JPH06192119A - 再発性狭窄症治療薬 - Google Patents
再発性狭窄症治療薬Info
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- JPH06192119A JPH06192119A JP25693093A JP25693093A JPH06192119A JP H06192119 A JPH06192119 A JP H06192119A JP 25693093 A JP25693093 A JP 25693093A JP 25693093 A JP25693093 A JP 25693093A JP H06192119 A JPH06192119 A JP H06192119A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 安全に冠状動脈中の再発性狭窄症を減少させ
る再発性狭窄症治療薬。 【構成】 アンクロド(ancrod)を含有している再発性狭
窄症治療薬。
る再発性狭窄症治療薬。 【構成】 アンクロド(ancrod)を含有している再発性狭
窄症治療薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経皮的経管腔冠状動脈
血管形成術(percutaneous transluminal coronary angi
oplasty)（ＰＴＣＡ）又は他の冠状動脈処置後の再発性
狭窄症(restenosis)を緩和する方法、さらに殊に、冠状
動脈中の再発性狭窄症を防止するためのアンクロド(anc
rod)の使用に関する。
血管形成術(percutaneous transluminal coronary angi
oplasty)（ＰＴＣＡ）又は他の冠状動脈処置後の再発性
狭窄症(restenosis)を緩和する方法、さらに殊に、冠状
動脈中の再発性狭窄症を防止するためのアンクロド(anc
rod)の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＰＴＣＡの結果としての再発性狭窄症
は、他の点では有用であるこの血管再生技術の適用を著
しく制限するものである。再発性狭窄症は、種々の頻度
で発生し、かつ、病変部位、ＰＴＣＡ後の残留勾配(res
idual gradient)、性別（男性）、喫煙及び／又は糖尿
病、手術者の技量、追跡治療の方法と時期及びバルーン
の大きさを含む多くの要素に依存して、２５％〜４５％
までであることが通常認められている。
は、他の点では有用であるこの血管再生技術の適用を著
しく制限するものである。再発性狭窄症は、種々の頻度
で発生し、かつ、病変部位、ＰＴＣＡ後の残留勾配(res
idual gradient)、性別（男性）、喫煙及び／又は糖尿
病、手術者の技量、追跡治療の方法と時期及びバルーン
の大きさを含む多くの要素に依存して、２５％〜４５％
までであることが通常認められている。
【０００３】問題は典型的には、処置後１２週間〜６か
月で発生し、かつ、顕著な臨床的発現がなくイシェミー
が再発する場合に「無症候性」再発性狭窄症も同様に発
生するのであるが、多くのケースにおいて再発性アンギ
ナ(recurrent angina)として存在する。この問題はます
ます過酷になっており、それというのも１９９３年で年
間４０００００件もしくはそれ以上の処置が実施される
と見積もられているのである。
月で発生し、かつ、顕著な臨床的発現がなくイシェミー
が再発する場合に「無症候性」再発性狭窄症も同様に発
生するのであるが、多くのケースにおいて再発性アンギ
ナ(recurrent angina)として存在する。この問題はます
ます過酷になっており、それというのも１９９３年で年
間４０００００件もしくはそれ以上の処置が実施される
と見積もられているのである。
【０００４】他の処置方法、例えばアテレクトミー(ath
erectomy)かつ冠状動脈内のレーザー切除を用いた臨床
的な試みは、おそらく同様の発生頻度を有する同じ再発
性狭窄症の問題によって妨害されている。全身薬物治
療、例えば抗血小板剤、血液凝固阻止薬、コルチコステ
ロイド、及びカルシウムチャンネル遮断薬を用いた再発
性狭窄症を防止する試みは、再発性狭窄症の発生を減少
させることに一様に失敗した。
erectomy)かつ冠状動脈内のレーザー切除を用いた臨床
的な試みは、おそらく同様の発生頻度を有する同じ再発
性狭窄症の問題によって妨害されている。全身薬物治
療、例えば抗血小板剤、血液凝固阻止薬、コルチコステ
ロイド、及びカルシウムチャンネル遮断薬を用いた再発
性狭窄症を防止する試みは、再発性狭窄症の発生を減少
させることに一様に失敗した。
【０００５】再発性狭窄症の場合の再発性病変の組織的
外観は、原起の病変の粥腫症突起(atheroamtous proces
s)とは明確に異なる。アテローム性動脈硬化症突起は数
十年にわたって進展し、この場合、該突起は、脂質を有
する平滑筋細胞からなる平面状の線状脂質沈着巣として
開始する。時間をかけて、この病変は進展して複雑化
し、この場合、該病変は、潰瘍、石灰化、血栓症及び／
又は血管壁中への出血を伴った線維性硬化巣へと全体的
