JPH06206869A - 抗癌性化合物 - Google Patents
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- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は抗癌性組成物に使用される化合物を
供することにある。 【構成】 式: 【化1】 (式中、R1、R2、R4及びR5は同一又は異なりそ
して各々は水素原子又は低級アルキル基であり、R3は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はアミノ置換
フェニル基であり;そしてXは−CH−,=N−又は−
NHであり、これによって基Xを含有する環はベンゼ
ン、ピリジン又はジヒドロピリジン環である)のアザア
ントラセントリオンは抗癌活性を有する。
供することにある。 【構成】 式: 【化1】 (式中、R1、R2、R4及びR5は同一又は異なりそ
して各々は水素原子又は低級アルキル基であり、R3は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はアミノ置換
フェニル基であり;そしてXは−CH−,=N−又は−
NHであり、これによって基Xを含有する環はベンゼ
ン、ピリジン又はジヒドロピリジン環である)のアザア
ントラセントリオンは抗癌活性を有する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗癌性化合物及びこれら
を含有する医薬組成物に関する。
を含有する医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】ジアザキノマイシンはバクテリアからの
二次代謝産物の日常の研究中に見出された天然の1,8
−ジアザアントラキノンである。〔S.Omura等、
J.Antibiotics,35,1425(148
2)、及びS.Omura等、Tetrahedron
Letters,24,3643(1963)〕。こ
れはチミダイレート合成酵素を阻害する性能の故に、グ
ラム陽性菌に対して良好な活性を示す。〔S.Omur
a等、J,Antibiotics,38,1016
(2985)、及びM.Murata等、T.Miya
saka,H.Tanaka,S.Omura,J.A
ntibiotics,38,1025(198
5)〕、しかしながら、ジアザキノマイシンAは抗癌剤
として不活性である。
二次代謝産物の日常の研究中に見出された天然の1,8
−ジアザアントラキノンである。〔S.Omura等、
J.Antibiotics,35,1425(148
2)、及びS.Omura等、Tetrahedron
Letters,24,3643(1963)〕。こ
れはチミダイレート合成酵素を阻害する性能の故に、グ
ラム陽性菌に対して良好な活性を示す。〔S.Omur
a等、J,Antibiotics,38,1016
(2985)、及びM.Murata等、T.Miya
saka,H.Tanaka,S.Omura,J.A
ntibiotics,38,1025(198
5)〕、しかしながら、ジアザキノマイシンAは抗癌剤
として不活性である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】現在、本発明に従っ
て、以下に定義する特定のアザアントラセン−トリオン
が抗癌活性を有することを見出した。
て、以下に定義する特定のアザアントラセン−トリオン
が抗癌活性を有することを見出した。
【0004】
【課題を解決するための手段】それ故に、本発明により
一般式:
一般式:
【化2】
【0005】(式中、R1、R2、R4及びR5は同一
又は異なりそして各々水素原子又は低級(C1−C6)
アルキル基であり;R3は水素原子、低級(C1−
C6)アルキル基、又はフェニル又はアミノ置換フェニ
ル基(好ましくはジアルキルアミノ置換フェニル基)で
あり、R1、R2、R3、R4及びR5の少なくとも一
つは水素以外のものであり、そしてXは基−CH−、=
N−又は−NH−であり、これによって基Xを含む環は
各々ベンゼン、ピリジン又はジヒドロピリジン環であ
る)
又は異なりそして各々水素原子又は低級(C1−C6)
アルキル基であり;R3は水素原子、低級(C1−
C6)アルキル基、又はフェニル又はアミノ置換フェニ
ル基(好ましくはジアルキルアミノ置換フェニル基)で
あり、R1、R2、R3、R4及びR5の少なくとも一
つは水素以外のものであり、そしてXは基−CH−、=
N−又は−NH−であり、これによって基Xを含む環は
各々ベンゼン、ピリジン又はジヒドロピリジン環であ
る)
【0006】のアザアントラセントリオンが供される。
【0007】本発明はまた医薬用キャリア又は希釈剤と
共に式(I)の化合物を含む医薬組成物を供する。本発
明は更に抗癌性組成物の製造に式(I)の化合物を使用
することを供する。最後に、本発明は式(I)の化合物
を使用する癌の治療法を供する。
共に式(I)の化合物を含む医薬組成物を供する。本発
明は更に抗癌性組成物の製造に式(I)の化合物を使用
することを供する。最後に、本発明は式(I)の化合物
を使用する癌の治療法を供する。
【0008】式(I)の化合物は三つのサブクラスに細
分できる、即ち:
分できる、即ち:
【0009】(i) 下記の式の5,8−ジヒドロ−1
H−1,8−ジアザアントラセン2,9,10−トリオ
ン:
H−1,8−ジアザアントラセン2,9,10−トリオ
ン:
【化3】
【0010】(ii) 下記の式の1H−1,8−ジア
ザアントラセン−2,9,10−トリオン:
ザアントラセン−2,9,10−トリオン:
【化4】
【0011】(iii) 下記の式の1H−1−アザア
ントラセン−2,9,10−トリオン
ントラセン−2,9,10−トリオン
【化5】
【0012】式(I)の化合物は適当に置換されたアル
ケナールのN,N−ジメチルヒドラゾンのデイールス・
アルダー付加、続いて必要に応じて後処理により調製で
きる。
ケナールのN,N−ジメチルヒドラゾンのデイールス・
アルダー付加、続いて必要に応じて後処理により調製で
きる。
【0013】かくして式I(a)及び式I(b)の化合
物は式:
物は式:
【化6】
【0014】のジメチルヒドラゾンと式:
【化7】
【0015】のアザナフトキノンとの反応により調製で
き、この場合反応が起こってジメチルヒドラゾンの性質
に応じて式I(a)又はI(b)の化合物を生ずること
が判明している。式I(a)の化合物は酸化により式I
(b)の化合物に変換できる。
き、この場合反応が起こってジメチルヒドラゾンの性質
に応じて式I(a)又はI(b)の化合物を生ずること
が判明している。式I(a)の化合物は酸化により式I
(b)の化合物に変換できる。
【0016】式I(c)の化合物は式:
【化8】
【0017】のジメチルヒドラゾンと式:
【化9】
【0018】のナフタキノンとの反応、続いて生成する
アザアントラキノンのそのN−オキシドへの変換そして
これの所望のトリオンへの続く変換(塩化ベンゾイルと
水との反応による)により調製できる。
アザアントラキノンのそのN−オキシドへの変換そして
これの所望のトリオンへの続く変換(塩化ベンゾイルと
水との反応による)により調製できる。
【0019】出発物質は公知でありまたは十分に確立さ
れた技術を使用して調製できる。
れた技術を使用して調製できる。
【0020】従って、例えば、ジエノフィル、4−メチ
ル−(1H)−キノリン−2,5,8−トリオンは2,
