JPH06192233A - アロマターゼ阻害剤 - Google Patents
アロマターゼ阻害剤Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
（式中、Ｒは水素原子、炭素数１乃至４の低級アルコキ
シル基、ニトロ基又は炭素数１乃至４の低級アルコキシ
カルボニル基を表し、ＸＹがともに水素原子若しくは一
緒になって酸素原子を表すときＺは水素原子を、破線は
任意に結合を表し、Ｘが水素原子を表すときＹＺは一緒
になって単結合を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
で示されるベンゾシクロアルカン化合物。 【効果】本発明化合物は、強力で、かつ、選択的なアロ
マターゼ阻害作用を有し、乳癌、子宮癌又は卵巣癌等の
エストロゲン依存性の癌、前立腺肥大、男性の女性化乳
房及び子宮内膜症の治療剤として有用である。
シル基、ニトロ基又は炭素数１乃至４の低級アルコキシ
カルボニル基を表し、ＸＹがともに水素原子若しくは一
緒になって酸素原子を表すときＺは水素原子を、破線は
任意に結合を表し、Ｘが水素原子を表すときＹＺは一緒
になって単結合を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
で示されるベンゾシクロアルカン化合物。 【効果】本発明化合物は、強力で、かつ、選択的なアロ
マターゼ阻害作用を有し、乳癌、子宮癌又は卵巣癌等の
エストロゲン依存性の癌、前立腺肥大、男性の女性化乳
房及び子宮内膜症の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾシクロアルカン
化合物に関する。詳しくは、アロマターゼ阻害作用を有
するベンゾシクロアルカン化合物に関する。
化合物に関する。詳しくは、アロマターゼ阻害作用を有
するベンゾシクロアルカン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】アロマターゼは、コレステロールの側鎖
切断から始まる一連のステロイドホルモン生合成系の最
後に位置するチトクロームＰ−４５０系の酵素であり、
アンドロゲンを基質として、エストロゲンを生成する。
このため、アロマターゼ剤は、エストロゲンの生合成を
抑制し、乳癌、子宮癌又は卵巣癌等のエストロゲン依存
性の癌、前立腺肥大、男性の女性化乳房及び子宮内膜症
等の治療に使用することができる。
切断から始まる一連のステロイドホルモン生合成系の最
後に位置するチトクロームＰ−４５０系の酵素であり、
アンドロゲンを基質として、エストロゲンを生成する。
このため、アロマターゼ剤は、エストロゲンの生合成を
抑制し、乳癌、子宮癌又は卵巣癌等のエストロゲン依存
性の癌、前立腺肥大、男性の女性化乳房及び子宮内膜症
等の治療に使用することができる。
【０００３】アロマターゼ阻害剤としては、アミノグル
テチミド（以下「ＡＧ」という。）が知られており、既
に乳癌の治療に用いられている。しかしながら、ＡＧ
は、デスモラーゼ（コレステロール側鎖切断酵素）をも
阻害することから、副腎のステロイドホルモン産生を抑
制し、コルチコステロイドとの併用を避けることができ
ない。
テチミド（以下「ＡＧ」という。）が知られており、既
に乳癌の治療に用いられている。しかしながら、ＡＧ
は、デスモラーゼ（コレステロール側鎖切断酵素）をも
阻害することから、副腎のステロイドホルモン産生を抑
制し、コルチコステロイドとの併用を避けることができ
ない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、アロマ
ターゼ阻害作用を有し、デスモラーゼ阻害活性を有さな
い化合物につき鋭意研究を重ねた結果、強力で、かつ、
選択的なアロマターゼ阻害作用を有すベンゾシクロアル
カン化合物を見出し本発明を完成した。
ターゼ阻害作用を有し、デスモラーゼ阻害活性を有さな
い化合物につき鋭意研究を重ねた結果、強力で、かつ、
選択的なアロマターゼ阻害作用を有すベンゾシクロアル
カン化合物を見出し本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式で示されるベンゾシクロアルカン化合物（以下「本
発明化合物」という。）が提供される。
般式で示されるベンゾシクロアルカン化合物（以下「本
発明化合物」という。）が提供される。
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒは水素原子、炭素数１乃至４の
低級アルコキシル基、ニトロ基又は炭素数１乃至４の低
級アルコキシカルボニル基を表し、ＸＹがともに水素原
子若しくは一緒になって酸素原子を表すときＺは水素原
子を、破線は任意に結合を表し、Ｘが水素原子を表すと
きＹＺは一緒になって単結合を表し、ｎは０又は１の整
数を表す。）本発明化合物には、種々の異性体が存在す
る。例えば、本発明化合物は、２位に不斉炭素を有して
おり光学異性体が存在する。また、本発明化合物中のイ
ミダゾール環について互変異性に由来する２種類の異性
体、すなわち、イミダゾール環に関する４位置換化合物
及び５位置換化合物が存在する。また、ＹＺが一緒にな
って単結合を表すときにはエンド体及びエキソ体の、破
線が結合を表すときにはＥ体及びＺ体の幾何異性体が存
在しうる。本発明化合物には、これらの異性体及びこれ
らの異性体の混合物の全てが包含される。
低級アルコキシル基、ニトロ基又は炭素数１乃至４の低
級アルコキシカルボニル基を表し、ＸＹがともに水素原
子若しくは一緒になって酸素原子を表すときＺは水素原
子を、破線は任意に結合を表し、Ｘが水素原子を表すと
きＹＺは一緒になって単結合を表し、ｎは０又は１の整
数を表す。）本発明化合物には、種々の異性体が存在す
る。例えば、本発明化合物は、２位に不斉炭素を有して
おり光学異性体が存在する。また、本発明化合物中のイ
ミダゾール環について互変異性に由来する２種類の異性
体、すなわち、イミダゾール環に関する４位置換化合物
及び５位置換化合物が存在する。また、ＹＺが一緒にな
って単結合を表すときにはエンド体及びエキソ体の、破
線が結合を表すときにはＥ体及びＺ体の幾何異性体が存
在しうる。本発明化合物には、これらの異性体及びこれ
らの異性体の混合物の全てが包含される。
【０００８】また、本発明化合物は常法により生理学的
に許容される塩とすることができる。塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭素水素酸塩及び硫酸塩等の無機酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩等の有機酸塩が挙
げられる。
に許容される塩とすることができる。塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭素水素酸塩及び硫酸塩等の無機酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩等の有機酸塩が挙
げられる。
【０００９】本発明化合物とは、以下の工程により製造
される化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ及び化合物Ｅをい
う。
される化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ及び化合物Ｅをい
う。
【００１０】
【化３】
【００１１】なお、式中、Ｒ及びｎは前記と同義であ
る。
る。
【００１２】〔第１工程〕ベンゾシクロアルカノン（化
合物Ａ）とイミダゾール−４（５）−カルボアルデヒド
（以下「イミダゾール−４−カルボアルデヒド」とい
う。またイミダゾリル基についても同様に４位置換体と
して表示するが５位置換体を含むものである。）とをア
ルドール縮合反応により不飽和ケトン（化合物Ｂ）とす
る工程である。
合物Ａ）とイミダゾール−４（５）−カルボアルデヒド
（以下「イミダゾール−４−カルボアルデヒド」とい
う。またイミダゾリル基についても同様に４位置換体と
して表示するが５位置換体を含むものである。）とをア
ルドール縮合反応により不飽和ケトン（化合物Ｂ）とす
る工程である。
【００１３】反応は酸又は塩基の存在下に、適当な溶媒
中でベンゾシクロアルカノンとイミダゾール−４−カル
バルデヒドとを反応させることにより行われる。酸とし
ては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸、トシル酸等の有機酸が挙げら
れる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アル
コキシド、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、等の
有機アミンが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害し
ないものであれば特に限定はないが、水、メタノール、
エタノール及びプロパノール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びグラ
イム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類並びにこれらの混合液が挙げら
れる。
中でベンゾシクロアルカノンとイミダゾール−４−カル
バルデヒドとを反応させることにより行われる。酸とし
ては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸、トシル酸等の有機酸が挙げら
れる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アル
コキシド、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、等の
有機アミンが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害し
ないものであれば特に限定はないが、水、メタノール、
エタノール及びプロパノール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びグラ
イム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類並びにこれらの混合液が挙げら
れる。
【００１４】〔第２工程〕化合物Ｂを接触還元反応に付
し、飽和ケトン（化合物Ｃ）とする工程である。
し、飽和ケトン（化合物Ｃ）とする工程である。
【００１５】反応は触媒の存在下に、適当な溶媒中で計
算量の水素を吸収させることにより行われる。触媒とし
ては、パラジウム、ニッケル、コバルト、ルテニウム、
ロジウム及び白金等の貴金属触媒が挙げられる。これら
の貴金属触媒は、微粒子状の金属単独で使用されるか、
活性炭、ケイソウ土、シリカ若しくはアルミナ上に担持
されて使用されるか、又はトリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジウムクロリド、ヒドリドカルボニルトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム等のような均一系
錯体触媒として使用される。溶媒としては、反応を阻害
