JPH06167501A - 医学的試料中の成分濃度の解析的な測定方法 - Google Patents
医学的試料中の成分濃度の解析的な測定方法Info
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- JPH06167501A JPH06167501A JP5164842A JP16484293A JPH06167501A JP H06167501 A JPH06167501 A JP H06167501A JP 5164842 A JP5164842 A JP 5164842A JP 16484293 A JP16484293 A JP 16484293A JP H06167501 A JPH06167501 A JP H06167501A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医学的試料中の成分の濃度を分析する際、処
理段階を加えることなく、広範囲の異なる試験に関する
分析を可能とする。 【構成】 医学的試料中の成分濃度の解析的な測定方法
であって、試薬との試料の反応が測定量Ｓにおいて時間
依存性の変化Ｓ（ｔ）となり、濃度ＣがＳ（ｔ）から導
出される入力変数Ｘと評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）によって相
関すること、同じ入力変数Ｘの値が検量曲線の２つ以上
のサブセクションにおいて異なる濃度Ｃの値に対応する
ように、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）が単調ではなく、とり
うるＸの値の１つ以上の部分について評価曲線があいま
いであること、および、入力変数Ｘをサブセクションの
うちの１つに指定し、それによって特定の濃度Ｃとあい
まいでない相関がえられるような操作の段階が行なわれ
ることを特徴とする測定方法。
理段階を加えることなく、広範囲の異なる試験に関する
分析を可能とする。 【構成】 医学的試料中の成分濃度の解析的な測定方法
であって、試薬との試料の反応が測定量Ｓにおいて時間
依存性の変化Ｓ（ｔ）となり、濃度ＣがＳ（ｔ）から導
出される入力変数Ｘと評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）によって相
関すること、同じ入力変数Ｘの値が検量曲線の２つ以上
のサブセクションにおいて異なる濃度Ｃの値に対応する
ように、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）が単調ではなく、とり
うるＸの値の１つ以上の部分について評価曲線があいま
いであること、および、入力変数Ｘをサブセクションの
うちの１つに指定し、それによって特定の濃度Ｃとあい
まいでない相関がえられるような操作の段階が行なわれ
ることを特徴とする測定方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医学的試料中の成分濃度
Ｃの解析的な測定方法に関するものであり、試薬との試
料の反応が測定量Ｓにおいて時間依存性の変化Ｓ（ｔ）
（「カイネティック（kinetic ）」）となり、濃度Ｃが
Ｓ（ｔ）から導出される入力変数（input variable）Ｘ
と評価曲線（evaluation curve）Ｃ＝ｆ（Ｘ）にしたが
って相関すること、および同じ入力変数Ｘの値が検量曲
線（calibration curve ）の２つ以上のサブセクション
（sub-section ）において異なる濃度Ｃの値に対応する
ように、評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）の逆の検量曲線Ｘ＝ｆ-1
（Ｃ）が単調でなく、とりうるＸの値の１つ以上の部分
について評価曲線があいまい（ambiguous ）であるもの
に関する。
Ｃの解析的な測定方法に関するものであり、試薬との試
料の反応が測定量Ｓにおいて時間依存性の変化Ｓ（ｔ）
（「カイネティック（kinetic ）」）となり、濃度Ｃが
Ｓ（ｔ）から導出される入力変数（input variable）Ｘ
と評価曲線（evaluation curve）Ｃ＝ｆ（Ｘ）にしたが
って相関すること、および同じ入力変数Ｘの値が検量曲
線（calibration curve ）の２つ以上のサブセクション
（sub-section ）において異なる濃度Ｃの値に対応する
ように、評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）の逆の検量曲線Ｘ＝ｆ-1
（Ｃ）が単調でなく、とりうるＸの値の１つ以上の部分
について評価曲線があいまい（ambiguous ）であるもの
に関する。
【０００２】
【従来の技術】化学的な分析において、とくに血液およ
び尿などの体液の分析に関しては、生物学的親和性を示
す２つの結合パートナーの特異的な結合反応にもとづく
方法が通常用いられている。とくに免疫学的な相互作
用、すなわち一方が抗原またはハプテンであり、もう一
方が抗体である相互作用は、この意味では特異的な結合
反応である。ほかの例としては、レクチン−糖、および
ビオチン−ストレプトアビジン（streptavidin）の結合
反応、または活性物質−受容体の相互作用がある。以下
に例として一般性を制限することなく、免疫学的な相互
作用をあげる。
び尿などの体液の分析に関しては、生物学的親和性を示
す２つの結合パートナーの特異的な結合反応にもとづく
方法が通常用いられている。とくに免疫学的な相互作
用、すなわち一方が抗原またはハプテンであり、もう一
方が抗体である相互作用は、この意味では特異的な結合
反応である。ほかの例としては、レクチン−糖、および
ビオチン−ストレプトアビジン（streptavidin）の結合
反応、または活性物質−受容体の相互作用がある。以下
に例として一般性を制限することなく、免疫学的な相互
作用をあげる。
【０００３】この種の分析方法は、すぐれた特異性およ
び高感度な検出によって特徴づけられる。しかしなが
ら、長いあいだ知られている免疫学的な分析方法に関し
て、評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）が多くのばあいにおいてあい
まいであるという事実に問題があった。この現象はまた
「（高用量（high dose ））フック（hook）効果」とし
て記載されている。これは不均一および均一ないずれの
免疫学的な検出方法でもみられる。
び高感度な検出によって特徴づけられる。しかしなが
ら、長いあいだ知られている免疫学的な分析方法に関し
て、評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）が多くのばあいにおいてあい
まいであるという事実に問題があった。この現象はまた
「（高用量（high dose ））フック（hook）効果」とし
て記載されている。これは不均一および均一ないずれの
免疫学的な検出方法でもみられる。
【０００４】たとえば、不均一な一段階サンドイッチテ
スト（one-step sandwich test）のばあい、大過剰の試
料抗原を用いると固相に結合した抗体および標識した抗
体の両方が飽和状態となる。これにより、標識した抗体
の、固相に結合した抗体との結合（coupling）が減少
し、その結果、分析物の濃度が増加するのに伴い測定シ
グナルは減少する。
スト（one-step sandwich test）のばあい、大過剰の試
料抗原を用いると固相に結合した抗体および標識した抗
体の両方が飽和状態となる。これにより、標識した抗体
の、固相に結合した抗体との結合（coupling）が減少
し、その結果、分析物の濃度が増加するのに伴い測定シ
グナルは減少する。
【０００５】特異的な結合反応にもとづく均一な分析方
法の重要な例は、ラテックス粒子、デキストラン、リポ
ソームまたは金属懸濁液などの小粒子との架橋結合また
は高分子または分子の集合体を形成する反応である。前
記集合体が形成されると散乱光の作用が変化するので、
適当な物理的測定方法で検出されうる。濁度による吸光
度の測定（濁度測定）および光散乱の測定（比濁分析）
が通常用いられる。
法の重要な例は、ラテックス粒子、デキストラン、リポ
ソームまたは金属懸濁液などの小粒子との架橋結合また
は高分子または分子の集合体を形成する反応である。前
記集合体が形成されると散乱光の作用が変化するので、
適当な物理的測定方法で検出されうる。濁度による吸光
度の測定（濁度測定）および光散乱の測定（比濁分析）
が通常用いられる。
【０００６】そのような試験において、前記のような入
力変数Ｘのあいまいさをひきおこす検量曲線Ｘ＝ｆ
-1（Ｃ）の非単調な形状は、試料抗原が高濃度のばあ
い、反応に関与する抗体の結合部位がしだいに（increa
singly）抗原で飽和するという事実によって説明でき
る。その結果、大過剰の抗原を用いると最初の粒子の架
橋形成はもはや増加せずにむしろ減少し、濁度は減少す
る。
力変数Ｘのあいまいさをひきおこす検量曲線Ｘ＝ｆ
-1（Ｃ）の非単調な形状は、試料抗原が高濃度のばあ
い、反応に関与する抗体の結合部位がしだいに（increa
singly）抗原で飽和するという事実によって説明でき
る。その結果、大過剰の抗原を用いると最初の粒子の架
橋形成はもはや増加せずにむしろ減少し、濁度は減少す
る。
【０００７】「抗原過剰現象」としても記載されている
この効果は、１９３５年もの以前にハイデルベルガー
（Heidelberger）およびケンドール（Kendall ）によっ
て認められた。それゆえに非単調な検量曲線はしばしば
「ハイデルベルガー曲線」として記載されている。この
問題のさらに詳しい議論は、たとえば、欧州特許第０１
４８４６３号明細書に含まれており、これをここで参照
する。
この効果は、１９３５年もの以前にハイデルベルガー
（Heidelberger）およびケンドール（Kendall ）によっ
て認められた。それゆえに非単調な検量曲線はしばしば
「ハイデルベルガー曲線」として記載されている。この
問題のさらに詳しい議論は、たとえば、欧州特許第０１
４８４６３号明細書に含まれており、これをここで参照
する。
【０００８】この印刷された発行物もまた、ハイデルベ
ルガー曲線のあいまいさの問題に奮闘する既知の方法の
詳しい議論を含んでいる。それらの方法の短い要約だけ
をこの点において示す。
ルガー曲線のあいまいさの問題に奮闘する既知の方法の
詳しい議論を含んでいる。それらの方法の短い要約だけ
をこの点において示す。
【０００９】通常用いられる方法は試料の異なる２つの
希釈液を用いる対の測定である。希釈した試料の試験が
明らかにより高い濃度を示すならば、測定した試料の濃
度は評価曲線の下降部に存在する。そののち、通常、２
つの連続した希釈液のそれぞれについて濃度の減少がみ
られるまで、さらに希釈する。
希釈液を用いる対の測定である。希釈した試料の試験が
明らかにより高い濃度を示すならば、測定した試料の濃
度は評価曲線の下降部に存在する。そののち、通常、２
つの連続した希釈液のそれぞれについて濃度の減少がみ
られるまで、さらに希釈する。
【００１０】濃度が異なるように希釈した試料を調査す
るかわりに、試料液体をのちに加えることによっても試
料の濃度を変えることができる。さらに、測定すべき濃
度がハイデルベルガー曲線の上昇部、下降部のどちらに
存在するかをえられた入力変数から断定するために、最
初の反応の終了後抗体を追加して加えることも選択でき
る。前記の方法のそれぞれの不利な点は高価な追加の処
理段階が必要であるということである。それゆえにそれ
らの方法は標準的な自動分析装置において休みなく用い
ることはできない。そのうえ追加の測定によって測定時
間が増加し、それゆえ、自動分析装置の試料処理量が減
少する。
るかわりに、試料液体をのちに加えることによっても試
料の濃度を変えることができる。さらに、測定すべき濃
度がハイデルベルガー曲線の上昇部、下降部のどちらに
存在するかをえられた入力変数から断定するために、最
初の反応の終了後抗体を追加して加えることも選択でき
る。前記の方法のそれぞれの不利な点は高価な追加の処
理段階が必要であるということである。それゆえにそれ
らの方法は標準的な自動分析装置において休みなく用い
ることはできない。そのうえ追加の測定によって測定時
間が増加し、それゆえ、自動分析装置の試料処理量が減
少する。
【００１１】したがって、実際に現われる分析物のすべ
ての濃度が「妥当な測定範囲」、すなわち、ハイデルベ
ルガー曲線の上昇部に存在するということを、大量の抗
体を用いて保証することがしばしば試みられている。し
かしながら比較的小さい分析物濃度の範囲において、抗
体が高濃度であると、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）は非常に
平らな形状となり、その結果、分析精度は低くなる。加
