JPH06206830A - Block copolymer-medicinal agent composite and block copolymer - Google Patents
Block copolymer-medicinal agent composite and block copolymerInfo
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- JPH06206830A JPH06206830A JP5261126A JP26112693A JPH06206830A JP H06206830 A JPH06206830 A JP H06206830A JP 5261126 A JP5261126 A JP 5261126A JP 26112693 A JP26112693 A JP 26112693A JP H06206830 A JPH06206830 A JP H06206830A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、親水性高分子構造部分
と疎水性高分子構造部分とを有するミセル形成性高分子
ブロック共重合体及びその疎水性の内核に、水に難溶性
の薬剤を含有したブロック共重合体−薬剤複合体に関す
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a micelle-forming polymer block copolymer having a hydrophilic polymer structure portion and a hydrophobic polymer structure portion and a drug poorly soluble in water in its hydrophobic inner core. And a block copolymer-drug complex containing
【０００２】[0002]
【従来の技術】水に難溶性の薬剤を界面活性剤様物質な
どで溶解性を高める技術は公知である。又水に難溶性の
薬剤をミセルやエマルジョンに包括し溶解性を高めよう
とする試みもなされている。しかしそれらの方法では生
体中の安定性が悪く、本来の薬剤の薬理効果以上の結果
は期待できなかった。また安定性を向上させるために薬
剤を共有結合させた場合では、薬剤の使用量が大幅に増
大するなど実用化技術としては不十分であった。2. Description of the Related Art A technique for enhancing the solubility of a poorly water-soluble drug with a surfactant-like substance is known. Attempts have also been made to increase the solubility by incorporating a poorly water-soluble drug into micelles or emulsions. However, these methods have poor stability in the living body, and the results beyond the pharmacological effects of the original drug could not be expected. Further, in the case where a drug is covalently bonded to improve stability, the amount of the drug used is significantly increased, which is not a practical technique.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水に
難溶性の薬剤の溶解性を高め、かつその薬剤にはない高
い薬理効果を有するブロック共重合体−薬剤複合体及び
それに用いる高分子ブロック共重合体を得ることであ
る。The object of the present invention is to improve the solubility of a poorly water-soluble drug and to provide a block copolymer-drug complex having a high pharmacological effect which the drug does not have, and a high-level compound used therein. To obtain a molecular block copolymer.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の疎
水性薬剤の持つ欠点を解決するために鋭意検討した。そ
の結果、親水性高分子構造部分とある種の疎水性高分子
構造部分とを有するミセル形成性高分子ブロック共重合
体の内核に疎水性のアントラサイクリン系の抗癌剤等を
含有させたブロック共重合体−薬剤複合体が、薬剤を水
溶性にするのみならず、その薬理効果を飛躍的に向上さ
せることを見いだし本発明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventors have made extensive studies in order to solve the drawbacks of conventional hydrophobic drugs. As a result, a block copolymer containing a hydrophobic anthracycline anticancer drug in the inner core of a micelle-forming polymer block copolymer having a hydrophilic polymer structure portion and a certain kind of hydrophobic polymer structure portion The present invention has been completed by finding that the combination-drug complex not only makes the drug water-soluble but also dramatically improves its pharmacological effect.
【０００５】即ち、本発明は、（１） 親水性高分子構
造部分と、薬剤が結合しておらず、かつ、側鎖にアント
ラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を有する疎水
性高分子構造部分とを有する高分子ブロック共重合体が
親水性高分子構造部分を外核としたミセルを形成し、疎
水性の内核に水に難溶性の薬剤を含有することを特徴と
するブロック共重合体−薬剤複合体、（２） 親水性高
分子構造部分がポリエチレングリコール構造を有する、
上記（１）記載のブロック共重合体−薬剤複合体、
（３） 疎水性高分子構造部分がポリアミノ酸又はその
塩構造でその側鎖部分にアントラセン骨格及び／又はア
ントラキノン骨格を有する、上記（１）又は（２）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（４） 薬剤が抗癌
剤である上記（１）、（２）又は（３）記載のブロック
共重合体−薬剤複合体、（５） 薬剤がアンスラサイク
リン系抗癌剤である上記（１）、（２）又は（３）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（６） 薬剤がアド
リアマイシンである上記（１）、（２）又は（３）記載
のブロック共重合体−薬剤複合体、（７） ミセル形成
性高分子ブロック共重合体が下記式（１）、（２）又は
これらの塩の構造を有する上記（１）、（４）、（５）
又は（６）記載のブロック共重合体−薬剤複合体、That is, the present invention comprises (1) a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polymer structural portion which is not bound with a drug and has an anthracene skeleton and / or anthraquinone skeleton in a side chain. The block copolymer-drug composite is characterized in that the polymer block copolymer has a micelle having a hydrophilic polymer structural portion as an outer core and a hydrophobic inner core contains a poorly water-soluble drug. Body, (2) the hydrophilic polymer structural portion has a polyethylene glycol structure,
The block copolymer-drug complex described in (1) above,
(3) The block copolymer-drug complex according to the above (1) or (2), wherein the hydrophobic polymer structure portion is a polyamino acid or a salt structure thereof and has an anthracene skeleton and / or anthraquinone skeleton in its side chain portion. (4) The block copolymer-drug complex according to the above (1), (2) or (3), wherein the drug is an anticancer drug, (5) the above (1), (2) wherein the drug is an anthracycline anticancer drug. Or (3) the block copolymer-drug complex, (6) the block copolymer-drug complex according to the above (1), (2) or (3), wherein the drug is adriamycin, (7) The above micelle-forming polymer block copolymers have the structures of the following formulas (1), (2) or salts thereof (1), (4), (5).