しないものであれば特に限定はないが、水、メタノー
ル、エタノール及びプロパノール等のアルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び
グライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類並びにこれらの混合液が挙
げられる。また、反応を促進する目的で、塩酸若しくは
酢酸等の酸又はアンモニア若しくはトリエチルアミン等
の塩基を添加することもできる。水素圧は、１気圧乃至
１００気圧、好ましくは１気圧乃至１０気圧である。反
応温度、反応時間等の反応条件は、使用する原料化合
物、溶媒により異なるが、反応温度は、０乃至２００
℃、好ましくは室温乃至１００℃であり、３０分乃至数
日間反応を行う。
算量の水素を吸収させることにより行われる。触媒とし
ては、パラジウム、ニッケル、コバルト、ルテニウム、
ロジウム及び白金等の貴金属触媒が挙げられる。これら
の貴金属触媒は、微粒子状の金属単独で使用されるか、
活性炭、ケイソウ土、シリカ若しくはアルミナ上に担持
されて使用されるか、又はトリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジウムクロリド、ヒドリドカルボニルトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム等のような均一系
錯体触媒として使用される。溶媒としては、反応を阻害
しないものであれば特に限定はないが、水、メタノー
ル、エタノール及びプロパノール等のアルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び
グライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類並びにこれらの混合液が挙
げられる。また、反応を促進する目的で、塩酸若しくは
酢酸等の酸又はアンモニア若しくはトリエチルアミン等
の塩基を添加することもできる。水素圧は、１気圧乃至
１００気圧、好ましくは１気圧乃至１０気圧である。反
応温度、反応時間等の反応条件は、使用する原料化合
物、溶媒により異なるが、反応温度は、０乃至２００
℃、好ましくは室温乃至１００℃であり、３０分乃至数
日間反応を行う。
【００１６】〔第３工程〕化合物Ｃをウォルフ−キシュ
ナー（Wolff-Kishner ）還元反応に付し、化合物Ｄとす
る工程である。
ナー（Wolff-Kishner ）還元反応に付し、化合物Ｄとす
る工程である。
【００１７】反応は、塩基の存在下に、化合物Ｃに対し
てヒドラジンを作用させることにより行われる。塩基と
しては水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の金
属水酸化物又はナトリウムメトキシド若しくはカリウム
tert-ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、 tert-ブチルアルコール、エチレング
リコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリ
コール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、グライム、ジグライム及びトリグライム等のエー
テル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＨＭＰＡ等の非プロトン
性双極性溶媒並びにこれらの混合液が挙げられるが、好
ましくはアルコール類、特に好ましくはエチレングリコ
ールである。ヒドラジンとしては、ヒドラジンヒドラー
ト又は無水ヒドラジンを使用することができるが、ヒド
ラジンヒドラートが好ましく、化合物Ｃに対して１等量
乃至１００等量、好ましくは５乃至５０等量を使用す
る。反応温度、反応時間等の反応条件は、使用する原料
化合物、溶媒により異なるが、反応温度は、０乃至３０
０℃、好ましくは１００乃至２５０℃であり、１時間乃
至数日間反応を行う。
てヒドラジンを作用させることにより行われる。塩基と
しては水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の金
属水酸化物又はナトリウムメトキシド若しくはカリウム
tert-ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、 tert-ブチルアルコール、エチレング
リコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリ
コール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、グライム、ジグライム及びトリグライム等のエー
テル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＨＭＰＡ等の非プロトン
性双極性溶媒並びにこれらの混合液が挙げられるが、好
ましくはアルコール類、特に好ましくはエチレングリコ
ールである。ヒドラジンとしては、ヒドラジンヒドラー
ト又は無水ヒドラジンを使用することができるが、ヒド
ラジンヒドラートが好ましく、化合物Ｃに対して１等量
乃至１００等量、好ましくは５乃至５０等量を使用す
る。反応温度、反応時間等の反応条件は、使用する原料
化合物、溶媒により異なるが、反応温度は、０乃至３０
０℃、好ましくは１００乃至２５０℃であり、１時間乃
至数日間反応を行う。
【００１８】化合物Ｄは、化合物Ｃとヒドラジンとの縮
合体であるヒドラゾン化合物を単離して、これに塩基を
作用させることにより、又は、化合物Ｂを接触還元反応
又は金属水素化物による還元反応に付すことによっても
得ることができる。
合体であるヒドラゾン化合物を単離して、これに塩基を
作用させることにより、又は、化合物Ｂを接触還元反応
又は金属水素化物による還元反応に付すことによっても
得ることができる。
【００１９】〔第４工程〕化合物Ｂをヒドラジンと反応
させて、化合物Ｅを得る工程である。
させて、化合物Ｅを得る工程である。
【００２０】反応は、塩基の存在下に、化合物Ｂに対し
てヒドラジンを作用させることにより行われる。塩基と
しては水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の金
属水酸化物又はナトリウムメトキシド若しくはカリウム
tert-ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、 tert-ブチルアルコール、エチレング
リコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリ
コール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、グライム、ジグライム及びトリグライム等のエー
テル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＨＭＰＡ等の非プロトン
性双極性溶媒並びにこれらの混合液が挙げられるが、好
ましくはアルコール類、特に好ましくはエチレングリコ
ールである。ヒドラジンとしては、ヒドラジンヒドラー
ト又は無水ヒドラジンを使用することができるが、ヒド
ラジンヒドラートが好ましく、化合物Ｃに対して１等量
乃至１００等量、好ましくは５乃至５０等量を使用す
る。反応温度、反応時間等の反応条件は、使用する原料
化合物、溶媒により異なるが、反応温度は、０乃至３０
０℃、好ましくは１００乃至２５０℃であり、１時間乃
至数日間反応を行う。
てヒドラジンを作用させることにより行われる。塩基と
しては水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の金
属水酸化物又はナトリウムメトキシド若しくはカリウム
tert-ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、 tert-ブチルアルコール、エチレング
リコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリ
コール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、グライム、ジグライム及びトリグライム等のエー
テル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＨＭＰＡ等の非プロトン
性双極性溶媒並びにこれらの混合液が挙げられるが、好
ましくはアルコール類、特に好ましくはエチレングリコ
ールである。ヒドラジンとしては、ヒドラジンヒドラー
ト又は無水ヒドラジンを使用することができるが、ヒド
ラジンヒドラートが好ましく、化合物Ｃに対して１等量
乃至１００等量、好ましくは５乃至５０等量を使用す
る。反応温度、反応時間等の反応条件は、使用する原料
化合物、溶媒により異なるが、反応温度は、０乃至３０
０℃、好ましくは１００乃至２５０℃であり、１時間乃
至数日間反応を行う。
【００２１】
【発明の効果】本発明ベンゾシクロアルカン化合物は、
強力でかつ選択的なアロマターゼ阻害活性を示す。以下
に本発明化合物の代表的な化合物の薬理作用を示す。
強力でかつ選択的なアロマターゼ阻害活性を示す。以下
に本発明化合物の代表的な化合物の薬理作用を示す。
【００２２】〔in vitroにおけるヒト胎盤アロマターゼ
の阻害〕 アロマターゼの調製；アロマターゼは、Thompson及びSi
iteri の方法（J. Biol. Chem., vol.249, 5364 (197
4)）に従って分娩後の新鮮な胎盤組織のミクロゾーム分
画から得た。分離したミクロゾームは極小量のリン酸緩
衝液（０．０５Ｍ，ｐＨ７．４）に懸濁し、−３０℃で
保存した。４月間以内では失活は認められなかった。
の阻害〕 アロマターゼの調製；アロマターゼは、Thompson及びSi
iteri の方法（J. Biol. Chem., vol.249, 5364 (197
4)）に従って分娩後の新鮮な胎盤組織のミクロゾーム分
画から得た。分離したミクロゾームは極小量のリン酸緩
衝液（０．０５Ｍ，ｐＨ７．４）に懸濁し、−３０℃で
保存した。４月間以内では失活は認められなかった。
【００２３】阻害試験；芳香環化中に〔１β，２β− 3
Ｈ〕テストステロンから生成される 3Ｈ2 Ｏを測定する
ことにより酵素活性をモニタリングするGraves及びSalh
anick らの方法（Endocrinology, vol.105, 52 (1979)
）に準じて行った。各インキュベイション・チューブ
には、０．２２５μＣｉの〔１β，２β− 3Ｈ〕テスト
ステロン、２．５μＭの非標識テストステロン、２ｍＭ
のグルコース−６−ホスフェート(glucose-6-phosphat
e) 、１ＥＵのグルコース−６−ホスフェートデヒドロ
ゲナーゼ(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 及びリ
ン酸緩衝液（０．０５Ｍ，ｐＨ７．４）に溶解した阻害
剤（０．２５０μＭ）を入れた。被験物質は予めエタノ
ールに溶解し、緩衝液で希釈した。対照及び阻害剤培養
液の最終エタノール濃度は２％であった。各チューブは
