JPH06157533A - 光学活性なヘテロ四環系化合物 - Google Patents
光学活性なヘテロ四環系化合物Info
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- JPH06157533A JPH06157533A JP5181199A JP18119993A JPH06157533A JP H06157533 A JPH06157533 A JP H06157533A JP 5181199 A JP5181199 A JP 5181199A JP 18119993 A JP18119993 A JP 18119993A JP H06157533 A JPH06157533 A JP H06157533A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
［式中、Ｒ1 ：−Ａ−ＣＯＯＲ4 （式中、Ａ：酸素原子
で中断されていてもよいアルキレン基；Ｒ4 ：水素原
子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基）］を有
する光学活性なカルボン酸アミド誘導体またはその薬理
上許容される塩。 【効果】本願の光学活性な誘導体又は塩は、抗アレルギ
ー作用及び抗喘息作用を有する。
で中断されていてもよいアルキレン基；Ｒ4 ：水素原
子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基）］を有
する光学活性なカルボン酸アミド誘導体またはその薬理
上許容される塩。 【効果】本願の光学活性な誘導体又は塩は、抗アレルギ
ー作用及び抗喘息作用を有する。
Description
【０００１】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は抗アレルギー作用及び抗
喘息作用を有する、ヘテロ四環系化合物及びその薬理上
許容される塩に関する。
喘息作用を有する、ヘテロ四環系化合物及びその薬理上
許容される塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】従来、本願発明のヘテロ四環系化合物に
類似する化合物として、例えば、以下に示す化合物Ａ，
Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦ等が知られており、これらが、抗
うつ作用、抗ヒスタミン作用等を有することが開示され
ている（特公昭５３−１５５２０号公報、特開昭５１−
１２２０９９号公報、特開昭５４−６１１９９号公報、
国際公開８８／０７９９７９号公報等）。
類似する化合物として、例えば、以下に示す化合物Ａ，
Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦ等が知られており、これらが、抗
うつ作用、抗ヒスタミン作用等を有することが開示され
ている（特公昭５３−１５５２０号公報、特開昭５１−
１２２０９９号公報、特開昭５４−６１１９９号公報、
国際公開８８／０７９９７９号公報等）。
【０００４】
【化２】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の抗アレルギー作用を有する化合物は、作用の強さ、中
枢神経に対する刺激、抑圧等の副作用等で必ずしも十分
なものとは言えず、優れた抗ヒスタミン作用、抗アレル
ギー作用及び抗喘息作用を有し、かつ中枢神経の刺激等
の副作用が少ない薬剤の開発が望まれている。
の抗アレルギー作用を有する化合物は、作用の強さ、中
枢神経に対する刺激、抑圧等の副作用等で必ずしも十分
なものとは言えず、優れた抗ヒスタミン作用、抗アレル
ギー作用及び抗喘息作用を有し、かつ中枢神経の刺激等
の副作用が少ない薬剤の開発が望まれている。
【０００６】本発明者等は、抗アレルギー作用及び抗喘
息作用を有する誘導体の合成とその薬理活性について永
年に亘り鋭意研究を行なった結果、特異な置換基を有す
るヘテロ四環系化合物が、優れた抗ヒスタミン作用、抗
アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、且つ、眠気など
の副作用が少なく、さらにＳＲＳ−Ａ産生抑制作用をも
有することを見出し、本発明を完成した。
息作用を有する誘導体の合成とその薬理活性について永
年に亘り鋭意研究を行なった結果、特異な置換基を有す
るヘテロ四環系化合物が、優れた抗ヒスタミン作用、抗
アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、且つ、眠気など
の副作用が少なく、さらにＳＲＳ−Ａ産生抑制作用をも
有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【発明の構成】
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の新規で、かつ、
光学活性なヘテロ四環系化合物は、一般式
光学活性なヘテロ四環系化合物は、一般式
【０００９】
【化３】
【００１０】［上記式中、Ｒ1 は、式−Ａ−ＣＯＯＲ4
を有する基（式中、Ａは、酸素原子で中断されていても
よいＣ3 −Ｃ7 アルキレン基を示し、Ｒ4 は、水素原
子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、アリール基又はアラルキル
基を示す。）を示す。］を有する。
を有する基（式中、Ａは、酸素原子で中断されていても
よいＣ3 −Ｃ7 アルキレン基を示し、Ｒ4 は、水素原
子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、アリール基又はアラルキル
基を示す。）を示す。］を有する。
【００１１】上記一般式（Ｉ）において、Ａの定義にお
ける「酸素原子で中断されていてもよいＣ3 −Ｃ7 アル
キレン基」の「Ｃ3 −Ｃ7 アルキレン基」とは、例え
ば、プロピレン、イソプロピレン、トリメチレン、１−
メチルエチレン、２−メチルエチレン（プロピレン）、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は
ヘプタメチレンのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキレ
ン基であり得、好適には、直鎖状のＣ3 −Ｃ5 のアルキ
レン基であり、特に好適には、直鎖状のＣ3 又はＣ5 ア
ルキレン基である。
ける「酸素原子で中断されていてもよいＣ3 −Ｃ7 アル
キレン基」の「Ｃ3 −Ｃ7 アルキレン基」とは、例え
ば、プロピレン、イソプロピレン、トリメチレン、１−
メチルエチレン、２−メチルエチレン（プロピレン）、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は
ヘプタメチレンのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキレ
ン基であり得、好適には、直鎖状のＣ3 −Ｃ5 のアルキ
レン基であり、特に好適には、直鎖状のＣ3 又はＣ5 ア
ルキレン基である。
【００１２】又、「酸素原子で中断されたＣ3 −Ｃ7 ア
ルキレン基」としては、例えば、式-CH2CH2-O-CH2-，-C
H2CH2-O-CH2CH2- ，-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-，-CH2CH(C
H3)-O-CH2-，-CH2CH2CH2-O-CH2- ，-CH2CH2CH2CH2-O-CH
2-のような「酸素原子で中断されたＣ3 −Ｃ7 アルキレ
ン基」を有する基であり得、好適には、式-CH2CH2-O-CH
2-，-CH2CH2-O-CH2CH2- のような「酸素原子で中断され
たＣ3 −Ｃ4 アルキレン基」を有する基であり、特に好
適には、式-CH2CH2-O-CH2-を有する基である。
ルキレン基」としては、例えば、式-CH2CH2-O-CH2-，-C
H2CH2-O-CH2CH2- ，-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-，-CH2CH(C
H3)-O-CH2-，-CH2CH2CH2-O-CH2- ，-CH2CH2CH2CH2-O-CH
2-のような「酸素原子で中断されたＣ3 −Ｃ7 アルキレ
ン基」を有する基であり得、好適には、式-CH2CH2-O-CH
2-，-CH2CH2-O-CH2CH2- のような「酸素原子で中断され
たＣ3 −Ｃ4 アルキレン基」を有する基であり、特に好
適には、式-CH2CH2-O-CH2-を有する基である。
【００１３】Ｒ4 の定義における「Ｃ1 −Ｃ6 アルキル
基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、te
rt−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、tert−ペン
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルのよ
うな直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり得、好適に
は炭素数１乃至４個のアルキル基である。
基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、te
rt−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、tert−ペン
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルのよ
うな直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり得、好適に
は炭素数１乃至４個のアルキル基である。
【００１４】Ｒ4 の定義における「アリール基」とは、
置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個の
芳香族炭化水素基であり得、例えば、フェニル、ナフチ
ルのような基を挙げることができ、該置換基としては、
弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロ
ゲン原子（好適には、弗素、塩素、臭素）、Ｃ1 −Ｃ4
アルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキ
シ）をあげることができるが、好適には、ハロゲン原子
（特に、弗素、塩素原子）、Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基（特