Or a block copolymer-drug complex according to (6),
【０００６】[0006]
【化２】 [Chemical 2]
【０００７】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基又は水素を
表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチ
レン基を表し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞ
れ独立して水酸基あるいはアントラセン骨格又はアント
ラキノン骨格を有する置換基を表すが、Ｒの少なくとも
１つは該置換基を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜
３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、ｘはｍより大
きくないものとする。）（８） Ｙが−ＣＯＲ4 （Ｒ4
はメチル基、エチル基等の低級アルキル基あるいはフェ
ニル基等の芳香族炭化水素基を表わす）である上記
（７）のブロック共重合体−薬剤複合体、（９） 親水
性高分子構造部分と、薬剤が結合しておらず、かつ、側
鎖にアントラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を
有する疎水性高分子構造部分とを有する高分子ブロック
共重合体、（１０） 親水性高分子構造部分がポリエチ
レングリコール構造を有する、上記（９）記載の高分子
ブロック共重合体、（１１） 上記（７）の式（１）又
は（２）で表される高分子ブロック共重合体又はこれら
の塩、（１２） 上記（７）の式（１）で表され、Ｙが
−ＣＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基あるいは芳香族炭化
水素基を表す）である高分子ブロック共重合体又はその
塩、に関する。(In the formula, R 1 represents a lower alkyl group or hydrogen, R 2 represents a bonding group, R 3 represents a methylene group or an ethylene group, Y represents hydrogen or a protecting group, and R's each independently. Represents a substituent having a hydroxyl group or an anthracene skeleton or an anthraquinone skeleton, at least one of R represents the substituent, n is 5 to 1,000, and m is 2 to
Although 300 and x show the integer of 0-300, x shall not be larger than m. ) (8) Y is -COR 4 (R 4
Represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group or an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group), and the block copolymer-drug complex according to the above (7), and (9) a hydrophilic polymer structural part A polymer block copolymer having no drug bound thereto and a hydrophobic polymer structural portion having an anthracene skeleton and / or anthraquinone skeleton in a side chain, (10) the hydrophilic polymer structural portion is polyethylene The polymer block copolymer according to the above (9), which has a glycol structure, (11) the polymer block copolymer represented by the formula (1) or (2) of the above (7) or a salt thereof, ( 12) A polymer block copolymer represented by the formula (1) of (7) above, wherein Y is -COR 4 (R 4 represents a lower alkyl group or an aromatic hydrocarbon group) or a salt thereof.
【０００８】本発明の複合体は、高い薬理効果を持ち水
溶性である。The complex of the present invention has a high pharmacological effect and is water-soluble.
【０００９】以下、本発明について詳細に説明する。The present invention will be described in detail below.
【００１０】本発明における親水性高分子構造部分の構
造としては、例えばポリエチレングリコール、ポリサッ
カライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キ
トサン等の構造があげられるが、親水性高分子構造であ
れば特に限定されない。特に好ましい構造は、ポリエチ
レングリコール構造である。Examples of the structure of the hydrophilic polymer structural portion in the present invention include structures such as polyethylene glycol, polysaccharides, polyacrylamide, polymethacrylamide, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and chitosan. The structure is not particularly limited. A particularly preferred structure is a polyethylene glycol structure.
【００１１】疎水性高分子構造部分としは、例えばポリ
アミノ酸（ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸
等）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイ
ン酸等の高分子カルボン酸の側鎖にアントラセン骨格及
び／又はアントラキノン骨格を有する構造又はその塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等）構
造が挙げられる。The hydrophobic polymer structural portion is, for example, a polyamino acid (polyaspartic acid, polyglutamic acid, etc.), polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polymaleic acid, or another polymeric carboxylic acid having an anthracene skeleton and / or an anthracene skeleton in its side chain. Examples thereof include structures having an anthraquinone skeleton or salts thereof (alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts).
【００１２】例えば、式（１）を例にとって説明する
と、アントラセン骨格又はアントラキノン骨格を有する
置換基Ｒとしては、For example, taking the formula (1) as an example, the substituent R having an anthracene skeleton or anthraquinone skeleton is
【００１３】[0013]
【化３】−Ｑ−Ｔ−Ａ （式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−等を示し、Ｔは
存在していてもいなくてもよく、存在する場合は、好ま
しくは主鎖上に１〜１９、特に好ましくは主鎖上に１〜
５の元素を有する結合基、例えば、Embedded image In the formula, Q represents —O—, —NH—, —S—, etc., and T may or may not be present, and when it is present, it is preferably 1 to 19 on the main chain, particularly preferably 1 to 1 on the main chain
A linking group having 5 elements, eg,
【００１４】[0014]
【化４】−Ｂ−Ｃ− （Ｂとしてはアルキレン基好ましくは炭素数１〜４のア
ルキレン基等を示し、Ｃは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−等
を示すがＣは存在しなくてもよい。）等を示し、ＡはEmbedded image --B--C-- (B represents an alkylene group, preferably an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, etc., C represents --NH--, --O--, --S--, etc., but C is present. Is not necessary.) Etc., and A is
【００１５】[0015]
【化５】 [Chemical 5]
【００１６】（Ｒ5 〜Ｒ12はそれぞれ独立してＨ又は置
換基を示し、置換基としては、水酸基、アミノ基、メル
カプト基、アリル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン
原子、ニトロ基、アリールアゾ基、それぞれ炭素数が１
〜４のアルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、
アルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基等を示す）
を示す。）等が挙げられるが、これらに限定されず、ア
ントラセン骨格及び／又はアントラキノン骨格を有する
基であれば、いずれでもよい。これらの基を側鎖に導入
する方法としては、例えば、ポリカルボン酸部分のカル
ボキシル基に、上記の基（−Ｑ−Ｔ−Ａ）に相当する化
合物Ｈ−Ｑ−Ｔ−Ａを反応させる方法等が挙げられ、置
換基Ｒが、エステル結合又はアミド結合等により、高分
子カルボン酸部分の側鎖（カルボキシル基）に結合され
る。反応させる化合物Ｈ−Ｑ−Ｔ−Ａの具体例としては
１−［（２−アミノエチル）アミノ］アントラキノン、
２−［（２−アミノエチル）アミノ］アントラキノン、
１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アントラキノ
ン等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。(R 5 to R 12 each independently represent H or a substituent, and as the substituent, a hydroxyl group, an amino group, a mercapto group, an allyl group, a halogen atom such as F, Cl, Br and I, and a nitro group. Group, arylazo group, each having 1 carbon atom
~ 4 alkyl group, alkoxyl group, alkylthio group,
Indicates an alkylamino group, aminoalkylamino group, etc.)