３０℃の水浴中で５分間プレインキュベートし、ミクロ
ゾーム・タンパク（０．５ｍｇ）を添加して反応を開始
させた。各培養液は総量０．５ｍｌとした。０、７、１
４、２１分目に１００μｌの部分試料を採取し、試料を
ピペットで冷却した１ｍＭ塩化水銀HgCl2 溶液２００μ
ｌに注ぐことにより反応を終了させた。これに２００μ
ｌの水性デキストランでコートした活性炭（ＤＣＣ）懸
濁液（２％）を添加した後、バイアルを２０分間振盪
し、１５００ｇで５分間遠心分離し、活性炭に吸着した
ステロイドを分離した。上澄液の部分試料は、Beckman
液体シンチレーション分光光度計（ＬＳ８０００）を用
いてシンチレーション混液中で計数することにより 3Ｈ
2 Ｏを測定した。
Ｈ〕テストステロンから生成される 3Ｈ2 Ｏを測定する
ことにより酵素活性をモニタリングするGraves及びSalh
anick らの方法（Endocrinology, vol.105, 52 (1979)
）に準じて行った。各インキュベイション・チューブ
には、０．２２５μＣｉの〔１β，２β− 3Ｈ〕テスト
ステロン、２．５μＭの非標識テストステロン、２ｍＭ
のグルコース−６−ホスフェート(glucose-6-phosphat
e) 、１ＥＵのグルコース−６−ホスフェートデヒドロ
ゲナーゼ(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 及びリ
ン酸緩衝液（０．０５Ｍ，ｐＨ７．４）に溶解した阻害
剤（０．２５０μＭ）を入れた。被験物質は予めエタノ
ールに溶解し、緩衝液で希釈した。対照及び阻害剤培養
液の最終エタノール濃度は２％であった。各チューブは
３０℃の水浴中で５分間プレインキュベートし、ミクロ
ゾーム・タンパク（０．５ｍｇ）を添加して反応を開始
させた。各培養液は総量０．５ｍｌとした。０、７、１
４、２１分目に１００μｌの部分試料を採取し、試料を
ピペットで冷却した１ｍＭ塩化水銀HgCl2 溶液２００μ
ｌに注ぐことにより反応を終了させた。これに２００μ
ｌの水性デキストランでコートした活性炭（ＤＣＣ）懸
濁液（２％）を添加した後、バイアルを２０分間振盪
し、１５００ｇで５分間遠心分離し、活性炭に吸着した
ステロイドを分離した。上澄液の部分試料は、Beckman
液体シンチレーション分光光度計（ＬＳ８０００）を用
いてシンチレーション混液中で計数することにより 3Ｈ
2 Ｏを測定した。
【００２４】結果を〔表１〕に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】〔in vitroにおけるウシ副腎デスモラーゼ
の阻害〕 デスモラーゼの調製；デスモラーゼは、Hochbergらの方
法（Biochemistry, vol.13, 603(1974) ）に従ってウシ
副腎皮質のミトコンドリア分画から得た。分離したミト
コンドリアは最小容量の緩衝剤としてショ糖を用いた緩
衝液に再懸濁した後、−７０℃で保存した。３月間以内
では、デスモラーゼ活性は安定していた。
の阻害〕 デスモラーゼの調製；デスモラーゼは、Hochbergらの方
法（Biochemistry, vol.13, 603(1974) ）に従ってウシ
副腎皮質のミトコンドリア分画から得た。分離したミト
コンドリアは最小容量の緩衝剤としてショ糖を用いた緩
衝液に再懸濁した後、−７０℃で保存した。３月間以内
では、デスモラーゼ活性は安定していた。
【００２７】阻害試験；ミトコンドリア懸濁液を解凍し
た後、マイクロチップを用いて０℃で３回（１回１０秒
で１分間隔）超音波処理した。得られた懸濁液を８００
０ｇで１５分間遠心分離し、透明化した。上澄液を用い
て下記の試験を行った。基質として〔２６−14Ｃ〕コレ
ステロールを用い、放出される〔14Ｃ〕イソカプロン酸
(isocaproic acid) を測定するHochbergらの方法と類似
の方法で酵素活性を測定した。各インキュベイション・
チューブには、０．１６８μＣｉの〔２６−14Ｃ〕コレ
ステロール、１０μｇのＴｗｅｅｎ８０、１ｍｇのミト
コンドリア・タンパク及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液
（０．１Ｍ塩化水銀，０．０１Ｍ，ｐＨ７．４）に溶解
した阻害剤（０又は２５μＭ）を入れた。被験物質は予
めエタノールに溶解し、緩衝液で希釈した。対照及び阻
害剤培養液の最終エタノール濃度は１％であった。各チ
ューブは３０℃の水浴中で振り混ぜながら３分間プレイ
ンキュベートし、ＮＡＤＰ（１ｍＭ）及びＮＡＤＰ産生
系（１０ｍＭのグルコース−６−ホスフェートと１ＥＵ
のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を
添加して反応を開始させた。各培養液は総量１ｍｌとし
た。０、３、６、９分目に２００μｌの部分試料を採取
し、試料をピペットで１．５ｍｌの冷却グリシン−塩化
水銀緩衝液（０．０５Ｍ，塩化水銀１ｍＭ，ｐＨ９．
５）に入れることにより反応を停止させた。次にこの希
釈検体を、グラスウールで栓をしたパスツール・ピペッ
トに５００±１００ｍｇのアルミナ（中性、薄層グレー
ド、メッシュ＜４０μｍ、メルク社製、Darmatadt,FRG)
をつめて調製したアルミナマイクロカラムにより濾過し
た。濾過は翌朝までに完了した。溶出液の部分試料をシ
ンチレーション混液に分注し、計数した。
た後、マイクロチップを用いて０℃で３回（１回１０秒
で１分間隔）超音波処理した。得られた懸濁液を８００
０ｇで１５分間遠心分離し、透明化した。上澄液を用い
て下記の試験を行った。基質として〔２６−14Ｃ〕コレ
ステロールを用い、放出される〔14Ｃ〕イソカプロン酸
(isocaproic acid) を測定するHochbergらの方法と類似
の方法で酵素活性を測定した。各インキュベイション・
チューブには、０．１６８μＣｉの〔２６−14Ｃ〕コレ
ステロール、１０μｇのＴｗｅｅｎ８０、１ｍｇのミト
コンドリア・タンパク及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液
（０．１Ｍ塩化水銀，０．０１Ｍ，ｐＨ７．４）に溶解
した阻害剤（０又は２５μＭ）を入れた。被験物質は予
めエタノールに溶解し、緩衝液で希釈した。対照及び阻
害剤培養液の最終エタノール濃度は１％であった。各チ
ューブは３０℃の水浴中で振り混ぜながら３分間プレイ
ンキュベートし、ＮＡＤＰ（１ｍＭ）及びＮＡＤＰ産生
系（１０ｍＭのグルコース−６−ホスフェートと１ＥＵ
のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を
添加して反応を開始させた。各培養液は総量１ｍｌとし
た。０、３、６、９分目に２００μｌの部分試料を採取
し、試料をピペットで１．５ｍｌの冷却グリシン−塩化
水銀緩衝液（０．０５Ｍ，塩化水銀１ｍＭ，ｐＨ９．
５）に入れることにより反応を停止させた。次にこの希
釈検体を、グラスウールで栓をしたパスツール・ピペッ
トに５００±１００ｍｇのアルミナ（中性、薄層グレー
ド、メッシュ＜４０μｍ、メルク社製、Darmatadt,FRG)
をつめて調製したアルミナマイクロカラムにより濾過し
た。濾過は翌朝までに完了した。溶出液の部分試料をシ
ンチレーション混液に分注し、計数した。
【００２８】結果を〔表２〕に示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】〔糖質コルチコイド及び鉱質コルチコイド
産生阻害（in vitro；ラット副腎切片；アルドステロン
及びコルチコステロンの測定）〕 アロマターゼ阻害剤によるコルチコステロン及びアルド
ステロンの生合成阻害を、Hausler らの方法（J. Stero
id Biochem. vol.34, 567(1989) ）を一部変更した方法
で実施した。雄性ＳＤラット１４匹から副腎を摘出し、
それぞれ８つに切って、培養培地２ｍｌ〔Krebs-riger-
bicarbonate salt溶液に８．４ｍＭのグルコースを加
え、Ｏ2 ／ＣＯ2 で飽和（９５／５）させたもの、ｐＨ
７．６〕を入れたインキュベイション・チューブに移し
た（チューブ１本当り８切片を入れる）。プレインキュ
ベーション後（振盪水浴中３７℃で１時間）、培養培地
をコルチコイド生成を刺激するため副腎皮質刺激ホルモ
ン（ＡＣＴＨ1-24；１μｇ／ｍｌ）及びアロマターゼ阻
害を含有する新鮮な培地と交換し、前述の条件で２時間
培養した。上澄液のコルチコステロン及びアルドステロ
ン含量は、抽出を行わないラジオイムノアッセイ（DRG
Instruments, Marburg, Germany のキットを使用）によ
り測定した。ＩＣ50値はＡＣＴＨ刺激した対照との比較
により、対数率を内挿することにより計算した。
産生阻害（in vitro；ラット副腎切片；アルドステロン
及びコルチコステロンの測定）〕 アロマターゼ阻害剤によるコルチコステロン及びアルド
ステロンの生合成阻害を、Hausler らの方法（J. Stero
id Biochem. vol.34, 567(1989) ）を一部変更した方法
で実施した。雄性ＳＤラット１４匹から副腎を摘出し、
それぞれ８つに切って、培養培地２ｍｌ〔Krebs-riger-
bicarbonate salt溶液に８．４ｍＭのグルコースを加
え、Ｏ2 ／ＣＯ2 で飽和（９５／５）させたもの、ｐＨ
７．６〕を入れたインキュベイション・チューブに移し
た（チューブ１本当り８切片を入れる）。プレインキュ
ベーション後（振盪水浴中３７℃で１時間）、培養培地
をコルチコイド生成を刺激するため副腎皮質刺激ホルモ
ン（ＡＣＴＨ1-24；１μｇ／ｍｌ）及びアロマターゼ阻
害を含有する新鮮な培地と交換し、前述の条件で２時間
培養した。上澄液のコルチコステロン及びアルドステロ
ン含量は、抽出を行わないラジオイムノアッセイ（DRG
Instruments, Marburg, Germany のキットを使用）によ
り測定した。ＩＣ50値はＡＣＴＨ刺激した対照との比較
により、対数率を内挿することにより計算した。
【００３１】結果を〔表３〕に示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】本発明において、テトラヒドロナフラレン
化合物は、通常の製剤担体を配合することにより、錠
剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、顆粒剤、散剤、
細粒剤若しくは坐剤等の固形製剤又は注射剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤若しくは乳剤等の液剤に調製すること
ができる。固形製剤にあっては、腸溶性製剤又は徐放性
製剤等に調製してもよい。配合する製剤担体としては、
所望の剤型に応じ例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、界面活
性剤、吸収助剤、安定化剤又は溶剤等が挙げられる。
化合物は、通常の製剤担体を配合することにより、錠
剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、顆粒剤、散剤、
細粒剤若しくは坐剤等の固形製剤又は注射剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤若しくは乳剤等の液剤に調製すること