に、メチル基）又はＣ1 −Ｃ2 アルコキシ基（特に、メ
トキシ基）である。
置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個の
芳香族炭化水素基であり得、例えば、フェニル、ナフチ
ルのような基を挙げることができ、該置換基としては、
弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロ
ゲン原子（好適には、弗素、塩素、臭素）、Ｃ1 −Ｃ4
アルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキ
シ）をあげることができるが、好適には、ハロゲン原子
（特に、弗素、塩素原子）、Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基（特
に、メチル基）又はＣ1 −Ｃ2 アルコキシ基（特に、メ
トキシ基）である。
【００１５】Ｒ4 の定義における「アラルキル基」と
は、例えば、フェニル又はナフチルのようにアリール基
が１又は２個置換したＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり得、
例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ナ
フチルメチル、ナフチルエチル及びジナフチルメチル基
を挙げることができるが、好適には、ベンジル、ジフェ
ニルメチルである。該アリール基は置換基を１乃至３個
有してもよく、かかる置換基としては前述のアリール基
の置換基と同様のものを挙げることができる。
は、例えば、フェニル又はナフチルのようにアリール基
が１又は２個置換したＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり得、
例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ナ
フチルメチル、ナフチルエチル及びジナフチルメチル基
を挙げることができるが、好適には、ベンジル、ジフェ
ニルメチルである。該アリール基は置換基を１乃至３個
有してもよく、かかる置換基としては前述のアリール基
の置換基と同様のものを挙げることができる。
【００１６】Ｒ1 基全体として、好適な基としては、例
えば、式-(CH2)3CO2H ，-(CH2)3CO2CH3 ，-(CH2)3CO2C2
H5，-(CH2)3CO2C3C7，-(CH2)3 CO2C4H9 ，-(CH2)3CO2-t
-C4H9 ，-(CH2)4CO2H ，-(CH2)4CO2CH3 ，-(CH2)4CO2C2
H5，-(CH2)4CO2C3H7，-(CH2)4CO2-i-C3H7 ，-(CH2)4CO2
C4H9，-(CH2)5CO2H ，-(CH2)5CO2CH3 ，-(CH2)5CO2C
2H5，-(CH2)6CO2CH3 ，-(CH2)6CO2C2H5，-(CH2)2OCH2CO
2H ，-(CH2)2OCH2CO2CH3 ，-(CH2)2OCH2CO2C2H5，-(C
H2)3OCH2CO2H ，-(CH2)3OCH2CO2CH3 ，-(CH2)3OCH2CO2C
2H5，-(CH2)4OCH2CO2C2H5，-(CH2)5OCH2CO2C2H5，-(C
H2)5OCH2CO2H ，-(CH2)6OCH2CO2H ，-(CH2)6OCH2CO2CH3
，-(CH2)6OCH2CO2C2H5，-(CH2)6OCH2CO2C3H7を挙げる
ことができる。
えば、式-(CH2)3CO2H ，-(CH2)3CO2CH3 ，-(CH2)3CO2C2
H5，-(CH2)3CO2C3C7，-(CH2)3 CO2C4H9 ，-(CH2)3CO2-t
-C4H9 ，-(CH2)4CO2H ，-(CH2)4CO2CH3 ，-(CH2)4CO2C2
H5，-(CH2)4CO2C3H7，-(CH2)4CO2-i-C3H7 ，-(CH2)4CO2
C4H9，-(CH2)5CO2H ，-(CH2)5CO2CH3 ，-(CH2)5CO2C
2H5，-(CH2)6CO2CH3 ，-(CH2)6CO2C2H5，-(CH2)2OCH2CO
2H ，-(CH2)2OCH2CO2CH3 ，-(CH2)2OCH2CO2C2H5，-(C
H2)3OCH2CO2H ，-(CH2)3OCH2CO2CH3 ，-(CH2)3OCH2CO2C
2H5，-(CH2)4OCH2CO2C2H5，-(CH2)5OCH2CO2C2H5，-(C
H2)5OCH2CO2H ，-(CH2)6OCH2CO2H ，-(CH2)6OCH2CO2CH3
，-(CH2)6OCH2CO2C2H5，-(CH2)6OCH2CO2C3H7を挙げる
ことができる。
【００１７】更に好適には、例えば、式-(CH2)3CO2H ，
-(CH2)3CO2CH3 ，-(CH2)3CO2C2H5，-(CH2)3CO2C3H7，-
(CH2)3CO2C4H9，-(CH2)3CO2-t-C4H9 ，-(CH2)4CO2H ，-
(CH2)4CO2CH3 ，-(CH2)4CO2C2H5，-(CH2)4CO2C3H7，-(C
H2)4CO2-i-C3H7 ，-(CH2)4CO2C4H9，-(CH2)5CO2CH3 ，-
(CH2)2OCH2CO2H ，-(CH2)2OCHCO2CH3，-(CH2)2OCH2CO2C
2H5，-(CH2)3OCH2CO2H ，-(CH2)3OCH2CO2CH3 ，-(CH2)3
OCH2CO2C2H5を挙げることができる。
-(CH2)3CO2CH3 ，-(CH2)3CO2C2H5，-(CH2)3CO2C3H7，-
(CH2)3CO2C4H9，-(CH2)3CO2-t-C4H9 ，-(CH2)4CO2H ，-
(CH2)4CO2CH3 ，-(CH2)4CO2C2H5，-(CH2)4CO2C3H7，-(C
H2)4CO2-i-C3H7 ，-(CH2)4CO2C4H9，-(CH2)5CO2CH3 ，-
(CH2)2OCH2CO2H ，-(CH2)2OCHCO2CH3，-(CH2)2OCH2CO2C
2H5，-(CH2)3OCH2CO2H ，-(CH2)3OCH2CO2CH3 ，-(CH2)3
OCH2CO2C2H5を挙げることができる。
【００１８】前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要
に応じて薬理上許容し得る塩にすることができる。その
ような塩としては、好適には弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等
の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のよ
うなアミノ酸塩等の有機酸の酸付加塩又はカルボン酸化
合物におけるナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩のようなカ
ルボン酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩
を挙げることができる。
に応じて薬理上許容し得る塩にすることができる。その
ような塩としては、好適には弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等
の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のよ
うなアミノ酸塩等の有機酸の酸付加塩又はカルボン酸化
合物におけるナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩のようなカ
ルボン酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩
を挙げることができる。
【００１９】前記一般式（Ｉ）において、好適には、
（１）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、
Ａは、酸素原子で中断されていてもよいＣ3 −Ｃ6 アル
キレン基を示し、Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アル
キル基を示す。）である化合物、（２）Ｒ1 が、式−Ａ
−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、Ａは、Ｃ3 −Ｃ6 アル
キレン基を示し、Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アル
キル基を示す。）である化合物、（３）Ｒ1 が、式−Ａ
−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、Ａは、酸素原子で中断
されていてもよいＣ3 −Ｃ5 アルキレン基を示し、Ｒ4
は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）であ
る化合物、（４）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 を有する
基（式中、Ａは、Ｃ3 −Ｃ5 アルキレン基を示し、Ｒ4
は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）であ
る化合物、特に好適には、（５）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯ
ＯＲ4 を有する基（式中、Ａは、酸素原子で中断されて
いてもよいＣ3 又はＣ5 アルキレン基を示し、Ｒ4 は、
水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）である化
合物、（６）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 を有する基
（式中、Ａは、Ｃ3 又はＣ5 アルキレン基を示し、Ｒ4
は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）であ
る化合物、（７）Ｒ1 が、式-CH2CH2OCH2COOR4を有する
基（式中、Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基
を示す。）である化合物を挙げることができる。
（１）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、
Ａは、酸素原子で中断されていてもよいＣ3 −Ｃ6 アル
キレン基を示し、Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アル
キル基を示す。）である化合物、（２）Ｒ1 が、式−Ａ