えて、試験のコストは大量の抗体によってかなり高くな
る。きわめて高濃度で、あるいはきわめて広い範囲の濃
度で分析しなければならない分析物のばあい、前記の方
法は実際には実行が不可能である。
ての濃度が「妥当な測定範囲」、すなわち、ハイデルベ
ルガー曲線の上昇部に存在するということを、大量の抗
体を用いて保証することがしばしば試みられている。し
かしながら比較的小さい分析物濃度の範囲において、抗
体が高濃度であると、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）は非常に
平らな形状となり、その結果、分析精度は低くなる。加
えて、試験のコストは大量の抗体によってかなり高くな
る。きわめて高濃度で、あるいはきわめて広い範囲の濃
度で分析しなければならない分析物のばあい、前記の方
法は実際には実行が不可能である。
【００１２】ドイツ国特許第２７２４７２２号明細書に
は免疫比濁分析方法が記載されている。この方法は濁度
の時間における変化（カイネティック）の測定にもとづ
いており、余分な時間をかけずに、測定値を検量曲線の
上昇部あるいは下降部にあいまいでなく指定（assignme
nt）することを意図している。濁度測定の初期に終点の
決定が行なわれた。すなわち、濁度をもたらす凝集反応
の終わりに漸近的にえられる測定量Ｓの一定値が入力変
数Ｘとして用いられた。ドイツ国特許第２７２４７２２
号明細書の提出日よりも数年前、終点決定に要する長い
測定時間をカイネティックの測定によって短縮するとい
うことが提案された。前記提案は、Ｖmax ともいわれる
測定量Ｓの最大変化率（ｄＳ／ｄｔmax ）を、定量分析
に充分な精度をもって分析物抗原の濃度Ｃと相関する、
入力変数Ｘとして用いることができるという発見にもと
づいている。
は免疫比濁分析方法が記載されている。この方法は濁度
の時間における変化（カイネティック）の測定にもとづ
いており、余分な時間をかけずに、測定値を検量曲線の
上昇部あるいは下降部にあいまいでなく指定（assignme
nt）することを意図している。濁度測定の初期に終点の
決定が行なわれた。すなわち、濁度をもたらす凝集反応
の終わりに漸近的にえられる測定量Ｓの一定値が入力変
数Ｘとして用いられた。ドイツ国特許第２７２４７２２
号明細書の提出日よりも数年前、終点決定に要する長い
測定時間をカイネティックの測定によって短縮するとい
うことが提案された。前記提案は、Ｖmax ともいわれる
測定量Ｓの最大変化率（ｄＳ／ｄｔmax ）を、定量分析
に充分な精度をもって分析物抗原の濃度Ｃと相関する、
入力変数Ｘとして用いることができるという発見にもと
づいている。
【００１３】しかしながら、前記の関係Ｃ＝ｆ（Ｘ）も
またあいまいである。ドイツ国特許第２７２４７２２号
明細書では前記の評価曲線のあいまいさは測定量Ｖmax
の関数（function）によって除去されるということが記
載されており、これはそれぞれの過剰の状態によって特
徴的に異なる値をとるとされている。とくに、濁度シグ
ナルの最大変化率Ｖmax が出現するまでの時間、または
Ｖmax （ｄＶ／ｄｔ）max ＝（ｄ2 Ｓ／ｄｔ2 ）max の
誘導オーバータイム（derivation over time）が評価曲
線のサブセクションの識別に適当であるとされている。
しかしながら、この文献には、抗体過剰の曲線のセクシ
ョンが前記の値の片側にあり、抗原過剰の曲線のセクシ
ョンがもう片側にあるような個々の時間の値は存在しな
い（カラム２１、６１〜６８行目）ので、個々の濃度値
の本来目的とするあいまいでない測定はこの基準では実
際は不可能であると記載されている。この問題は座標の
変換および新しい変数の導入によって解決されるとされ
ている。この基準では抗原過剰の状態であることがわか
れば、試料を希釈して測定を繰り返す。
またあいまいである。ドイツ国特許第２７２４７２２号
明細書では前記の評価曲線のあいまいさは測定量Ｖmax
の関数（function）によって除去されるということが記
載されており、これはそれぞれの過剰の状態によって特
徴的に異なる値をとるとされている。とくに、濁度シグ
ナルの最大変化率Ｖmax が出現するまでの時間、または
Ｖmax （ｄＶ／ｄｔ）max ＝（ｄ2 Ｓ／ｄｔ2 ）max の
誘導オーバータイム（derivation over time）が評価曲
線のサブセクションの識別に適当であるとされている。
しかしながら、この文献には、抗体過剰の曲線のセクシ
ョンが前記の値の片側にあり、抗原過剰の曲線のセクシ
ョンがもう片側にあるような個々の時間の値は存在しな
い（カラム２１、６１〜６８行目）ので、個々の濃度値
の本来目的とするあいまいでない測定はこの基準では実
際は不可能であると記載されている。この問題は座標の
変換および新しい変数の導入によって解決されるとされ
ている。この基準では抗原過剰の状態であることがわか
れば、試料を希釈して測定を繰り返す。
【００１４】これらの不利な点を克服するために、濃度
Ｃ、測定シグナルの最大変化率Ｖmax 、および反応開始
から最大反応速度の出現までの時間ｔmax のあいだの関
数的な関係（functional relationship ）が標準調製品
（standard preparation）で経験的に決定されるという
こと、およびＶmax およびｔmax の両方がその試料から
測定され、前記入力変数の１つ目から決定されうる２つ
の濃度のうちの１つが２つ目の入力変数を用いて選ばれ
るということが、欧州特許第０１４８４６３号明細書に
おいて提案されている。
Ｃ、測定シグナルの最大変化率Ｖmax 、および反応開始
から最大反応速度の出現までの時間ｔmax のあいだの関
数的な関係（functional relationship ）が標準調製品
（standard preparation）で経験的に決定されるという
こと、およびＶmax およびｔmax の両方がその試料から
測定され、前記入力変数の１つ目から決定されうる２つ
の濃度のうちの１つが２つ目の入力変数を用いて選ばれ
るということが、欧州特許第０１４８４６３号明細書に
おいて提案されている。
【００１５】これら既知の方法では、あいまいな評価曲
線Ｃ＝ｆ（Ｘ）のサブセクションへの確実な指定が、Ｓ
（ｔ）から導出される特定の入力変数の追加によって可
能であるとされている。その結果、そのような値（quan
tity）が充分な識別力（potential ）をもって見出され
るようなばあいにおいてのみこれらの方法は適用され
る。さらに、これら既知の方法はＳ（ｔ）曲線の測定を
連続的に行なうか、または少なくとも非常に短い時間間
隔で（擬連続的に）行なうかどうかに依存している。こ
れらの方法は、多くの分析装置ではその構造原理ゆえ
に、比較的時間の間隔が長い不連続な測定時間でのみ、
要求される濁度測定または比濁分析の測定を行なうの
で、実際上可能ではない。これは段階的な回転反応ロー
ター（rotatingreaction rotor ）を備えた、通常用い
られる分析装置にとくに適当である。このばあい、ロー
ターの周囲に並んだ反応装置（reactors）のうちの１つ
の中の成分の測定は、それが測定位置に位置するときだ
け可能となる。
線Ｃ＝ｆ（Ｘ）のサブセクションへの確実な指定が、Ｓ
（ｔ）から導出される特定の入力変数の追加によって可
能であるとされている。その結果、そのような値（quan
tity）が充分な識別力（potential ）をもって見出され
るようなばあいにおいてのみこれらの方法は適用され
る。さらに、これら既知の方法はＳ（ｔ）曲線の測定を
連続的に行なうか、または少なくとも非常に短い時間間
隔で（擬連続的に）行なうかどうかに依存している。こ
れらの方法は、多くの分析装置ではその構造原理ゆえ
に、比較的時間の間隔が長い不連続な測定時間でのみ、
要求される濁度測定または比濁分析の測定を行なうの
で、実際上可能ではない。これは段階的な回転反応ロー
ター（rotatingreaction rotor ）を備えた、通常用い
られる分析装置にとくに適当である。このばあい、ロー
ターの周囲に並んだ反応装置（reactors）のうちの１つ
の中の成分の測定は、それが測定位置に位置するときだ
け可能となる。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】このことをもとに、本
発明は、とりうるＸの値の１つ以上の部分についてあい
まいな評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）のばあいに、高い信頼性を
もっておよび試料分析のあいだに処理段階を加えること
なく広範囲の異なる試験に関して、分析が可能であるよ
うな方法を提供することを目的とする。
発明は、とりうるＸの値の１つ以上の部分についてあい
まいな評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）のばあいに、高い信頼性を
もっておよび試料分析のあいだに処理段階を加えること
なく広範囲の異なる試験に関して、分析が可能であるよ
うな方法を提供することを目的とする。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は前記に記
載されたような方法を用いたばあいにおいて、入力変数
Ｘをサブセクションのうちの１つに指定し、それによっ
て特定の濃度Ｃとのあいまいでない相関がえられるよう
につぎの段階が行なわれることによって、達成される。
載されたような方法を用いたばあいにおいて、入力変数
Ｘをサブセクションのうちの１つに指定し、それによっ
て特定の濃度Ｃとのあいまいでない相関がえられるよう
につぎの段階が行なわれることによって、達成される。
【００１８】ａ．トレーニング操作（training run）に
おいて、識別アルゴリズムがつぎの段階： ａ．ａ Ｓ（ｔ）が検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の２つのサ
ブセクションに存在する既知の濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃ
m の数個のキャリブレーター（calibrator）にもとづい
て測定されること、 ａ．ｂ Ｓ（ｔ）の測定値から、ディスクリミネーター
のセット（discriminator set ）をあらかじめ決められ
たディスクリミネーター生成（discriminator generati
on）方法にしたがって生成（generate）させること、 ａ．ｃ ディスクリミネーターのセットから、多変量統
計の手法によってキャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・
・・Ｃm それぞれについてスコア（score ）が計算され
ること、および ａ．ｄ キャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃm
についてのスコアが境界スコアによって別のサブセット
（subset）に分けられうるかどうかを調べ、ここで濃度
が正確に検量曲線のサブセクションに指定されるように
なることをもって１回以上行なわれる段階、 ｂ．トレーニング操作において、ａ．ａからａ．ｄまで
の段階を含む識別アルゴリズムが、実際の目的に充分的
確なサブセクションの分離をａ．ｄの段階において可能
にするような効果的な（operative ）識別アルゴリズム
を確立するために、様々な生成方法によってＳ（ｔ）の
測定から生成した異なるディスクリミネーターのセット
をもっておよび／または異なる多変量統計の手法をもっ
て繰り返される段階および ｃ．解析操作（analysis run）において ｃ．ａ Ｓ（ｔ）が分析されるべき試料から測定される
こと、 ｃ．ｂ Ｓ（ｔ）から、解析スコアが前記効果的な識別
アルゴリズムにしたがって計算されること、 ｃ．ｃ 解析スコアが境界スコアと比較されること、お
よび ｃ．ｄ 入力変数Ｘおよび入力変数Ｘから濃度Ｃが決定
され、Ｘの値が解析スコアを境界スコアと比較すること
によって検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクションのう
ちの１つに指定されるようになることが行なわれる段
階。
おいて、識別アルゴリズムがつぎの段階： ａ．ａ Ｓ（ｔ）が検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の２つのサ
ブセクションに存在する既知の濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃ
m の数個のキャリブレーター（calibrator）にもとづい
て測定されること、 ａ．ｂ Ｓ（ｔ）の測定値から、ディスクリミネーター
のセット（discriminator set ）をあらかじめ決められ