ができる。固形製剤にあっては、腸溶性製剤又は徐放性
製剤等に調製してもよい。配合する製剤担体としては、
所望の剤型に応じ例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、界面活
性剤、吸収助剤、安定化剤又は溶剤等が挙げられる。
【００３４】
物理的性質；融点をコフラー（Kofler）融点測定装置に
より測定した（未補正）。
より測定した（未補正）。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをブルカー（Bruke
r）ＡＷ−８０により、内部標準物質にＴＭＳを用いて
測定した。
r）ＡＷ−８０により、内部標準物質にＴＭＳを用いて
測定した。
【００３６】ＩＲスペクトルをパーキン−エルマー（Pe
rkin-Elmer）３９８により測定した。
rkin-Elmer）３９８により測定した。
【００３７】［実施例１］ Ｅ−２−（４−イミダゾリルメチレン）−１−テトラロ
ン（化合物−１）；１−テトラロン（１４．６ｇ，０．
１０モル）及びイミダゾール−４−カルバルデヒド
（９．６ｇ，０．１０モル）を４０％硫酸（７５ｍｌ）
中、８０−９０℃で２０時間加熱した。反応液を氷中に
注ぎ込み、濃アンモニア水を加えて中和した。析出した
黄色の沈澱を濾取し十分に水洗後、五酸化リン上で乾燥
した。この粗生成物を石油エーテルで洗浄し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（アセトン）で精製後、ア
セトン−ヘキサンから再結晶することにより融点１３５
−１３７℃の黄色結晶としてＥ−２−（４−イミダゾリ
ルメチレン）−１−テトラロンを１２．８ｇ（収率５７
％）得た。
ン（化合物−１）；１−テトラロン（１４．６ｇ，０．
１０モル）及びイミダゾール−４−カルバルデヒド
（９．６ｇ，０．１０モル）を４０％硫酸（７５ｍｌ）
中、８０−９０℃で２０時間加熱した。反応液を氷中に
注ぎ込み、濃アンモニア水を加えて中和した。析出した
黄色の沈澱を濾取し十分に水洗後、五酸化リン上で乾燥
した。この粗生成物を石油エーテルで洗浄し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（アセトン）で精製後、ア
セトン−ヘキサンから再結晶することにより融点１３５
−１３７℃の黄色結晶としてＥ−２−（４−イミダゾリ
ルメチレン）−１−テトラロンを１２．８ｇ（収率５７
％）得た。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．７５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−
３．６０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．９０（ｍ，６
Ｈ），７．９５−８．２０（ｍ，１Ｈ），１２．１（ｓ
(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３０６０，２９２０，２６
２０，１６６８，１６０５，１５９５，１３０５，６２
５，６１３，４９０。
）：２．７５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−
３．６０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．９０（ｍ，６
Ｈ），７．９５−８．２０（ｍ，１Ｈ），１２．１（ｓ
(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３０６０，２９２０，２６
２０，１６６８，１６０５，１５９５，１３０５，６２
５，６１３，４９０。
【００３９】［実施例２］ Ｅ−２−（４−イミダゾリルメチレン）−５−メトキシ
−１−テトラロン（化合物−２）；５−メトキシ−１−
テトラロン及びイミダゾール−４−カルバルデヒドから
実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点１９
１−１９３℃、収率５１％。
−１−テトラロン（化合物−２）；５−メトキシ−１−
テトラロン及びイミダゾール−４−カルバルデヒドから
実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点１９
１−１９３℃、収率５１％。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．７０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１１−
３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），７．０
５−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１
２．４（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３００５，２９５５，２８
４０，２６６５，２６１０，１６６８，１６１０，１５
８５，７５０，６２０，６０５。
）：２．７０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１１−
３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），７．０
５−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１
２．４（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３００５，２９５５，２８
４０，２６６５，２６１０，１６６８，１６１０，１５
８５，７５０，６２０，６０５。
【００４１】［実施例３］ Ｅ−２−（４−イミダゾリルメチレン）−６−メトキシ
−１−テトラロン（化合物−３）；６−メトキシ−１−
テトラロン及びイミダゾール−４−カルバルデヒドから
実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点１５
７−１５８℃、収率４３％。
−１−テトラロン（化合物−３）；６−メトキシ−１−
テトラロン及びイミダゾール−４−カルバルデヒドから
実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点１５
７−１５８℃、収率４３％。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．７７−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１−
３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７
８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６５（ｍ，
２Ｈ），７．７４−８．０８（ｍ，２Ｈ），１２．５
（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３０１０，２９３０，２８
４０，２６６５，２６００，１６６５，１６１２，１５
９３，１１００，６２５，５９５。
）：２．７７−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１−
３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７
８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６５（ｍ，
２Ｈ），７．７４−８．０８（ｍ，２Ｈ），１２．５
（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３０１０，２９３０，２８
４０，２６６５，２６００，１６６５，１６１２，１５
９３，１１００，６２５，５９５。
【００４３】［実施例４］ Ｅ−２−（４−イミダゾリルメチレン）−７−メトキシ
−１−テトラロン（化合物−４）；７−メトキシ−１−
テトラロン及びイミダゾール−４−カルバルデヒドから
実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点１６
２−１６４℃、収率５３％。
−１−テトラロン（化合物−４）；７−メトキシ−１−
テトラロン及びイミダゾール−４−カルバルデヒドから
実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点１６
２−１６４℃、収率５３％。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．７２−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２０−
３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．０
２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．６８（ｍ，
２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３０１５，２９２５，２８
４５，２１８０，２１２０，１６６８，１６０２，１４
０３，１０３０，８２５，６１５。
）：２．７２−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２０−
３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．０
２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．６８（ｍ，
２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３０１５，２９２５，２８
４５，２１８０，２１２０，１６６８，１６０２，１４
０３，１０３０，８２５，６１５。
【００４５】［実施例５］ Ｅ−２−（４−イミダゾリルメチレン）−７−メトキシ
カルボニル−１−テトラロン（化合物−５）；７−メト
キシカルボニル−１−テトラロン及びイミダゾール−４
−カルボアルデヒドから実施例１の方法に準じて合成し
た。黄色結晶、融点１９０−１９３℃、収率３５％。
カルボニル−１−テトラロン（化合物−５）；７−メト
キシカルボニル−１−テトラロン及びイミダゾール−４
−カルボアルデヒドから実施例１の方法に準じて合成し
た。黄色結晶、融点１９０−１９３℃、収率３５％。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．８９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３１−
３．５９（ｍ，２Ｈ）．３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４
０−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．
