easily synthesized from an industrially available aldehyde and a glyoxylic acid ester (or a hemiacetal of a glyoxylic acid ester).
-Oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester) as a raw material in one step at low cost with high yield of 3-substituted-4-
It is to provide a method for producing hydroxy-2-butenolide.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記課
題は、式２According to the present invention, the above-mentioned problems are solved by the formula (2)
【０００８】[0008]
【化３】 で示される３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブ
タン酸エステルに水の存在下で酸を作用させることを特
徴とする式１[Chemical 3] Wherein the acid is allowed to act on the 3-substituted-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester represented by the formula 1
【０００９】[0009]
【化４】 で示される３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライ
ドの製造方法を提供することによって達成できる。[Chemical 4] Can be achieved by providing a method for producing a 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide represented by
【００１０】式２におけるＲ1 およびＲ2 について説明
する。Ｒ1 はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル、アリル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルなどの飽
和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基；フェニル、ｐ−
トリル、ベンジル、フェネチルなどの芳香族炭化水素基
などである。特に、１３−シス−ビタミンＡ酸へと変換
される原料化合物を与える点でＲ1 がメチル基の化合物
は本発明において重要である。Ｒ2 は反応に悪影響を及
ぼさない限り、炭化水素基の種類に特に制限はないが、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ
−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチルなどの炭素数１〜５の
飽和脂肪族炭化水素基が実際的であり、特にメチル基が
好ましい。R 1 and R 2 in the equation 2 will be described. R 1 is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, allyl, butyl, i-butyl, s-butyl; phenyl, p-
And aromatic hydrocarbon groups such as tolyl, benzyl and phenethyl. In particular, a compound in which R 1 is a methyl group is important in the present invention in that it gives a starting compound that is converted to 13-cis-vitamin A acid. R 2 is not particularly limited in the kind of hydrocarbon group as long as it does not adversely affect the reaction,
Methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i
A saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms such as -butyl, s-butyl and pentyl is practical, and a methyl group is particularly preferable.
【００１１】本発明で用いうる酸は、塩酸、硫酸もしく
はリン酸などの無機酸；Ｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸である。特に好ましい酸は塩酸である。酸の量
は、通常、式２の化合物に対して約０．１モル％以上を
用いるが、それよりも大過剰で用いられても差し支えな
い。Acids usable in the present invention are inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid; organic acids such as P-toluenesulfonic acid. A particularly preferred acid is hydrochloric acid. The amount of acid is usually about 0.1 mol% or more based on the compound of formula 2, but a large excess may be used.
【００１２】本発明にしたがう反応は、水が添加された
状態で反応を行うことにより、良好な収率を達成するこ
とができる。水の添加量は特に制限はないが、３−置換
−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸エステルに対
して当量以上の量で用いることが推奨される。The reaction according to the present invention can achieve a good yield by carrying out the reaction with water added. The amount of water added is not particularly limited, but it is recommended to use it in an amount equivalent to or more than the amount of 3-substituted-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester.
【００１３】特開平３−１２７７５９号公報によれば、
３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸エス
テルに無水酢酸を作用させることによって、有利に３−
ホルミル−クロトン酸エステルが得られることが報告さ
れている。また、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，４
５、５４１（′６２）に記載されている、ジブチルアミ
ンを触媒とするプロピオンアルデヒドとグリオキシル酸
ブチルとの反応を本発明者らが追試したところ、３−メ
チル−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸ブチルの
副生が認められた。従って、この反応も通常のアルドー
ル縮合のように３−メチル−４−オキソ−２−ヒドロキ
シ−ブタン酸ブチルの脱水反応を経て、３−ホルミル−
クロトン酸ブチルが生成しているものと推定される。し
かし、３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン
酸エステルを水の存在する酸性条件下で反応させた場
合、高収率で３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノラ
イドが生成することは、全く予想外であった。According to Japanese Patent Laid-Open No. 3-127759,
By reacting 3-substituted-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester with acetic anhydride, preferably 3-
It is reported that a formyl-crotonate ester is obtained. In addition, Helv. Chim. Acta. , 4
5, 541 ('62), the reaction of propionaldehyde and butyl glyoxylate catalyzed by dibutylamine was additionally investigated by the present inventors. As a result, 3-methyl-4-oxo-2-hydroxy- By-product of butyl butanoate was observed. Therefore, this reaction also undergoes a dehydration reaction of butyl 3-methyl-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid like a usual aldol condensation to give 3-formyl-
It is estimated that butyl crotonate is produced. However, when 3-substituted-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester is reacted under acidic conditions in the presence of water, 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide is produced in high yield. Was totally unexpected.