たディスクリミネーター生成（discriminator generati
on）方法にしたがって生成（generate）させること、 ａ．ｃ ディスクリミネーターのセットから、多変量統
計の手法によってキャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・
・・Ｃm それぞれについてスコア（score ）が計算され
ること、および ａ．ｄ キャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃm
についてのスコアが境界スコアによって別のサブセット
（subset）に分けられうるかどうかを調べ、ここで濃度
が正確に検量曲線のサブセクションに指定されるように
なることをもって１回以上行なわれる段階、 ｂ．トレーニング操作において、ａ．ａからａ．ｄまで
の段階を含む識別アルゴリズムが、実際の目的に充分的
確なサブセクションの分離をａ．ｄの段階において可能
にするような効果的な（operative ）識別アルゴリズム
を確立するために、様々な生成方法によってＳ（ｔ）の
測定から生成した異なるディスクリミネーターのセット
をもっておよび／または異なる多変量統計の手法をもっ
て繰り返される段階および ｃ．解析操作（analysis run）において ｃ．ａ Ｓ（ｔ）が分析されるべき試料から測定される
こと、 ｃ．ｂ Ｓ（ｔ）から、解析スコアが前記効果的な識別
アルゴリズムにしたがって計算されること、 ｃ．ｃ 解析スコアが境界スコアと比較されること、お
よび ｃ．ｄ 入力変数Ｘおよび入力変数Ｘから濃度Ｃが決定
され、Ｘの値が解析スコアを境界スコアと比較すること
によって検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクションのう
ちの１つに指定されるようになることが行なわれる段
階。
【００１９】ディスクリミネーターの生成方法として
は、１つまたはそれ以上のひとつづきの段階において、
正確に決められた方法で、選択によっておよびたいてい
のばあいは特定の測定時間ｔi に測定した測定値Ｓ（ｔ
i ）を追加して組み合わせることによって、ディスクリ
ミネーターとして用いるのに適当な数値が導出されるよ
うな方法がある。それゆえにもっとも簡素なばあいは、
ディスクリミネーター生成方法は、１つの選択段階、す
なわち、特定の測定値Ｓ（ｔi ）を選択することのみか
らなる。しかしながら、たいていのばあいは、ディスク
リミネーターは決められた数学的な方法にしたがってい
くつかのＳ（ｔi ）の値から導出される。これは導出方
法として以下にも記す。
は、１つまたはそれ以上のひとつづきの段階において、
正確に決められた方法で、選択によっておよびたいてい
のばあいは特定の測定時間ｔi に測定した測定値Ｓ（ｔ
i ）を追加して組み合わせることによって、ディスクリ
ミネーターとして用いるのに適当な数値が導出されるよ
うな方法がある。それゆえにもっとも簡素なばあいは、
ディスクリミネーター生成方法は、１つの選択段階、す
なわち、特定の測定値Ｓ（ｔi ）を選択することのみか
らなる。しかしながら、たいていのばあいは、ディスク
リミネーターは決められた数学的な方法にしたがってい
くつかのＳ（ｔi ）の値から導出される。これは導出方
法として以下にも記す。
【００２０】ａ．ａからａ．ｄまでの段階を有する識別
アルゴリズムは、実際の目的に充分的確なサブセクショ
ンの分離を可能にするような効果的な識別アルゴリズム
を確立するときまで繰り返される。このことは、入力変
数Ｘを検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクションのうち
の１つに、充分確実に、すなわち、特定の医学分析的な
目的のために指定できることを意味すると理解されるべ
きである。前記の指定は測定装置にかかわる支出の追加
もなく、とくにピペッティングの段階（試料の希釈また
は試薬の濃度の増加）を加えることもなく行なわれるも
のである。数学的な意味（term）においてサブセクショ
ンに１００％正確に分離することは、しばしばこの目的
には必要ではない。とくに検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の最
大値付近では、測定値Ｘがどのサブセクションに指定さ
れるべきかは、しばしば臨床的には関係がない。通常最
大値は平均濃度の範囲にある。前記平均濃度の範囲は測
定されるべき分析物の標準的な値に相当し、このため臨
床的な意味においてあまり関係がない。
アルゴリズムは、実際の目的に充分的確なサブセクショ
ンの分離を可能にするような効果的な識別アルゴリズム
を確立するときまで繰り返される。このことは、入力変
数Ｘを検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクションのうち
の１つに、充分確実に、すなわち、特定の医学分析的な
目的のために指定できることを意味すると理解されるべ
きである。前記の指定は測定装置にかかわる支出の追加
もなく、とくにピペッティングの段階（試料の希釈また
は試薬の濃度の増加）を加えることもなく行なわれるも
のである。数学的な意味（term）においてサブセクショ
ンに１００％正確に分離することは、しばしばこの目的
には必要ではない。とくに検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の最
大値付近では、測定値Ｘがどのサブセクションに指定さ
れるべきかは、しばしば臨床的には関係がない。通常最
大値は平均濃度の範囲にある。前記平均濃度の範囲は測
定されるべき分析物の標準的な値に相当し、このため臨
床的な意味においてあまり関係がない。
【００２１】驚くべきことに、本発明によって評価曲線
のサブセクションのうちの１つに、非常に高い信頼性を
もって指定することが、少数の不連続な測定値Ｓ（ｔｉ
・・・ｔn ）で達成されるということを発見した。実際
には測定値Ｓ（ｔi ）はとくに測定配置（arrangement
）のノイズによって生ずる統計的なエラー率（errorra
te）によってそれぞれ不可避的に影響をうけるので、こ
のことはとくに驚くべきことである。前記測定値を選択
することによっておよびエラーの影響をうけた前記測定
値を相互に関連させる導出方法を用いて、あいまいでな
くサブセクションを分離する境界スコアを多変量統計の
手法を応用して決定するようなディスクリミネーターの
セットが導出されうるということは、それゆえ予期でき
なかった。本発明による方法自身が、選択（selecting
）ディスクリミネーターおよび前記ディスクリミネー
ターを導く導出方法を、選択する、という事実が大いに
この結果に寄与している。
のサブセクションのうちの１つに、非常に高い信頼性を
もって指定することが、少数の不連続な測定値Ｓ（ｔｉ
・・・ｔn ）で達成されるということを発見した。実際
には測定値Ｓ（ｔi ）はとくに測定配置（arrangement
）のノイズによって生ずる統計的なエラー率（errorra
te）によってそれぞれ不可避的に影響をうけるので、こ
のことはとくに驚くべきことである。前記測定値を選択
することによっておよびエラーの影響をうけた前記測定
値を相互に関連させる導出方法を用いて、あいまいでな
くサブセクションを分離する境界スコアを多変量統計の
手法を応用して決定するようなディスクリミネーターの
セットが導出されうるということは、それゆえ予期でき
なかった。本発明による方法自身が、選択（selecting
）ディスクリミネーターおよび前記ディスクリミネー
ターを導く導出方法を、選択する、という事実が大いに
この結果に寄与している。
【００２２】すなわち本発明は、医学的試料中の成分濃
度の解析的な測定方法であって、試薬との試料の反応が
測定量Ｓにおいて時間依存性の変化Ｓ（ｔ）となり、濃
度ＣがＳ（ｔ）から導出される入力変数Ｘと、評価曲線
Ｃ＝ｆ（Ｘ）にしたがって相関すること、同じ入力変数
Ｘの値が検量曲線の２つ以上のサブセクションにおいて
異なる濃度Ｃの値に対応するように、検量曲線Ｘ＝ｆ-1
（Ｃ）が単調でなく、とりうるＸの値の１つ以上の部分
について評価曲線があいまいであること、および入力変
数Ｘをサブセクションのうちの１つに指定し、それによ
って特定の濃度Ｃとのあいまいでない相関がえられるよ
うに、つぎの段階： ａ．トレーニング操作において、識別アルゴリズムがつ
ぎの段階： ａ．ａ Ｓ（ｔ）が検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の２つのサ
ブセクションに存在する既知の濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃ
m の数個のキャリブレーターにもとづいて測定されるこ
と、 ａ．ｂ Ｓ（ｔ）の測定値から、ディスクリミネーター
のセットをあらかじめ決められたディスクリミネーター
生成方法にしたがって生成させること、 ａ．ｃ ディスクリミネーターのセットから、多変量統
計の手法によってキャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・
・・Ｃm それぞれについてスコアが計算されること、お
よび ａ．ｄ キャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃm
についてのスコアが境界スコアによって別のサブセット
に分けられうるかどうかを調べ、ここで濃度が正確に検
量曲線のサブセクションに指定されるようになることを
もって１回以上行なわれる段階、 ｂ．トレーニング操作において、ａ．ａからａ．ｄまで
の段階を含む識別アルゴリズムが、実際の目的に充分的
確なサブセクションの分離をａ．ｄの段階において可能
にするような効果的な識別アルゴリズムを確立するため
に、様々な生成方法によってＳ（ｔ）の測定から生成し
た異なるディスクリミネーターのセットをもっておよび
／または異なる多変量統計の手法をもって繰り返される
段階および ｃ．解析操作において ｃ．ａ Ｓ（ｔ）が分析されるべき試料から測定される
こと、 ｃ．ｂ Ｓ（ｔ）から、解析スコアが前記効果的な識別
アルゴリズムにしたがって計算されること、 ｃ．ｃ 解析スコアが境界スコアと比較されること、お
よび ｃ．ｄ 入力変数Ｘおよび入力変数Ｘから濃度Ｃが決定
され、Ｘの値が解析スコアを境界スコアと比較すること
によって検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクションのう
ちの１つに指定されるようになることが行なわれる段階
が行なわれることを特徴とする測定方法に関する。
度の解析的な測定方法であって、試薬との試料の反応が
測定量Ｓにおいて時間依存性の変化Ｓ（ｔ）となり、濃
度ＣがＳ（ｔ）から導出される入力変数Ｘと、評価曲線
Ｃ＝ｆ（Ｘ）にしたがって相関すること、同じ入力変数
Ｘの値が検量曲線の２つ以上のサブセクションにおいて
異なる濃度Ｃの値に対応するように、検量曲線Ｘ＝ｆ-1
（Ｃ）が単調でなく、とりうるＸの値の１つ以上の部分
について評価曲線があいまいであること、および入力変
数Ｘをサブセクションのうちの１つに指定し、それによ
って特定の濃度Ｃとのあいまいでない相関がえられるよ
うに、つぎの段階： ａ．トレーニング操作において、識別アルゴリズムがつ
ぎの段階： ａ．ａ Ｓ（ｔ）が検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の２つのサ
ブセクションに存在する既知の濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃ
m の数個のキャリブレーターにもとづいて測定されるこ
と、 ａ．ｂ Ｓ（ｔ）の測定値から、ディスクリミネーター
のセットをあらかじめ決められたディスクリミネーター
生成方法にしたがって生成させること、 ａ．ｃ ディスクリミネーターのセットから、多変量統
計の手法によってキャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・
・・Ｃm それぞれについてスコアが計算されること、お
よび ａ．ｄ キャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃm
についてのスコアが境界スコアによって別のサブセット
に分けられうるかどうかを調べ、ここで濃度が正確に検
量曲線のサブセクションに指定されるようになることを
もって１回以上行なわれる段階、 ｂ．トレーニング操作において、ａ．ａからａ．ｄまで
の段階を含む識別アルゴリズムが、実際の目的に充分的
確なサブセクションの分離をａ．ｄの段階において可能
にするような効果的な識別アルゴリズムを確立するため
に、様々な生成方法によってＳ（ｔ）の測定から生成し
た異なるディスクリミネーターのセットをもっておよび
／または異なる多変量統計の手法をもって繰り返される