１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７５，２９５５，２８５０，１７
４０，１７１０，１６６８，１６１３，１４４５，９８
８，７５７，６２２，４１２。
）：２．８９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３１−
３．５９（ｍ，２Ｈ）．３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４
０−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．
１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７５，２９５５，２８５０，１７
４０，１７１０，１６６８，１６１３，１４４５，９８
８，７５７，６２２，４１２。
【００４７】［実施例６］ Ｅ−２−（４−イミダゾリルメチレン）−７−ニトロ−
１−テトラロン（化合物−６）；７−ニトロ−１−テト
ラロン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒドから実
施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点２５０
℃以上、収率３０％。
１−テトラロン（化合物−６）；７−ニトロ−１−テト
ラロン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒドから実
施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点２５０
℃以上、収率３０％。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
／ＴＦＡ）：３．０９−３．２６（ｍ，４Ｈ），７．
５４−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１５
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４５，３１１０，２９９０，１６
７０，１６１３，１６０５，１５２０，１３５０，１３
４０，１０７８，８５３，７４０，６２５，６１０。
／ＴＦＡ）：３．０９−３．２６（ｍ，４Ｈ），７．
５４−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１５
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４５，３１１０，２９９０，１６
７０，１６１３，１６０５，１５２０，１３５０，１３
４０，１０７８，８５３，７４０，６２５，６１０。
【００４９】［実施例７］ Ｅ−２−（４−イミダゾリルメチレン）−１−インダノ
ン（化合物−７）；１−インダノン及びイミダゾール−
４−カルバルデヒドから実施例１の方法に準じて合成し
た。黄色結晶、融点２０３−２０６℃、収率６５％。
ン（化合物−７）；１−インダノン及びイミダゾール−
４−カルバルデヒドから実施例１の方法に準じて合成し
た。黄色結晶、融点２０３−２０６℃、収率６５％。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：４．０２（ｓ，２Ｈ），７．２６−８．１０
（ｍ，７Ｈ），１２．６（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２５，２９５５，２９１５，２８
６５，１６７０，１６１５，１６００，１０８８，７４
２，６２５。
）：４．０２（ｓ，２Ｈ），７．２６−８．１０
（ｍ，７Ｈ），１２．６（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２５，２９５５，２９１５，２８
６５，１６７０，１６１５，１６００，１０８８，７４
２，６２５。
【００５１】［実施例８］ Ｅ−２−（４−イミダゾイルメチレン）−４−メトキシ
−１−インダノン（化合物−８）；４−メトキシ−１−
インダノン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒドか
ら実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点２
２５−２２７℃、収率７１％。
−１−インダノン（化合物−８）；４−メトキシ−１−
インダノン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒドか
ら実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点２
２５−２２７℃、収率７１％。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：３．７８−４．０６（ｍ，５Ｈ），７．１５−
７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９
０（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１３０，２９７０，２９２０，２８
４０，１６９５，１６４５，１６３５，１４９０，１２
８０，１２７０，７４２，６６０，６２０，５７０。
）：３．７８−４．０６（ｍ，５Ｈ），７．１５−
７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９
０（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１３０，２９７０，２９２０，２８
４０，１６９５，１６４５，１６３５，１４９０，１２
８０，１２７０，７４２，６６０，６２０，５７０。
【００５３】［実施例９］ Ｅ−２−（４−イミダゾイルメチレン）−５−メトキシ
−１−インダノン（化合物−９）；５−メトキシ−１−
インダノン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒドか
ら実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点２
２２−２２３℃、収率６４％。
−１−インダノン（化合物−９）；５−メトキシ−１−
インダノン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒドか
ら実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点２
２２−２２３℃、収率６４％。
【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），
６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．
２４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５−
７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），１２．
１（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，２９７５，２８４０，１６
９５，１６４０，１６００，１３４２，７７０，６２
５。
）：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），
６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．
２４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５−
７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），１２．
１（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，２９７５，２８４０，１６
９５，１６４０，１６００，１３４２，７７０，６２
５。
【００５５】［実施例１０］ Ｅ−２−（４−イミダゾイルメチレン）−６−メトキシ
−１−インダノン（化合物−１０）；６−メトキシ−１
−インダノン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒド
から実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点
１９８−２０１℃、収率８４％。
−１−インダノン（化合物−１０）；６−メトキシ−１
−インダノン及びイミダゾール−４−カルボアルデヒド
から実施例１の方法に準じて合成した。黄色結晶、融点
１９８−２０１℃、収率８４％。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），
７．１２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．７５
（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ(b
r)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４０，２９７０，２８８０，１６
９５，１６３０，１４９５，１０３５，６２５。
）：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），
７．１２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．７５
（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ(b
r)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４０，２９７０，２８８０，１６
９５，１６３０，１４９５，１０３５，６２５。
【００５７】［実施例１１］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−１−テトラロン（化
合物−１１）；化合物−１（１１．２ｇ，５０ミリモ
ル）及びＰｄ−炭素（０．５ｇ）をメタノール（２００
ｍｌ）に懸濁し、１気圧で計算量の水素を吸収するまで
攪拌した。触媒を取り除き、溶媒を留去して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、次いでアセトン−ヘキサンから再結晶することに
より融点１５８−１６０℃の無色結晶として２−（４−
イミダゾリルメチル）−１−テトラロンを７．００ｇ
（収率６２％）得た。
合物−１１）；化合物−１（１１．２ｇ，５０ミリモ
ル）及びＰｄ−炭素（０．５ｇ）をメタノール（２００
ｍｌ）に懸濁し、１気圧で計算量の水素を吸収するまで
攪拌した。触媒を取り除き、溶媒を留去して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、次いでアセトン−ヘキサンから再結晶することに
より融点１５８−１６０℃の無色結晶として２−（４−
イミダゾリルメチル）−１−テトラロンを７．００ｇ