Indicates. ) And the like, but not limited thereto, and any group having an anthracene skeleton and / or anthraquinone skeleton may be used. Examples of the method of introducing these groups into the side chain include a method of reacting the carboxyl group of the polycarboxylic acid moiety with a compound H-Q-T-A corresponding to the above group (-Q-T-A). And the like, and the substituent R is bonded to the side chain (carboxyl group) of the polymer carboxylic acid moiety through an ester bond, an amide bond, or the like. Specific examples of the compound H-Q-T-A to be reacted include 1-[(2-aminoethyl) amino] anthraquinone,
2-[(2-aminoethyl) amino] anthraquinone,
Examples thereof include 1-[(2-hydroxyethyl) amino] anthraquinone, but are not limited thereto.
【００１７】高分子ブロック共重合体は、水溶性である
限りその分子量は特に限定されないが、好ましくは１０
００〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００
００である。高分子ブロック共重合体中の親水性高分子
構造部分と疎水性高分子構造部分の割合は、本発明の複
合体の水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好ま
しくは１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは
１：０．２〜５（重量比）である。The molecular weight of the high molecular block copolymer is not particularly limited as long as it is water-soluble, but preferably 10
00 to 100,000, particularly preferably 5000 to 500
00. The ratio of the hydrophilic polymer structure portion and the hydrophobic polymer structure portion in the polymer block copolymer is not particularly limited as long as the water solubility of the composite of the present invention is maintained, but is preferably 1: 0.1. 10 to 10 (weight ratio), particularly preferably 1: 0.2 to 5 (weight ratio).
【００１８】前記式（１）又は（２）において、Ｒ1 は
低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメチ
ル基である。これは高分子ブロック共重合体を容易にか
つ純度よく重合するためであり、薬理効果の発現の本質
的な問題ではない。又、Ｒ2は本発明のブロック共重合
体−薬剤複合体の水溶性を損なわない限り特に限定され
ず又必ずしも必要要件でない。例えばメチレン基（−Ｃ
Ｈ2 −）、エチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレ
ン基（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基
（−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）、ブチレン基（−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは
炭素数２〜４のアルキレン基等があげられる。In the above formula (1) or (2), R 1 represents a lower alkyl group or hydrogen, with a methyl group being preferred. This is because the polymer block copolymer is polymerized easily and with high purity, and is not an essential problem for manifesting the pharmacological effect. Further, R 2 is not particularly limited and is not necessarily required as long as it does not impair the water solubility of the block copolymer-drug complex of the present invention. For example, methylene group (-C
H 2 -), ethylene group (-CH 2 CH 2 -), propylene group (-CH (CH 3) CH 2 -), trimethylene group (-CH 2 CH 2 CH 2 - ), butylene (-CH 2 C
Examples thereof include alkylene groups having 1 to 8 carbon atoms, such as H (CH 3 ) CH 2 —, preferably 2 to 4 carbon atoms.
【００１９】又、ｎは５〜１，０００であるが、好まし
くは１５〜４００であり、ｍは２〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。Further, n is 5 to 1,000, preferably 15 to 400, m is 2 to 300, preferably 10 to 100, and x is 0 to 300. It is preferably 0 to 100.
【００２０】ミセルを形成した高分子ブロック共重合体
の内核に含有され得る薬剤としては、アドリアマイシ
ン、ダウノマイシン等のアンスラサイクリン系の抗癌剤
が挙げられるが、その他に、ピノルビン、メトトレキセ
ート、マイトマイシンＣ、エトポシド、シスプラチン等
の抗癌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤等、及びその誘導体が
あげられるがこれらに限定されるものではない。Examples of the drug that can be contained in the inner core of the polymer block copolymer forming micelles include anthracycline anticancer drugs such as adriamycin and daunomycin. Examples thereof include anticancer agents such as cisplatin, antibacterial agents, antiviral agents, and derivatives thereof, but are not limited thereto.
【００２１】ブロック共重合体−薬剤複合体中の薬剤の
含有量はブロック共重合体に対して好ましくは１〜２０
０重量％であり、特に好ましくは２〜６０重量％であ
る。しかしながら、ブロック共重合体−薬剤複合体のミ
セル形成能を損なわない限り、可能な限り多く含有させ
ることに何等問題はない。The content of the drug in the block copolymer-drug complex is preferably 1 to 20 with respect to the block copolymer.
It is 0% by weight, particularly preferably 2 to 60% by weight. However, as long as the micelle forming ability of the block copolymer-drug complex is not impaired, there is no problem in containing as much as possible.
【００２２】本発明の複合体は、例えば次のようにして
製造することができる。The composite of the present invention can be manufactured, for example, as follows.
【００２３】即ち、親水性高分子構造部分を構成するこ
とになる化合物（例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル
アミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、キトサンあるいはこれらの誘導体）またはその末端
を変性したものにカルボキシル基または保護基で保護さ
れたカルボキシル基を有する高分子化合物を反応させ、
その後保護基を含むものは保護基を除去することによ
り、または親水性高分子構造部分を構成することになる
化合物またはその末端を変性したものと重合性カルボン
酸またはその誘導体のモノマーを反応させ、保護基を含
むものは保護基を除去することにより、親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合
体を得、これにアントラセン誘導体及び／又はアントラ
キノン誘導体（以下、疎水性化合物という）を反応さ
せ、得られたミセル形成性高分子ブロック共重合体の疎
水性の内核に水に難溶性の薬剤を含ませることにより得
ることができる。That is, a compound (for example, polyethylene glycol, polysaccharide, polyacrylamide, polymethacrylamide, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, chitosan or a derivative thereof) which constitutes the hydrophilic polymer structure portion or its terminal is attached. The modified polymer compound is reacted with a carboxyl group or a carboxyl group-protected carboxyl group,
After that, those containing a protecting group are obtained by removing the protecting group, or by reacting a compound that will constitute a hydrophilic polymer structural portion or a modified one of its terminals with a monomer of a polymerizable carboxylic acid or a derivative thereof, For those containing a protective group, the protective group is removed to obtain a block copolymer having a hydrophilic polymer structure portion and a polymer carboxylic acid portion, and an anthracene derivative and / or anthraquinone derivative (hereinafter referred to as a hydrophobic compound) is obtained. It is possible to obtain a micelle-forming polymer block copolymer by incorporating a drug which is hardly soluble in water into the hydrophobic inner core of the obtained micelle-forming polymer block copolymer.