段階および ｃ．解析操作において ｃ．ａ Ｓ（ｔ）が分析されるべき試料から測定される
こと、 ｃ．ｂ Ｓ（ｔ）から、解析スコアが前記効果的な識別
アルゴリズムにしたがって計算されること、 ｃ．ｃ 解析スコアが境界スコアと比較されること、お
よび ｃ．ｄ 入力変数Ｘおよび入力変数Ｘから濃度Ｃが決定
され、Ｘの値が解析スコアを境界スコアと比較すること
によって検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクションのう
ちの１つに指定されるようになることが行なわれる段階
が行なわれることを特徴とする測定方法に関する。
【００２３】さらに本発明の方法では、Ｓ（ｔ）が不連
続な測定時間ｔ1 ・・・ｔn にａ．ａおよびｃ．ａの段
階において不連続的に測定されること、ｃ．ａの段階に
おける測定時間が、それぞれのばあい、反応開始時間と
関連したａ．ａの段階における測定時間と一致するこ
と、測定時間ｔ1 ・・・ｔn が０．５秒以上の平均の時
間間隔を有すること、ディスクリミネーターのセットが
特定の測定時間においてＳ（ｔ）曲線の傾き、曲率およ
び／または粗さ（roughness ）を包含すること、および
多変量統計の手法が判別分析の手法であることが好まし
い。
続な測定時間ｔ1 ・・・ｔn にａ．ａおよびｃ．ａの段
階において不連続的に測定されること、ｃ．ａの段階に
おける測定時間が、それぞれのばあい、反応開始時間と
関連したａ．ａの段階における測定時間と一致するこ
と、測定時間ｔ1 ・・・ｔn が０．５秒以上の平均の時
間間隔を有すること、ディスクリミネーターのセットが
特定の測定時間においてＳ（ｔ）曲線の傾き、曲率およ
び／または粗さ（roughness ）を包含すること、および
多変量統計の手法が判別分析の手法であることが好まし
い。
【００２４】また本発明の分析方法では、反応が生物学
的親和性を示す２つの結合パートナーの特異的な結合反
応を包含すること、測定量Ｓが濁度測定の結果であるこ
と、および生物学的親和性を示す結合パートナーのうち
の１つが免疫沈降反応を増加させる多機能抗体キャリア
ーであることが好ましく、さらに、検量曲線が２つより
多いサブセクション（Ａ´、Ｂ´、Ｃ´）に分けられ、
トレーニング操作が、効果的な識別アルゴリズムをそれ
ぞれのばあいにおいて確立するように、サブセクション
のそれぞれの対の組み合わせ（Ａ´，Ｂ´；Ａ´，Ｃ
´；Ｂ´，Ｃ´）について別々に行なわれ、および、解
析操作においては、測定された入力変数Ｘがサブセクシ
ョンＡ´、Ｂ´、Ｃ´に指定されるように、前記効果的
な識別アルゴリズムがｃ．ａの段階によって測定された
それぞれの時間依存性の変化Ｓ（ｔ）にそれぞれ適用さ
れる方法が好ましい。
的親和性を示す２つの結合パートナーの特異的な結合反
応を包含すること、測定量Ｓが濁度測定の結果であるこ
と、および生物学的親和性を示す結合パートナーのうち
の１つが免疫沈降反応を増加させる多機能抗体キャリア
ーであることが好ましく、さらに、検量曲線が２つより
多いサブセクション（Ａ´、Ｂ´、Ｃ´）に分けられ、
トレーニング操作が、効果的な識別アルゴリズムをそれ
ぞれのばあいにおいて確立するように、サブセクション
のそれぞれの対の組み合わせ（Ａ´，Ｂ´；Ａ´，Ｃ
´；Ｂ´，Ｃ´）について別々に行なわれ、および、解
析操作においては、測定された入力変数Ｘがサブセクシ
ョンＡ´、Ｂ´、Ｃ´に指定されるように、前記効果的
な識別アルゴリズムがｃ．ａの段階によって測定された
それぞれの時間依存性の変化Ｓ（ｔ）にそれぞれ適用さ
れる方法が好ましい。
【００２５】
【実施例】以下に図および実施例をあげて本発明を詳し
く説明するが、本発明はこれらの例示に限定されるもの
ではない。
く説明するが、本発明はこれらの例示に限定されるもの
ではない。
【００２６】図１は濁度試験における種々の分析物濃度
Ｃについての吸光度Ｓのそれぞれのカイネティックのグ
ラフ、図２は免疫化学的濁度試験の非単調な検量曲線Ｘ
＝ｆ-1（Ｃ）のグラフ、図３は本発明にもとづく、検量
曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の２つのサブセクションへの指定に
関するスコアの分布のグラフ、および図４は本発明にも
とづく、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の３つのサブセクショ
ンへの指定に関するスコアの分布のグラフを示す。
Ｃについての吸光度Ｓのそれぞれのカイネティックのグ
ラフ、図２は免疫化学的濁度試験の非単調な検量曲線Ｘ
＝ｆ-1（Ｃ）のグラフ、図３は本発明にもとづく、検量
曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の２つのサブセクションへの指定に
関するスコアの分布のグラフ、および図４は本発明にも
とづく、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の３つのサブセクショ
ンへの指定に関するスコアの分布のグラフを示す。
【００２７】図１においては、吸光度Ｓの曲線は、Ｃ1
が最も低い濃度、およびＣ5 が最も高い濃度に相当する
異なる５つの濃度Ｃ1 ・・・Ｃ5 について、時間ｔ
（秒）に対して任意の単位（arbitrary units ）でプロ
ットされている。
が最も低い濃度、およびＣ5 が最も高い濃度に相当する
異なる５つの濃度Ｃ1 ・・・Ｃ5 について、時間ｔ
（秒）に対して任意の単位（arbitrary units ）でプロ
ットされている。
【００２８】前記記載の２つの反応機構（不均一な一段
階のサンドイッチ試験および免疫濁度測定試験）につい
て、およびまた、ほかの２つの結合パートナーと結合し
うる３つ目の多価結合パートナーを用いた２つの結合パ
ートナー（たとえば抗体）の架橋形成（bridge formati
on) または結合を包含する特異的な結合反応がおこるよ
うなそのほかの試験の原理についても、前記の全体にわ
たる曲線は特徴的である。（分析物の濃度を除いてはす
べて一定の）あらかじめ決められた割合の反応物をもっ
て始まり、上昇相ののち漸近的に測定値がプラトーにな
る反応が包含される。プラトー値および反応の時間プロ
ットはたとえば、「抗原架橋（bridge）複合体」の数に
よる前記の不均一な試験のばあい、および、抗原−抗体
架橋結合（cross-linkage ）の数による濁度測定試験の
ばあいなどに測定される。
階のサンドイッチ試験および免疫濁度測定試験）につい
て、およびまた、ほかの２つの結合パートナーと結合し
うる３つ目の多価結合パートナーを用いた２つの結合パ
ートナー（たとえば抗体）の架橋形成（bridge formati
on) または結合を包含する特異的な結合反応がおこるよ
うなそのほかの試験の原理についても、前記の全体にわ
たる曲線は特徴的である。（分析物の濃度を除いてはす
べて一定の）あらかじめ決められた割合の反応物をもっ
て始まり、上昇相ののち漸近的に測定値がプラトーにな
る反応が包含される。プラトー値および反応の時間プロ
ットはたとえば、「抗原架橋（bridge）複合体」の数に
よる前記の不均一な試験のばあい、および、抗原−抗体
架橋結合（cross-linkage ）の数による濁度測定試験の
ばあいなどに測定される。
【００２９】分析物の濃度を除くすべての因子が一定に
保持されるという事実によって、測定量Ｓのカイネティ
ックＳ（ｔ）は分析物の濃度Ｃに特有である。入力変数
Ｘは通常、評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）によって濃度Ｃへ変換
されるために、測定されたカイネティックから導出され
る。検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）は分析に関連する濃度の範
囲全体にわたって分布するキャリブレーター（既知の濃
度の分析物を含有する標準試料）にもとづく測定によっ
て決定される。
保持されるという事実によって、測定量Ｓのカイネティ
ックＳ（ｔ）は分析物の濃度Ｃに特有である。入力変数
Ｘは通常、評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）によって濃度Ｃへ変換
されるために、測定されたカイネティックから導出され
る。検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）は分析に関連する濃度の範
囲全体にわたって分布するキャリブレーター（既知の濃
度の分析物を含有する標準試料）にもとづく測定によっ
て決定される。
【００３０】実際、濃度Ｃと相関する入力変数Ｘが、測
定された曲線Ｓ（ｔ）の形状（すなわち、反応のカイネ
ティック）からどのように導出されるかは、本発明には
重要ではない。入力変数Ｘの概念には測定されたカイネ
ティックから決定しうるあらゆる値（quantity）が含ま
れており、濃度Ｃと相関する。これが個々のばあいにお
いてどのようにおこるかはそれぞれの分析、および測定
機器の特徴による。分析の精度をあげるため、入力変数
Ｘは濃度の関数としてできるかぎり著しく変えるべきで
ある。物理的に判断できる量（たとえば最大の濁度に相
当する終点の測定シグナルなど）は含まれなくてもよ
い。
定された曲線Ｓ（ｔ）の形状（すなわち、反応のカイネ
ティック）からどのように導出されるかは、本発明には
重要ではない。入力変数Ｘの概念には測定されたカイネ
ティックから決定しうるあらゆる値（quantity）が含ま
れており、濃度Ｃと相関する。これが個々のばあいにお
いてどのようにおこるかはそれぞれの分析、および測定
機器の特徴による。分析の精度をあげるため、入力変数
Ｘは濃度の関数としてできるかぎり著しく変えるべきで
ある。物理的に判断できる量（たとえば最大の濁度に相
当する終点の測定シグナルなど）は含まれなくてもよ
い。
【００３１】濁度測定における入力変数Ｘとしては、と
くに、説明したように濁度の終点の値、またはプラトー
の値、および最大変化率Ｖmax を通常用いる。
くに、説明したように濁度の終点の値、またはプラトー
の値、および最大変化率Ｖmax を通常用いる。
【００３２】図１においてＣ1 は最も低い濃度、Ｃ5 は
最も高い濃度に相当する。たとえば、約３００秒後に達
する終点の値Ｘ1 ・・・Ｘ5 は単調に濃度とともに変化
するのではなく、Ｘ1 からＸ2 まで上昇し、その後Ｘ5
まで減少するというのが見られる。
最も高い濃度に相当する。たとえば、約３００秒後に達
する終点の値Ｘ1 ・・・Ｘ5 は単調に濃度とともに変化
するのではなく、Ｘ1 からＸ2 まで上昇し、その後Ｘ5
まで減少するというのが見られる。
【００３３】これから、ハイデルベルガー曲線の形で図
２に示される検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の非単調な形状が
えられる。２つの異なる試薬のバッチを用いた測定の結
果が示されており、各バッチについてはいくつかの測定
が行なわれている。図２中、クロス（＊）は試験試薬の
１つ目のバッチを、四角（□）は２つ目のバッチを意味
する。このようにして、測定から測定までの、およびバ
ッチからバッチまでの、測定値のばらつきが明らかにな
る。Ｘは任意の単位としている。濃度Ｃは尿中のアルブ
ミン（「ＭＡＵ」）に対する免疫化学的な試験を示す。
たとえば、測定値Ｘ＝０．８は、Ｃの値が検量曲線の上
昇部または下降部のどちらに存在するかによって、０．
５または３ｇ／ｌの濃度に相当する。示された曲線の形
状と逆の評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）はあいまいである。それ
ゆえに、Ｓ（ｔ）から導出される入力変数Ｘをあいまい
でなく、検量曲線のＡまたはＢの２つのサブセクション
のうちの１つに指定し、それによって特定の濃度Ｃとの
あいまいでない相関をえることが可能であるということ
が、分析結果のあいまいでない説明（statement ）から
予想される。このためにつぎの手順が本発明によって採
用される。
２に示される検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の非単調な形状が
えられる。２つの異なる試薬のバッチを用いた測定の結
果が示されており、各バッチについてはいくつかの測定
が行なわれている。図２中、クロス（＊）は試験試薬の
１つ目のバッチを、四角（□）は２つ目のバッチを意味
する。このようにして、測定から測定までの、およびバ
ッチからバッチまでの、測定値のばらつきが明らかにな
る。Ｘは任意の単位としている。濃度Ｃは尿中のアルブ
ミン（「ＭＡＵ」）に対する免疫化学的な試験を示す。
たとえば、測定値Ｘ＝０．８は、Ｃの値が検量曲線の上
昇部または下降部のどちらに存在するかによって、０．
５または３ｇ／ｌの濃度に相当する。示された曲線の形