−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、Ａは、Ｃ3 −Ｃ6 アル
キレン基を示し、Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アル
キル基を示す。）である化合物、（３）Ｒ1 が、式−Ａ
−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、Ａは、酸素原子で中断
されていてもよいＣ3 −Ｃ5 アルキレン基を示し、Ｒ4
は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）であ
る化合物、（４）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 を有する
基（式中、Ａは、Ｃ3 −Ｃ5 アルキレン基を示し、Ｒ4
は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）であ
る化合物、特に好適には、（５）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯ
ＯＲ4 を有する基（式中、Ａは、酸素原子で中断されて
いてもよいＣ3 又はＣ5 アルキレン基を示し、Ｒ4 は、
水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）である化
合物、（６）Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 を有する基
（式中、Ａは、Ｃ3 又はＣ5 アルキレン基を示し、Ｒ4
は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示す。）であ
る化合物、（７）Ｒ1 が、式-CH2CH2OCH2COOR4を有する
基（式中、Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基
を示す。）である化合物を挙げることができる。
【００２０】本発明の代表的な化合物としては、例え
ば、表１に記載する化合物を挙げることができる。
ば、表１に記載する化合物を挙げることができる。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【化４】
【００２３】 ─────────────────────────── 化合物番号 Ｒ1 ─────────────────────────── １ -(CH2)3CO2H ２ -(CH2)4CO2H ３ -(CH2)5CO2H ４ -(CH2)6CO2H ５ -(CH2)3CO2CH3 ６ -(CH2)4CO2CH3 ７ -(CH2)5CO2CH3 ８ -(CH2)6CO2CH3 ９ -(CH2)3CO2C4H9 １０ -(CH2)3CO2C2H5 １１ -(CH2)4CO2C2H5 １２ -(CH2)5CO2C2H5 １３ -(CH2)6CO2C2H5 １４ -(CH2)3CO2C3H7 １５ -(CH2)3CO2-i-C3H7 １６ -(CH2)4CO2C3H7 １７ -(CH2)5CO2C3H7 １８ -(CH2)3CO2C4H9 １９ -(CH2)3CO2-i-C4H9 ２０ -(CH2)4CO2C4H9 ２１ -(CH2)5CO2C4H9 ２２ -(CH2)3OCH2CO2H ２３ -(CH2)4OCH2CO2H ２４ -(CH2)2OCH2CO2H ２５ -(CH2)2OCH2CO2CH3 ２６ -(CH2)3OCH2CO2CH3 ２７ -(CH2)4OCH2CO2CH3 ２８ -(CH2)5OCH2CO2CH3 ２９ -(CH2)6OCH2CO2CH3 ３０ -(CH2)2OCH2CO2C2H5 ３１ -(CH2)3OCH2CO2C2H5 ３２ -(CH2)4OCH2CO2C2H5 ３３ -(CH2)5OCH2CO2C2H5 ３４ -(CH2)6OCH2CO2C2H5 ３５ -(CH2)2OCH2CO2C3H7 ３６ -(CH2)3OCH2CO2-i-C3H7 ３７ -(CH2)4OCH2CO2C3H7 ３８ -(CH2)2OCH2CO2C4H9 ３９ -(CH2)4OCH2CO2C4H9 ─────────────────────────── 本願発明の化合物（Ｉ）は、次に示す方法によって製造
することができる。
することができる。
【００２４】
【化５】
【００２５】上記式中、Ｒ1 は、前述したものと同意義
を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素、
沃素原子を示す。）を示す。
を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素、
沃素原子を示す。）を示す。
【００２６】第１工程は、化合物（Ｉ）を製造する工程
で、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、不活性溶剤中、
塩基の存在下で、一般式（ＩＩＩ）を有するハロゲン体
と反応させることによって達成される。使用される塩基
は、脱酸剤として作用するものであれば特に限定されな
いが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有
機アミン又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリを挙げ
ることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩又はアルカ
リ金属水酸化物である。使用される不活性溶剤は、反応
に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルコ
ール類、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペ
ンタノンのようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることがで
きるが、好適には、ケトン類である。反応温度は、通
常、０℃乃至１５０℃（好適には６０℃乃至１４０℃）
であり、反応に要する時間は、反応温度等によって異な
るが通常、３時間乃至２０時間である。
で、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、不活性溶剤中、
塩基の存在下で、一般式（ＩＩＩ）を有するハロゲン体
と反応させることによって達成される。使用される塩基
は、脱酸剤として作用するものであれば特に限定されな
いが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有
機アミン又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリを挙げ
ることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩又はアルカ
リ金属水酸化物である。使用される不活性溶剤は、反応
に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルコ
ール類、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペ
ンタノンのようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることがで
きるが、好適には、ケトン類である。反応温度は、通
常、０℃乃至１５０℃（好適には６０℃乃至１４０℃）
であり、反応に要する時間は、反応温度等によって異な
るが通常、３時間乃至２０時間である。
【００２７】又、反応の際に触媒として、少量の沃化ナ
トリウム、沃化カリウムのような沃化アルカリ金属を用
いることもできる。
トリウム、沃化カリウムのような沃化アルカリ金属を用
いることもできる。
【００２８】本工程で得られた目的化合物は、常法に従
って反応混合物から採取することができる。例えば、反
応混合物から溶剤を留去すること、又は、必要に応じて
反応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあ
け、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去
することによって得ることができる。更に、必要に応
じ、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
って反応混合物から採取することができる。例えば、反
応混合物から溶剤を留去すること、又は、必要に応じて
反応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあ
け、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去
することによって得ることができる。更に、必要に応
じ、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【００２９】化合物（Ｉ）において、Ｒ1 が、式−Ａ−
ＣＯＯＨを有する基（式中、Ａは、前記と同意義を示
す。）である化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）におい
て、Ｒ1が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 aを有する基（式中、Ａ
は、前記と同意義を示し、Ｒ4 aは、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を示す。）である化合
物（Ｉ’ａ）を加水分解しても製造される。加水分解
は、常法、例えば、不活性溶剤中、相当するエステル誘
導体と塩基を反応させることによって行なわれる。使用
される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのような
アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物を挙げるこ
とができるが、好適には、水酸化ナトリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物である。使用される不活性溶剤は、
反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メ
タノール、エタノール、プロピルアルコールのようなア
ルコール類、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２
−ペンタノンのようなケトン類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類を挙げることができる