【００２４】親水性高分子構造部分を構成することにな
る化合物の末端の変性は、公知の方法によって行なうこ
とができ、例えば水酸基をアミノ基に変換する方法とし
て、エチレンイミンを反応させる方法、アクリロニトリ
ルやメタクリロニトリルをマイケル付加後、ニトリル基
を還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基
に置換した後、エタノールアミン等のアルコールアミン
を反応する方法、または水酸基を直接ニトリル基に変換
後、還元しアミノ基に変換する方法等で行うことができ
る。また、水酸基をカルボキシル基に変換する方法とし
て、通常の酸化反応、縮合反応、付加反応、加水分解反
応、又はこれらを組合せた反応等を採用できる。例え
ば、水酸基を金属ナトリウムでアルコラートとした後、
ブロモ酢酸エチル等のハロゲン化脂肪酸エステルを付加
し、その後加水分解する方法で水酸基をカルボキシル基
に変換することが出来る。The modification of the terminal of the compound which constitutes the hydrophilic polymer structural portion can be carried out by a known method. For example, as a method of converting a hydroxyl group into an amino group, a method of reacting ethyleneimine or acrylonitrile. After adding Michael or methacrylonitrile, reducing the nitrile group to convert it to an amino group, replacing the hydroxyl group with a halogen group, and then reacting with an alcohol amine such as ethanolamine, or after converting the hydroxyl group directly to a nitrile group. , Reduction and conversion to an amino group can be performed. Further, as a method for converting a hydroxyl group into a carboxyl group, a usual oxidation reaction, condensation reaction, addition reaction, hydrolysis reaction, a reaction combining these, or the like can be adopted. For example, after converting the hydroxyl group to alcoholate with metallic sodium,
A hydroxyl group can be converted into a carboxyl group by a method of adding a halogenated fatty acid ester such as ethyl bromoacetate and then hydrolyzing it.
【００２５】また、保護基を除去する方法は、アルカリ
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。The protecting group can be removed by an alkali method, an acid method or a reduction method. As the alkaline substance used in the alkaline method, usual alkaline substances such as caustic soda, caustic potash, hydrazine, and ammonia can be used. As the acidic substance used in the acid method, a usual acidic substance such as trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, formic acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, and hydrochloric acid can be used. . Further, in order to prevent side reactions, anisole, thioanisole, m-cresol, o-cresol and the like can be added. As the reduction method, a general method such as a catalytic reduction method or a catalytic hydrogen transfer reduction method can be used.
【００２６】また、疎水性化合物を結合せしめる高分子
構造部分（高分子カルボン酸部分）が、末端にアミノ基
を有するポリアミノ酸構造である場合、末端アミノ基を
修飾した形で疎水性化合物と反応させることもできる。
修飾法としては無水酢酸等の酸無水物または塩化アセチ
ル等の酸ハロゲン化物等を用いる公知の方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。When the polymer structure portion (polymer carboxylic acid portion) to which the hydrophobic compound is bound is a polyamino acid structure having an amino group at the terminal, the terminal amino group is modified to react with the hydrophobic compound. You can also let it.
Examples of the modification method include known methods using an acid anhydride such as acetic anhydride or an acid halide such as acetyl chloride. Modification can be either before or after removal of the protecting groups.
【００２７】このようにして得られた親水性高分子構造
部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合体
に疎水性化合物を反応させることによりミセル形成性高
分子ブロック共重合体が得られる。疎水性化合物はエス
テル結合又はアミド結合等を形成することによりブロッ
ク共重合体に結合する。これらの反応は公知のエステル
化又はアミド化等の常法に従って行うことができる。例
えば、親水性高分子構造部分と高分子カルボン酸部分を
有するブロック共重合体（原料共重合体）にアミド結合
で疎水性化合物を結合させる際、反応はペプチド結合生
成法として知られる常法に準じて行うことができる。例
えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング法
等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法が
望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合
剤は、疎水性化合物に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。A micelle-forming polymer block copolymer is obtained by reacting the thus obtained block copolymer having a hydrophilic polymer structure portion and a polymer carboxylic acid portion with a hydrophobic compound. The hydrophobic compound binds to the block copolymer by forming an ester bond, an amide bond, or the like. These reactions can be carried out by a conventional method such as known esterification or amidation. For example, when a hydrophobic compound is bonded to a block copolymer (raw material copolymer) having a hydrophilic polymer structure portion and a polymer carboxylic acid portion by an amide bond, the reaction is performed by a conventional method known as a peptide bond formation method. It can be carried out according to. For example, an acid halide method, an acid anhydride method, a coupling method and the like can be used, but a coupling method using a condensing agent is preferable. As the condensing agent, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), 1
-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), carbonyldiimidazole (CDI), 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-
1,2-dihydroxyquinoline (EEDQ), diphenylphosphoryl azide (DPPA) and the like can be used. The condensing agent is preferably used in an amount of 0.5 to 20 times mol, and particularly preferably 1 to 10 times mol, of the hydrophobic compound. At this time, N-hydroxysuccinimide (HO
NSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOB
t), N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide (HONB) and the like may coexist.
【００２８】疎水性化合物の使用量は特に限定されない
が、通常原料共重合体のカルボキシル基１当量に対し、
０．１〜２モル用いる。The amount of the hydrophobic compound to be used is not particularly limited, but usually, relative to 1 equivalent of the carboxyl group of the raw material copolymer,
Use 0.1 to 2 mol.
【００２９】縮合反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常原料共重
合体に対して１〜５００重量倍用いる。The condensation reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, tetrahydrofuran (THF), water and a mixed solvent thereof. Various materials can be used and are not particularly limited. The amount of the solvent used is not particularly limited, but is usually 1 to 500 times by weight based on the raw material copolymer.
【００３０】縮合反応は、−１０〜４０℃で行うのが好
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。The condensation reaction is preferably performed at -10 to 40 ° C, particularly preferably at -5 to 30 ° C. It is sufficient to carry out the reaction for 2 to 48 hours.
【００３１】例えばこのようにして得られるミセル形成
性高分子ブロック共重合体において、疎水性化合物は原
料共重合体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキシ
ル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％以
上のカルボキシル基と反応し結合していることが好まし
い。For example, in the micelle-forming polymer block copolymer thus obtained, it is preferable that the hydrophobic compound is reacted with and bonded to 1% or more of all carboxyl groups of the raw material copolymer. In particular, it is preferable that 5% or more of the carboxylic groups react with and bond with each other.