状と逆の評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）はあいまいである。それ
ゆえに、Ｓ（ｔ）から導出される入力変数Ｘをあいまい
でなく、検量曲線のＡまたはＢの２つのサブセクション
のうちの１つに指定し、それによって特定の濃度Ｃとの
あいまいでない相関をえることが可能であるということ
が、分析結果のあいまいでない説明（statement ）から
予想される。このためにつぎの手順が本発明によって採
用される。
【００３４】まずトレーニング操作を行なう。その操作
は、とくにそれぞれの解析のパラメーターに、できれば
特定の試薬のバッチに適合させた（geared）識別アルゴ
リズムを、キャリブレーターにもとづいて測定されたカ
イネティックＳ（ｔ）から展開（develop ）するのに用
いられる。識別アルゴリズムはディスクリミネーターの
セットおよび多変量統計の手法を含んでおり、これによ
り測定されたカイネティックＳ（ｔ）が検量曲線のサブ
セクションのうちの１つにあいまいでなく指定される。
は、とくにそれぞれの解析のパラメーターに、できれば
特定の試薬のバッチに適合させた（geared）識別アルゴ
リズムを、キャリブレーターにもとづいて測定されたカ
イネティックＳ（ｔ）から展開（develop ）するのに用
いられる。識別アルゴリズムはディスクリミネーターの
セットおよび多変量統計の手法を含んでおり、これによ
り測定されたカイネティックＳ（ｔ）が検量曲線のサブ
セクションのうちの１つにあいまいでなく指定される。
【００３５】このためにまず、Ｓ（ｔ）が、検量曲線の
両方のサブセクションに存在する既知の濃度の複数のキ
ャリブレーターにもとづいて測定される。そのようなキ
ャリブレーターの測定は、かなり少数、たとえば検量曲
線の各サブセクションＡ、Ｂについてそれぞれ６つ、の
濃度の測定で、実際には充分であることがわかった。た
とえば、図１で示されるような１２のカイネティックが
えられるが、それぞれのカイネティックに対する正しい
濃度Ｃは既知であり、それゆえにまた、測定されたカイ
ネティックが検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクション
Ａ、Ｂのどちらに指定されるかが明らかである。
両方のサブセクションに存在する既知の濃度の複数のキ
ャリブレーターにもとづいて測定される。そのようなキ
ャリブレーターの測定は、かなり少数、たとえば検量曲
線の各サブセクションＡ、Ｂについてそれぞれ６つ、の
濃度の測定で、実際には充分であることがわかった。た
とえば、図１で示されるような１２のカイネティックが
えられるが、それぞれのカイネティックに対する正しい
濃度Ｃは既知であり、それゆえにまた、測定されたカイ
ネティックが検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクション
Ａ、Ｂのどちらに指定されるかが明らかである。
【００３６】測定されたカイネティックＳ（ｔ）から、
ディスクリミネーター生成方法として記載される特定の
定義された方法によって、それぞれのばあいに、ディス
クリミネーターのセットが決定される。本発明において
は、たとえば、特定の測定時間での吸光度の値、傾き、
曲率および粗さの値などがディスクリミネーターとして
うまく用いられている。Ｓ（ｔ）が連続的でなく、むし
ろ不連続的な測定時間ｔ1 ・・・ｔn において決定され
るばあいには、前記ディスクリミネーターはたとえばつ
ぎのように計算できる。
ディスクリミネーター生成方法として記載される特定の
定義された方法によって、それぞれのばあいに、ディス
クリミネーターのセットが決定される。本発明において
は、たとえば、特定の測定時間での吸光度の値、傾き、
曲率および粗さの値などがディスクリミネーターとして
うまく用いられている。Ｓ（ｔ）が連続的でなく、むし
ろ不連続的な測定時間ｔ1 ・・・ｔn において決定され
るばあいには、前記ディスクリミネーターはたとえばつ
ぎのように計算できる。
【００３７】測定点ｉ（測定時間ｔi ）での吸光度の値
Ｓi は直接採用されうる。ディスクリミネーター生成方
法の概念には、記載したように、測定値Ｓ（ｔ）が特定
の時間に対して選ばれ、そのまま採用されるばあいも含
まれる。
Ｓi は直接採用されうる。ディスクリミネーター生成方
法の概念には、記載したように、測定値Ｓ（ｔ）が特定
の時間に対して選ばれ、そのまま採用されるばあいも含
まれる。
【００３８】測定点ｉにおける曲率Ｋi は（時間ｔi お
よびｔi+1 で測定される）隣接した２つの個々の測定点
Ｓi およびＳi+1 からつぎのように計算される。
よびｔi+1 で測定される）隣接した２つの個々の測定点
Ｓi およびＳi+1 からつぎのように計算される。
【００３９】
【数１】
【００４０】ここでＳＱＲＴとは平方根を表わす。
【００４１】粗さはとくに特定の解析の範囲（area）に
おいてディスクリミネーターとして有益であることがわ
かった、統計的なばらつきのパラメーターである。それ
は
おいてディスクリミネーターとして有益であることがわ
かった、統計的なばらつきのパラメーターである。それ
は
【００４２】
【数２】
【００４３】で定義される。
【００４４】これらに加えて、そのほかの多数のディス
クリミネーターもまた本発明において用いられる。それ
ぞれのばあいにおいて、この目的でディスクリミネータ
ーは、特定のディスクリミネーター生成方法を用いたと
き特定の測定されたカイネティックからディスクリミネ
ーターの同じ値がえられるように、定義されたディスク
リミネーター生成方法によって明瞭に確立される、測定
されたカイネティックから導出される変数である。
クリミネーターもまた本発明において用いられる。それ
ぞれのばあいにおいて、この目的でディスクリミネータ
ーは、特定のディスクリミネーター生成方法を用いたと
き特定の測定されたカイネティックからディスクリミネ
ーターの同じ値がえられるように、定義されたディスク
リミネーター生成方法によって明瞭に確立される、測定
されたカイネティックから導出される変数である。
【００４５】本質的には、カイネティックＳ（ｔ）から
導出されないほかの量、たとえば、機器の設置または周
囲の状況に関する測定値などは、補助的なディスクリミ
ネーターとして追加して用いられる。
導出されないほかの量、たとえば、機器の設置または周
囲の状況に関する測定値などは、補助的なディスクリミ
ネーターとして追加して用いられる。
【００４６】ディスクリミネーターはそれぞれ濃度の値
Ｃj および測定時間ｔi に指定される（is assigned t
o）。その結果、ディスクリミネーターのセットは２つ
の独立変数Ｃおよびｔに従属している。数個の変数に従
属するそのような多次元の値の行列（matrix）は既知の
多変量統計の手法によって多次元空間から１次元空間へ
うつされる。本発明のばあい、多変量統計の手法はカイ
ネティックのディスクリミネーターから（すなわち、キ
ャリブレーターにもとづいて測定されるＳ（ｔ）曲線か
ら決定されるディスクリミネーターから）、数値、いわ
ゆるスコア（score ）を計算するのに用いられる。キャ
リブレーターのそれぞれの濃度がハイデルベルガー曲線
のどちらのサブセクションに存在するかは既知であるの
で、計算されたスコアはそれぞれハイデルベルガー曲線
のサブセクションＡまたはＢのうちの１つに指定され
る。
Ｃj および測定時間ｔi に指定される（is assigned t
o）。その結果、ディスクリミネーターのセットは２つ
の独立変数Ｃおよびｔに従属している。数個の変数に従
属するそのような多次元の値の行列（matrix）は既知の
多変量統計の手法によって多次元空間から１次元空間へ
うつされる。本発明のばあい、多変量統計の手法はカイ
ネティックのディスクリミネーターから（すなわち、キ
ャリブレーターにもとづいて測定されるＳ（ｔ）曲線か
ら決定されるディスクリミネーターから）、数値、いわ
ゆるスコア（score ）を計算するのに用いられる。キャ
リブレーターのそれぞれの濃度がハイデルベルガー曲線
のどちらのサブセクションに存在するかは既知であるの
で、計算されたスコアはそれぞれハイデルベルガー曲線
のサブセクションＡまたはＢのうちの１つに指定され
る。
【００４７】多変量統計の方法に関するさらに詳しい情
報は関連する文献からえることができる。たとえばつぎ
の出版物を参考文献とする。
報は関連する文献からえることができる。たとえばつぎ
の出版物を参考文献とする。
【００４８】エル・ファーマイヤー(L.Fahrmeir)および
エー・ハメルレ(A.Hamerle) による、「マルチバリエイ
ト スタティスティシェ フェルファーレン（ Multiva
riatestatistische Verfahren）」、バルター デ グ
ルイター（Walter de Gruyter）、ニューヨーク、１９
８４、およびエスエーエス／エスティーエーティー−ユ
ーザーズ ガイド（ SAS/STAT-User´s Guide ）、リリ
ース ６．０３（Release 6.03）、エスエーエス−イン
スティチュート インク．（SAS-Institute Inc.）。
エー・ハメルレ(A.Hamerle) による、「マルチバリエイ
ト スタティスティシェ フェルファーレン（ Multiva
riatestatistische Verfahren）」、バルター デ グ
ルイター（Walter de Gruyter）、ニューヨーク、１９
８４、およびエスエーエス／エスティーエーティー−ユ
ーザーズ ガイド（ SAS/STAT-User´s Guide ）、リリ
ース ６．０３（Release 6.03）、エスエーエス−イン
スティチュート インク．（SAS-Institute Inc.）。
【００４９】つぎに、ハイデルベルガー曲線の上昇部の
サブセクションＡ上の濃度の値に相当するスコアがすべ
て境界値の片側に存在し（たとえば、前記境界値より小
さい）、一方、ハイデルベルガー曲線の下降部のサブセ
クションＢ上の濃度の値に相当するスコアが前記境界値
のもう片側に存在する（すなわち、たとえば、前記境界
値より大きい）ように、すべてのキャリブレーターの計
算されたスコアが明瞭に２つのサブセットに分けられる
かどうかが調べられる。前記の分割を可能にする境界値
が境界スコアとして記載される。境界スコアはスコアが
カイネティックから計算される方法と同じ多変量統計の
手法によって通常、計算される。
サブセクションＡ上の濃度の値に相当するスコアがすべ
て境界値の片側に存在し（たとえば、前記境界値より小
さい）、一方、ハイデルベルガー曲線の下降部のサブセ
クションＢ上の濃度の値に相当するスコアが前記境界値
のもう片側に存在する（すなわち、たとえば、前記境界
値より大きい）ように、すべてのキャリブレーターの計
算されたスコアが明瞭に２つのサブセットに分けられる
かどうかが調べられる。前記の分割を可能にする境界値
が境界スコアとして記載される。境界スコアはスコアが
カイネティックから計算される方法と同じ多変量統計の
手法によって通常、計算される。
【００５０】一般に、最初に試験されたディスクリミネ
ーターのセットにもとづく境界スコアを用いて実際の目
的に適した分離を行なうのは、不可能であるということ
が前記の調査（check ）のあいだにわかっている。トレ
ーニング段階で、効果的なディスクリミネーターのセッ
トが前記ステップの繰り返しによって決定されるという
ことが、本発明の重要な要素とみなされる。そのうえ、
ディスクリミネーターを導くディスクリミネーター生成
方法の変化が、まったく確率論的に（stochastically）
おこる。すなわち、システムには、目的とする結果（医
学的な分析に要求される境界スコアによるスコアの充分
な分離程度）がえられるまで引き続いて置き換えられ
る、ディスクリミネーター生成方法の選択が包含され
る。あらかじめ決定された経験的な値にもとづいて前記
トレーニング段階に慎重に介入する（intervene ）こと
も当然可能である。
ーターのセットにもとづく境界スコアを用いて実際の目
的に適した分離を行なうのは、不可能であるということ
が前記の調査（check ）のあいだにわかっている。トレ
ーニング段階で、効果的なディスクリミネーターのセッ
トが前記ステップの繰り返しによって決定されるという
ことが、本発明の重要な要素とみなされる。そのうえ、
ディスクリミネーターを導くディスクリミネーター生成
方法の変化が、まったく確率論的に（stochastically）
おこる。すなわち、システムには、目的とする結果（医
学的な分析に要求される境界スコアによるスコアの充分
な分離程度）がえられるまで引き続いて置き換えられ
る、ディスクリミネーター生成方法の選択が包含され
る。あらかじめ決定された経験的な値にもとづいて前記
トレーニング段階に慎重に介入する（intervene ）こと
も当然可能である。
【００５１】全体的にトレーニング操作は、それぞれの