2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−4−
オンと2,5−ジメトキシアニリンのアセトアセチル
化、続いて硫酸でクノル環化、臭化水素酸で脱メチル化
そして酸性媒体中でジクロム酸カリウムで酸化により得
られる。出発のジエノフィル、3−エチル−1H−キノ
リン−2,5,8−トリオンは2,5,−ジメトキシブ
チルアニリドのビルスメイヤーハックホルミル化、続い
て酸性加水分解そして硝酸セリウムアンモニウムで酸化
脱メチル化により得られる。
ル−(1H)−キノリン−2,5,8−トリオンは2,
2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−4−
オンと2,5−ジメトキシアニリンのアセトアセチル
化、続いて硫酸でクノル環化、臭化水素酸で脱メチル化
そして酸性媒体中でジクロム酸カリウムで酸化により得
られる。出発のジエノフィル、3−エチル−1H−キノ
リン−2,5,8−トリオンは2,5,−ジメトキシブ
チルアニリドのビルスメイヤーハックホルミル化、続い
て酸性加水分解そして硝酸セリウムアンモニウムで酸化
脱メチル化により得られる。
【0021】これらのジエノフィルと2−ブテナール、
2−メチル−2−ペンタナール、3−フェニル−2−プ
ロペナール、又は3−(4−ジメチルアミノ−フェニ
ル)−2−プロペナールのN,N−ジメチルヒドラゾン
(Helv,Chim Acta,71,486)との
デイールス・アルダー反応は一部酸化された3,8−ジ
ヒドロ付加物を与える。2−メチルプロペナール及び2
−エチルプロペナールのジメチルヒドラゾンで行なわれ
た時には、同一の反応が芳香族化付加物を生ずる。すべ
ての場合で、このデイールス・アルダー付加物は出発の
キノンのC6位置にジメチルアミンの付加で形成される
副産物を伴なう。このジヒドロ誘導体は還流キシレン中
の空気により対応する芳香族化合物に酸化できる。
2−メチル−2−ペンタナール、3−フェニル−2−プ
ロペナール、又は3−(4−ジメチルアミノ−フェニ
ル)−2−プロペナールのN,N−ジメチルヒドラゾン
(Helv,Chim Acta,71,486)との
デイールス・アルダー反応は一部酸化された3,8−ジ
ヒドロ付加物を与える。2−メチルプロペナール及び2
−エチルプロペナールのジメチルヒドラゾンで行なわれ
た時には、同一の反応が芳香族化付加物を生ずる。すべ
ての場合で、このデイールス・アルダー付加物は出発の
キノンのC6位置にジメチルアミンの付加で形成される
副産物を伴なう。このジヒドロ誘導体は還流キシレン中
の空気により対応する芳香族化合物に酸化できる。
【0022】ナフトキノンと2−メチル−2−プロペナ
ールのN,N−ジメチルヒドラゾンのデイールス・アル
ダー反応は3−メチル−1−アザアントラキノンを生ず
る;この化合物は次にH2O2/F3C−CO2HでN
−酸化され、続いて塩化ベンゾイルと水で処理されて式
I(c)の化合物を生ずる。
ールのN,N−ジメチルヒドラゾンのデイールス・アル
ダー反応は3−メチル−1−アザアントラキノンを生ず
る;この化合物は次にH2O2/F3C−CO2HでN
−酸化され、続いて塩化ベンゾイルと水で処理されて式
I(c)の化合物を生ずる。
【0023】本発明を十分に理解するために、例示のみ
として下記の例を示す。
として下記の例を示す。
【0024】融点は未修正でありそしてBuchi浸漬
装置を使用して開放毛細管で測定した。Perkin
Elmer 2400 CHNアナライザーを使用して
燃焼元素分析を得た。下記の装置を用いて分光分析デー
タを得た。IR,Perkin Elmer 577及
びBuck SCientific 500;NMR,
Varian VXR−300(1Hに対して300M
Hz及び13Cに対して75MHz)及びBruker
Ac(1Hに対して250MHz及び13Cに対して
63MHz)。*及び**で示した指定は交換できる。
装置を使用して開放毛細管で測定した。Perkin
Elmer 2400 CHNアナライザーを使用して
燃焼元素分析を得た。下記の装置を用いて分光分析デー
タを得た。IR,Perkin Elmer 577及
びBuck SCientific 500;NMR,
Varian VXR−300(1Hに対して300M
Hz及び13Cに対して75MHz)及びBruker
Ac(1Hに対して250MHz及び13Cに対して
63MHz)。*及び**で示した指定は交換できる。
【0025】例1−4,6−ジメチル−5,5,8−ジ
ヒドロ−1H−1,8−ジアザアントラセン−2,9,
10−トリオン(1)の合成
ヒドロ−1H−1,8−ジアザアントラセン−2,9,
10−トリオン(1)の合成
【0026】窒素下ドライクロロホルム(130ml)
中の4−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオ
ン(196mg、1mモル)の溶液に2−メチル−2−
ペンテナールジメチルヒドラゾン159mg(1.14
mモル)を加えた。この溶液を5分間室温でかきまぜ
た。溶媒の蒸発後に、残査をシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフにより精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル
(6:4)で溶離して未反応ヒドラゾン33mg、
(1)133mg(45%)及び6−ジメチルアミノ−
4−メチル−1H−キノリン−1,5,8−トリオン1
05mgを生じた。
中の4−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオ
ン(196mg、1mモル)の溶液に2−メチル−2−
ペンテナールジメチルヒドラゾン159mg(1.14
mモル)を加えた。この溶液を5分間室温でかきまぜ
た。溶媒の蒸発後に、残査をシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフにより精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル
(6:4)で溶離して未反応ヒドラゾン33mg、
(1)133mg(45%)及び6−ジメチルアミノ−
4−メチル−1H−キノリン−1,5,8−トリオン1
05mgを生じた。
【0027】融点:220−223℃ IR(KBr):3640−3060(N−H);16
50(C=O)cm−1.1H−Nmr(300MH
z,CDCL3):6.65(m,2H,C3−Hおよ
びN8−H);6.10(dd.1H,J7.8=4.
5Hz and J=1.2Hz,C7−H):3.6
5(t,1H,J=4.5Hz,C5−H);2.62
(d,3H,J=1.2Hz,C4−CH3);1.7
3(d,3H,J=1.2Hz,C6−CH3);1.
56(dq,2H,J=7.5および4.5Hz,C5
−CH2−CH3);0.81(t,3II,J=7.
5Hz,C5−CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCl3):18
3.08(C9);175.79(C10);160.
83(C2);152.03(C4);137.11
(C8a)*;136.33(C9a)*;127.7
6(C3);119.49(C7);115.46(C
6);114.93(C4a);111.51(C
10a);36.43(C5);25.46(C5−C
H2−CH3);22.53(C4−CH3);18.
68(C6−CH3);9.27(C5−CH2−CH
3)ppm.