（収率６２％）得た。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：１．２６−３．３２（ｍ，７Ｈ），６．８０
（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．
７８−８．０３（ｍ，１Ｈ），１１．６（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３０６０，２９５０，２９
２５，２８３５，１６９０，１６００，１２２０，９５
０，６６０。
）：１．２６−３．３２（ｍ，７Ｈ），６．８０
（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．
７８−８．０３（ｍ，１Ｈ），１１．６（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３０６０，２９５０，２９
２５，２８３５，１６９０，１６００，１２２０，９５
０，６６０。
【００５９】［実施例１２］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−５−メトキシ−１−
テトラロン（化合物−１２）；化合物−２から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１５０−１
５３℃、収率６４％。
テトラロン（化合物−１２）；化合物−２から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１５０−１
５３℃、収率６４％。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：１．３２−３．３１（ｍ，７Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．
６３（ｍ，４Ｈ），１１．７（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００，３０４５，２８３５，２５
８５，１６８５，１６００，１５８２，１２６５，９４
５，６６５。
）：１．３２−３．３１（ｍ，７Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．
６３（ｍ，４Ｈ），１１．７（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００，３０４５，２８３５，２５
８５，１６８５，１６００，１５８２，１２６５，９４
５，６６５。
【００６１】［実施例１３］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−６−メトキシ−１−
テトラロン（化合物−１３）；化合物−３から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１４８−１
５０℃、収率６７％。
テトラロン（化合物−１３）；化合物−３から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１４８−１
５０℃、収率６７％。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：１．３６−３．３３（ｍ，７Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），６．６８−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．
５０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），１１．８（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０，３１１０，２９９５，２９
４０，２８４０，２５９０，１６７８，１６００，１１
６０，６６５。
）：１．３６−３．３３（ｍ，７Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），６．６８−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．
５０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），１１．８（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０，３１１０，２９９５，２９
４０，２８４０，２５９０，１６７８，１６００，１１
６０，６６５。
【００６３】［実施例１４］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−７−メトキシ−１−
テトラロン（化合物−１４）；化合物−４から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１６１−１
６２℃、収率８６％。
テトラロン（化合物−１４）；化合物−４から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１６１−１
６２℃、収率８６％。
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
3 ）：１．７３−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．５７−
３．１５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８
（ｓ(br)，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９０−
７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，２
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，２９９５，２９５０，２９
３０，２８３５，１６８０，１６１５，１５００，１３
００，１０４０，６３５。
3 ）：１．７３−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．５７−
３．１５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８
（ｓ(br)，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９０−
７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，２
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，２９９５，２９５０，２９
３０，２８３５，１６８０，１６１５，１５００，１３
００，１０４０，６３５。
【００６５】［実施例１５］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−１−インダノン（化
合物−１５）；化合物−５から実施例１１の方法に準じ
て合成した。無色結晶、融点１６０−１６３℃、収率６
７％。
合物−１５）；化合物−５から実施例１１の方法に準じ
て合成した。無色結晶、融点１６０−１６３℃、収率６
７％。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．２９−３．５０（ｍ，５Ｈ），６．７８
（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．８６（ｍ，５Ｈ），１
１．５（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，３０００，２８４０，２６
３０，１７１５，１６０５，１５９５，７６０，６２
５。
）：２．２９−３．５０（ｍ，５Ｈ），６．７８
（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．８６（ｍ，５Ｈ），１
１．５（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，３０００，２８４０，２６
３０，１７１５，１６０５，１５９５，７６０，６２
５。
【００６７】［実施例１６］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−４−メトキシ−１−
インダノン（化合物−１６）；化合物−６から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１６０−１
６２℃、収率７３％。
インダノン（化合物−１６）；化合物−６から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１６０−１
６２℃、収率７３％。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．３６−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．
７０（ｍ，３Ｈ），１０．５（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１３０，３０６５，２９７０，２９
４０，２９０５，２８４０，１７１２、１６０２，１５
９６，１４８７，１２５８，７８０，６６２。
）：２．３６−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．
７０（ｍ，３Ｈ），１０．５（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１３０，３０６５，２９７０，２９
４０，２９０５，２８４０，１７１２、１６０２，１５
９６，１４８７，１２５８，７８０，６６２。
【００６９】［実施例１７］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−５−メトキシ−１−
インダノン（化合物−１７）；化合物−７から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１６６−１
６７℃、収率８０％。
インダノン（化合物−１７）；化合物−７から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１６６−１
６７℃、収率８０％。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．３４−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），６．６９−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．
４４−７．７３（ｍ，２Ｈ），１０．６（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７５，３０１０，２９７０，２８
９０，２８４０，２６３５，１６９５，１６１０，１５
９５，１２６２，８１８，６２２。
）：２．３４−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），６．６９−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．