【００１４】なお、本反応は常圧もしくは減圧下で反応
を行い、生成するアルコール類の分離条件下で行うこと
が推奨される。反応温度は室温から１５０℃の温度範
囲、好ましくは８０から１１０℃の温度範囲から選ばれ
る。反応時間は反応条件によっても変化するが、通常、
１０時間以内で反応は完逐する。反応は、例えば式２に
おけるＲ1 及びＲ2 がメチル基である化合物を用いた場
合には、ガスクロマトグラフィー（ＤＣ−５５０、３
ｍ、１８０〜２２０℃、１０℃／分で昇温）で追跡する
ことができる。It is recommended that this reaction is carried out under normal pressure or reduced pressure, and under the conditions for separating the produced alcohols. The reaction temperature is selected from the temperature range of room temperature to 150 ° C., preferably 80 to 110 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction conditions, it is usually
The reaction is completed within 10 hours. The reaction is, for example, when R 1 and R 2 in Formula 2 with a compound which is methyl group, gas chromatography (DC-550,3
m, 180-220 ° C., 10 ° C./min temperature rise).
【００１５】反応終了後、例えば塩酸を酸として用いた
ときには、そのまま減圧下で塩酸及び水を留去して、式
１の化合物を得ることができる。これらは、さらに蒸
留、再結もしくはクロマトグラフィーに付することによ
り、高純度化することができる。After completion of the reaction, for example, when hydrochloric acid is used as the acid, hydrochloric acid and water can be distilled off under reduced pressure as it is to obtain the compound of formula 1. These can be highly purified by further subjecting them to distillation, reconstitution or chromatography.
【００１６】なお、本発明で原料となる式２の３−置換
−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸エステルは、
たとえば式３The 3-substituted-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester of formula 2, which is the starting material in the present invention, is
For example, Equation 3
【００１７】[0017]
【化５】 で示されるアルデヒドと式４[Chemical 5] Aldehyde and formula 4
【００１８】[0018]
【化６】 で示されるグルオキシル酸エステルもしくはそのヘミア
セタールをアルドール縮合することによって、容易に製
造することができる（例えば特開平３−１２７７５９号
公報参照）。[Chemical 6] It can be easily produced by aldol-condensing the glucoxylic acid ester represented by or its hemiacetal (see, for example, JP-A-3-127759).
【００１９】[0019]
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 実施例１ ２００ｍｌの三口フラスコに３−メチル−４−オキソ−
２−ヒドロキシ−ブタン酸メチル１４．５ｇ及び２０％
塩酸水７０ｇを取った。三口フラスコには約２０ｃｍの
ビグリュウ塔を立てた。常圧下で、２０分間リフラック
スした後、トップ温度約６０℃で低沸物の留出を開始し
た。トップ温度は徐々に上昇し、１００℃となったとこ
ろで反応を終了した。６．０ｇが留出した。反応時間は
３時間であった。反応混合物をエバポレーターで、減圧
下に水及び塩酸を留去した。９．７ｇの褐色油分が残っ
た。このものを真空条件下で蒸留し、ほとんど無色の沸
点〜１４０℃／１ｍｍＨｇの留分８．７４ｇを得た。ガ
スクロマトグラフィー（ＤＣ−５５０、３ｍ、１８０〜
２２０℃（１０℃／分で昇温））分析の結果、純度は９
８．９４％であった。このものは放置しておくと、結晶
化した。収率９３％。 実施例２〜５ 実施例１の３−メチル−４−オキソ−２−ヒドロキシ−
ブタン酸メチル１４．５ｇ（８１．５ｍｍｍｏｌ）の代
わりに、下記のブタン酸エステル誘導体を当モル使用し
て、実施例１と同様な反応操作を行い、対応する３−置
換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライドを得た。結果を
表１に示す。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 3-Methyl-4-oxo-in a 200 ml three-necked flask.