50(C=O)cm−1.1H−Nmr(300MH
z,CDCL3):6.65(m,2H,C3−Hおよ
びN8−H);6.10(dd.1H,J7.8=4.
5Hz and J=1.2Hz,C7−H):3.6
5(t,1H,J=4.5Hz,C5−H);2.62
(d,3H,J=1.2Hz,C4−CH3);1.7
3(d,3H,J=1.2Hz,C6−CH3);1.
56(dq,2H,J=7.5および4.5Hz,C5
−CH2−CH3);0.81(t,3II,J=7.
5Hz,C5−CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCl3):18
3.08(C9);175.79(C10);160.
83(C2);152.03(C4);137.11
(C8a)*;136.33(C9a)*;127.7
6(C3);119.49(C7);115.46(C
6);114.93(C4a);111.51(C
10a);36.43(C5);25.46(C5−C
H2−CH3);22.53(C4−CH3);18.
68(C6−CH3);9.27(C5−CH2−CH
3)ppm.
【0028】例2 4−メチル−5−フェニル−5,8
−ジヒドロ−1H−1,8−ジアザアントラセン−2,
9,10−トリオン(2)の合成
−ジヒドロ−1H−1,8−ジアザアントラセン−2,
9,10−トリオン(2)の合成
【0029】トランス−シンナムアルデヒドN,N−ジ
メチルヒドラゾン233mg(1.34mモル)の溶液
をドライクロロホルム(120mg)中の4−メチル−
1H−キノリン−2,5,8−トリオン(127mg、
0.67mモル)の溶液に加えた。溶媒の定期的添加と
共に(各12時間ごとに100ml)3日間室温で窒素
下反応をかきまぜた。別の量のヒドラゾン166mg
(0.61mモル)を加え、そして24時間反応を還流
させ、蒸発乾固し、そしてジクロロメタンのみで出発し
てジクロロメタン/酢酸エチル(7:3)への匂配溶離
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残査を
精製して、出発のジエン204mg、(2)72mg
(35%)及び6−ジメチルアミノ−4−メチル−1H
−キノリン−2,5,8−トリオン160mgを生じ
た。
メチルヒドラゾン233mg(1.34mモル)の溶液
をドライクロロホルム(120mg)中の4−メチル−
1H−キノリン−2,5,8−トリオン(127mg、
0.67mモル)の溶液に加えた。溶媒の定期的添加と
共に(各12時間ごとに100ml)3日間室温で窒素
下反応をかきまぜた。別の量のヒドラゾン166mg
(0.61mモル)を加え、そして24時間反応を還流
させ、蒸発乾固し、そしてジクロロメタンのみで出発し
てジクロロメタン/酢酸エチル(7:3)への匂配溶離
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残査を
精製して、出発のジエン204mg、(2)72mg
(35%)及び6−ジメチルアミノ−4−メチル−1H
−キノリン−2,5,8−トリオン160mgを生じ
た。
【0030】融点;206℃ IR(KBr):3400(NH),1660,165
5,1600(C=O)cm−1 1 H−Nmr(300MHz,d5−ピリジン)δ:1
0.40(d,1H,J=4.0Hz,Ng−H);
7.69(dd,2H,J2’,3’=8.0Hz,J
2’,4’=1.0Hz,C2’−H,C6’−H);
7.41(t,2H,J=8,0Hz,C3’−H,C
5’−H);7.25(tt,J4’,3’=7.8H
z,J4’,2’=1,1Hz,C4’−H);6.7
0(m,2H,C3−H,C7−H);5.17(m,
1H,C6−H);5.11(d,1H,J=5.0H
z,C5−H),2.46(d,3H,J=1.0H
z,C4−CH3)ppm.
5,1600(C=O)cm−1 1 H−Nmr(300MHz,d5−ピリジン)δ:1
0.40(d,1H,J=4.0Hz,Ng−H);
7.69(dd,2H,J2’,3’=8.0Hz,J
2’,4’=1.0Hz,C2’−H,C6’−H);
7.41(t,2H,J=8,0Hz,C3’−H,C
5’−H);7.25(tt,J4’,3’=7.8H
z,J4’,2’=1,1Hz,C4’−H);6.7
0(m,2H,C3−H,C7−H);5.17(m,
1H,C6−H);5.11(d,1H,J=5.0H
z,C5−H),2.46(d,3H,J=1.0H
z,C4−CH3)ppm.
【0031】例3 5−(4−ジメチルアミノ−フェニ
ル)4−メチル−5,8−ジヒドロ−1H−1,8−ジ
アザアントラセン−2,9,10−トリオン(3)の合
成
ル)4−メチル−5,8−ジヒドロ−1H−1,8−ジ
アザアントラセン−2,9,10−トリオン(3)の合
成
【0032】ドライクロロホルム(130ml)中の4
−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオン4
1.5mg(2.2mモル)の溶液及びp−ジメチルア
ミノシンナムアルデヒドのN,N−ジメチルヒドラゾン
524mg(2.4mモル)を4日間還流下にかきまぜ
た。溶媒の蒸発後に、ジクロロメタンからジクロロメタ
ン/酢酸エチル(7:3)への勾配溶離を使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して(3)80m
g、及び6−ジメチル−アミノ−4−メチル−1H−キ
ノリン−2,5,8−トリオン313mgを生じた。
−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオン4
1.5mg(2.2mモル)の溶液及びp−ジメチルア
ミノシンナムアルデヒドのN,N−ジメチルヒドラゾン
524mg(2.4mモル)を4日間還流下にかきまぜ
た。溶媒の蒸発後に、ジクロロメタンからジクロロメタ
ン/酢酸エチル(7:3)への勾配溶離を使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して(3)80m
g、及び6−ジメチル−アミノ−4−メチル−1H−キ
ノリン−2,5,8−トリオン313mgを生じた。
【0033】融点:252−256℃ IR(KBr):3630−3100(NH),165
0,1640,1635(C=O)cm−1.1 H−Nmr(300MHz,d5−ピリジン);1
0.24(d,1H,J=3.0Hz,Ng−H);
7.62(d,2H,J=8.8Hz,C2−H,C
6’−H);6.85(d,2H,J=8.8Hz,C
3’−H,C5’−H);6.76(m,C7−H);
6.74(s,1H,C3−H);2.78(s,6
H,N(CH3)2);2.54(s,3H,C4−C
H3)ppm.(C6−Hのシグナルは水シグナルに含
まれる)
0,1640,1635(C=O)cm−1.1 H−Nmr(300MHz,d5−ピリジン);1
0.24(d,1H,J=3.0Hz,Ng−H);
7.62(d,2H,J=8.8Hz,C2−H,C
6’−H);6.85(d,2H,J=8.8Hz,C
3’−H,C5’−H);6.76(m,C7−H);
6.74(s,1H,C3−H);2.78(s,6
H,N(CH3)2);2.54(s,3H,C4−C
H3)ppm.(C6−Hのシグナルは水シグナルに含
まれる)
【0034】例4 4,5−ジメチル−1H−1,8−
ジアザアントラセン−2,9,10−トリオン(4)の
合成
ジアザアントラセン−2,9,10−トリオン(4)の
合成