に変化する。微視的には、アテローム性動脈硬化症病変
は、内部弾性板(internal elastic lamina)の破壊及び
外曲、紡錘細胞及び平滑細胞の増殖、間質性線維症、細
胞間及び間質性の脂肪蓄積、線維素沈着、石灰化、出
血、血栓症、毛細管増殖並びに大食細胞浸潤の組織学的
特徴を有する。この過程は、損傷に対する反応である可
能性がある。ほとんどのアテローム性動脈硬化症病変
は、隣接する血管内皮細胞で連続的に内皮化されてい
る。
外観は、原起の病変の粥腫症突起(atheroamtous proces
s)とは明確に異なる。アテローム性動脈硬化症突起は数
十年にわたって進展し、この場合、該突起は、脂質を有
する平滑筋細胞からなる平面状の線状脂質沈着巣として
開始する。時間をかけて、この病変は進展して複雑化
し、この場合、該病変は、潰瘍、石灰化、血栓症及び／
又は血管壁中への出血を伴った線維性硬化巣へと全体的
に変化する。微視的には、アテローム性動脈硬化症病変
は、内部弾性板(internal elastic lamina)の破壊及び
外曲、紡錘細胞及び平滑細胞の増殖、間質性線維症、細
胞間及び間質性の脂肪蓄積、線維素沈着、石灰化、出
血、血栓症、毛細管増殖並びに大食細胞浸潤の組織学的
特徴を有する。この過程は、損傷に対する反応である可
能性がある。ほとんどのアテローム性動脈硬化症病変
は、隣接する血管内皮細胞で連続的に内皮化されてい
る。
【０００６】ＰＴＣＡ後の再発性狭窄症についての組織
病理学は、上記のような病変が完全に除去される経皮ア
テレクトミー処置の到来とともに最近明らかになった。
粥腫症病変と対照的に、再発性狭窄症部分は、平滑筋の
併発を伴った、細胞及び通常の結合組織に類似した間質
物質の増殖からなる。従って、再発性狭窄症の病変は、
進展の時間経過と組織学的外観の両方において原起のア
テローム性動脈硬化症疾病と明確に異なっている。再発
性狭窄症は、血管管腔を顕著に侵害する新生動脈内膜組
織で損傷を受けた冠状動脈管壁の熱狂的な自然治癒過程
を示しているようである。
病理学は、上記のような病変が完全に除去される経皮ア
テレクトミー処置の到来とともに最近明らかになった。
粥腫症病変と対照的に、再発性狭窄症部分は、平滑筋の
併発を伴った、細胞及び通常の結合組織に類似した間質
物質の増殖からなる。従って、再発性狭窄症の病変は、
進展の時間経過と組織学的外観の両方において原起のア
テローム性動脈硬化症疾病と明確に異なっている。再発
性狭窄症は、血管管腔を顕著に侵害する新生動脈内膜組
織で損傷を受けた冠状動脈管壁の熱狂的な自然治癒過程
を示しているようである。
【０００７】再発性狭窄症を顕著に減少もしくは除去す
ることができる薬剤又は方法を見出すことができる場合
には、医学治療における大きな向上が達成される。患者
の安全性に加えて、高罹患率、時間、感情面に対する研
究(emotional investiment)及び経費の節約は、ＰＴＣ
Ａ又は他の経皮的冠状動脈血管再生を受けた冠状動脈疾
病患者によって実現することができる。
ることができる薬剤又は方法を見出すことができる場合
には、医学治療における大きな向上が達成される。患者
の安全性に加えて、高罹患率、時間、感情面に対する研
究(emotional investiment)及び経費の節約は、ＰＴＣ
Ａ又は他の経皮的冠状動脈血管再生を受けた冠状動脈疾
病患者によって実現することができる。
【０００８】本発明は、アンクロド、即ち、線維素原除
去剤として使用されるヘビ毒プロテインの有効量を使用
することによって再発性狭窄症を減少させる方法を提供
することによって上記要求を満たしている。
去剤として使用されるヘビ毒プロテインの有効量を使用
することによって再発性狭窄症を減少させる方法を提供
することによって上記要求を満たしている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、冠状
動脈中の再発性狭窄症を減少させる方法を提供すること
である。
動脈中の再発性狭窄症を減少させる方法を提供すること
である。
【００１０】本発明の別の課題は、ＰＴＣＡ又は他の経
皮的冠状動脈血管再生を受けた患者の治療法を提供する
ことである。
皮的冠状動脈血管再生を受けた患者の治療法を提供する
ことである。
【００１１】本発明のこれらの課題及びその他の課題
は、本発明の次の記載から、さらに完全に理解される。
は、本発明の次の記載から、さらに完全に理解される。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、アンクロドの
有効量を使用することによって冠状動脈中の再発性狭窄
症を減少させる方法を提供する。アンクロドは、アルウ
ィン(ARWIN)の商標で市販されている。その上、本発明
は、アンクロドの有効量による、ＰＴＣＡ又は他の経皮
的冠状動脈血管再生を受けた患者の治療法を提供する。
有効量を使用することによって冠状動脈中の再発性狭窄
症を減少させる方法を提供する。アンクロドは、アルウ
ィン(ARWIN)の商標で市販されている。その上、本発明
は、アンクロドの有効量による、ＰＴＣＡ又は他の経皮
的冠状動脈血管再生を受けた患者の治療法を提供する。
【００１３】
【作用】アンクロドは、線維素原除去剤として使用され