【００３２】このようにして得られる高分子ブロック共
重合体に、水に難溶性の薬剤を添加した後、適当な処理
をすることにより、本発明のブロック共重合体−薬剤複
合体が得られる。The block copolymer-drug complex of the present invention can be obtained by adding a sparingly water-soluble drug to the thus obtained polymer block copolymer and then subjecting it to an appropriate treatment. .
【００３３】処理の方法としては、縮合反応液に薬剤ま
たはその溶液を添加したものを透析、限外濾過すること
により、水溶液とする方法が挙げられる。あるいは縮合
反応液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒で
沈析した後適当な溶媒に溶解し、薬剤又はその溶液を添
加し、透析、限外濾過してもよい。あるいは縮合反応液
を透析、限外濾過した後、薬剤又はその溶液を添加し、
再度透析、限外濾過してもよい。高分子ブロック共重合
体と薬剤を混合する際用いる溶媒としては、高分子ブロ
ック共重合体と薬剤を共によく溶解するものが好まし
く、加えて高分子ブロック共重合体がミセルを形成しな
いものがより好ましい。例えばＤＭＦと水の混合溶媒等
が挙げられる。また、高分子ブロック共重合体と薬剤を
混合する際、超音波照射等の処理を行ってもよい。Examples of the treatment method include a method in which a solution obtained by adding a drug or a solution thereof to a condensation reaction solution is dialyzed and ultrafiltered to obtain an aqueous solution. Alternatively, the condensation reaction solution may be precipitated with a poor solvent such as isopropyl ether (IPE) and then dissolved in an appropriate solvent, and the drug or a solution thereof may be added, followed by dialysis and ultrafiltration. Alternatively, after dialysis and ultrafiltration of the condensation reaction solution, the drug or its solution is added,
It may be dialyzed again and ultrafiltered. The solvent used when mixing the polymer block copolymer and the drug is preferably one that dissolves both the polymer block copolymer and the drug well, and more preferably the one in which the polymer block copolymer does not form micelles. preferable. For example, a mixed solvent of DMF and water may be used. In addition, when mixing the high molecular block copolymer and the drug, a treatment such as ultrasonic irradiation may be performed.
【００３４】以下に、ポリエチレングリコール誘導体由
来の親水性高分子構造部分と、末端のアミノ基をアセチ
ル基で修飾したポリアスパラギン酸の側鎖にアントラセ
ン誘導体を結合したブロック共重合体を例にとり、その
合成法を詳しく述べる。Taking a block copolymer in which an anthracene derivative is bonded to the side chain of a polyaspartic acid in which a terminal amino group is modified with an acetyl group as an example, a hydrophilic polymer structural portion derived from a polyethylene glycol derivative will be described below. The synthesis method will be described in detail.
【００３５】このブロック共重合体の合成は、以下の反
応式に示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−
Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端に
メトキシ基等のアルコキシ基を有し、他の末端に３−ア
ミノプロピル基を有するポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ−ＮＨ2 ）（好ましくは分子量２５０〜２０，００
０）を開始剤として、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、
ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）
を得、ついでこの重合溶液に無水酢酸とトリエチルアミ
ン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基
で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ
−ＰＢＬＡ−Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポ
リエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共
重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａ
ｃ）を得る。The synthesis of this block copolymer is carried out by the following reaction formula: β-benzyl-L-aspartate-
Polyethylene glycol (PE having N-carboxylic acid anhydride (BLA-NCA) having an alkoxy group such as a methoxy group at one end and a 3-aminopropyl group at the other end (PE
G-NH 2) (preferably molecular weight 250～20,00
0) as an initiator, ring-opening polymerization in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile,
Polyethylene glycol-poly (β-benzyl-L-aspartate) block copolymer (PEG-PBLA)
Then, acetic anhydride and a tertiary amine such as triethylamine were added to this polymerization solution to modify the terminal amino group with an acetyl group to give a polyethylene glycol-poly (β-benzyl-L-aspartate) block copolymer N. An acetylated product (PEG-PBLA-Ac) is obtained. This PEG
-PBLA-Ac benzyl ester is hydrolyzed to form polyethylene glycol-polyaspartic acid block copolymer N-acetylated product (PEG-P (Asp.)-A
c) is obtained.
【００３６】また末端のアミノ基の修飾はＰＥＧ−ＰＢ
ＬＡを得、次いでベンジルエステルを加水分解してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）を得た後、無水酢酸とトリエチルア
ミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル
基で修飾することによりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ
を得ることもできる。The modification of the terminal amino group is PEG-PB.
LA is obtained and then benzyl ester is hydrolyzed to PE
After obtaining GP (Asp.), Acetic anhydride and a tertiary amine such as triethylamine were added to modify the terminal amino group with an acetyl group to form PEG-P (Asp.)-Ac.
You can also get
【００３７】[0037]
【化６】 [Chemical 6]
【００３８】その後加水分解後のポリアスパラギン酸の
側鎖に、アントラセン誘導体を反応させミセル形成性高
分子ブロック共重合体を得る。ポリアスパラギン酸の側
鎖の全てのカルボキシル基が縮合反応をしている必要は
ない。又、アントラセン誘導体としては、少なくとも１
カ所以上にカルボキシル基と縮合するアミン、アルコー
ル、チオール等の置換基を有する誘導体である必要があ
るが、それ以外に種類の異なる置換基を複数有すること
に何等問題はない。またアスパラギン酸の側鎖からアン
トラセンのベンゼン環までの結合元素数は好ましくは１
〜２０、特に好ましくは２〜６である。Thereafter, the side chain of the hydrolyzed polyaspartic acid is reacted with an anthracene derivative to obtain a micelle-forming polymer block copolymer. It is not necessary that all the carboxyl groups on the side chain of polyaspartic acid undergo a condensation reaction. Further, as the anthracene derivative, at least 1
The derivative must have a substituent such as an amine, alcohol, or thiol that condenses with a carboxyl group at more than one position, but there is no problem in having a plurality of different kinds of substituents other than that. The number of bonding elements from the side chain of aspartic acid to the benzene ring of anthracene is preferably 1.
-20, particularly preferably 2-6.