【0035】a) ドライクロロホルム(130ml)
中の4−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオ
ン1.45mg(0.76mモル)の溶液及びクロトン
アルデヒドのジメチルヒドラゾン85mg(0.76m
モル)を分間室温でかきまぜた。溶媒の蒸発後に、ジク
ロロメタンからジクロロメタン/酢酸エチル(6:4)
の勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
より残査を精製して、4,5−ジメチル−5,8−ジヒ
ドロ−1H−1,8−ジアザアントラセン−2,9,1
0−トリオン100mg(51%)、出発のヒドラゾン
43mg及び6−ジメチルアミノ−4−メチル−1H−
キノリン−2,5,8−トリオン62mgを生じた。
中の4−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオ
ン1.45mg(0.76mモル)の溶液及びクロトン
アルデヒドのジメチルヒドラゾン85mg(0.76m
モル)を分間室温でかきまぜた。溶媒の蒸発後に、ジク
ロロメタンからジクロロメタン/酢酸エチル(6:4)
の勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
より残査を精製して、4,5−ジメチル−5,8−ジヒ
ドロ−1H−1,8−ジアザアントラセン−2,9,1
0−トリオン100mg(51%)、出発のヒドラゾン
43mg及び6−ジメチルアミノ−4−メチル−1H−
キノリン−2,5,8−トリオン62mgを生じた。
【0036】融点:301−303℃ IR(KBr):3660−3040(N−H);16
60,1650,(C=O)cm−1.1 H−Nmr(300MHz,d6−DMSO)δ:
8.77(d,1H,J=3.6Hz,N8−H);
6.54(d,1H,J=1.2Hz,C3−H);
6,14(dd,1H,J7.8=4.0Hz,J
7.6=7.8Hz,C7−H);4.85(m,1
H,C6−H);3.50(m,1H,C5−H);
2.55(s,3H,C4−CH3);1.02(d,
3H,J=3.6Hz,C5−CH3)ppm.
60,1650,(C=O)cm−1.1 H−Nmr(300MHz,d6−DMSO)δ:
8.77(d,1H,J=3.6Hz,N8−H);
6.54(d,1H,J=1.2Hz,C3−H);
6,14(dd,1H,J7.8=4.0Hz,J
7.6=7.8Hz,C7−H);4.85(m,1
H,C6−H);3.50(m,1H,C5−H);
2.55(s,3H,C4−CH3);1.02(d,
3H,J=3.6Hz,C5−CH3)ppm.
【0037】b)キシレン(60ml)中の4,5−ジ
メチル−5,8−ジヒドロ−1H−1,8−ジアザアン
トラセン−2,9,19−トリオン80mg(0.31
mモル)の溶液を58時間還流し、その間これを通して
空気を起泡させた。溶媒の蒸発後に、溶離剤として酢酸
エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより
残査を精製して(4)75mg(95%)を生じた。
メチル−5,8−ジヒドロ−1H−1,8−ジアザアン
トラセン−2,9,19−トリオン80mg(0.31
mモル)の溶液を58時間還流し、その間これを通して
空気を起泡させた。溶媒の蒸発後に、溶離剤として酢酸
エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより
残査を精製して(4)75mg(95%)を生じた。
【0038】融点:258〜261℃(酢酸エチル)1 H−Nmr(300MHz,CDCl3)δ:8.8
5(d,1H,J=5.1Hz,C7−H);7.53
(d,1H,J=4.8Hz,C6−H);6.72
(d,1H,J=1.2Hz,C3−H);2.86
(s,3H,C5−CH3);2.68(d,3H,J
=1.2Hz,C4−CH3)ppm.13 C−Nmr(75MHz,CDCl3):160.
45(8a);153.31(C7):152.02
(C5);151.58(C4;147.21
(C9a;132.81(C6;129.26(C
10a);128.78(C3);119.24(C
4a);29.26(C5−CH3);22.82(C
4−CH3)ppm.
5(d,1H,J=5.1Hz,C7−H);7.53
(d,1H,J=4.8Hz,C6−H);6.72
(d,1H,J=1.2Hz,C3−H);2.86
(s,3H,C5−CH3);2.68(d,3H,J
=1.2Hz,C4−CH3)ppm.13 C−Nmr(75MHz,CDCl3):160.
45(8a);153.31(C7):152.02
(C5);151.58(C4;147.21
(C9a;132.81(C6;129.26(C
10a);128.78(C3);119.24(C
4a);29.26(C5−CH3);22.82(C
4−CH3)ppm.
【0039】例5 6−エチル−4−メチル−1H−
1,8−ジアザアントラセン−2,9,10−トリオン
(5)の合成
1,8−ジアザアントラセン−2,9,10−トリオン
(5)の合成
【0040】ドライクロロホルム(130ml)中の4
−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオン15
0mg(0.9mモル)及び2−エチルアクロレインジ
メチルヒドラゾン150mg(0.79mモル)の溶液
を5分間室温でかきまぜた。溶媒の蒸発後に、溶離剤と
して酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより残査を精製して出発のヒドラゾン29mg、
(5)64mg及び6−ジメチルアミノ−4−メチル−
1H−キノリン−2,5,8−トリオン60mgを生じ
た。
−メチル−1H−キノリン−2,5,8−トリオン15
0mg(0.9mモル)及び2−エチルアクロレインジ
メチルヒドラゾン150mg(0.79mモル)の溶液
を5分間室温でかきまぜた。溶媒の蒸発後に、溶離剤と
して酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより残査を精製して出発のヒドラゾン29mg、
(5)64mg及び6−ジメチルアミノ−4−メチル−
1H−キノリン−2,5,8−トリオン60mgを生じ
た。
【0041】融点:225−227℃(酢酸エチル) IR(KBr):3420(N−H);1656,16
36(C=O)cm−1.1H−Nmr(300MH
z,CDCl3):9.78(bs,1H,N−H);
8.90(s,1H);2.89(q,2H,J=9.
1Hz,C6−CH2−CH3):2.71(s,3
H,C4−CH3;1.38(t,3H,J=9.1H
z,C6−CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75MHz,CDCl3):180.
93(C9);176.30(C10;171.19
(C2);160.06(C8a);154.89(C
7);151.78(C4);146.47(C6);
140.14(C9a);133.92(C5;13
0.51(C10a);128.07(C3);11
5.16(C4a);26.59(CH2−CH3);
21.07(C4−CH3);14.20(CH2−C
H3)ppm.
36(C=O)cm−1.1H−Nmr(300MH
z,CDCl3):9.78(bs,1H,N−H);
8.90(s,1H);2.89(q,2H,J=9.