るヘビ毒プロテインである。アンクロドは、線維素原以
外の凝固因子を変質せず、またアンクロドは、重大な出
血も誘発しない。
るヘビ毒プロテインである。アンクロドは、線維素原以
外の凝固因子を変質せず、またアンクロドは、重大な出
血も誘発しない。
【００１４】いずれの固有の理論にも制限されることを
望まない場合には、提案された機構というのが、損傷後
の早期の占拠性病変が主として線維素／血小板／赤血球
血栓からなることであることが確信される。アンクロド
が強力な線維素原除去剤／線維素溶解剤であるため、再
発性狭窄症の進展の際の早期の病変の大きさのアンクロ
ドによる減少によって結果として、小さな最終的な病変
が得られると確信される。
望まない場合には、提案された機構というのが、損傷後
の早期の占拠性病変が主として線維素／血小板／赤血球
血栓からなることであることが確信される。アンクロド
が強力な線維素原除去剤／線維素溶解剤であるため、再
発性狭窄症の進展の際の早期の病変の大きさのアンクロ
ドによる減少によって結果として、小さな最終的な病変
が得られると確信される。
【００１５】アンクロドは、筋肉内、皮下、直腸内及び
腹腔内で吸収することができる。アンクロドは、当該分
野で十分に公知である方法で非経口、静脈内、皮下、筋
肉内、直腸内もしくは経口投与することができる。
腹腔内で吸収することができる。アンクロドは、当該分
野で十分に公知である方法で非経口、静脈内、皮下、筋
肉内、直腸内もしくは経口投与することができる。
【００１６】アンクロド投与のそれぞれの投与量管理及
びスケジュールは、治療の目的に依存する。いずれにし
ても、過剰な凝固を防止するために、アンクロドを比較
的緩慢に投与することが重要である。
びスケジュールは、治療の目的に依存する。いずれにし
ても、過剰な凝固を防止するために、アンクロドを比較
的緩慢に投与することが重要である。
【００１７】例えば、血栓形成を防止すべき場合には、
静脈内経路が有利である。アンクロドは、等張塩化ナト
リウム溶液で希釈された状態で、例えば体重１ｋｇにつ
き約１〜３単位の投与量単位（単位はアンクロドについ
ての国際標準規格の０.３０７ｍｇ中に含有される比生
物学的活性と定義される）で静脈内投与することができ
る。最初の注入期の最後の線維素原水準に依存して、所
望の線維素原水準を達成するために等張生理的食塩水５
０ｍｌ中の同様の第２の注入を投与することができる。
この例の場合には、達成すべき所望の線維素原水準は、
約１００ｍｇ／ｍｌである。その後、患者の血漿線維素
原濃度の測定後に保持用量を投与することができる。一
般的に、等張生理的食塩水５０ｍｌ中で希釈された約
０.０５〜約１.５単位／体重ｋｇを１日に１回もしくは
２回投与することができる。
静脈内経路が有利である。アンクロドは、等張塩化ナト
リウム溶液で希釈された状態で、例えば体重１ｋｇにつ
き約１〜３単位の投与量単位（単位はアンクロドについ
ての国際標準規格の０.３０７ｍｇ中に含有される比生
物学的活性と定義される）で静脈内投与することができ
る。最初の注入期の最後の線維素原水準に依存して、所
望の線維素原水準を達成するために等張生理的食塩水５
０ｍｌ中の同様の第２の注入を投与することができる。
この例の場合には、達成すべき所望の線維素原水準は、
約１００ｍｇ／ｍｌである。その後、患者の血漿線維素
原濃度の測定後に保持用量を投与することができる。一
般的に、等張生理的食塩水５０ｍｌ中で希釈された約
０.０５〜約１.５単位／体重ｋｇを１日に１回もしくは
２回投与することができる。
【００１８】アンクロドは、体重１ｋｇにつき約０.３
〜４単位の投与量で皮下投与することができる。この例
の場合には、達成すべき所望の線維素原水準は、約１０
０ｍｇ／ｄｌである。投与の静脈内経路を用いた場合に
は、投与回数及び投与間隔は患者の血漿線維素原水準及
び反応に依存する。
〜４単位の投与量で皮下投与することができる。この例
の場合には、達成すべき所望の線維素原水準は、約１０
０ｍｇ／ｄｌである。投与の静脈内経路を用いた場合に
は、投与回数及び投与間隔は患者の血漿線維素原水準及
び反応に依存する。
【００１９】上記症状の治療のためのアンクロドの使用
は、静脈内投与については１〜２週間にわたってもよ
く、かつ皮下投与については３〜４週間にわたってもよ
い。しかしながら、患者の反応に依存してより長い投与
期間を用いることができる。
は、静脈内投与については１〜２週間にわたってもよ
く、かつ皮下投与については３〜４週間にわたってもよ
い。しかしながら、患者の反応に依存してより長い投与
期間を用いることができる。
【００２０】次に、本発明を例につき詳説し、かつ、該
例が本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではな
い。
例が本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではな
い。
【００２１】
【実施例】この増殖性再発性狭窄症の閉塞性動脈内膜の
精密なモデルを家畜雑種ブタ、スス スクロファ(Sus sc
rofa)、の冠状動脈内で進展させた。再発性狭窄症に対
する薬理学的アプローチを最初に動物で試みるために、