Methyl 2-hydroxybutanoate 14.5 g and 20%
70 g of hydrochloric acid water was taken. A Vigreux tower of about 20 cm was set up in the three-necked flask. After refluxing for 20 minutes under normal pressure, distillation of the low boiling point was started at a top temperature of about 60 ° C. The top temperature gradually increased, and the reaction was terminated when the top temperature reached 100 ° C. 6.0 g was distilled. The reaction time was 3 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to remove water and hydrochloric acid. 9.7 g of brown oil remained. This product was distilled under vacuum conditions to obtain 8.74 g of an almost colorless fraction having a boiling point of 140 ° C./1 mmHg. Gas chromatography (DC-550, 3m, 180-
As a result of analysis at 220 ° C. (temperature rise at 10 ° C./min), the purity is 9
It was 8.94%. This product crystallized when left standing. Yield 93%. Examples 2-5 3-methyl-4-oxo-2-hydroxy-of Example 1
In place of 14.5 g (81.5 mmol) of methyl butanoate, the following butanoic acid ester derivative was used in an equimolar manner, and the same reaction operation as in Example 1 was carried out to obtain the corresponding 3-substituted-4-hydroxy-2. Obtained butenolide. The results are shown in Table 1.
【００２０】[0020]
【表１】 [Table 1]
【００２１】[0021]
【発明の効果】本発明によれば、３−置換−４−オキソ
−２−ヒドロキシ−ブタン酸エステルに酸を作用させる
ことにより、１３−シス−ビタミンＡ酸などの原料とし
て有用な３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライド
を容易に製造することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a 3-substituted-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester is treated with an acid so that it can be used as a raw material for 13-cis-vitamin A acid. -4-Hydroxy-2-butenolide can be easily produced.
Claims (2)
タン酸エステルに水の存在下で酸を作用させることを特
徴とする式１ 【化２】 で示される３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライ
ドの製造方法。1. Formula 2 An acid is reacted with a 3-substituted-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester represented by the formula 1 in the presence of water. A method for producing a 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide represented by:
メチル−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸エステ
ルに塩酸を作用させることを特徴とする請求項１記載の
製造方法。2. A compound represented by the formula 2, wherein R 1 is a methyl group.
The method according to claim 1, wherein hydrochloric acid is allowed to act on the methyl-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid ester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02483693A JP3159413B2 (en) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | Method for producing 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide |
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|---|---|---|---|
| JP02483693A JP3159413B2 (en) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | Method for producing 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211825A true JPH06211825A (en) | 1994-08-02 |
| JP3159413B2 JP3159413B2 (en) | 2001-04-23 |
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|---|---|---|---|
| JP02483693A Expired - Fee Related JP3159413B2 (en) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | Method for producing 3-substituted-4-hydroxy-2-butenolide |
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|---|---|
| JP (1) | JP3159413B2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0735032A3 (en) * | 1995-03-27 | 1997-04-09 | Basf Ag | Method for preparing 5-hydroxy-4-methyl-2(5H)-furanone |
| JP2002507596A (en) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | Method for producing 13-cis retinoic acid |
-
1993
- 1993-01-20 JP JP02483693A patent/JP3159413B2/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0735032A3 (en) * | 1995-03-27 | 1997-04-09 | Basf Ag | Method for preparing 5-hydroxy-4-methyl-2(5H)-furanone |
| JP2002507596A (en) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | Method for producing 13-cis retinoic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3159413B2 (en) | 2001-04-23 |
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