が、好適には、アルコール類である。反応温度は、通
常、０℃乃至１２０℃（好適には、０乃至８０℃）であ
り、反応に要する時間は、反応温度等によって異なる
が、通常、１時間乃至１０時間である。本反応で得られ
た目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取する
ことができる。例えば、反応混合物から溶剤を留去する
こと又は、必要に応じて反応混合物から溶剤を留去した
後、反応混合物を水にあけ、水層を酸性にすること又は
水層を酸性にした後、水不活性有機溶剤で抽出し、抽出
液から溶剤を留去することによって得ることができる。
更に、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈殿又は
クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
ＣＯＯＨを有する基（式中、Ａは、前記と同意義を示
す。）である化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）におい
て、Ｒ1が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 aを有する基（式中、Ａ
は、前記と同意義を示し、Ｒ4 aは、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を示す。）である化合
物（Ｉ’ａ）を加水分解しても製造される。加水分解
は、常法、例えば、不活性溶剤中、相当するエステル誘
導体と塩基を反応させることによって行なわれる。使用
される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのような
アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物を挙げるこ
とができるが、好適には、水酸化ナトリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物である。使用される不活性溶剤は、
反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メ
タノール、エタノール、プロピルアルコールのようなア
ルコール類、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２
−ペンタノンのようなケトン類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類を挙げることができる
が、好適には、アルコール類である。反応温度は、通
常、０℃乃至１２０℃（好適には、０乃至８０℃）であ
り、反応に要する時間は、反応温度等によって異なる
が、通常、１時間乃至１０時間である。本反応で得られ
た目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取する
ことができる。例えば、反応混合物から溶剤を留去する
こと又は、必要に応じて反応混合物から溶剤を留去した
後、反応混合物を水にあけ、水層を酸性にすること又は
水層を酸性にした後、水不活性有機溶剤で抽出し、抽出
液から溶剤を留去することによって得ることができる。
更に、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈殿又は
クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００３０】化合物（Ｉ）において、Ｒ1 が、式−Ａ’
−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、Ａ’は、酸素原子で中
断されたＣ3 −Ｃ7 アルキレン基を示し、Ｒ4 は、前述
したものと同意義を示す。）である化合物（Ｉｂ）は、
化合物（Ｉ）において、Ｒ1 が、式−Ｅ−ＯＨを有する
基（式中、Ｅは、Ｃ2 −Ｃ7 アルキレン基を示す。）で
ある化合物（Ｉ’ｂ）を、不活性溶剤中、 一般式 Ｘ−Ｇ−ＣＯＯＲ4 を有する化合物 （ＩＶ） （式中、Ｒ4 及びＸは前述したものと同意義を示し、Ｇ
は、単結合又はＣ1 −Ｃ9 アルキレン基を示す。但し、
ＥとＧを合わせた場合に、その炭素数は３乃至７であ
る。）と反応させることによっても製造される。反応
は、好適には、塩基の存在下に行なわれ、塩基として
は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう
なアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチ
ウムのようなアルキルリチウム化合物又はナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドを挙げることができるが、好適には、アル
カリ金属水素化物である。使用される不活性溶剤は、反
応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、エーテル、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類をあげることができるが、
好適には炭化水素類である。反応温度は、通常、０℃乃
至１５０℃（好適には、室温乃至１００℃）であり、反
応に要する時間は、反応温度等によって異なるが通常、
３時間乃至２０時間である。
−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、Ａ’は、酸素原子で中
断されたＣ3 −Ｃ7 アルキレン基を示し、Ｒ4 は、前述
したものと同意義を示す。）である化合物（Ｉｂ）は、
化合物（Ｉ）において、Ｒ1 が、式−Ｅ−ＯＨを有する
基（式中、Ｅは、Ｃ2 −Ｃ7 アルキレン基を示す。）で
ある化合物（Ｉ’ｂ）を、不活性溶剤中、 一般式 Ｘ−Ｇ−ＣＯＯＲ4 を有する化合物 （ＩＶ） （式中、Ｒ4 及びＸは前述したものと同意義を示し、Ｇ
は、単結合又はＣ1 −Ｃ9 アルキレン基を示す。但し、
ＥとＧを合わせた場合に、その炭素数は３乃至７であ
る。）と反応させることによっても製造される。反応
は、好適には、塩基の存在下に行なわれ、塩基として
は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう
なアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチ
ウムのようなアルキルリチウム化合物又はナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドを挙げることができるが、好適には、アル
カリ金属水素化物である。使用される不活性溶剤は、反
応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、エーテル、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類をあげることができるが、
好適には炭化水素類である。反応温度は、通常、０℃乃
至１５０℃（好適には、室温乃至１００℃）であり、反
応に要する時間は、反応温度等によって異なるが通常、
３時間乃至２０時間である。
【００３１】本工程で得られる目的化合物は、常法に従
って反応混合物から採取することができる。例えば、反
応混合物から溶剤を留去すること又は、必要に応じて反
応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあ
け、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去
することによって得ることができる。更に、必要に応
じ、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
って反応混合物から採取することができる。例えば、反
応混合物から溶剤を留去すること又は、必要に応じて反
応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあ
け、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去
することによって得ることができる。更に、必要に応
じ、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【００３２】一般式（ＩＩ）に相当するラセミの化合物
は公知であるか、あるいは公知の方法に類似した方法で
製造可能である。公知の方法としては、C.N.Filer 等に
よる方法（J.Org.Chem., 46, 3344 [1981]) 、C.A.A.va
n Boeckel 等による方法(Recl.Trdv.Chim.Pays-Bas, 10
4, 259 [1985])あるいはA.Org-Lee 等による方法(J.Het
erocyclic Chem., 20, 1565 [1983]) 等が知られてお
り、光学活性体である化合物（ＩＩ）は、以下の方法に
よって製造される。
は公知であるか、あるいは公知の方法に類似した方法で
製造可能である。公知の方法としては、C.N.Filer 等に
よる方法（J.Org.Chem., 46, 3344 [1981]) 、C.A.A.va
n Boeckel 等による方法(Recl.Trdv.Chim.Pays-Bas, 10
4, 259 [1985])あるいはA.Org-Lee 等による方法(J.Het
erocyclic Chem., 20, 1565 [1983]) 等が知られてお
り、光学活性体である化合物（ＩＩ）は、以下の方法に
よって製造される。
【００３３】第１の方法は、化合物（ＩＩ）をアシル化
して、アシル体を光学分割して、脱アシル化反応を行な
うことによって達成される。アシル化反応は、塩基の存
在下、不活性溶剤中、化合物（ＩＩ）の相当するラセミ
体とアシル化剤を反応させることによって行なわれる。
アシル化剤として、カルボン酸のエステル（エステル残
基としては、アルキル基、アリール基又はアラルキル基
である。）を使用する場合には、本反応は、好適には、
不活性溶剤中で行われる。使用される不活性溶剤は、反
応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエ
ステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類をあげることができるが、好適には、芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフランのようなエーテル類