1Hz,C6−CH2−CH3):2.71(s,3
H,C4−CH3;1.38(t,3H,J=9.1H
z,C6−CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75MHz,CDCl3):180.
93(C9);176.30(C10;171.19
(C2);160.06(C8a);154.89(C
7);151.78(C4);146.47(C6);
140.14(C9a);133.92(C5;13
0.51(C10a);128.07(C3);11
5.16(C4a);26.59(CH2−CH3);
21.07(C4−CH3);14.20(CH2−C
H3)ppm.
【0042】例6 5−(p−ジメチルアミノフェニ
ル)−4−メチル−1H−1,8−ジアザアントラセン
−2,9,10−トリオン(6)の合成
ル)−4−メチル−1H−1,8−ジアザアントラセン
−2,9,10−トリオン(6)の合成
【0043】キシレン(60ml)中の(3)の25m
g(0.07mモル)の溶液を16時間還流しその間溶
液を通して空気を起泡させた。溶媒の蒸発後に、溶離剤
として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより残査を精製して(6)の20mg(80%)
を生じた。
g(0.07mモル)の溶液を16時間還流しその間溶
液を通して空気を起泡させた。溶媒の蒸発後に、溶離剤
として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより残査を精製して(6)の20mg(80%)
を生じた。
【0044】融点:305−309℃(酢酸エチル)1 H−Nmr(300MHz,CDCl3):8.88
(d,1H,J=4.8Hz,C7−H);7.56
(d,1H,J=4.8Hz,C6−H);7.22
(d,2H,J=8.8Hz,C2H and C6′
−H);6.77(d,2H,J=8.6Hz,C3−
H and C5’−H);6.70(d,1H,J=
1.2Hz,C3−H);3.06(s,6H,N(C
H3)2);2.56(d,3H,J=1.2Hz,C
4−CH3)ppm. 13C−Nmr(63,MHz,CDCl3):18
2.21(C9);177.14(C10);167.
94(C2);160.39(C8a);152.90
(C7);151.68(C5);150.89
(C4);147.59(C4’);132.58(C
6*);131.06(C1’*);129.56(C
2’and C6’);128.96(C3**);1
28.58(C10a**);117.51
(C4a);111.84(C3and C5’);4
0.35(N(CH3)2);22.56(C4−CH
3)ppm.
(d,1H,J=4.8Hz,C7−H);7.56
(d,1H,J=4.8Hz,C6−H);7.22
(d,2H,J=8.8Hz,C2H and C6′
−H);6.77(d,2H,J=8.6Hz,C3−
H and C5’−H);6.70(d,1H,J=
1.2Hz,C3−H);3.06(s,6H,N(C
H3)2);2.56(d,3H,J=1.2Hz,C
4−CH3)ppm. 13C−Nmr(63,MHz,CDCl3):18
2.21(C9);177.14(C10);167.
94(C2);160.39(C8a);152.90
(C7);151.68(C5);150.89
(C4);147.59(C4’);132.58(C
6*);131.06(C1’*);129.56(C
2’and C6’);128.96(C3**);1
28.58(C10a**);117.51
(C4a);111.84(C3and C5’);4
0.35(N(CH3)2);22.56(C4−CH
3)ppm.
【0045】例7 3−エチル−6−メチル−1H−
1,8−ジアザアントラセン−2,9,10−トリオン
(7)の合成
1,8−ジアザアントラセン−2,9,10−トリオン
(7)の合成
【0046】a)ドライベンゼン(7ml)中の2,5
−ジメトキシアニリン(1g、0,65mモル)の冷却
した溶液へ。この反応を1時間室温でかきまぜ、次に冷
25%水性炭酸ナトリウム(10ml)で急冷した。3
0分間2相系を激しくかきまぜた後に、ベンゼン層を分
離しそして水相をエチルエーテル(3×50ml)で抽
出した。組合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
かつ蒸発させ、そして残査を石油エーテルから晶出させ
た、収率86%。
−ジメトキシアニリン(1g、0,65mモル)の冷却
した溶液へ。この反応を1時間室温でかきまぜ、次に冷
25%水性炭酸ナトリウム(10ml)で急冷した。3
0分間2相系を激しくかきまぜた後に、ベンゼン層を分
離しそして水相をエチルエーテル(3×50ml)で抽
出した。組合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
かつ蒸発させ、そして残査を石油エーテルから晶出させ
た、収率86%。
【0047】融点:34℃(石油エーテル) Ir(KBr):3235(NH);1660(C=
O);1235(OCH3)cm−1.1 H−Nmr(300MHzm,CDCl3)δ:8.
10(b,1H,J=3.0Hz,C6’−H);7.
80(s,1H,NH);6.70(d,IH,J=
7.5Hz,C3’−H);6.50(dd,IH,J
=7.5 and3.0Hz,C4’−H);3.80
(s,3H,C5’−OCH3);3.70(s, 3
H,C2’−OCH3);2.40(c,2H,J=
7.5Hz,C2−H);1.20(t,3H,J=
7.5Hz,C3−H)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCL3)δ:1
71/87(C1);153.80(C5’);14
1.77(C2’);128.34(C1’);11
0.55(C3’);108.34(C4’);10
5.64(C6’);56.10 and 55.68
(2OCH3);30.98(C2);9.55
(C3)ppm.
O);1235(OCH3)cm−1.1 H−Nmr(300MHzm,CDCl3)δ:8.
10(b,1H,J=3.0Hz,C6’−H);7.
80(s,1H,NH);6.70(d,IH,J=
7.5Hz,C3’−H);6.50(dd,IH,J
=7.5 and3.0Hz,C4’−H);3.80
(s,3H,C5’−OCH3);3.70(s, 3
H,C2’−OCH3);2.40(c,2H,J=
7.5Hz,C2−H);1.20(t,3H,J=
7.5Hz,C3−H)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCL3)δ:1
71/87(C1);153.80(C5’);14
1.77(C2’);128.34(C1’);11
0.55(C3’);108.34(C4’);10
5.64(C6’);56.10 and 55.68
(2OCH3);30.98(C2);9.55
(C3)ppm.
【0048】b)オキシ塩化リン(3ml、31.6m
モル)及びジメチルホルムアミド(0.52ml、6.
6mモル)の混合物を15分間−30℃でかきまぜ、そ
の間窒素雰囲気に保った。次にN(2,5−ジメトキシ
フェニル)ブタンアミド1g(4.5mモル)を一部で
加え、そして溶液を110℃で2時間加熱した。tlc
でモニタするように反応が完了すると、溶液を砕いた氷
の上に注入し、25%水性水酸化アンモニウムで塩基性
化しそしてクロロホルム(3×50ml)で抽出した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させそして溶離
剤として石油エーテル/エチルエーテル(2:1)を使
用してシリカゲルクロマトグラフィーにより残査を精製
して2−クロロ−3−エチル−5,8−ジメトキシキノ
リン856mg(75%)を生じた。
モル)及びジメチルホルムアミド(0.52ml、6.