該モデルをメーヨー・クリニック・カールディアック研
究所(the Mayo Clinic Cardiac Laboratory)で進展させ
た。
精密なモデルを家畜雑種ブタ、スス スクロファ(Sus sc
rofa)、の冠状動脈内で進展させた。再発性狭窄症に対
する薬理学的アプローチを最初に動物で試みるために、
該モデルをメーヨー・クリニック・カールディアック研
究所(the Mayo Clinic Cardiac Laboratory)で進展させ
た。
【００２２】該モデルを使用する利点は、該モデルがヒ
トの再発性狭窄症の精密なモデルであること、該モデル
がブタの冠状動脈（ヒトと同様であることで知られてい
る）を利用すること並びに、治療との直接の組織病理学
的相関関係が容易に評価されることである。さらに、結
果を短い期間内に得ることができる。Schwartz他、Circ
ulation、第８２（６）巻、２１９０〜２２００頁（１
９９０）。
トの再発性狭窄症の精密なモデルであること、該モデル
がブタの冠状動脈（ヒトと同様であることで知られてい
る）を利用すること並びに、治療との直接の組織病理学
的相関関係が容易に評価されることである。さらに、結
果を短い期間内に得ることができる。Schwartz他、Circ
ulation、第８２（６）巻、２１９０〜２２００頁（１
９９０）。
【００２３】該モデルには、過大なＰＴＣＡバルーンを
用いた金属コイル移植による重度の冠状動脈の損傷が使
用される。さらに特に、過大なバルーン及び高い膨張圧
を使用することによってステンレス鋼もしくはタンタル
の金属コイルをブタ冠状動脈の中膜中に移植した（１４
ａｔｍに膨張された過大なＰＴＣＡバルーンを用いてブ
タ冠状動脈中に経皮移植されたステンレス鋼もしくはタ
ンタルワイヤコイル.１２５ｍｍ）。
用いた金属コイル移植による重度の冠状動脈の損傷が使
用される。さらに特に、過大なバルーン及び高い膨張圧
を使用することによってステンレス鋼もしくはタンタル
の金属コイルをブタ冠状動脈の中膜中に移植した（１４
ａｔｍに膨張された過大なＰＴＣＡバルーンを用いてブ
タ冠状動脈中に経皮移植されたステンレス鋼もしくはタ
ンタルワイヤコイル.１２５ｍｍ）。
【００２４】解剖で調査された全てのブタの場合に本質
的な増殖性反応が観察され、かつ増殖性組織の組織学的
外観は、ＰＴＣＡ後再発性狭窄症のケースのアテレクト
ミーによって得られたヒトの試験体の場合の組織学的外
観に一致していた。
的な増殖性反応が観察され、かつ増殖性組織の組織学的
外観は、ＰＴＣＡ後再発性狭窄症のケースのアテレクト
ミーによって得られたヒトの試験体の場合の組織学的外
観に一致していた。
【００２５】この調査によって、アンクロドがヒトの再
発性狭窄症のブタのモデルの場合の損傷に対する再発性
狭窄症反応を有利に阻害することができることが示され
た。特に、ブタの治療グループと未治療グループの場合
の管腔狭窄症及び増殖性反応の定量的測定を再発性狭窄
症の阻害の測定に使用した。
発性狭窄症のブタのモデルの場合の損傷に対する再発性
狭窄症反応を有利に阻害することができることが示され
た。特に、ブタの治療グループと未治療グループの場合
の管腔狭窄症及び増殖性反応の定量的測定を再発性狭窄
症の阻害の測定に使用した。
【００２６】病変は、少なくとも１１日間ないし４２日
間の時間間隔で観察された。典型的には、該病変を発生
させるのに２８日間が必要とされた。
間の時間間隔で観察された。典型的には、該病変を発生
させるのに２８日間が必要とされた。
【００２７】数例の動物の場合に、数例の増殖性組織が
観察されたがしかし、狭い管腔狭窄症の同じ重度で観察
されなかった。組織学は典型的に、内部弾性板の破裂の
ない状態で、これらの試験体の場合には血管の損害をよ
り少なく示していた。この結果は、コイルの過大(coil
oversizing)及び高いバルーン移植圧（１４ａｔｍま
で）を使用しなければならないことを示していた。重度
の狭窄症病変が確実に発生した。
観察されたがしかし、狭い管腔狭窄症の同じ重度で観察
されなかった。組織学は典型的に、内部弾性板の破裂の
ない状態で、これらの試験体の場合には血管の損害をよ
り少なく示していた。この結果は、コイルの過大(coil
oversizing)及び高いバルーン移植圧（１４ａｔｍま
で）を使用しなければならないことを示していた。重度
の狭窄症病変が確実に発生した。
【００２８】ブタの場合のアンクロドの有効性及び実用
性に対する心配から、該動物の線維素原除去するアンク
ロドの能力を予備調査した。ともに７０単位の静脈内投
与を１０分間で受けた、２頭の動物を使用した。凝固
（トロンビン時間、活性化凝固時間、ＡＰＴＴ）の測定
は、次表に示されている。
性に対する心配から、該動物の線維素原除去するアンク
ロドの能力を予備調査した。ともに７０単位の静脈内投
与を１０分間で受けた、２頭の動物を使用した。凝固
（トロンビン時間、活性化凝固時間、ＡＰＴＴ）の測定
は、次表に示されている。