である。反応温度は、通常、−１０℃乃至１５０℃（好
適には、０℃乃至５０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが通常、５分間乃至２０
時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
して、アシル体を光学分割して、脱アシル化反応を行な
うことによって達成される。アシル化反応は、塩基の存
在下、不活性溶剤中、化合物（ＩＩ）の相当するラセミ
体とアシル化剤を反応させることによって行なわれる。
アシル化剤として、カルボン酸のエステル（エステル残
基としては、アルキル基、アリール基又はアラルキル基
である。）を使用する場合には、本反応は、好適には、
不活性溶剤中で行われる。使用される不活性溶剤は、反
応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエ
ステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類をあげることができるが、好適には、芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフランのようなエーテル類
である。反応温度は、通常、−１０℃乃至１５０℃（好
適には、０℃乃至５０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが通常、５分間乃至２０
時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【００３４】アシル化剤として、カルボン酸自体を使用
する場合には、本反応は、不活性溶剤中、縮合剤の存在
下に行われる。使用される縮合剤は、カルボン酸とアミ
ンからアミド結合を製造させるものなら特に限定されな
いが、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）−トリエチ
ルアミン、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホス
ホリルアジド（ＤＰＰＡ）−トリエチルアミン又はジエ
チルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン
である。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなけれ
ばとくに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢
酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又は
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げる
ことができるが、好適には、エーテル類（特に、テトラ
ヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレ
ンクロリド）、アミド類（特に、ジメチルホルムアミ
ド）、エステル類（特に、酢酸エチル）である。反応温
度は、通常、０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至５
０℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によっ
て異なるが、通常、３時間乃至２０時間である。
する場合には、本反応は、不活性溶剤中、縮合剤の存在
下に行われる。使用される縮合剤は、カルボン酸とアミ
ンからアミド結合を製造させるものなら特に限定されな
いが、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）−トリエチ
ルアミン、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホス
ホリルアジド（ＤＰＰＡ）−トリエチルアミン又はジエ
チルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン
である。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなけれ
ばとくに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢
酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又は
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げる
ことができるが、好適には、エーテル類（特に、テトラ
ヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレ
ンクロリド）、アミド類（特に、ジメチルホルムアミ
ド）、エステル類（特に、酢酸エチル）である。反応温
度は、通常、０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至５
０℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によっ
て異なるが、通常、３時間乃至２０時間である。
【００３５】また、アシル化剤として、カルボン酸自体
を使用する場合には、カルボン酸を反応性誘導体にした
後に、ラセミ体（ＩＩ）と反応させることによっても製
造される。カルボン酸の反応性誘導体は、例えば、酸ク
ロリド、酸ブロミドのような酸ハライド；酸アジド；Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスク
シイミド等との活性エステル；使用されるカルボン酸の
酸無水物；又はモノメチル炭酸エステル、モノエチル炭
酸エステル、モノイソブチル炭酸エステルのようなモノ
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル炭酸エステルもしくはモノフェニ
ル炭酸エステル、モノトリル炭酸エステルのようなモノ
アリール炭酸エステルとの混合酸無水物をあげることが
できるが、好適には、アルキル炭酸エステル類との混合
酸無水物である。そして、酸ハライド、酸無水物のよう
なカルボン酸の反応性誘導体は、常法、例えば、カルボ
ン酸を、不活性溶剤中（例えば、メチレンクロリド、ベ
ンゼン、ストラヒドロフラン等）、必要に応じて塩基の
存在下（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン等）、相当するハライド（例えば、チオニル
クロライド、チオニルブロマイド、目的とするカルボン
酸の酸クロライド若しくは酸ブロマイド、メチル クロ
ル炭酸エステル、エチル クロル炭酸エステル、イソブ
チル クロル炭酸エステル、フェニル クロル炭酸エス
テル、トリル クロル炭酸エステル等）と、２０℃乃至
１００℃で、１時間乃至２０時間反応させることによっ
て行われる。又、酸アミド、活性エステルのようなカル
ボン酸の反応性誘導体は、カルボン酸を、相当する化合
物（例えば、アジ化水素、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシイミド等）と、前述のカ
ルボン酸とラセミ体（ＩＩ）からアミド結合を製造させ
る反応と同様に反応させて製造することができる。
を使用する場合には、カルボン酸を反応性誘導体にした
後に、ラセミ体（ＩＩ）と反応させることによっても製
造される。カルボン酸の反応性誘導体は、例えば、酸ク
ロリド、酸ブロミドのような酸ハライド；酸アジド；Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスク
シイミド等との活性エステル；使用されるカルボン酸の
酸無水物；又はモノメチル炭酸エステル、モノエチル炭
酸エステル、モノイソブチル炭酸エステルのようなモノ
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル炭酸エステルもしくはモノフェニ
ル炭酸エステル、モノトリル炭酸エステルのようなモノ
アリール炭酸エステルとの混合酸無水物をあげることが
できるが、好適には、アルキル炭酸エステル類との混合
酸無水物である。そして、酸ハライド、酸無水物のよう
なカルボン酸の反応性誘導体は、常法、例えば、カルボ
ン酸を、不活性溶剤中（例えば、メチレンクロリド、ベ
ンゼン、ストラヒドロフラン等）、必要に応じて塩基の
存在下（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン等）、相当するハライド（例えば、チオニル
クロライド、チオニルブロマイド、目的とするカルボン
酸の酸クロライド若しくは酸ブロマイド、メチル クロ
ル炭酸エステル、エチル クロル炭酸エステル、イソブ
チル クロル炭酸エステル、フェニル クロル炭酸エス
テル、トリル クロル炭酸エステル等）と、２０℃乃至
１００℃で、１時間乃至２０時間反応させることによっ
て行われる。又、酸アミド、活性エステルのようなカル
ボン酸の反応性誘導体は、カルボン酸を、相当する化合
物（例えば、アジ化水素、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシイミド等）と、前述のカ
ルボン酸とラセミ体（ＩＩ）からアミド結合を製造させ
る反応と同様に反応させて製造することができる。
【００３６】尚、本反応に使用されるアシル化剤は、例
えば、（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−トリフ
ルオロメチル−フェニル酢酸、（＋）−又は（−）−α
−メトキシ−α−メチル−フェニル酢酸、（＋）−又は
（−）−フェニルエタンスルホン酸、（＋）−又は
（−）−シス−２−ベンツアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸、（＋）−又は（−）−２，２′−（１，１′−ビ
ナフチル）リン酸、及びこれら酸の酸クロリドあるいは
（＋）−又は（−）−トランス−１，２−シクロヘキサ
ンジカルボン酸無水物であり得、好適には、（＋）−又
は（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フ
ェニル酢酸クロリドあるいは（＋）−又は（−）−α−
メトキシ−α−メチル−フェニル酢酸クロリドである。
えば、（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−トリフ
ルオロメチル−フェニル酢酸、（＋）−又は（−）−α
−メトキシ−α−メチル−フェニル酢酸、（＋）−又は
（−）−フェニルエタンスルホン酸、（＋）−又は