6mモル)の混合物を15分間−30℃でかきまぜ、そ
の間窒素雰囲気に保った。次にN(2,5−ジメトキシ
フェニル)ブタンアミド1g(4.5mモル)を一部で
加え、そして溶液を110℃で2時間加熱した。tlc
でモニタするように反応が完了すると、溶液を砕いた氷
の上に注入し、25%水性水酸化アンモニウムで塩基性
化しそしてクロロホルム(3×50ml)で抽出した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させそして溶離
剤として石油エーテル/エチルエーテル(2:1)を使
用してシリカゲルクロマトグラフィーにより残査を精製
して2−クロロ−3−エチル−5,8−ジメトキシキノ
リン856mg(75%)を生じた。
【0049】融点、120℃(エチルエーテル−石油エ
ーテル) Ir(KBr):1265(OCH3)cm−1.1 H−Nmr(300MHzm,CDCl3)δ:8.
35(s,IH,J=8.0Hz,C7−H);6.7
4(d,IH,J=8.0Hz,C6−H);4.01
(s,3H,C8−OCH3);3.95(s,3H,
C5−OCH3);2.92(c,2H,J=7.5H
z,CH2−CH3);1.30(t,3H,J=7.
5Hz,CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCl3)δ:1
51.34(C2);148.39(C5*);14
8.08(C8*);138.29(C8a);13
5.30(C3);131.43(C4);120.8
4(C4a);106.99(C7);103.97
(C6);55.65 and 55.91(2OCH
3) ;26.52(CH2−CH3);13.44
(CH2−CH3)ppm.
ーテル) Ir(KBr):1265(OCH3)cm−1.1 H−Nmr(300MHzm,CDCl3)δ:8.
35(s,IH,J=8.0Hz,C7−H);6.7
4(d,IH,J=8.0Hz,C6−H);4.01
(s,3H,C8−OCH3);3.95(s,3H,
C5−OCH3);2.92(c,2H,J=7.5H
z,CH2−CH3);1.30(t,3H,J=7.
5Hz,CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCl3)δ:1
51.34(C2);148.39(C5*);14
8.08(C8*);138.29(C8a);13
5.30(C3);131.43(C4);120.8
4(C4a);106.99(C7);103.97
(C6);55.65 and 55.91(2OCH
3) ;26.52(CH2−CH3);13.44
(CH2−CH3)ppm.
【0050】c)酢酸(3ml)と水(1ml)中の2
−クロロ−3−エチル−5,8−ジメトキシキノリン2
00mg(0.92mモル)の溶液を5時間還流した。
溶媒の蒸発後に、残査を水に溶解し、25%水性水酸化
アンモニウムで塩基性化しそしてクロロホルム(3×2
5ml)で抽出した。組合わせたクロロホルム相を硫酸
ナトリウムで乾燥しかつ蒸発させて、3−エチル−5,
8−ジメトキシ−1H−キノリン−2−オン185mg
(100%)を生じた。
−クロロ−3−エチル−5,8−ジメトキシキノリン2
00mg(0.92mモル)の溶液を5時間還流した。
溶媒の蒸発後に、残査を水に溶解し、25%水性水酸化
アンモニウムで塩基性化しそしてクロロホルム(3×2
5ml)で抽出した。組合わせたクロロホルム相を硫酸
ナトリウムで乾燥しかつ蒸発させて、3−エチル−5,
8−ジメトキシ−1H−キノリン−2−オン185mg
(100%)を生じた。
【0051】融点、160℃(エタノール) Ir(KBr):3240−2810(NH);165
0(C2=O);1245(2OCH3)cm−1.1 H−Nmr(250MHz,CDCl3)δ:9.1
8(s,1H,C4−H);6.78(d,1H,J=
8.7Hz,C7−H,);6.46(d,1H,J=
8.7Hz,C6−H);3.88 and 3.87
(2s,6H,2OCH3);2/56(c,2H,J
=9.0Hz,CH2−CH3);1.25(3H,J
=9.0Hz,CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(63Mhz,CDCl3)δ:16
2.10(C2);149.25(C5);139.4
5(C8);135.11(C8a);129.83
(C4);128.19(C3;111.14
(C4a);108.94(C7);100.95(C
6);56.08 and 55.67(2OC
H3);23.45(CH2−CH3);12.64
(CH2−CH3)ppm.
0(C2=O);1245(2OCH3)cm−1.1 H−Nmr(250MHz,CDCl3)δ:9.1
8(s,1H,C4−H);6.78(d,1H,J=
8.7Hz,C7−H,);6.46(d,1H,J=
8.7Hz,C6−H);3.88 and 3.87
(2s,6H,2OCH3);2/56(c,2H,J
=9.0Hz,CH2−CH3);1.25(3H,J
=9.0Hz,CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(63Mhz,CDCl3)δ:16
2.10(C2);149.25(C5);139.4
5(C8);135.11(C8a);129.83
(C4);128.19(C3;111.14
(C4a);108.94(C7);100.95(C
6);56.08 and 55.67(2OC
H3);23.45(CH2−CH3);12.64
(CH2−CH3)ppm.
【0052】d)硝酸セリウムアンモニウム(284m
g、0.5mモル)を水(0.5ml)及びアセトニト
リル(1ml)中の3−エチル−5,8−ジメトキシ−
1H−キノリン−2−オン(50mg、0.2mモル)
のかきまぜた懸濁液に小部分で加えた。室温で5分後
に、水(3ml)を加えそして反応混合物をクロロホル
ム(3×20ml)で抽出して3−エチル−1H−キノ
リン−2,5,8−トリオン(44mg,100%)を
生じた。エチルエーテルで溶離する急速シリカゲルクロ
マトグラフィーにより分析試料が得られた。
g、0.5mモル)を水(0.5ml)及びアセトニト
リル(1ml)中の3−エチル−5,8−ジメトキシ−
1H−キノリン−2−オン(50mg、0.2mモル)
のかきまぜた懸濁液に小部分で加えた。室温で5分後
に、水(3ml)を加えそして反応混合物をクロロホル
ム(3×20ml)で抽出して3−エチル−1H−キノ
リン−2,5,8−トリオン(44mg,100%)を
生じた。エチルエーテルで溶離する急速シリカゲルクロ
マトグラフィーにより分析試料が得られた。
【0053】融点 168℃ Ir(KBr):1650(C=O)cm−1.1 H−Nmr(300MHz,CDCl3)δ:9.6
0(s,1H,NH);7.75(s,1H,C4−
H);6.87(m,2H,C7−−H andC6−
H);2.66(c,2H,J=7.8Hz,CH2−
CH3);1.26(t,3H,J=7.8Hz,CH
2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCl3)δ:1
77.92(cg);174.79(C5);156.