【００３９】その後この高分子ブロック共重合体がミセ
ルを形成しない溶媒条件下において、薬剤と混合する。
混合後、高分子ブロック共重合体をミセル化し、内核に
含有していない薬剤を除去する。Then, the polymer block copolymer is mixed with a drug under a solvent condition in which micelles are not formed.
After mixing, the polymer block copolymer is made into micelles, and the drug not contained in the inner core is removed.
【００４０】本発明のブロック共重合体−薬剤複合体の
薬理活性は高く、例えば、抗癌剤とした場合、抗癌活性
は、表１に示すように、元のアドリアマイシンと投与量
にあまり差がないにもかかわらず画期的に高いものであ
った。The block copolymer-drug complex of the present invention has a high pharmacological activity. For example, when it is used as an anticancer agent, the anticancer activity does not differ much from the original adriamycin in the dose as shown in Table 1. Nevertheless, it was epoch-making.
【００４１】本発明の複合体は、元の薬剤を遥かに超え
る薬理効果を持つ水溶性薬剤である。The complex of the present invention is a water-soluble drug having a pharmacological effect far exceeding that of the original drug.
【００４２】本発明の複合体は、一般的に使用される種
々の剤型例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で使用しう
るが、抗癌剤として使用する場合は通常注射剤として使
用され、その投与量は１週間当り１〜３回投与で、総量
１０〜２００ｍｇ／ｍ2 週程度である。The complex of the present invention can be used in the form of various commonly used dosage forms such as solid preparation, ointment, liquid preparation, etc. When it is used as an anticancer agent, it is usually used as an injectable preparation. The dose is 1 to 3 times a week, and the total amount is about 10 to 200 mg / m 2 weeks.
【００４３】[0043]
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明す
る。EXAMPLES The present invention will be described in detail with reference to examples.
【００４４】実施例１ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。混合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認したのち、無水酢酸５０ｍＬ、ピリジン２．５ｇ
を加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）２Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を吸引濾過により回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾
燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化
物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇ（収率９９．
４％）を得た。Example 1 5.7 g of β-benzyl-L-aspartate-N-carboxylic acid anhydride (BLA-NCA) is dissolved in 60 mL of N, N'-dimethylformamide (DMF). 3. One end methoxy group, one end 3-aminopropyl group polyethylene glycol (PEG-NH 2 ) (molecular weight 5,100) 4.
0 g was dissolved in 40 mL of DMF, and the solution was BLA-N.
Add to CA solution. 40 while keeping the mixed solution at 35 ℃
Polymerized for hours. After confirming the completion of the polymerization reaction by HPLC analysis, acetic anhydride 50 mL, pyridine 2.5 g
And react at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added dropwise to 2 L of isopropyl ether (IPE), and the precipitated polymer was collected by suction filtration, washed with IPE, and vacuum dried to obtain polyethylene glycol-poly (β-benzyl-).
L-aspartate) block copolymer N-acetylated product (PEG-PBLA-Ac) 8.03 g (yield 99.
4%).
【００４５】ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ７．０ｇを０．５
Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエス
テルを加水分解する。コポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量１，０００）を用
いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。0.5 g of PEG-PBLA-Ac 7.0 g
The benzyl ester is hydrolyzed at room temperature while suspending in N sodium hydroxide. After the copolymer is dissolved, the pH is acidified with acetic acid, and dialyzed in water using a dialysis membrane (molecular cutoff of 1,000). The solution in the membrane was freeze-dried to give a polyethylene glycol-polyaspartic acid block copolymer N-acetylated product (PEG-P (Asp.)-Ac).
4.44 g (yield 79%) was obtained.
【００４６】ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ２５０ｍｇ
を水１ｍＬに溶解する。そこに１−［（２−アミノエチ
ル）アミノ］アントラキノン１４０ｍｇをＤＭＦ１０ｍ
Ｌに溶解したものを加える。ここに１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）５０μＬを加え、室温で２４時間反応させる。反応
混合液をＩＰＥ ０．５Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を回収し、ＩＰＥで洗浄後に真空乾燥してミセル形成性
高分子ブロック共重合体３３０ｍｇを得る。PEG-P (Asp.)-Ac 250 mg
Is dissolved in 1 mL of water. 1-[(2-aminoethyl) amino] anthraquinone 140 mg was added to DMF 10 m there.
Add the one dissolved in L. 1-ethyl-3-here
(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide (ED
C) Add 50 μL and react at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was added dropwise to 0.5 L of IPE to collect the precipitated polymer, which was washed with IPE and vacuum dried to obtain 330 mg of a micelle-forming polymer block copolymer.
【００４７】このミセル形成性高分子ブロック共重合体
は水溶液中ではミセルを形成する。そこで比較的ミセル
を形成しにくい溶媒であるＤＭＦを用い薬剤との複合体
を形成させる。ミセル形成性高分子ブロック共重合体３
００ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬと水５ｍＬ中に溶解し、アド
リアマイシン塩酸塩２４５ｍｇとトリエチルアミン６０
μＬを加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜
（分画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透
析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体の内核に含有されないアドリアマイシンやそ
の他の低分子物質を除く。得られたブロック共重合体−
薬剤複合体中の含有アドリアマイシン量は１２４ｍｇで
仕込量の５０．６％（ＨＰＬＣ測定により）であった。
また複合体形成反応においてアドリアマイシン塩酸塩の
仕込量を変えることにより、複合体含有アドリアマイシ
ン量を変化させることができ、アドリアマイシン量が多
くても良好なミセル形成性を示すことが確認された。The micelle-forming polymer block copolymer forms micelles in an aqueous solution. Therefore, a complex with a drug is formed using DMF, which is a solvent in which micelles are relatively difficult to form. Micelle-forming polymer block copolymer 3
Dissolve 00 mg in 20 mL DMF and 5 mL water, add 245 mg adriamycin hydrochloride and 60 triethylamine.
Add μL and mix for 2 hours at room temperature. The mixed solution is dialyzed against a dialysis membrane (molecular weight cut off = 1,000) in 0.1 M sodium acetate buffer (pH 4.5) overnight or more. After dialysis, ADVANTEC UK-10 (molecular weight cutoff = 1
Ultrafiltration at 10,000) to remove adriamycin and other low molecular weight substances that are not contained in the inner core of the micelle-forming polymer block copolymer. Obtained block copolymer-
The amount of adriamycin contained in the drug complex was 124 mg, which was 50.6% of the charged amount (by HPLC measurement).