（−）−シス−２−ベンツアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸、（＋）−又は（−）−２，２′−（１，１′−ビ
ナフチル）リン酸、及びこれら酸の酸クロリドあるいは
（＋）−又は（−）−トランス−１，２−シクロヘキサ
ンジカルボン酸無水物であり得、好適には、（＋）−又
は（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フ
ェニル酢酸クロリドあるいは（＋）−又は（−）−α−
メトキシ−α−メチル−フェニル酢酸クロリドである。
【００３７】化合物（ＩＩ）のアシル体を光学分割する
工程は、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー（好適には、再結晶）を用いて行なわれる。
工程は、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー（好適には、再結晶）を用いて行なわれる。
【００３８】光学活性なアシル体を脱アシル化する反応
はアシル体を加水分解又は還元することによって達成さ
れる。
はアシル体を加水分解又は還元することによって達成さ
れる。
【００３９】加水分解は、前記、化合物（Ｉ）におい
て、Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 aを有する基（式中、Ａ
及びＲ4 aは、前記と同意義を示す。）である化合物
（Ｉ’ａ）の加水分解と同様に行なわれる。
て、Ｒ1 が、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 aを有する基（式中、Ａ
及びＲ4 aは、前記と同意義を示す。）である化合物
（Ｉ’ａ）の加水分解と同様に行なわれる。
【００４０】還元反応は、アシル体を不活性溶剤中、還
元剤と接触することによって行なわれる。使用される還
元剤は、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリ−ｔ−ブ
トキシアルミニウムヒドリドであり得、好適には、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドである。使用される不活
性溶剤は、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類であり得、好適には、炭化水素類である。反応温度
は、通常、−１１０℃乃至−３０℃（好適には、−７８
℃乃至−５０℃）であり、反応に要する時間は、反応温
度等によって異なるが、３０分間乃至１０時間（好適に
は、１時間乃至５時間）である。
元剤と接触することによって行なわれる。使用される還
元剤は、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリ−ｔ−ブ
トキシアルミニウムヒドリドであり得、好適には、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドである。使用される不活
性溶剤は、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類であり得、好適には、炭化水素類である。反応温度
は、通常、−１１０℃乃至−３０℃（好適には、−７８
℃乃至−５０℃）であり、反応に要する時間は、反応温
度等によって異なるが、３０分間乃至１０時間（好適に
は、１時間乃至５時間）である。
【００４１】第２の方法は、化合物Ａのラセミ体を光学
分割して、脱メチル化する方法である。
分割して、脱メチル化する方法である。
【００４２】化合物Ａのラセミ体を光学分割する工程
は、不活性溶剤中、化合物Ａのラセミ体を光学活性なカ
ルボン酸と処理して、ジアステレオマーの塩を製造し、
それを分離し、アルカリで処理することによって達成さ
れる。
は、不活性溶剤中、化合物Ａのラセミ体を光学活性なカ
ルボン酸と処理して、ジアステレオマーの塩を製造し、
それを分離し、アルカリで処理することによって達成さ
れる。
【００４３】ジアステレオマーの塩を製造する際に、使
用される光学活性なカルボン酸は、例えば、（＋）−酒
石酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、（−）−ジトルオ
イル酒石酸、（−）−ジアセチル酒石酸、（−）−リン
ゴ酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、（＋）−
カンファー酸、（−）−ピログルタミン酸、（＋）−ア
スパラギン酸、（＋）−フェニルエタンスルホン酸、
（＋）−マンデル酸、（＋）−シス−２−ベンズアミド
シクロヘキサンカルボン酸、（＋）−２，２′−（１，
１′−ビナフチル）リン酸又はこれら酸の光学異性体で
あり得、好適には、（−）−ジベンゾイル酒石酸、
（−）−ジトルオイル酒石酸、（−）−ジアセチル酒石
酸又は（−）−リンゴ酸である。使用される不活性溶剤
は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン
のようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、又はこれら溶剤の混合物
であり得、好適には、アルコール類である。化合物（Ｉ
Ｉ）の相当するラセミ体と酸の処理温度は、通常、室温
付近であり、処理時間は、１０分間乃至２時間である。
用される光学活性なカルボン酸は、例えば、（＋）−酒
石酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、（−）−ジトルオ
イル酒石酸、（−）−ジアセチル酒石酸、（−）−リン
ゴ酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、（＋）−
カンファー酸、（−）−ピログルタミン酸、（＋）−ア
スパラギン酸、（＋）−フェニルエタンスルホン酸、
（＋）−マンデル酸、（＋）−シス−２−ベンズアミド
シクロヘキサンカルボン酸、（＋）−２，２′−（１，
１′−ビナフチル）リン酸又はこれら酸の光学異性体で
あり得、好適には、（−）−ジベンゾイル酒石酸、
（−）−ジトルオイル酒石酸、（−）−ジアセチル酒石
酸又は（−）−リンゴ酸である。使用される不活性溶剤
は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン
のようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、又はこれら溶剤の混合物
であり得、好適には、アルコール類である。化合物（Ｉ
Ｉ）の相当するラセミ体と酸の処理温度は、通常、室温
付近であり、処理時間は、１０分間乃至２時間である。
【００４４】ジアステレオマーの塩の分離は、常法、例
えば、ロ過、再結晶を用いて行なわれる。
えば、ロ過、再結晶を用いて行なわれる。
【００４５】光学活性な塩のアルカリ処理は、相当する
塩を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムのようなアルカリの水溶液に溶解し、水不溶性の有
機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによって行なわれ
る。
塩を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムのようなアルカリの水溶液に溶解し、水不溶性の有
機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによって行なわれ
る。
【００４６】光学活性な化合物（ＩＩ）の脱メチル化反
応は、公知の方法（例えば、Recl.Trav.Chim.Pays-Bas,
104, 259 (1985)等）と同様の方法に従って行なわれ
る。
応は、公知の方法（例えば、Recl.Trav.Chim.Pays-Bas,
104, 259 (1985)等）と同様の方法に従って行なわれ
る。
【００４７】また、化合物（ＩＩ）の光学分割は、化合
物Ａの光学分割と同様の方法によって行なわれ得る。
物Ａの光学分割と同様の方法によって行なわれ得る。
【００４８】
【発明の効果】本発明のヘテロ四環系化合物は優れた、
抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を
有し、またＳＲＳ−Ａ産生抑制作用をも有し、アレルギ
ー疾患又は喘息の予防、治療剤として有用である。
抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を
有し、またＳＲＳ−Ａ産生抑制作用をも有し、アレルギ
ー疾患又は喘息の予防、治療剤として有用である。
【００４９】本発明の化合物（Ｉ）の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤、噴霧剤、点眼
剤、貼付剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げるこ
とができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周
知の方法で製造される。その使用量は、症状、年齢等に
より異なるが、１日０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ（好まし
くは、０．１〜５０ｍｇ）を成人に対して、１日１回又
は数回に分けて投与することができる。
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤、噴霧剤、点眼
剤、貼付剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げるこ
とができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周
知の方法で製造される。その使用量は、症状、年齢等に
より異なるが、１日０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ（好まし
くは、０．１〜５０ｍｇ）を成人に対して、１日１回又
は数回に分けて投与することができる。
【００５０】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明
を更に具体的に説明する。
を更に具体的に説明する。
【００５１】
【実施例１】（Ｒ）−２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル 以下のように、参考例６５次いで参考例８と同様に反応
させ、目的化合物及びそのフマル酸塩を得た。