【００２９】 ACT トロンビン プロタイム APTT 線維素原 (秒) 時間(秒) (Protime)(秒) (秒) (mg％) ブタ #728 予備時間 149 40 11 26 420 30分後 >600 *** *** 184 1時間後 112 >600 26 33 0 2時間後 192 - - - - 4時間後 >1500 >600 - - 0 24時間後 17 11 - 361 ブタ #733 予備時間 58 32 10 25.5 586 30分後 90 >600 *** *** 397 1時間後 129 >600 11.5 62 204 4時間後 156 >600 18 35 0 24時間後 92 21 12 61 319 上記表中のデータは、アンクロドを与えられた２頭のブ
タの場合の線維素原除去作用を明確に示している。符号
＊＊＊は、血漿へのカルシウム添加の際の即時の凝固形
成を示している。上記のダッシュ（−）は、未測定を示
している。
タの場合の線維素原除去作用を明確に示している。符号
＊＊＊は、血漿へのカルシウム添加の際の即時の凝固形
成を示している。上記のダッシュ（−）は、未測定を示
している。
【００３０】上記の調査後に、それぞれの動物は、比較
的急速な注入からの不利な作用を受けなかったようであ
る。この結果は、アンクロドがブタの安全な線維素原除
去に有効であることを示している。
的急速な注入からの不利な作用を受けなかったようであ
る。この結果は、アンクロドがブタの安全な線維素原除
去に有効であることを示している。
【００３１】静脈切開を腹壁頸部(ventral neck)で、右
外頚動脈及び内頚静脈を遊離することによって実施し
た。内頚静脈に挿管し、かつ内在のカテーテル（ポリエ
チレン.０６０″）を上大静脈中に配置した。該カテー
テルは、アンクロド７００単位で充填されている移植可
能な注入ポンプに取り付けられていた。冠状動脈樹状構
造への接近のために動脈止血莢(aterial hemostatic sh
eath)を頚動脈中に配置した。
外頚動脈及び内頚静脈を遊離することによって実施し
た。内頚静脈に挿管し、かつ内在のカテーテル（ポリエ
チレン.０６０″）を上大静脈中に配置した。該カテー
テルは、アンクロド７００単位で充填されている移植可
能な注入ポンプに取り付けられていた。冠状動脈樹状構
造への接近のために動脈止血莢(aterial hemostatic sh
eath)を頚動脈中に配置した。
【００３２】若い家畜雑種ブタの場合の新生動脈内膜過
形成及び増殖を生じさせるための金属コイル移植の方法
は、比較的容易かつ効果的に実施することができる方法
である。その大及び小の冠状動脈血管の解剖学的構造が
ヒトの場合に匹敵し、その凝固システムがヒトの場合の
システムと類似しているため、かつコイル移植の結果と
しての新生動脈内膜過形成が、再発性狭窄症の場合にＰ
ＴＣＡ後に見出されたヒトの組織に一致するため、ブタ
のモデルが選択された。
形成及び増殖を生じさせるための金属コイル移植の方法
は、比較的容易かつ効果的に実施することができる方法
である。その大及び小の冠状動脈血管の解剖学的構造が
ヒトの場合に匹敵し、その凝固システムがヒトの場合の
システムと類似しているため、かつコイル移植の結果と
しての新生動脈内膜過形成が、再発性狭窄症の場合にＰ
ＴＣＡ後に見出されたヒトの組織に一致するため、ブタ
のモデルが選択された。
【００３３】上記調査のために、アンクロド治療グルー
プ及びアンクロド未治療グループのそれぞれにブタ１０
頭が存在した。２０％の事故死率として、別に４頭のブ
タを必要とした（合計２４頭）。
プ及びアンクロド未治療グループのそれぞれにブタ１０
頭が存在した。２０％の事故死率として、別に４頭のブ
タを必要とした（合計２４頭）。
【００３４】静脈切開からの適当な止血（腐食及び硝酸
銀）を確認した後に、特注により曲げられたＰＴＣＡ誘
導カテーテルをＸ線透視による誘導にかけて、大動脈根
(aortic root)及び左主冠状動脈に前進させた。金属コ
イルを動物の少なくとも２つの予め決定された冠状動脈
中に移植し、その結果、各グループで少なくとも２０の
病変を調査のために得ることができた。
銀）を確認した後に、特注により曲げられたＰＴＣＡ誘
導カテーテルをＸ線透視による誘導にかけて、大動脈根
(aortic root)及び左主冠状動脈に前進させた。金属コ
イルを動物の少なくとも２つの予め決定された冠状動脈
中に移植し、その結果、各グループで少なくとも２０の
病変を調査のために得ることができた。
【００３５】動物を治療グループもしくは未治療グルー
プに任意抽出した。
プに任意抽出した。
【００３６】全ての動物に、１）コイル移植に先立つ、
持続放出されるベラパミル（KnollPharmaceutical社、W
hippany, NJ、からIsoptin(登録商標)SRとして市販され
ている）１日１２０ｍｇの１回経口投与量；及び２）コ
イル移植及び移植後のアンクロド注入の１０日間の持続
に先立つ、経口によるアスピリン１日６５０ｍｇを与え
た。
持続放出されるベラパミル（KnollPharmaceutical社、W
hippany, NJ、からIsoptin(登録商標)SRとして市販され
ている）１日１２０ｍｇの１回経口投与量；及び２）コ
イル移植及び移植後のアンクロド注入の１０日間の持続
に先立つ、経口によるアスピリン１日６５０ｍｇを与え
た。
【００３７】ベラパミルは、移植中の冠状動脈痙縮を減