ばあいにおいて識別アルゴリズムが行なわれる、連続的
に繰り返される複数のセクションからなる。識別アルゴ
リズムはディスクリミネーターを決定するためのディス
クリミネーター生成方法のセット、およびディスクリミ
ネーターの多次元空間を１次元のスコアへ結像（imagin
g ）させることを可能にする、定義された多変量統計の
手法からなる。
ばあいにおいて識別アルゴリズムが行なわれる、連続的
に繰り返される複数のセクションからなる。識別アルゴ
リズムはディスクリミネーターを決定するためのディス
クリミネーター生成方法のセット、およびディスクリミ
ネーターの多次元空間を１次元のスコアへ結像（imagin
g ）させることを可能にする、定義された多変量統計の
手法からなる。
【００５２】さらに、ディスクリミネーター生成方法に
加えて、用いられる多変量統計の手法もまた変えること
ができる。これはまた原則として人の介入なしに行なわ
れ、このシステムにおいては、トレーニング操作におい
て同じディスクリミネーターのセットを用いてさもなけ
れば異なるディスクリミネーターのセットを用いてそれ
ぞれ試験が行なわれる、様々な多変量統計の手法が、実
施される。特定の多変量統計の手法を特定の解析に適切
であるようにする経験的な値を実際にえることが可能で
あるということを、本発明の試験は示している。これら
のばあいにおいて、前記の証明された多変量統計の手法
が特定の分析物の測定のためのシステムについては意図
的にプリ−セット（pre-set ）され、ディスクリミネー
ター生成方法だけをトレーニング操作において変化させ
る。しかしながら、これは不可欠というわけではない。
特定のディスクリミネーターのセットを採用すること、
およびトレーニング操作において異なる多変量統計の手
法と組みあわせて試験することが有利な状況もまたあり
うる。
加えて、用いられる多変量統計の手法もまた変えること
ができる。これはまた原則として人の介入なしに行なわ
れ、このシステムにおいては、トレーニング操作におい
て同じディスクリミネーターのセットを用いてさもなけ
れば異なるディスクリミネーターのセットを用いてそれ
ぞれ試験が行なわれる、様々な多変量統計の手法が、実
施される。特定の多変量統計の手法を特定の解析に適切
であるようにする経験的な値を実際にえることが可能で
あるということを、本発明の試験は示している。これら
のばあいにおいて、前記の証明された多変量統計の手法
が特定の分析物の測定のためのシステムについては意図
的にプリ−セット（pre-set ）され、ディスクリミネー
ター生成方法だけをトレーニング操作において変化させ
る。しかしながら、これは不可欠というわけではない。
特定のディスクリミネーターのセットを採用すること、
およびトレーニング操作において異なる多変量統計の手
法と組みあわせて試験することが有利な状況もまたあり
うる。
【００５３】実際の目的のために（説明された意味で）
充分確実に、評価曲線のサブセクションに指定された２
つのサブセットに、スコアを目的どおりに分離させる識
別アルゴリズムが、効果的な識別アルゴリズムとして記
載されている。
充分確実に、評価曲線のサブセクションに指定された２
つのサブセットに、スコアを目的どおりに分離させる識
別アルゴリズムが、効果的な識別アルゴリズムとして記
載されている。
【００５４】個々のばあいの条件に依存して、効果的な
識別アルゴリズムの決定は、実際には、解析的測定に用
いられる試薬キットの製造者によって集中的に（centra
lly）、またはそれぞれの自動分析装置において局所的
に行なわれる。
識別アルゴリズムの決定は、実際には、解析的測定に用
いられる試薬キットの製造者によって集中的に（centra
lly）、またはそれぞれの自動分析装置において局所的
に行なわれる。
【００５５】（ａ）製造者による集中的な決定には、非
常にすぐれたコンピューターの能力が用いられるという
利点がある。最適化された識別アルゴリズムが試薬キッ
トの製造バッチに依存しないならば、情報を解析装置へ
と、たとえばディスケットにより、１回データ転送すれ
ば充分である。しかしながら、同一の最適化された識別
アルゴリズムを異なるバッチに用いることができないほ
ど、異なる製造バッチの試薬が変化するならば、最適化
された識別アルゴリズムがそれぞれのバッチに対して別
々に決定され、テストキットの包装（packing ）ととも
に適当な記憶媒体で臨床検査室に送られるということが
望ましい。集中的な決定を用いると、関係のある解析的
測定のすべての測定範囲にわたるキャリブレーターを解
析装置で測定する必要はない。
常にすぐれたコンピューターの能力が用いられるという
利点がある。最適化された識別アルゴリズムが試薬キッ
トの製造バッチに依存しないならば、情報を解析装置へ
と、たとえばディスケットにより、１回データ転送すれ
ば充分である。しかしながら、同一の最適化された識別
アルゴリズムを異なるバッチに用いることができないほ
ど、異なる製造バッチの試薬が変化するならば、最適化
された識別アルゴリズムがそれぞれのバッチに対して別
々に決定され、テストキットの包装（packing ）ととも
に適当な記憶媒体で臨床検査室に送られるということが
望ましい。集中的な決定を用いると、関係のある解析的
測定のすべての測定範囲にわたるキャリブレーターを解
析装置で測定する必要はない。
【００５６】（ｂ）最適化されたディスクリミネーター
のセットの決定は検量曲線の決定と並行して装置上で行
なわれる。カイネティックＳ（ｔ）の測定は標準的な検
量曲線の測定とは原則としては異ならない。しかしなが
ら、キャリブレーターがほとんどの測定範囲にわたって
いること、および充分な数のキャリブレーター濃度が常
にハイデルベルガー曲線の両方のサブセクションに存在
することが必要となる。前記の条件を満たす、すなわ
ち、完全な非線形（non-linear）の検量曲線Ｘ＝ｆ
-1（Ｃ）の測定を支持する装置のばあいには、ハードウ
エアの要素または測定設備の追加をほとんど必要としな
い。最適化された検量（calibration ）アルゴリズム
は、そのような装置に通常含まれるコンピューターを用
いて、検量のあいだに測定されるカイネティックＳ
（ｔ）から決定されうる。
のセットの決定は検量曲線の決定と並行して装置上で行
なわれる。カイネティックＳ（ｔ）の測定は標準的な検
量曲線の測定とは原則としては異ならない。しかしなが
ら、キャリブレーターがほとんどの測定範囲にわたって
いること、および充分な数のキャリブレーター濃度が常
にハイデルベルガー曲線の両方のサブセクションに存在
することが必要となる。前記の条件を満たす、すなわ
ち、完全な非線形（non-linear）の検量曲線Ｘ＝ｆ
-1（Ｃ）の測定を支持する装置のばあいには、ハードウ
エアの要素または測定設備の追加をほとんど必要としな
い。最適化された検量（calibration ）アルゴリズム
は、そのような装置に通常含まれるコンピューターを用
いて、検量のあいだに測定されるカイネティックＳ
（ｔ）から決定されうる。
【００５７】前記の２つの変形（ａ）および（ｂ）から
なる混合形態もまた、当然可能である。
なる混合形態もまた、当然可能である。
【００５８】解析操作では最適化された識別アルゴリズ
ムはつぎのように用いられる。
ムはつぎのように用いられる。
【００５９】カイネティックＳ（ｔ）が分析されるべき
試料について測定される。測定が不連続な測定時間ｔi
に行なわれるならば、それぞれのばあいに反応開始から
計算される測定時間は、解析操作において、トレーニン
グ操作で用いられた測定時間と一致すべきである。
試料について測定される。測定が不連続な測定時間ｔi
に行なわれるならば、それぞれのばあいに反応開始から
計算される測定時間は、解析操作において、トレーニン
グ操作で用いられた測定時間と一致すべきである。
【００６０】効果的な識別アルゴリズムはカイネティッ
クに適用される。すなわち、ディスクリミネーターが同
じディスクリミネーター生成方法によって生成し、解析
スコアが同じ多変量統計の手法を用いてディスクリミネ
ーターから計算される。カイネティックＳ（ｔ）から導
出される入力変数Ｘの、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブ
セクションのうちの１つへの指定は、解析スコアを境界
スコアと単に比較することによって行なわれる。
クに適用される。すなわち、ディスクリミネーターが同
じディスクリミネーター生成方法によって生成し、解析
スコアが同じ多変量統計の手法を用いてディスクリミネ
ーターから計算される。カイネティックＳ（ｔ）から導
出される入力変数Ｘの、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブ
セクションのうちの１つへの指定は、解析スコアを境界
スコアと単に比較することによって行なわれる。
【００６１】多変量統計の手法のうち、判別分析の手法
がとくに好ましい。
がとくに好ましい。
【００６２】一般に、判別分析はｐ−基準（criteria）
（ｐ−次元の基準ベクトル）にもとづいてできるだけあ
いまいでなく対象を群に指定するのに用いられる。それ
ぞれの個々の対象の群要素は明確に決定され、照合する
ことができる。既知の群要素、このばあいカイネティッ
ク、を有する対象のセットから始まり、最も好ましい
（best possible ）群の分離をもたらす１次元空間への
投影（projection）がｐ−次元空間において決定され
る。
（ｐ−次元の基準ベクトル）にもとづいてできるだけあ
いまいでなく対象を群に指定するのに用いられる。それ
ぞれの個々の対象の群要素は明確に決定され、照合する
ことができる。既知の群要素、このばあいカイネティッ
ク、を有する対象のセットから始まり、最も好ましい
（best possible ）群の分離をもたらす１次元空間への
投影（projection）がｐ−次元空間において決定され
る。
【００６３】図３はたとえば、９５％よりもすぐれた識
別性を有する２つの群Ｇ１およびＧ２のカイネティック
のスコアについての１次元度数分布を示している。それ
ゆえカイネティックの識別はここでは１００％の成功で
はない。図の右に示される群Ｇ１の少しの部分が横座標
の負の値の範囲にスコアがあるのがわかる。このばあ
い、識別アルゴリズムにより数学的な意味におけるカイ
ネティックの完全な分離は行なわれないが、数個の誤っ
た指定がずっと前に説明したような理由で医学分析的な
結果には実際的に重要ではないならば、そのような結果
はしばしば、実際の目的にまったく充分である。
別性を有する２つの群Ｇ１およびＧ２のカイネティック
のスコアについての１次元度数分布を示している。それ
ゆえカイネティックの識別はここでは１００％の成功で
はない。図の右に示される群Ｇ１の少しの部分が横座標
の負の値の範囲にスコアがあるのがわかる。このばあ
い、識別アルゴリズムにより数学的な意味におけるカイ
ネティックの完全な分離は行なわれないが、数個の誤っ
た指定がずっと前に説明したような理由で医学分析的な
結果には実際的に重要ではないならば、そのような結果
はしばしば、実際の目的にまったく充分である。
【００６４】本発明において様々な判別分析の手法が識
別にうまく利用されている。その手法には、ノンパラメ
トリックな手法、インターアリアカーネルエスティメイ
ター（inter alia kernel estimator ）および最近傍法
（nearest neighbour techniques）とともに、古典的な
線形および２次判別分析がある。カーネルエスティメイ
ターのばあいには、一様な、標準のおよびエパネクニコ
フ（Epanechnikow）のカーネルタイプが適切であること
がわかった。
別にうまく利用されている。その手法には、ノンパラメ
トリックな手法、インターアリアカーネルエスティメイ
ター（inter alia kernel estimator ）および最近傍法
（nearest neighbour techniques）とともに、古典的な
線形および２次判別分析がある。カーネルエスティメイ
ターのばあいには、一様な、標準のおよびエパネクニコ
フ（Epanechnikow）のカーネルタイプが適切であること
がわかった。
【００６５】数学的な文献にはそのような方法が詳しく
記載されている。例として多変量統計の手法に関する前
記出版物、およびビー ダブリュー シルバーマン（B.
W.Silverman ）、「デンシティ エスティメイション
フォー スタティスティクス アンド データ アナリ
シス（Density Estimation for Statistics and Data A
nalysis ）」、チャップマンアンド ホール（Chapman
& Hall）、ロンドン、ニューヨーク、１９８６が参考に
できる。
記載されている。例として多変量統計の手法に関する前
記出版物、およびビー ダブリュー シルバーマン（B.