81(C2);138.98(C8a);133.50
(C6);130.57(C3);129.96
(C7);125.33(C4);110.39(C
4a);19.17(CH2−CH3);7.33(C
H2−CH3)ppm.
0(s,1H,NH);7.75(s,1H,C4−
H);6.87(m,2H,C7−−H andC6−
H);2.66(c,2H,J=7.8Hz,CH2−
CH3);1.26(t,3H,J=7.8Hz,CH
2−CH3)ppm.13 C−Nmr(75.4MHz,CDCl3)δ:1
77.92(cg);174.79(C5);156.
81(C2);138.98(C8a);133.50
(C6);130.57(C3);129.96
(C7);125.33(C4);110.39(C
4a);19.17(CH2−CH3);7.33(C
H2−CH3)ppm.
【0054】e)クロロホルム(40ml)中の3−エ
チル−1H−キノリン−2,5,8−トリオン(200
mg、0.99mモル)の懸濁液を2−メチルプロペナ
ールジメチルヒドラゾン145mg(1.3mモル)で
処理する。この反応を5分間室温でかきまぜ、そして酢
酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー
を残査に行なって(7)の120mg(45%)を生じ
た。
チル−1H−キノリン−2,5,8−トリオン(200
mg、0.99mモル)の懸濁液を2−メチルプロペナ
ールジメチルヒドラゾン145mg(1.3mモル)で
処理する。この反応を5分間室温でかきまぜ、そして酢
酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー
を残査に行なって(7)の120mg(45%)を生じ
た。
【0055】融点、260−262℃1 H−Nmr(250MHz,CDCl3)δ:9.7
0(br.s,1H,NH)8.95(s,1H,C7
−H);8.35(s,1H,C5−H);7.96
(s,IH,C4−H);2.63(q,2H,J=
7.5Hz,CH2−CH3)2.60(s,3H,C
6−CH3);1.30(t,3H,J=7.5H ,
CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(63MHz,CDCl3)δ:17
9.91(C9):176.20(C10)′171.
10(C2);161.37(C8a)′155.36
(C7);144.52(C3);140.16
(C6);137.25(C9a);134.94(C
5);130.30(C4and C10a);12
9.35(C3);116.26(C4a);23.9
3(C6−CH3);12.01(C3−CH2−CH
3)ppm.
0(br.s,1H,NH)8.95(s,1H,C7
−H);8.35(s,1H,C5−H);7.96
(s,IH,C4−H);2.63(q,2H,J=
7.5Hz,CH2−CH3)2.60(s,3H,C
6−CH3);1.30(t,3H,J=7.5H ,
CH2−CH3)ppm.13 C−Nmr(63MHz,CDCl3)δ:17
9.91(C9):176.20(C10)′171.
10(C2);161.37(C8a)′155.36
(C7);144.52(C3);140.16
(C6);137.25(C9a);134.94(C
5);130.30(C4and C10a);12
9.35(C3);116.26(C4a);23.9
3(C6−CH3);12.01(C3−CH2−CH
3)ppm.
【0056】例8 3−メチル−1H−1−アザアント
ラセン−2,9,10−トリオン(8)の合成
ラセン−2,9,10−トリオン(8)の合成
【0057】a)トリフルオロ酢酸(6ml)中の3−
メチル−1−アザアントラキノン11(1g、4mモ
ル)の溶液をペルカルバミド(0.63g)で処理しそ
して全量が1.58gにまでペルカルバミド315mg
を毎時加えながら、24時間室温でかきまぜた。酢酸エ
チル(6ml)の添加は橙色固体を生じ、これを水で洗
浄して3−メチル−1−アザアントラセンキノン−1−
オキシド0.89g(83%)を生じた。酢酸エチル/
エタノール(9:1)からの晶出を橙色針状結晶0.5
4gをを生じた。N−オキシドが加熱すると分解するの
で融点は得られなかった。
メチル−1−アザアントラキノン11(1g、4mモ
ル)の溶液をペルカルバミド(0.63g)で処理しそ
して全量が1.58gにまでペルカルバミド315mg
を毎時加えながら、24時間室温でかきまぜた。酢酸エ
チル(6ml)の添加は橙色固体を生じ、これを水で洗
浄して3−メチル−1−アザアントラセンキノン−1−
オキシド0.89g(83%)を生じた。酢酸エチル/
エタノール(9:1)からの晶出を橙色針状結晶0.5
4gをを生じた。N−オキシドが加熱すると分解するの
で融点は得られなかった。
【0058】IR(KBr):1680(0−0)cm
−1 1 H−Nmr:(250Mhz,CDCl3)δ:8.
41(s,1H,C2−H);8.37(dd,1H,
J5−6=1.21Hz,C5−H);8.24(d
d,1H,J8−7=7.3Hz,J8−6=1.71
Hz,C8−H);7.95(s,1H,C4−H);
7.84(m,2H,C6−H and C7−H);
2.46(s,3H,CH3)ppm.
−1 1 H−Nmr:(250Mhz,CDCl3)δ:8.
41(s,1H,C2−H);8.37(dd,1H,
J5−6=1.21Hz,C5−H);8.24(d
d,1H,J8−7=7.3Hz,J8−6=1.71
Hz,C8−H);7.95(s,1H,C4−H);
7.84(m,2H,C6−H and C7−H);
2.46(s,3H,CH3)ppm.
【0059】b)アミレン安定化クロロホルム(12m
l)中のN−オキシド(125mg、0.523mモ
ル)の溶液に30分間隔で塩化ベンゾイル0.1ml
(2.5mモル)の三つに分けて加えた。この溶液を3
時間60℃でかきまぜ、そして次に水(0.4ml)で
処理し、1時間60℃にそして更に室温で12時間保っ
た。沈殿した黄色固体を濾過しそしてエチルエーテルと
石油エーテルで洗浄して(8)の80mg(64%)を
生じた。
l)中のN−オキシド(125mg、0.523mモ
ル)の溶液に30分間隔で塩化ベンゾイル0.1ml
(2.5mモル)の三つに分けて加えた。この溶液を3
時間60℃でかきまぜ、そして次に水(0.4ml)で
処理し、1時間60℃にそして更に室温で12時間保っ
た。沈殿した黄色固体を濾過しそしてエチルエーテルと
石油エーテルで洗浄して(8)の80mg(64%)を
生じた。
【0060】融点>300℃ IR(KBr):3640−3300(NH);168
0,1670,1640(C=0)cm−1 1 H−Nmr:(300MHz,CDCl3)δ:8.
25(dd,1H,J7−8=7.3,J8−6=1.
47Hz,C8−H);8.20(dd,1H,J
5−6=;7.3Hz,J5−7=1.47Hz,C5
−H);8.00(q,1H,J=1.20Hz,C4
−H);7.82(m,1H,C6−H and C7
−H);2.31(d,3H,J=1.20Hz,CH
3)ppm.