Further, it was confirmed that the amount of adriamycin-containing adriamycin can be changed by changing the amount of adriamycin hydrochloride charged in the complex formation reaction, and good micelle formation is exhibited even when the amount of adriamycin is large.
【００４８】応用例１ ＣＤＦ１メスのマウスの背側部皮下にマウス大腸癌Ｃｏ
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ3 前
後に達した時点から実施例１で合成したミセル形成性高
分子ブロック共重合体−薬剤複合体又はアドリアマイシ
ン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計３回静脈内にて
投与（図中、矢印で示す）し、進行癌に対する効果を検
討した。各薬剤は生理食塩水で用時希釈して用いた。薬
剤濃度はアドリアマイシン換算濃度とした。薬剤の抗腫
瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線から判定し
た。結果を表１と図１〜２に示す。Application Example 1 Mouse colon cancer Co subcutaneously in the dorsal region of a CDF1 female mouse
lon26 cells were transplanted, and the micelle-forming polymer block copolymer-drug conjugate or adriamycin hydrochloride (ADR) synthesized in Example 1 was administered once every 4 days from the time when the tumor volume reached around 100 mm 3. The drug was intravenously administered 3 times in total (indicated by an arrow in the figure), and the effect on advanced cancer was examined. Each drug was diluted with physiological saline before use. The drug concentration was the concentration converted to adriamycin. The antitumor effect of the drug was judged from the number of tumor-free mice and the tumor growth curve. The results are shown in Table 1 and FIGS.
【００４９】[0049]
【表１】 表１ マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６に対する抗癌活性 サンプル 投与量（mg／kg） 腫瘍消失マウス 実施例１の複合体 １０ ３／３ ５ １／３ ＡＤＲ １０ ０／３ ３０日までの結果 図１又は２から明らかなように、アドリアマイシンを投
与した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は認められる
ものの、腫瘍の縮小はほとんど認められなかった。それ
に対し、本発明のブロック共重合体−薬剤複合体（実施
例１）の場合、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１回当り）投
与で投与後３０日で３匹中３匹において移植した腫瘍の
完全消失が認められた。さらに低投与量においても腫瘍
の完全消失が認められ、本発明のブロック共重合体−薬
剤複合体（実施例１）はアドリアマイシンのみと比較し
てより高い薬理効果が認められた。[Table 1] Table 1 Anticancer activity sample against mouse colon cancer Colon26 Dose (mg / kg) Tumor disappearing mouse Complex of Example 1 10 3/3 5 1/3 ADR 10 0/3 Up to 30 days Figure As is clear from 1 or 2, when adriamycin was administered, the growth-suppressing effect on the transplanted tumor was observed, but the tumor was hardly reduced. On the other hand, in the case of the block copolymer-drug conjugate of the present invention (Example 1), complete administration of tumors transplanted in 3 out of 3 rats after administration of 10 mg / kg / day (once) for 30 days Disappearance was observed. Furthermore, complete disappearance of the tumor was observed even at a low dose, and the block copolymer-drug complex of the present invention (Example 1) exhibited a higher pharmacological effect as compared with adriamycin alone.
【００５０】比較例１ 本発明のブロック共重合体−薬剤複合体の進歩性を証明
するため、ノニオン性界面活性剤にアドリアマイシンを
含有させる下の比較実験を行い、応用例１と同様の抗腫
瘍効果を検討した。結果を表２と図３に示す。Comparative Example 1 In order to prove the inventive step of the block copolymer-drug complex of the present invention, a comparative experiment was conducted under the adriamycin content in a nonionic surfactant, and the same antitumor as in Application Example 1 was conducted. The effect was examined. The results are shown in Table 2 and FIG.
【００５１】ノニオン性界面活性剤ＮＳ−２４０（日本
油脂製）２００ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬと水２．５ｍＬ中
に溶解し、アドリアマイシン塩酸塩２００ｍｇとトリエ
チルアミン５０μＬを加え、室温で２時間混合させる。
混合後の処理を実施例１と同様に行ったところ、含有ア
ドリアマイシン量は２２ｍｇで仕込量の１１．８％（Ｈ
ＰＬＣ測定により）であった。200 mg of nonionic surfactant NS-240 (manufactured by NOF CORPORATION) is dissolved in 10 mL of DMF and 2.5 mL of water, 200 mg of adriamycin hydrochloride and 50 μL of triethylamine are added, and mixed at room temperature for 2 hours.
When the treatment after mixing was carried out in the same manner as in Example 1, the content of adriamycin was 22 mg and 11.8% (H) of the charged amount.
By PLC measurement).
【００５２】[0052]
【表２】 ３０日までの結果 図３から明らかなように、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１
回当り）投与で投与後３０日で３匹中１匹において腫瘍
の完全消失が認められたが、固体差が著しいようでほと
んど腫瘍の縮小の認められない場合もあった。[Table 2] Results up to 30 days As is clear from FIG. 3, 10 mg / kg / day (1
In 30 days after administration, complete disappearance of the tumor was observed in 1 of 3 animals, but there was a case in which tumor difference was hardly observed in some cases because of marked differences among individuals.
【００５３】[0053]
【発明の効果】本発明のミセル形成性高分子ブロック共
重合体−薬剤複合体は、薬剤を高分子に結合することな
くミセル内核に取り込ませることにより、投与量の軽減
をはかり、薬剤の本来の薬効以上の抗腫瘍活性等の薬理
活性を持たせることに成功していることより、本発明に
より極めて有用な医薬製剤を提供できるものである。INDUSTRIAL APPLICABILITY The micelle-forming polymer block copolymer-drug complex of the present invention allows the drug to be incorporated into the inner core of the micelle without being bound to the polymer to reduce the dose, thereby improving the originality of the drug. Since it has succeeded in having a pharmacological activity such as an antitumor activity which is equal to or higher than the medicinal effect of the above, the present invention can provide an extremely useful pharmaceutical preparation.
【図１】ブロック共重合体−薬剤複合体（実施例１）を
投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増
殖曲線。FIG. 1 is a tumor growth curve of mouse colon cancer Colon 26 when a block copolymer-drug complex (Example 1) is administered.