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル 以下のように、参考例６５次いで参考例８と同様に反応
させ、目的化合物及びそのフマル酸塩を得た。
【００５２】即ち、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン０．９８７ｇ、エチル（２−クロルエ
トキシ）酢酸エステル０．９８５ｇ、炭酸ナトリウム
１．２５９ｇ及び沃化ナトリウム０．０３５ｇを、４−
メチル−２−ペンタノン１０ｍｌ中に加え、１６時間加
熱還流した。濾過後、減圧濃縮して得られる残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（２：１）で溶出して、目的化合物を淡黄色
液体として、１．３６５ｇ（収率９１％）を得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：1495, 1600, 17
50, 2820, 2950 〔α〕D 25 −３０３°（ｃ＝１．０，メタノール）フマル酸塩 上記、得られた化合物をエタノールに溶解し、当モルの
フマル酸のエタノール溶液を加え、減圧濃縮後、酢酸エ
チルを加えて、目的化合物のフマル酸塩を得た。 融点：１２８−１３０℃ 〔α〕D 25 −２４１°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）。
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン０．９８７ｇ、エチル（２−クロルエ
トキシ）酢酸エステル０．９８５ｇ、炭酸ナトリウム
１．２５９ｇ及び沃化ナトリウム０．０３５ｇを、４−
メチル−２−ペンタノン１０ｍｌ中に加え、１６時間加
熱還流した。濾過後、減圧濃縮して得られる残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（２：１）で溶出して、目的化合物を淡黄色
液体として、１．３６５ｇ（収率９１％）を得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：1495, 1600, 17
50, 2820, 2950 〔α〕D 25 −３０３°（ｃ＝１．０，メタノール）フマル酸塩 上記、得られた化合物をエタノールに溶解し、当モルの
フマル酸のエタノール溶液を加え、減圧濃縮後、酢酸エ
チルを加えて、目的化合物のフマル酸塩を得た。 融点：１２８−１３０℃ 〔α〕D 25 −２４１°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）。
【００５３】（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピンと相当するブロモエチルエステルを用い
て、実施例１と同様に反応して、実施例２及び３の化合
物を得た。
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピンと相当するブロモエチルエステルを用い
て、実施例１と同様に反応して、実施例２及び３の化合
物を得た。
【００５４】
【実施例２】（Ｒ）−４−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）ブタン酸エチル 収率：９９％ ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
30, 2830, 2960 〔α〕D 25 −２９６°（ｃ＝１．０，メタノール）フマル酸塩 融点：１３９−１４１℃ 〔α〕D 25 −２１６°（ｃ＝１．０，メタノール）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）ブタン酸エチル 収率：９９％ ＩＲスペクトル，νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
30, 2830, 2960 〔α〕D 25 −２９６°（ｃ＝１．０，メタノール）フマル酸塩 融点：１３９−１４１℃ 〔α〕D 25 −２１６°（ｃ＝１．０，メタノール）
【００５５】
【実施例３】（Ｒ）−６−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）ヘキサン酸エチル 収率：９８％ ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：1495, 1600, 17
30, 2840, 2955 〔α〕D 25 −２８３°（ｃ＝１．０，メタノール）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）ヘキサン酸エチル 収率：９８％ ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：1495, 1600, 17
30, 2840, 2955 〔α〕D 25 −２８３°（ｃ＝１．０，メタノール）
【００５６】
【実施例４】（Ｒ）−２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 （Ｒ）−２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン−２−イル）エトキシ酢酸エチルを用いて、参考例
６６と同様に反応して、目的化合物の１水和物を８８％
の収率で得た。 融点：１０４−１０７℃ 〔α〕D 25 −３２２°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 実施例１の後段又は参考例２４の方法に従って以下の塩
を得た。フマル酸塩 融点：１５４−１５６℃ 〔α〕D 25 −２０７°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）塩酸塩 融点：２０９−２１１℃ 〔α〕D 25 −２２５°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）。
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 （Ｒ）−２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン−２−イル）エトキシ酢酸エチルを用いて、参考例
６６と同様に反応して、目的化合物の１水和物を８８％
の収率で得た。 融点：１０４−１０７℃ 〔α〕D 25 −３２２°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 実施例１の後段又は参考例２４の方法に従って以下の塩
を得た。フマル酸塩 融点：１５４−１５６℃ 〔α〕D 25 −２０７°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）塩酸塩 融点：２０９−２１１℃ 〔α〕D 25 −２２５°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）。
【００５７】相当するエステルを用いて、参考例６６次
いで参考例２４と同様にして、実施例５の化合物を得
た。
いで参考例２４と同様にして、実施例５の化合物を得
た。
【００５８】
【実施例５】（Ｒ）−６−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）ヘキサン酸・塩酸塩 収率：９２％ 融点：２４３−２５０℃（分解） 〔α〕D 25 −２５４°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン−２−イル）ヘキサン酸・塩酸塩 収率：９２％ 融点：２４３−２５０℃（分解） 〔α〕D 25 −２５４°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）
【００５９】
【参考例１】エチル（２−クロルエトキシ）酢酸エステ
ル ジメチルホルムアミド３５０mlに、２−クロロエタノー
ル５０ｇ及びブロモ酢酸エチル１０４ｇを加え、−５０
℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％油性）２５．
０ｇをジメチルホルムアミド１００mlに懸濁させた混合
物を、−４５°〜−４０℃で滴下した。同温度で１時間
攪拌し、−３０°〜−２５℃で２時間次いで−５〜＋５
℃で１時間攪拌した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮
し、残留物にトルエン１ｌを加え水洗した。溶媒留去
後、減圧蒸留して無色液体の目的化合物７７．６ｇ（収
率７５％）を得た。 沸点：５７−５８°／２．５ｍｍＨｇ ＮＭＲスペクトル δppm (CDCl3) ：1.30(3H,t,J=7.0H
z), 3.70(2H,t,J=4.5Hz), 3.84(2H,t,J=4.5Hz), 4.15(2
H,s), 4.22(2H,q,J=7.0Hz)
ル ジメチルホルムアミド３５０mlに、２−クロロエタノー
ル５０ｇ及びブロモ酢酸エチル１０４ｇを加え、−５０
℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％油性）２５．
０ｇをジメチルホルムアミド１００mlに懸濁させた混合
物を、−４５°〜−４０℃で滴下した。同温度で１時間
攪拌し、−３０°〜−２５℃で２時間次いで−５〜＋５
℃で１時間攪拌した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮
し、残留物にトルエン１ｌを加え水洗した。溶媒留去
後、減圧蒸留して無色液体の目的化合物７７．６ｇ（収
率７５％）を得た。 沸点：５７−５８°／２．５ｍｍＨｇ ＮＭＲスペクトル δppm (CDCl3) ：1.30(3H,t,J=7.0H
z), 3.70(2H,t,J=4.5Hz), 3.84(2H,t,J=4.5Hz), 4.15(2
H,s), 4.22(2H,q,J=7.0Hz)
【００６０】
【参考例２】エチル（２−クロルエトキシ）酢酸エステ
ル アセトン１０５０mlとジョーンズ試薬（濃硫酸１１５ml
と水を加え、無水クロム酸１３３．５ｇを溶解し、全量
を５００mlに調整した溶液）２４０mlを混合し、−５℃
に冷却した。２−（２−クロルエトキシ）エタノール３
０ｇのアセトン３００ml溶液を、−５〜０℃で滴下し
た。同温度で３０分間攪拌後、イソプロピルアルコール
１５０mlを加え、室温で１時間攪拌した。濾過し、母液
を濃縮した後、重曹水を加えて、pH３に調整し、酢酸エ
チルで抽出し、溶剤を留去して、（２−クロルエトキ
シ）酢酸を淡緑色液体として、２４．９ｇ（収率７５