0,1670,1640(C=0)cm−1 1 H−Nmr:(300MHz,CDCl3)δ:8.
25(dd,1H,J7−8=7.3,J8−6=1.
47Hz,C8−H);8.20(dd,1H,J
5−6=;7.3Hz,J5−7=1.47Hz,C5
−H);8.00(q,1H,J=1.20Hz,C4
−H);7.82(m,1H,C6−H and C7
−H);2.31(d,3H,J=1.20Hz,CH
3)ppm.
【0061】生物学的活性 化合物をDMSO/MeOH/アセトン(1:4.5:
4.5)で希釈しそしてこれらを異なる濃度で試験し
た。細胞を接種する前に溶媒を蒸発するに任せた。
4.5)で希釈しそしてこれらを異なる濃度で試験し
た。細胞を接種する前に溶媒を蒸発するに任せた。
【0062】下記の細胞を使用して、現今のスクリーニ
ングプロトコルを用いて下記の抗癌性分析を行なった。
P−388(DBA/2マウスからリンパ性腫瘍。
ングプロトコルを用いて下記の抗癌性分析を行なった。
P−388(DBA/2マウスからリンパ性腫瘍。
【0063】P−388細胞(DBA/2マウスからリ
ンパ性腫瘍)に対する分析
ンパ性腫瘍)に対する分析
【0064】異なる濃度の化合物を含有するMEM10
Cの1mlアリコート中にウエル当り1×104細胞で
16mmウエルの中にP−388細胞を接種した。すべ
ての測定を3通り行なった。薬品なしの培地の別のセッ
トを毎日計測して細胞が観察の期間にわたって指数関数
的成長に留まることを確保した。培養の3日後に細胞を
カウントしてIC50を測定した。
Cの1mlアリコート中にウエル当り1×104細胞で
16mmウエルの中にP−388細胞を接種した。すべ
ての測定を3通り行なった。薬品なしの培地の別のセッ
トを毎日計測して細胞が観察の期間にわたって指数関数
的成長に留まることを確保した。培養の3日後に細胞を
カウントしてIC50を測定した。
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミゲル アンジェル アロンソ スペイン国マドリッド(番地なし),ファ カルタッドデ ファルマシア,ファルマセ ウティカ,デパルタメント デ クイミカ オルガニカ イ ユニベルシダド コム プルテンセ デ マドリッド 気付 (72)発明者 モデスタ エスパダ スペイン国マドリッド(番地なし),ファ カルタッドデ ファルマシア,ファルマセ ウティカ,デパルタメント デ クイミカ オルガニカ イ ユニベルシダド コム プルテンセ デ マドリッド 気付 (72)発明者 ドロレス ガルシア − グラバロス スペイン国マドリッド(番地なし),トレ ス カントス,ポリゴノ インダストリア ル デ トレス カントス,カルレ デ ラ カレラ,ナンバー 3,ファルマ マ ル ソシエダ アノニマ 気付 (72)発明者 ホセ カルロス メネンデツ スペイン国マドリッド(番地なし),ファ カルタッドデ ファルマシア,ファルマセ ウティカ,デパルタメント デ クイミカ オルガニカ イ ユニベルシダド コム プルテンセ デ マドリッド 気付 (72)発明者 ブランカ オカナ スペイン国マドリッド(番地なし),ファ カルタッドデ ファルマシア,ファルマセ ウティカ,デパルタメント デ クイミカ オルガニカ イ ユニベルシダド コム プルテンセ デ マドリッド 気付 (72)発明者 ホセ マリア ペレツ スペイン国マドリッド(番地なし),ファ カルタッドデ ファルマシア,ファルマセ ウティカ,デパルタメント デ クイミカ オルガニカ イ ユニベルシダド コム プルテンセ デ マドリッド 気付
Claims (4)
- 【請求項1】 式: 【化1】 (式中、R1、R2、R4及びR5は同一又は異なりそ
して各々水素原子又は低級アルキル基であり;R3は水
素原子、低級アルキル基、フェニル基又はアミノ置換フ
ェニル基であり;そしてXは−CH−、=N−又は−N
H−であり、これによって基Xを有する環はベンゼン、
ピリジン又はジヒドロピリジン環である)を有するアザ
アントラセントリオン。 - 【請求項2】 下記の例の何れかに特に記載される請求
項1に記載した化合物。 - 【請求項3】 医薬用キャリア又は希釈剤と共に請求項
1又は請求項2に記載した化合物を含む医薬組成物。 - 【請求項4】 抗癌性組成物の製造に請求項1に記載し
た化合物の使用。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9212000.5 | 1992-06-05 | ||
GB929212000A GB9212000D0 (en) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | New synthetic antitumoral compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH06206869A true JPH06206869A (ja) | 1994-07-26 |
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AT (1) | ATE205208T1 (ja) |
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CA (1) | CA2097731A1 (ja) |
DE (1) | DE69330693T2 (ja) |
DK (1) | DK0574195T3 (ja) |
ES (1) | ES2163401T3 (ja) |
GB (1) | GB9212000D0 (ja) |
PT (1) | PT574195E (ja) |
ZA (1) | ZA934012B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006225442A (ja) * | 2005-02-15 | 2006-08-31 | Shimane Univ | 蛍光性ジアザアントラセン類および蛍光性ジアザアントラセン類合成方法 |
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ES2088822B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-08-01 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados antraquinonicos con actividad antitumoral y sus aplicaciones. |
JP3464581B2 (ja) * | 1996-06-27 | 2003-11-10 | 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 | 電線被覆用シリコーンゴム組成物 |
GB9810998D0 (en) | 1998-05-21 | 1998-07-22 | Univ Madrid Complutense | Antitumour 1,5-diazaanthraquinones |
US6016741A (en) * | 1998-09-18 | 2000-01-25 | Tsann Kuen Usa, Inc. | Electric countertop grill |
US7105105B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-09-12 | Battelle Memorial Institute | Deicing/anti-icing fluids |
US7132536B2 (en) * | 2003-04-24 | 2006-11-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP2130831A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-09 | InterMed Discovery GmbH | CDC25 inhibitors |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
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-
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- 1993-06-04 PT PT93304354T patent/PT574195E/pt unknown
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1995
- 1995-03-28 US US08/412,983 patent/US5605905A/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006225442A (ja) * | 2005-02-15 | 2006-08-31 | Shimane Univ | 蛍光性ジアザアントラセン類および蛍光性ジアザアントラセン類合成方法 |
JP4644802B2 (ja) * | 2005-02-15 | 2011-03-09 | 国立大学法人島根大学 | 蛍光性ジアザアントラセン類および蛍光性ジアザアントラセン類合成方法 |
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ZA934012B (en) | 1994-01-07 |
EP0574195A1 (en) | 1993-12-15 |
DE69330693D1 (de) | 2001-10-11 |
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DE69330693T2 (de) | 2002-07-04 |
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