少させるために使用した。アスピリンは、血小板集合を
急速に減少すること及び、新生動脈内膜増殖度に影響を
及ぼすことなく生存率を増加させることが明らかにされ
ている。
少させるために使用した。アスピリンは、血小板集合を
急速に減少すること及び、新生動脈内膜増殖度に影響を
及ぼすことなく生存率を増加させることが明らかにされ
ている。
【００３８】治療グループに、静脈内でアンクロド７０
単位（約２単位／ｋｇ）を１時間にわたって静脈切開処
置中に与えた。既述のとおり、アンクロド７００単位を
有する連続注入透過ポンプは、連続的に約７０単位／日
で上大静脈中に注入した。アンクロドの有効かつ十分な
投与量を判定するために線維素原水準を監視した。未治
療グループに対して、通常の生理的食塩水のみを有する
ポンプ以外は同じ方法を繰り返した。
単位（約２単位／ｋｇ）を１時間にわたって静脈切開処
置中に与えた。既述のとおり、アンクロド７００単位を
有する連続注入透過ポンプは、連続的に約７０単位／日
で上大静脈中に注入した。アンクロドの有効かつ十分な
投与量を判定するために線維素原水準を監視した。未治
療グループに対して、通常の生理的食塩水のみを有する
ポンプ以外は同じ方法を繰り返した。
【００３９】下記のパラメータを３日間毎日、さらにそ
の後は３日ごとに１０日間測定した。
の後は３日ごとに１０日間測定した。
【００４０】全ての動物を２８日＋／−数日で組織学的
な検査及び定量のために殺した。動物をメーヨー・クリ
ニック・セクション・オブ・ベテリナリ・メディシン(M
ayoClinic Section of Veterinary Medicine)で推奨さ
れた市販の静脈内安楽死溶液(intravenous euthanasia
solution)（"Sleepaway"）を使用することによって殺し
た。心臓を除去し、かつ減圧下で固定用ポンプ(fixatio
n pump)に配置した。１０％ホルマリンが固定媒体であ
った。
な検査及び定量のために殺した。動物をメーヨー・クリ
ニック・セクション・オブ・ベテリナリ・メディシン(M
ayoClinic Section of Veterinary Medicine)で推奨さ
れた市販の静脈内安楽死溶液(intravenous euthanasia
solution)（"Sleepaway"）を使用することによって殺し
た。心臓を除去し、かつ減圧下で固定用ポンプ(fixatio
n pump)に配置した。１０％ホルマリンが固定媒体であ
った。
【００４１】左心房の付属器を、その隣接する左冠状動
脈系に接近するために除去した。コイルを有した冠状動
脈部を心外膜を除いて解剖した。コイルを有する部分を
単離し、この場合、十分な組織が併発していない血管を
どちらかの末端に有していてもよい。
脈系に接近するために除去した。コイルを有した冠状動
脈部を心外膜を除いて解剖した。コイルを有する部分を
単離し、この場合、十分な組織が併発していない血管を
どちらかの末端に有していてもよい。
【００４２】それぞれの長さが約２.５ｃｍであるこれ
らの動脈部分を小刀を用いて横方向の切断で３ｍｍに全
体的に分離した。各３ｍｍの切片の全体的な写真撮影の
後に、切断されたワイヤコイルを鉗子で除去した。除去
されたコイルを有する３ｍｍの切片を封埋し、かつヘマ
トキシリン及びエオシンで染色しかつエラスチン染料で
染色した。顕微鏡的視界平面での長さ測定をするために
可動式で目盛補正されるレチクルが使用された定量的な
高低出力型光学顕微鏡を用いる鏡検法で該切片を観察し
た。各切片を高低出力の可視化をもって写真撮影した。
このことによって、正常な血管の観察に対して、コイル
が配置された増殖性血管に進行しかつコイルが配置され
た箇所を越えて正常な血管に戻ることが可能であった。
らの動脈部分を小刀を用いて横方向の切断で３ｍｍに全
体的に分離した。各３ｍｍの切片の全体的な写真撮影の
後に、切断されたワイヤコイルを鉗子で除去した。除去
されたコイルを有する３ｍｍの切片を封埋し、かつヘマ
トキシリン及びエオシンで染色しかつエラスチン染料で
染色した。顕微鏡的視界平面での長さ測定をするために
可動式で目盛補正されるレチクルが使用された定量的な
高低出力型光学顕微鏡を用いる鏡検法で該切片を観察し
た。各切片を高低出力の可視化をもって写真撮影した。
このことによって、正常な血管の観察に対して、コイル
が配置された増殖性血管に進行しかつコイルが配置され
た箇所を越えて正常な血管に戻ることが可能であった。
【００４３】増殖度の定量的測定を３つの方法によって
評価した：１）新生動脈内膜組織の最大厚さ、最小厚さ
及び平均厚さ；２）最大パーセントの管腔狭窄；及び
３）平均厚さ。測定を目盛補正される顕微鏡レチクルで
行なった。
評価した：１）新生動脈内膜組織の最大厚さ、最小厚さ
及び平均厚さ；２）最大パーセントの管腔狭窄；及び
３）平均厚さ。測定を目盛補正される顕微鏡レチクルで
行なった。
【００４４】新生動脈内膜増殖面積を本来の管腔及び残
留した管腔が長円形であると仮定して計算した。長軸及
び短軸を測定し、かつ面積を式： 面積＝ × 長軸／２ × 短軸／２ で計算した。
留した管腔が長円形であると仮定して計算した。長軸及