W.Silverman ）、「デンシティ エスティメイション
フォー スタティスティクス アンド データ アナリ
シス（Density Estimation for Statistics and Data A
nalysis ）」、チャップマンアンド ホール（Chapman
& Hall）、ロンドン、ニューヨーク、１９８６が参考に
できる。
【００６６】エラー率の評価には、再代入法（resubsti
tution）および公差検証法が適していることがわかっ
た。再代入法のばあいには誤った指定の数が、問題とな
るカイネティックのセットについて決定される。公差検
証法では、解析は（ｎ−１）個のカイネティックを用い
て行なわれ、ｎ番目のカイネティックの指定が正しく行
なわれているかどうかが調べられる。そののち置き換え
が行なわれ、不良率（failure rate）が決定される。
tution）および公差検証法が適していることがわかっ
た。再代入法のばあいには誤った指定の数が、問題とな
るカイネティックのセットについて決定される。公差検
証法では、解析は（ｎ−１）個のカイネティックを用い
て行なわれ、ｎ番目のカイネティックの指定が正しく行
なわれているかどうかが調べられる。そののち置き換え
が行なわれ、不良率（failure rate）が決定される。
【００６７】以下に実施例をあげて本発明を説明する
が、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。
が、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。
【００６８】実施例１ 尿中のアルブミン濃度を（微タンパク尿の診断として）
測定するために、伝統的な濁度測定の濁度試験を行なっ
た（試薬はチナ−クアント（商標）、ミクロアルブミン
ウリエ（Tina-quant, Mikroalbuminurie）、ベーリンガ
ー マンハイム（Boehringer Mannheim ）（ドイツ）社
製）の名称で市販されているものを用いた）。分析は０
〜１００００ｍｇＭＡＵ／ｌの濃度範囲にわたった。２
つの異なる試薬バッチを用いた。それらの試薬バッチは
とくに抗体の生成バッチによって区別されるものであっ
た。
測定するために、伝統的な濁度測定の濁度試験を行なっ
た（試薬はチナ−クアント（商標）、ミクロアルブミン
ウリエ（Tina-quant, Mikroalbuminurie）、ベーリンガ
ー マンハイム（Boehringer Mannheim ）（ドイツ）社
製）の名称で市販されているものを用いた）。分析は０
〜１００００ｍｇＭＡＵ／ｌの濃度範囲にわたった。２
つの異なる試薬バッチを用いた。それらの試薬バッチは
とくに抗体の生成バッチによって区別されるものであっ
た。
【００６９】光度測定が１２秒サイクル、すなわち、１
分あたり５回の測定速度で行なわれるヒタチ７１７（商
標）分析装置を測定に用いた。それぞれの試料について
１つのカイネティックにおいて１２秒後に最初の測定が
行なわれ、その後、前記の測定速度でさらに測定が行な
われた。その際、装置はそれぞれの測定点で３回の測定
を行ない、つぎの処理のために平均測定値（中央値）を
用いた。
分あたり５回の測定速度で行なわれるヒタチ７１７（商
標）分析装置を測定に用いた。それぞれの試料について
１つのカイネティックにおいて１２秒後に最初の測定が
行なわれ、その後、前記の測定速度でさらに測定が行な
われた。その際、装置はそれぞれの測定点で３回の測定
を行ない、つぎの処理のために平均測定値（中央値）を
用いた。
【００７０】入力変数Ｘとして、３００秒後の吸光度と
１２秒後の吸光度との差：Ｘ＝Ｓ（３００秒）−Ｓ（１
２秒）を用いた。
１２秒後の吸光度との差：Ｘ＝Ｓ（３００秒）−Ｓ（１
２秒）を用いた。
【００７１】このようにしてそれぞれの抗体のバッチを
用いた１組目の測定においてそれぞれ１２個の既知の濃
度（0 、250 、500 、1000、1500、2000、3000、4000、
5000、6000、8000、10000 ｍｇＭＡＵ／ｄｌ）で５つの
試料を測定した。２組目の測定では、４２個の既知の濃
度（0 、100 、200 、・・・、1000、1250、1500、・・
・、4750、5000、6000、・・・、10000 ｍｇＭＡＵ／
ｌ）で試料をそれぞれ３回測定した。１組目の測定では
５つのＸの値が、１２個のＣの値それぞれについて決定
され、２組目の測定では３つのＣの値が、４２個のＣの
値それぞれについて決定された。これは非単調なハイデ
ルベルガー曲線として図２に示されるように表わされ
る。
用いた１組目の測定においてそれぞれ１２個の既知の濃
度（0 、250 、500 、1000、1500、2000、3000、4000、
5000、6000、8000、10000 ｍｇＭＡＵ／ｄｌ）で５つの
試料を測定した。２組目の測定では、４２個の既知の濃
度（0 、100 、200 、・・・、1000、1250、1500、・・
・、4750、5000、6000、・・・、10000 ｍｇＭＡＵ／
ｌ）で試料をそれぞれ３回測定した。１組目の測定では
５つのＸの値が、１２個のＣの値それぞれについて決定
され、２組目の測定では３つのＣの値が、４２個のＣの
値それぞれについて決定された。これは非単調なハイデ
ルベルガー曲線として図２に示されるように表わされ
る。
【００７２】測定したカイネティックにもとづいて、効
果的な識別アルゴリズムがトレーニング操作で記載され
た方法で決定された。さらに測定時間のペアｔ1 ／
ｔ2 、ｔ2 ／ｔ3 、ｔ3 ／ｔ4 、ｔ4 ／ｔ5 およびｔ5
／ｔ6 のためのディスクリミネーターとして、２番目の
試薬を入れたあと（すなわち、混濁反応の開始のあと）
の５番目の吸光度の値とともに、５つの曲率を決定した
（式１．１から１．３にしたがってそれぞれ計算し
た）。これから、スコアおよび境界スコアを、正準判別
分析方法であるＳＡＳ統計パッケージ（エスエーエス
インスティチュート インク．キャリー エヌ シー
（SAS Institute Inc.,Cary,N.C.）（アメリカ）社製）
を用いて計算した。
果的な識別アルゴリズムがトレーニング操作で記載され
た方法で決定された。さらに測定時間のペアｔ1 ／
ｔ2 、ｔ2 ／ｔ3 、ｔ3 ／ｔ4 、ｔ4 ／ｔ5 およびｔ5
／ｔ6 のためのディスクリミネーターとして、２番目の
試薬を入れたあと（すなわち、混濁反応の開始のあと）
の５番目の吸光度の値とともに、５つの曲率を決定した
（式１．１から１．３にしたがってそれぞれ計算し
た）。これから、スコアおよび境界スコアを、正準判別
分析方法であるＳＡＳ統計パッケージ（エスエーエス
インスティチュート インク．キャリー エヌ シー
（SAS Institute Inc.,Cary,N.C.）（アメリカ）社製）
を用いて計算した。
【００７３】測定結果の指定の精度を調べるために、ま
ず最初にトレーニング操作がバッチ１のカイネティック
を用いて行なわれた。すなわち、ディスクリミネーター
の解析方法および境界スコアの係数が、記載されている
ようなトレーニング操作において決定された。こうして
えられた係数を用いて、試薬バッチ２を用いて測定され
たすべての反応カイネティックのスコアが計算された。
それぞれの反応カイネティックの、ハイデルベルガー曲
線のセクションＡまたはセクションＢへの指定は境界ス
コアとの関係から決定された。同じ方法を逆に繰り返
し、バッチ２について測定されたカイネティックをトレ
ーニング操作に用い、バッチ１からカイネティックを解
析した。
ず最初にトレーニング操作がバッチ１のカイネティック
を用いて行なわれた。すなわち、ディスクリミネーター
の解析方法および境界スコアの係数が、記載されている
ようなトレーニング操作において決定された。こうして
えられた係数を用いて、試薬バッチ２を用いて測定され
たすべての反応カイネティックのスコアが計算された。
それぞれの反応カイネティックの、ハイデルベルガー曲
線のセクションＡまたはセクションＢへの指定は境界ス
コアとの関係から決定された。同じ方法を逆に繰り返
し、バッチ２について測定されたカイネティックをトレ
ーニング操作に用い、バッチ１からカイネティックを解
析した。
【００７４】いずれのばあいにおいても１００％の識別
が行なわれた。
が行なわれた。
【００７５】両方のバッチについての測定結果の選ばれ
たサブセットが、トレーニング操作のためのトレーニン
グセットとして用いられたばあい、同じように有利な結
果がえられた。とくに、トレーニング操作は１組目の測
定の１２個の濃度をもってのみ行ない、２組目の測定の
４２個の濃度が正しく指定された。
たサブセットが、トレーニング操作のためのトレーニン
グセットとして用いられたばあい、同じように有利な結
果がえられた。とくに、トレーニング操作は１組目の測
定の１２個の濃度をもってのみ行ない、２組目の測定の
４２個の濃度が正しく指定された。
【００７６】実施例２ ラテックス強化免疫濁度測定試験方法（チナ−クアント
（商標）、フェリチン（Tina- quant,Ferritin）、ベー
リンガー マンハイム（ドイツ）社製）を用いて、既知
の濃度の血清試料中のフェリチンを測定した。異なる２
つの試薬バッチを用いて、０〜６０００ｎｇフェリチン
／ｍｌの範囲で、２２個の異なる濃度をそれぞれ測定し
た。１つ目のバッチについて６回（fold）の測定を、２
つ目のバッチに対して１０回の測定を行なった。このば
あいも、効果的な識別アルゴリズムが見出されるときま
で、ディスクリミネーターおよび多変量統計の手法が記
載されたようなトレーニング操作によって最適化され
た。たとえば、つぎの量がディスクリミネーターとして
適切であることがわかった。：２番目から４番目までの
曲率（ｔ2 ／ｔ3 ；ｔ3 ／ｔ4 ；ｔ4 ／ｔ5 ）および５
番目から２５番目までの吸光度（それぞれにおいて、２
番目の試薬を加えたあと１分あたり５回の測定割合で測
定したもの）。選ばれた手法は前記ＳＡＳ統計プログラ
ムパッケージのノンパラメトリックな判別の手法であっ
た。
（商標）、フェリチン（Tina- quant,Ferritin）、ベー
リンガー マンハイム（ドイツ）社製）を用いて、既知
の濃度の血清試料中のフェリチンを測定した。異なる２
つの試薬バッチを用いて、０〜６０００ｎｇフェリチン
／ｍｌの範囲で、２２個の異なる濃度をそれぞれ測定し
た。１つ目のバッチについて６回（fold）の測定を、２
つ目のバッチに対して１０回の測定を行なった。このば
あいも、効果的な識別アルゴリズムが見出されるときま
で、ディスクリミネーターおよび多変量統計の手法が記
載されたようなトレーニング操作によって最適化され
た。たとえば、つぎの量がディスクリミネーターとして
適切であることがわかった。：２番目から４番目までの
曲率（ｔ2 ／ｔ3 ；ｔ3 ／ｔ4 ；ｔ4 ／ｔ5 ）および５
番目から２５番目までの吸光度（それぞれにおいて、２
番目の試薬を加えたあと１分あたり５回の測定割合で測
定したもの）。選ばれた手法は前記ＳＡＳ統計プログラ
ムパッケージのノンパラメトリックな判別の手法であっ
た。
【００７７】全部で２２個の濃度にわたる１番目の試験
におけるトレーニング操作のためのトレーニングセット
として、トレーニング操作のための６つのカイネティッ
クのうち３つを用いた。２番目の試験では濃度の全範囲
を含むように、２２個の濃度から１１個のみを選んでト
レーニング操作に用いた。
におけるトレーニング操作のためのトレーニングセット
として、トレーニング操作のための６つのカイネティッ
クのうち３つを用いた。２番目の試験では濃度の全範囲
を含むように、２２個の濃度から１１個のみを選んでト
レーニング操作に用いた。
【００７８】残りのカイネティックをすべて解析操作の
ための試料として用いた（応用セット）。トレーニング
操作で決定したＤＫＡ方法の係数を用いてスコアを計算
し、反応カイネティックの、ハイデルベルガー曲線のセ
クションＡまたはＢへの指定を境界スコアとの関係から
決定した。９８％の正しい指定が行なわれた。しかしな
がら誤った指定はいずれも前記の意味で臨床的に関係な
かった。臨床的に関係する誤った指定のみを考慮すれ
ば、１００％の正しい指定がもう一度行なわれた。
ための試料として用いた（応用セット）。トレーニング
操作で決定したＤＫＡ方法の係数を用いてスコアを計算
し、反応カイネティックの、ハイデルベルガー曲線のセ
クションＡまたはＢへの指定を境界スコアとの関係から
決定した。９８％の正しい指定が行なわれた。しかしな
がら誤った指定はいずれも前記の意味で臨床的に関係な
かった。臨床的に関係する誤った指定のみを考慮すれ
ば、１００％の正しい指定がもう一度行なわれた。
【００７９】実施例３ 実施例３は実験的に実施例１に相当した。同じディスク
リミネーターおよび判別分析の手法を用いた。しかしな
がら、このばあい、検量曲線は３つのサブセクション
（図２中のＡ´、Ｂ´、Ｃ´）に、すなわち、０〜１．
１ｇＭＡＵ／ｍｌの第１セクション、１．１〜１．５ｇ
ＭＡＵ／ｍｌの第２セクション、および１．５〜７ｇＭ
ＡＵ／ｍｌの第３セクションに分割された。ハイデルベ
ルガー曲線の最大値のそれぞれ左および右に比較的小さ
いサブセクションがわたるように、中央の濃度範囲を選
んだ。
リミネーターおよび判別分析の手法を用いた。しかしな
がら、このばあい、検量曲線は３つのサブセクション
（図２中のＡ´、Ｂ´、Ｃ´）に、すなわち、０〜１．