【図２】アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。FIG. 2 is a tumor growth curve of mouse colon cancer Colon 26 when adriamycin hydrochloride is administered.
【図３】比較例１の薬剤を投与した場合の、マウス大腸
癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。FIG. 3 is a tumor growth curve of mouse colon cancer Colon26 when the drug of Comparative Example 1 is administered.
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｇ 65/32 ＮＱＪ 9167−4Ｊ (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４、柏ビレジ141− ９ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 桜井 靖久 東京都杉並区永福３−17−６ (72)発明者 ▲勢▼藤 隆 群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者 福島 重人 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 町田 芽久美 埼玉県深谷市上野台36−３ (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−11−１−803 (72)発明者 岡本 一也 東京都荒川区東尾久５−７−10−305 (72)発明者 真柴 洋子 東京都北区志茂３−29−11Continuation of front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Office reference number FI technical display location C08G 65/32 NQJ 9167-4J (72) Inventor Kazunori Kataoka 1083-4, Omuro, Kashiwa City, Chiba Prefecture 141 -9 (72) Inventor Mitsuo Okano 6-12-12 Kokufudai, Ichikawa City, Chiba Prefecture (72) Inventor Yasuhisa Sakurai 3-17-6 Eifuku, Suginami-ku, Tokyo (72) Inventor Takashi Fuji, Maebashi City, Gunma Prefecture 45-3 Shimokawa-cho (72) Inventor Shigeto Fukushima 239 Iwahana-cho, Takasaki-shi Gunma (72) Inventor Mekumi Machida 36-3 Uenodai, Fukaya-shi, Saitama Inventor Hisao Yumoto 2-Shigemo, Kita-ku, Tokyo 11-1-803 (72) Inventor Kazuya Okamoto 5-7-10-305 Higashio Arakawa-ku, Tokyo (72) Inventor Yoko Mashiba 3-29-11 Shigeru, Kita-ku, Tokyo
Claims (12)
おらず、かつ、側鎖にアントラセン骨格及び／又はアン
トラキノン骨格を有する疎水性高分子構造部分とを有す
る高分子ブロック共重合体が親水性高分子構造部分を外
核としたミセルを形成し、疎水性の内核に水に難溶性の
薬剤を含有することを特徴とするブロック共重合体−薬
剤複合体。1. A polymer block copolymer having a hydrophilic polymer structure portion and a hydrophobic polymer structure portion in which a drug is not bound and which has an anthracene skeleton and / or anthraquinone skeleton in a side chain. A block copolymer-drug complex, characterized in that a micelle having a hydrophilic polymer structural portion as an outer core is formed, and a hydrophobic inner core contains a poorly water-soluble drug.
リコール構造を有する、請求項１記載のブロック共重合
体−薬剤複合体。2. The block copolymer-drug complex according to claim 1, wherein the hydrophilic polymer structural portion has a polyethylene glycol structure.
はその塩構造でその側鎖部分にアントラセン骨格及び／
又はアントラキノン骨格を有する請求項１又は２記載の
ブロック共重合体−薬剤複合体。3. The hydrophobic polymer structure part is a polyamino acid or a salt structure thereof, and an anthracene skeleton and /
Alternatively, the block copolymer-drug complex according to claim 1 or 2, which has an anthraquinone skeleton.
記載のブロック共重合体−薬剤複合体。4. The drug according to claim 1, 2 or 3 which is an anticancer drug.
The block copolymer-drug complex described.
る請求項１、２又は３記載のブロック共重合体−薬剤複
合体。5. The block copolymer-drug complex according to claim 1, 2 or 3, wherein the drug is an anthracycline anticancer drug.
１、２又は３記載のブロック共重合体−薬剤複合体。6. The block copolymer-drug complex according to claim 1, 2 or 3, wherein the drug is adriamycin.
下記式（１）、（２）又はこれらの塩の構造を有する請
求項１、４、５又は６記載のブロック共重合体−薬剤複
合体。 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基又は水素を表し、Ｒ2 は
結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチレン基を表
し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞれ独立して
水酸基あるいはアントラセン骨格又はアントラキノン骨
格を有する置換基を表すが、Ｒの少なくとも１つは該置
換基を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘ
は０〜３００の整数を示すが、ｘはｍより大きくないも
のとする。）7. The block copolymer-drug conjugate according to claim 1, 4, 5 or 6, wherein the micelle-forming polymer block copolymer has the structure of the following formula (1), (2) or a salt thereof. body. [Chemical 1] (In the formula, R 1 represents a lower alkyl group or hydrogen, R 2 represents a bonding group, R 3 represents a methylene group or an ethylene group, Y represents hydrogen or a protecting group, and R is independently a hydroxyl group. Alternatively, it represents a substituent having an anthracene skeleton or an anthraquinone skeleton, at least one of R represents the substituent, n is 5 to 1,000, m is 2 to 300, x
Represents an integer of 0 to 300, and x is not larger than m. )
あるいは芳香族炭化水素基を表わす）である請求項７記
載のブロック共重合体−薬剤複合体。8. The block copolymer-drug complex according to claim 7, wherein Y is —COR 4 (R 4 represents a lower alkyl group or an aromatic hydrocarbon group).
ておらず、かつ、側鎖にアントラセン骨格及び／又はア
ントラキノン骨格を有する疎水性高分子構造部分とを有
する高分子ブロック共重合体。9. A polymer block copolymer having a hydrophilic polymer structure portion and a hydrophobic polymer structure portion which is not bound with a drug and has an anthracene skeleton and / or anthraquinone skeleton in a side chain. .
グリコール構造を有する、請求項９記載の高分子ブロッ
ク共重合体。10. The polymer block copolymer according to claim 9, wherein the hydrophilic polymer structure portion has a polyethylene glycol structure.
れる高分子ブロック共重合体又はこれらの塩。11. A polymer block copolymer represented by the formula (1) or (2) of claim 7, or a salt thereof.
ＣＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基あるいは芳香族炭化水
素基を表す）である高分子ブロック共重合体又はその
塩。12. The formula (1) according to claim 7, wherein Y is −.
A polymer block copolymer which is COR 4 (R 4 represents a lower alkyl group or an aromatic hydrocarbon group) or a salt thereof.
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