び短軸を測定し、かつ面積を式： 面積＝ × 長軸／２ × 短軸／２ で計算した。
【００４５】平均新生動脈内膜厚さを各ワイヤ位値で増
殖の厚さを測定しかつ当該切片に存在するワイヤの数で
割ることによって計算した。
殖の厚さを測定しかつ当該切片に存在するワイヤの数で
割ることによって計算した。
【００４６】量的な最大パーセントの面積の狭窄を次
式： 狭窄のパーセント(％) = 100 × (1 - 狭窄面積/本来の
面積) に従って計算した。
式： 狭窄のパーセント(％) = 100 × (1 - 狭窄面積/本来の
面積) に従って計算した。
【００４７】最大平均厚さを同様に測定した。
【００４８】新生動脈内膜面積の３パラメータの全て、
最大パーセントの狭窄及び新生動脈内膜平滑筋細胞の平
均密度を治療グループと対照標準グループとの間で比較
した。
最大パーセントの狭窄及び新生動脈内膜平滑筋細胞の平
均密度を治療グループと対照標準グループとの間で比較
した。
【００４９】５頭の移植された動物のうちの５頭の病変
（１１日〜６３日での）は、顕著な平均的な平滑筋細胞
の重度の増殖性反応を有していた（平均的な面積の狭窄
７０％＋／−２４％ＳＤ）。内部弾性板の破裂は、全て
の血管に存在しており、この場合、ワイヤ自体の周囲の
緩慢な慢性炎症である増殖性反応が示されていた。動物
１頭が狭い増殖性左前下降冠状動脈(left anterior des
cending coronary artery)（ＬＡＤ）狭窄症で１１日間
で自然に死んだ。全ての動物の場合には、増殖性新生動
脈内膜組織の組織学的特徴は、アテレクトミーの場合の
患者３８人で得られたＰＴＣＡ後のヒトの再発性狭窄症
組織の組織学的特徴に一致していた。
（１１日〜６３日での）は、顕著な平均的な平滑筋細胞
の重度の増殖性反応を有していた（平均的な面積の狭窄
７０％＋／−２４％ＳＤ）。内部弾性板の破裂は、全て
の血管に存在しており、この場合、ワイヤ自体の周囲の
緩慢な慢性炎症である増殖性反応が示されていた。動物
１頭が狭い増殖性左前下降冠状動脈(left anterior des
cending coronary artery)（ＬＡＤ）狭窄症で１１日間
で自然に死んだ。全ての動物の場合には、増殖性新生動
脈内膜組織の組織学的特徴は、アテレクトミーの場合の
患者３８人で得られたＰＴＣＡ後のヒトの再発性狭窄症
組織の組織学的特徴に一致していた。
【００５０】本発明の特別な実施態様が詳説の目的のた
めに上記に記載されているが、当該分野の技術者には、
詳細の記載の多数の変法を本発明の請求項に記載された
内容から逸脱することなく実施することができることが
理解される。
めに上記に記載されているが、当該分野の技術者には、
詳細の記載の多数の変法を本発明の請求項に記載された
内容から逸脱することなく実施することができることが
理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート エイ． オブライエン アメリカ合衆国 ニュージャージー ナト リー ヴリーランド アヴェニュー 251
Claims (1)
- 【請求項１】 再発性狭窄症を治療するための薬剤にお
いて、アンクロドを含有していることを特徴とする、再
発性狭窄症治療薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/960997 | 1992-10-14 | ||
| US07/960,997 US5523292A (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Method of preventing restenosis following coronary angioplasty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192119A true JPH06192119A (ja) | 1994-07-12 |
Family
ID=25503938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25693093A Pending JPH06192119A (ja) | 1992-10-14 | 1993-10-14 | 再発性狭窄症治療薬 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5523292A (ja) |
| EP (1) | EP0592903A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06192119A (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824644A (en) * | 1994-07-07 | 1998-10-20 | G. D. Searle & Co. | Method of attenuating arterial stenosis |
| JP4140981B2 (ja) * | 1994-12-26 | 2008-08-27 | 東菱薬品工業株式会社 | 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬 |
| JP3742675B2 (ja) * | 1995-06-28 | 2006-02-08 | 東菱薬品工業株式会社 | 虚血−再灌流障害の予防および治療薬 |
| US6461640B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-10-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Local delivery of fibrinolysis enhancing agents |
| FR2754183A1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-04-10 | Lefebvre Jean Marie | Composition visqueuse hemostatique, notamment a l'etat de gel |
| US6489451B1 (en) * | 1997-04-10 | 2002-12-03 | Hefei-Siu-Fung Ustc Pharmaceutical Co., Ltd. | Antithrombosis enzyme from the snake venom of agkistrodon acutus |
| DE19729544A1 (de) * | 1997-07-10 | 1999-01-14 | Basf Ag | Ancrod spezifische monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente, deren Mischung oder Derivate und deren Verwendung |
| WO2003101281A2 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Uab Research Foundation | Method for reducing obstructive hydrocephalus |
| US20050220782A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Petti Stephen J | Method of treatment for stroke employing administration of defibrinogenating agents to achieve a specific defibrinogenation pattern |
| GB2450747A (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | Univ Sheffield | Treatment of sensorineural hearing loss |
| DE102016110642A1 (de) * | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Nordmark Holding Gmbh | Verwendung von Ancrod zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Ischämie |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2015127A1 (en) * | 1989-04-26 | 1990-10-26 | John G. Gray, Jr. | Novel dna sequences which encode ancrod-like polypeptides and compositions comprising the expression products thereof |
| DE4041570A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Basf Ag | Protein-polyalkylenglykolderivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1992
- 1992-10-14 US US07/960,997 patent/US5523292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-02 EP EP19930115939 patent/EP0592903A3/en not_active Withdrawn
- 1993-10-14 JP JP25693093A patent/JPH06192119A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0592903A3 (en) | 1994-11-23 |
| EP0592903A2 (en) | 1994-04-20 |
| US5523292A (en) | 1996-06-04 |
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