１ｇＭＡＵ／ｍｌの第１セクション、１．１〜１．５ｇ
ＭＡＵ／ｍｌの第２セクション、および１．５〜７ｇＭ
ＡＵ／ｍｌの第３セクションに分割された。ハイデルベ
ルガー曲線の最大値のそれぞれ左および右に比較的小さ
いサブセクションがわたるように、中央の濃度範囲を選
んだ。
【００８０】検量曲線が２つより多いサブセクションに
分割されるならば、必要とする境界スコアの数は増え
る。たとえば、サブセクションが３つのばあい、ほかの
２つのセクションそれぞれからの中央のセクションの境
界を決めるために、たとえば２つの境界スコアが必要と
なる。
分割されるならば、必要とする境界スコアの数は増え
る。たとえば、サブセクションが３つのばあい、ほかの
２つのセクションそれぞれからの中央のセクションの境
界を決めるために、たとえば２つの境界スコアが必要と
なる。
【００８１】このばあい、正準判別分析は用いられなか
ったが、そのかわり、カーネル関数（kernel function
）としてガウス（Gauss ）曲線を用いたノンパラメト
リックな方法（ＳＡＳ統計プログラムパッケージ）が用
いられた。吸光度値は３つのサブセクションへ１００％
正しく指定された。図４はその結果を示すグラフであ
り、個々の測定濃度についてのスコアが２次元でプロッ
トされている。ここでは第１の濃度の範囲Ａ´について
のスコアを黒丸（●）で、第２の濃度の範囲Ｂ´につい
てのスコアを白丸（○）で、第３の濃度の範囲Ｃ´につ
いてのスコアを三角（△）で示している。
ったが、そのかわり、カーネル関数（kernel function
）としてガウス（Gauss ）曲線を用いたノンパラメト
リックな方法（ＳＡＳ統計プログラムパッケージ）が用
いられた。吸光度値は３つのサブセクションへ１００％
正しく指定された。図４はその結果を示すグラフであ
り、個々の測定濃度についてのスコアが２次元でプロッ
トされている。ここでは第１の濃度の範囲Ａ´について
のスコアを黒丸（●）で、第２の濃度の範囲Ｂ´につい
てのスコアを白丸（○）で、第３の濃度の範囲Ｃ´につ
いてのスコアを三角（△）で示している。
【００８２】
【発明の効果】本発明の測定方法によって、医学的試料
中の成分の濃度を分析する際、信頼性が高くかつ、とり
うるＸの値の一つ以上の部分についてあいまいな評価曲
線Ｃ＝ｆ（Ｘ）のばあいに、処理段階を加えることな
く、広範囲の異なる試験に関する分析が可能となる。
中の成分の濃度を分析する際、信頼性が高くかつ、とり
うるＸの値の一つ以上の部分についてあいまいな評価曲
線Ｃ＝ｆ（Ｘ）のばあいに、処理段階を加えることな
く、広範囲の異なる試験に関する分析が可能となる。
【図１】濁度試験における種々の分析物濃度Ｃについて
の吸光度Ｓのそれぞれのカイネティックのグラフであ
る。
の吸光度Ｓのそれぞれのカイネティックのグラフであ
る。
【図２】免疫化学的濁度試験の非単調な検量曲線Ｘ＝ｆ
-1（Ｃ）のグラフである。
-1（Ｃ）のグラフである。
【図３】本発明にもとづく、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の
２つのサブセクションへの指定に関するスコアの分布の
グラフである。
２つのサブセクションへの指定に関するスコアの分布の
グラフである。
【図４】本発明にもとづく、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の
３つのサブセクションへの指定に関するスコアの分布の
グラフである。
３つのサブセクションへの指定に関するスコアの分布の
グラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年８月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライナー シェーファー ドイツ連邦共和国、デー−81241 ミュン ヘン、エーベンベックシュトラッセ 11 (72)発明者 クリストフ バーディング ドイツ連邦共和国、デー−81667 ミュン ヘン、ピュトリッヒシュトラッセ １ (72)発明者 フリードル ラング ドイツ連邦共和国、デー−82327 ツチン グ、ハーツォクシュタンツシュトラッセ ２ (72)発明者 ヴィルヘルム クライダー ドイツ連邦共和国、デー−82418 ムルナ ウ、フロシュハウゼン 24 (72)発明者 ペーター ボルフ ドイツ連邦共和国、デー−82392 ハーバ ッハ、マリーアンベーク ８
Claims (10)
- 【請求項１】 医学的試料中の成分濃度の解析的な測定
方法であって、試薬との試料の反応が測定量Ｓにおいて
時間依存性の変化Ｓ（ｔ）となり、濃度ＣがＳ（ｔ）か
ら導出される入力変数Ｘと、評価曲線Ｃ＝ｆ（Ｘ）にし
たがって相関すること、同じ入力変数Ｘの値が検量曲線
の２つ以上のサブセクションにおいて異なる濃度Ｃの値
に対応するように、検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）が単調でな
く、とりうるＸの値の１つ以上の部分について評価曲線
があいまいであること、および入力変数Ｘをサブセクシ
ョンのうちの１つに指定し、それによって特定の濃度Ｃ
とのあいまいでない相関がえられるように、つぎの段
階： ａ．トレーニング操作において、識別アルゴリズムがつ
ぎの段階： ａ．ａ Ｓ（ｔ）が検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）の２つのサ
ブセクションに存在する既知の濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃ
m の数個のキャリブレーターにもとづいて測定されるこ
と、 ａ．ｂ Ｓ（ｔ）の測定値から、ディスクリミネーター
のセットをあらかじめ決められたディスクリミネーター
生成方法にしたがって生成させること、 ａ．ｃ ディスクリミネーターのセットから、多変量統
計の手法によってキャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・
・・Ｃm それぞれについてスコアが計算されること、お
よび ａ．ｄ キャリブレーターの濃度Ｃj ＝Ｃ1 ・・・Ｃm
についてのスコアが境界スコアによって別のサブセット
に分けられうるかどうかを調べ、ここで濃度が正確に検
量曲線のサブセクションに指定されるようになることを
もって１回以上行なわれる段階、 ｂ．トレーニング操作において、ａ．ａからａ．ｄまで
の段階を含む識別アルゴリズムが、実際の目的に充分的
確なサブセクションの分離をａ．ｄの段階において可能
にするような効果的な識別アルゴリズムを確立するため
に、様々な生成方法によってＳ（ｔ）の測定から生成し
た異なるディスクリミネーターのセットをもっておよび
／または異なる多変量統計の手法をもって繰り返される
段階および ｃ．解析操作において ｃ．ａ Ｓ（ｔ）が分析されるべき試料から測定される
こと、 ｃ．ｂ Ｓ（ｔ）から、解析スコアが前記効果的な識別
アルゴリズムにしたがって計算されること、 ｃ．ｃ 解析スコアが境界スコアと比較されること、お
よび ｃ．ｄ 入力変数Ｘおよび入力変数Ｘから濃度Ｃが決定
され、Ｘの値が解析スコアを境界スコアと比較すること
によって検量曲線Ｘ＝ｆ-1（Ｃ）のサブセクションのう
ちの１つに指定されるようになることが行なわれる段階
が行なわれることを特徴とする測定方法。 - 【請求項２】 Ｓ（ｔ）が不連続な測定時間ｔ1 ・・・
ｔn にａ．ａおよびｃ．ａの段階において不連続的に測
定される請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ｃ．ａの段階における測定時間が、それ
ぞれのばあい、反応開始時間と関連したａ．ａの段階に
おける測定時間と一致する請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 測定時間ｔ1 ・・・ｔn が０．５秒以上
の平均の時間間隔を有する請求項２または３記載の方
法。 - 【請求項５】 ディスクリミネーターのセットが特定の
測定時間においてＳ（ｔ）曲線の傾き、曲率および／ま
たは粗さを包含する請求項１、２、３または４記載の方
法。 - 【請求項６】 多変量統計の手法が判別分析の手法であ
る請求項１、２、３、４または５記載の方法。 - 【請求項７】 反応が生物学的親和性を示す２つの結合
パートナーの特異的な結合反応を包含する請求項１、
２、３、４、５または６記載の方法。 - 【請求項８】 測定量Ｓが濁度測定の結果である請求項
７記載の方法。 - 【請求項９】 生物学的親和性を示す結合パートナーの
うちの１つが免疫沈降反応を増加させる多機能抗体キャ
リアーである請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 検量曲線が２つより多いサブセクショ
ン（Ａ´、Ｂ´、Ｃ´）に分けられ、トレーニング操作
が、効果的な識別アルゴリズムをそれぞれのばあいにお
いて確立するように、サブセクションのそれぞれの対の
組み合わせ（Ａ´，Ｂ´；Ａ´，Ｃ´；Ｂ´，Ｃ´）に
ついて別々に行なわれ、および、解析操作においては、
測定された入力変数ＸがサブセクションＡ´、Ｂ´、Ｃ
´に指定されるように、前記効果的な識別アルゴリズム
がｃ．ａの段階によって測定されたそれぞれの時間依存
性の変化Ｓ（ｔ）にそれぞれ適用される請求項１、２、
３、４、５、６、７、８または９記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4221807A DE4221807C2 (de) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Verfahren zur analytischen Bestimmung der Konzentration eines Bestandteiles einer medizinischen Probe |
| DE4221807.1 | 1992-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06167501A true JPH06167501A (ja) | 1994-06-14 |
Family
ID=6462371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5164842A Pending JPH06167501A (ja) | 1992-07-03 | 1993-07-02 | 医学的試料中の成分濃度の解析的な測定方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420042A (ja) |
| EP (1) | EP0576879B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06167501A (ja) |
| AT (1) | ATE172539T1 (ja) |
| DE (2) | DE4221807C2 (ja) |
| ES (1) | ES2123591T3 (ja) |
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| JP2016505840A (ja) * | 2012-12-20 | 2016-02-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 医学的測定曲線の評価方法 |
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| CN109813269A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-28 | 交通运输部公路科学研究所 | 结构监测传感器在线校准数据序列匹配方法 |
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- 1993-06-08 EP EP93109189A patent/EP0576879B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 ES ES93109189T patent/ES2123591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 AT AT93109189T patent/ATE172539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 DE DE59309071T patent/DE59309071D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-29 US US08/084,008 patent/US5420042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-02 JP JP5164842A patent/JPH06167501A/ja active Pending
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| ATE172539T1 (de) | 1998-11-15 |
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