４４−７．７３（ｍ，２Ｈ），１０．６（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７５，３０１０，２９７０，２８
９０，２８４０，２６３５，１６９５，１６１０，１５
９５，１２６２，８１８，６２２。
【００７１】［実施例１８］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−６−メトキシ−１−
インダノン（化合物−１８）；化合物−８から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１５０−１
５３℃、収率６８％。
インダノン（化合物−１８）；化合物−８から実施例１
１の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１５０−１
５３℃、収率６８％。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：２．４５−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．７９
（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．
４７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），１０．５
（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７０，２９４０，２８４５，１７
１２，１６２０，１４９３，１１６３，１０２８，８５
５，６２９。
）：２．４５−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．７９
（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．
４７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），１０．５
（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７０，２９４０，２８４５，１７
１２，１６２０，１４９３，１１６３，１０２８，８５
５，６２９。
【００７３】［実施例１９］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（化合物−２１）；化合物−１１
（３．４０ｇ，１５ミリモル）、水酸化カリウム（１
３．１ｇ，２３４ミリモル）及びヒドラジンヒドラート
（１２．４ｇ，２４７ミリモル）をジエチレングリコー
ル（２００ｍｌ）中、１．５時間加熱還流した。生成し
た水及び残存しているヒドラジンヒドラートを留去し、
温度を１９５−２００℃まで上昇させた。窒素の発生が
止むところで、反応を終了させた。反応液を６００ｇの
砕いた氷中にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、アセトン−ヘキサンから再結晶して融
点１１７−１１９℃の２−（４−イミダゾリルメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１．６０
ｇ（収率５０％）得た。
トラヒドロナフタレン（化合物−２１）；化合物−１１
（３．４０ｇ，１５ミリモル）、水酸化カリウム（１
３．１ｇ，２３４ミリモル）及びヒドラジンヒドラート
（１２．４ｇ，２４７ミリモル）をジエチレングリコー
ル（２００ｍｌ）中、１．５時間加熱還流した。生成し
た水及び残存しているヒドラジンヒドラートを留去し、
温度を１９５−２００℃まで上昇させた。窒素の発生が
止むところで、反応を終了させた。反応液を６００ｇの
砕いた氷中にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、アセトン−ヘキサンから再結晶して融
点１１７−１１９℃の２−（４−イミダゾリルメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１．６０
ｇ（収率５０％）得た。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
3 ）：１．１２−２．９０（ｍ，９Ｈ），３．５（ｓ，
(br)，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．
１１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，３０６０，２９２０，２９
００，２８４０，２６００，１５９５，１５８２，１４
９７，１４８３，１１１０，９５０，８１８，６６３。
3 ）：１．１２−２．９０（ｍ，９Ｈ），３．５（ｓ，
(br)，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．
１１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，３０６０，２９２０，２９
００，２８４０，２６００，１５９５，１５８２，１４
９７，１４８３，１１１０，９５０，８１８，６６３。
【００７５】［実施例２０］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−５−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物−２
２）；化合物−１２から実施例１９の方法に準じて合成
した。無色結晶、融点１５７−１５９℃、収率５６％。
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物−２
２）；化合物−１２から実施例１９の方法に準じて合成
した。無色結晶、融点１５７−１５９℃、収率５６％。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：１．００−２．８７（ｍ，９Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），６．４２−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．
５１（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８０，３０５５，２９３５，２８
４０，２５９０，１５９０，１４７０，１２６５，１１
００，９４５，７７２，６６５。
）：１．００−２．８７（ｍ，９Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），６．４２−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．
５１（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８０，３０５５，２９３５，２８
４０，２５９０，１５９０，１４７０，１２６５，１１
００，９４５，７７２，６６５。
【００７７】［実施例２１］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物−２
３）；化合物−１３から実施例１９の方法に準じて合成
した。無色結晶、融点１００−１０２℃、収率４８％。
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物−２
３）；化合物−１３から実施例１９の方法に準じて合成
した。無色結晶、融点１００−１０２℃、収率４８％。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
3 ）：１．１４−２．９３（ｍ，９Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ(br)，１Ｈ），６．５９
（ｓ，１Ｈ），６．５２−７．００（ｍ，３Ｈ），７．
５２（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，３１２０，２９２５，２８
３５，１６１４，１５０５，１２７０，１２３５，１０
３８，８２６，６６２。
3 ）：１．１４−２．９３（ｍ，９Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ(br)，１Ｈ），６．５９
（ｓ，１Ｈ），６．５２−７．００（ｍ，３Ｈ），７．
５２（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，３１２０，２９２５，２８
３５，１６１４，１５０５，１２７０，１２３５，１０
３８，８２６，６６２。
【００７９】［実施例２２］ ２−（４−イミダゾリルメチル）−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物−２
４）；化合物−１４から実施例１９の方法に準じて合成
した。無色結晶、融点１１３−１１４℃、収率４２％。
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物−２
４）；化合物−１４から実施例１９の方法に準じて合成
した。無色結晶、融点１１３−１１４℃、収率４２％。
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
3 ）：１．００−２．９２（ｍ，９Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６５−７．
０６（ｍ，３Ｈ），７．４（ｓ(br)，１Ｈ），７．５５
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３０５５，２９９０，２８
３５，２５８５，１６１３，１５０３，１２６０，１０
４３，９４８，６６２。
3 ）：１．００−２．９２（ｍ，９Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６５−７．
０６（ｍ，３Ｈ），７．４（ｓ(br)，１Ｈ），７．５５
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３０５５，２９９０，２８
３５，２５８５，１６１３，１５０３，１２６０，１０
４３，９４８，６６２。
【００８１】［実施例２３］ エキソ−１−（４−イミダゾリル）−１ａ，２，３，７
ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフタレ
ン（化合物−３１）；化合物−１を実施例１９に準じて
ヒドラジンと反応させてエキソ−１−（４−イミダゾリ
ル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
ロプロパ〔ａ〕ナフタレンを合成した。無色ガラス状、
融点６０−６５℃、収率８２％。
ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ〔ａ〕ナフタレ
ン（化合物−３１）；化合物−１を実施例１９に準じて
ヒドラジンと反応させてエキソ−１−（４−イミダゾリ
ル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
ロプロパ〔ａ〕ナフタレンを合成した。無色ガラス状、
融点６０−６５℃、収率８２％。
【００８２】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：１．４１−２．８０（ｍ，７Ｈ），６．７５
（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．
４５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２０，２９２５，２８５５，１６
０５，１５８０，１４９３，１４６０，７５０，６２
８。
）：１．４１−２．８０（ｍ，７Ｈ），６．７５
（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．
４５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２０，２９２５，２８５５，１６
０５，１５８０，１４９３，１４６０，７５０，６２
８。
【００８３】［実施例２４］ エキソ−１−（４−イミダゾリル）−４−メトキシ−１
ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ
〔ａ〕ナフタレン（化合物−３２）；化合物−２から実
施例２３の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１８
６−１８７℃、収率３０％。
ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ
〔ａ〕ナフタレン（化合物−３２）；化合物−２から実
施例２３の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１８
６−１８７℃、収率３０％。
【００８４】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
）：１．０１−３．１１（ｍ，７Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），６．５９−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．
４６（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８０，２９４０，２９１０，２８
５５，１６０３，１５９８，１４７５，１２６８，１１
１５，１０７６，６３０。
）：１．０１−３．１１（ｍ，７Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），６．５９−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．
４６（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ(br)，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８０，２９４０，２９１０，２８
５５，１６０３，１５９８，１４７５，１２６８，１１
１５，１０７６，６３０。
【００８５】［実施例２５］ エキソ−１−（４−イミダゾリル）−５−メトキシ−１
ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ
〔ａ〕ナフタレン（化合物−３３）；化合物−３から実
施例２３の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１５
５−１５７℃、収率６７％。
ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ
〔ａ〕ナフタレン（化合物−３３）；化合物−３から実
施例２３の方法に準じて合成した。無色結晶、融点１５
５−１５７℃、収率６７％。
【００８６】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
3 ）：１．５８−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．４３−
２．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．５
５−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３０８０，３０２５，３０
００，２９３５，２８５０，１６１５，１５８３，１５
０５，１２４８，１０４０，７６０，６３０。
3 ）：１．５８−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．４３−
２．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．５
５−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ(br)，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５，３０８０，３０２５，３０
００，２９３５，２８５０，１６１５，１５８３，１５
０５，１２４８，１０４０，７６０，６３０。
【００８７】［実施例２６］ エキソ−１−（４−イミダゾリル）−６−メトキシ−１
ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ
〔ａ〕ナフタレン（化合物−３４）；化合物−４から実
施例２３の方法に準じて合成した。クロマトグラフィー
により精製し，無色油状物として表題化合物を得た（収
率８５％）。
ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ
〔ａ〕ナフタレン（化合物−３４）；化合物−４から実
施例２３の方法に準じて合成した。クロマトグラフィー
により精製し，無色油状物として表題化合物を得た（収
率８５％）。
【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
3 ）：１．４７−２．７９（ｍ，７Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），６．５０−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．
４（ｓ(br)，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．この遊離
の塩基をアセトンに溶解し、過剰量の１０％シュウ酸−
アセトン溶液で処理した。沈澱した塩をアセトンから２
回再結晶して、融点１９９−２０３℃の無色粉末を得た
（化合物−４からの収率は３７％であった。）。
3 ）：１．４７−２．７９（ｍ，７Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），６．５０−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．
４（ｓ(br)，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．この遊離
の塩基をアセトンに溶解し、過剰量の１０％シュウ酸−
アセトン溶液で処理した。沈澱した塩をアセトンから２
回再結晶して、融点１９９−２０３℃の無色粉末を得た
（化合物−４からの収率は３７％であった。）。
【００８９】1Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6
／ＴＦＡ）：１．４０−２．７１（ｍ，７Ｈ），３．
７１（ｓ，３Ｈ），６．５４−７．１１（ｍ，３Ｈ），
７．４７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。
／ＴＦＡ）：１．４０−２．７１（ｍ，７Ｈ），３．
７１（ｓ，３Ｈ），６．５４−７．１１（ｍ，３Ｈ），
７．４７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ １０２ １０６
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１乃至４の低級アルコキ
シル基、ニトロ基又は炭素数１乃至４の低級アルコキシ
カルボニル基を表し、ＸＹがともに水素原子若しくは一
緒になって酸素原子を表すときＺは水素原子を、破線は
任意に結合を表し、Ｘが水素原子を表すときＹＺは一緒
になって単結合を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
で示されるベンゾシクロアルカン化合物及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5250257A JPH06192233A (ja) | 1992-10-06 | 1993-10-06 | アロマターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26713092 | 1992-10-06 | ||
| JP4-267130 | 1992-10-06 | ||
| JP5250257A JPH06192233A (ja) | 1992-10-06 | 1993-10-06 | アロマターゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192233A true JPH06192233A (ja) | 1994-07-12 |
Family
ID=26539701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5250257A Withdrawn JPH06192233A (ja) | 1992-10-06 | 1993-10-06 | アロマターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06192233A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004528313A (ja) * | 2001-03-21 | 2004-09-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | α２Ｂまたは２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体に選択的な作動剤としてのイミダゾール誘導体およびその使用 |
-
1993
- 1993-10-06 JP JP5250257A patent/JPH06192233A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004528313A (ja) * | 2001-03-21 | 2004-09-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | α２Ｂまたは２Ｂ／２Ｃアドレナリン受容体に選択的な作動剤としてのイミダゾール誘導体およびその使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20001226 |