％）得た。（２−クロルエトキシ）酢酸２４．９ｇを２
５０mlのエタノールに溶解し、塩酸ガスを導入して３時
間加熱還流した。濃縮し、溶媒を留去後、蒸留して、沸
点９６℃／１４ｍｍＨｇを有する目的物を無色液体とし
て、２９．２ｇ（収率９５％）得た。
ル アセトン１０５０mlとジョーンズ試薬（濃硫酸１１５ml
と水を加え、無水クロム酸１３３．５ｇを溶解し、全量
を５００mlに調整した溶液）２４０mlを混合し、−５℃
に冷却した。２−（２−クロルエトキシ）エタノール３
０ｇのアセトン３００ml溶液を、−５〜０℃で滴下し
た。同温度で３０分間攪拌後、イソプロピルアルコール
１５０mlを加え、室温で１時間攪拌した。濾過し、母液
を濃縮した後、重曹水を加えて、pH３に調整し、酢酸エ
チルで抽出し、溶剤を留去して、（２−クロルエトキ
シ）酢酸を淡緑色液体として、２４．９ｇ（収率７５
％）得た。（２−クロルエトキシ）酢酸２４．９ｇを２
５０mlのエタノールに溶解し、塩酸ガスを導入して３時
間加熱還流した。濃縮し、溶媒を留去後、蒸留して、沸
点９６℃／１４ｍｍＨｇを有する目的物を無色液体とし
て、２９．２ｇ（収率９５％）得た。
【００６１】
【参考例３】（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン ３（ａ） エチル （Ｒ）−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
アゼピン−２−イル）カルボキシレート （Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピンを用いて、参考例６９（ａ）と同様に反応
して、目的化合物を収率９８％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：1240, 1435, 14
95, 1600, 1690, 3010 〔α〕D 25 −２５５°（ｃ＝１．０，メタノール）３（ｂ） （Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン エチル （Ｒ）−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピン−２−イル）カルボキシレートを用いて、参考例
６９（ｂ）と同様に反応して、目的化合物を収率９５％
で得た。 融点：１２２−１２４℃ 〔α〕D 25 −４８６°（ｃ＝１．０，メタノール）
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン ３（ａ） エチル （Ｒ）−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
アゼピン−２−イル）カルボキシレート （Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピンを用いて、参考例６９（ａ）と同様に反応
して、目的化合物を収率９８％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：1240, 1435, 14
95, 1600, 1690, 3010 〔α〕D 25 −２５５°（ｃ＝１．０，メタノール）３（ｂ） （Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン エチル （Ｒ）−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピン−２−イル）カルボキシレートを用いて、参考例
６９（ｂ）と同様に反応して、目的化合物を収率９５％
で得た。 融点：１２２−１２４℃ 〔α〕D 25 −４８６°（ｃ＝１．０，メタノール）
【００６２】
【参考例４】（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン１０．８１
ｇ及びトリエチルアミン８．７７ｇをクロロホルム９０
ｍｌに溶解させ、α−メトキシ−α−（トリフルオロメ
チル）フェニル酢酸クロリド１２．０１ｇを、氷冷下撹
拌しながら、１５分間で滴下し、０〜５℃で１時間撹拌
した。水を加えて、クロロホルムで抽出し、溶剤を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９）で精製し
て、極性の低い物質を無色針状晶として８．３９ｇ〔収
率４２％、融点１５９−１６１℃、〔α〕D 25＋１７１
°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムアミド）〕及び極性の
高い物質を無色プリズム晶として９．０６ｇ〔収率４５
％，融点２２４−２２７℃、〔α〕D 25−２１１°（Ｃ
＝１．０，ジメチルホルムアミド）〕を得た。ジイソブ
チルアルミニウムヒドリドの１．５Ｍトルエン溶液２
３．７ｍｌを、−６０℃で、上記極性の高い物質９．０
０ｇのトルエン１４０ｍｌ溶液中に４０分間で滴下し
た。同温度で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を滴下し、室温にまで昇温した。不溶物を濾過
し、母液をトルエンで抽出し、溶剤を留去して、得られ
る残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−メチレンクロライドで（１：１９）溶出して、
（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン
３．１２ｇ（収率６５％）を得た。 融点：１２９−１３１℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1489, 2791, 289
8, 3189 〔α〕D 25−４８３°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン１０．８１
ｇ及びトリエチルアミン８．７７ｇをクロロホルム９０
ｍｌに溶解させ、α−メトキシ−α−（トリフルオロメ
チル）フェニル酢酸クロリド１２．０１ｇを、氷冷下撹
拌しながら、１５分間で滴下し、０〜５℃で１時間撹拌
した。水を加えて、クロロホルムで抽出し、溶剤を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９）で精製し
て、極性の低い物質を無色針状晶として８．３９ｇ〔収
率４２％、融点１５９−１６１℃、〔α〕D 25＋１７１
°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムアミド）〕及び極性の
高い物質を無色プリズム晶として９．０６ｇ〔収率４５
％，融点２２４−２２７℃、〔α〕D 25−２１１°（Ｃ
＝１．０，ジメチルホルムアミド）〕を得た。ジイソブ
チルアルミニウムヒドリドの１．５Ｍトルエン溶液２
３．７ｍｌを、−６０℃で、上記極性の高い物質９．０
０ｇのトルエン１４０ｍｌ溶液中に４０分間で滴下し
た。同温度で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を滴下し、室温にまで昇温した。不溶物を濾過
し、母液をトルエンで抽出し、溶剤を留去して、得られ
る残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−メチレンクロライドで（１：１９）溶出して、
（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン
３．１２ｇ（収率６５％）を得た。 融点：１２９−１３１℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1489, 2791, 289
8, 3189 〔α〕D 25−４８３°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）
【００６３】
【参考例５】（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロ−２−メチルベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メ
チルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ン１５ｇをメタノール１８０mlに溶解し、ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸１０．８ｇのメタノール２０ml溶液を加え
た。析出する結晶を濾過、乾燥して塩を得た［融点：１
８６℃（分解）、〔α〕D 25 −２６６°（ｃ＝１．０，
ジメチルホルムアミド）］。この塩を、１０％炭酸カリ
ウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留
去して、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロ−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン４．６２ｇ（収率３１％）を得
た［〔α〕D 25 −４５７°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）］。
ヘキサヒドロ−２−メチルベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メ
チルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ン１５ｇをメタノール１８０mlに溶解し、ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸１０．８ｇのメタノール２０ml溶液を加え
た。析出する結晶を濾過、乾燥して塩を得た［融点：１
８６℃（分解）、〔α〕D 25 −２６６°（ｃ＝１．０，
ジメチルホルムアミド）］。この塩を、１０％炭酸カリ
ウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留
去して、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロ−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン４．６２ｇ（収率３１％）を得
た［〔α〕D 25 −４５７°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）］。
【００６４】
【参考例６】（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン５．０ｇ
を、エタノール１８０mlに溶解し、ジアセチル−Ｌ−酒
石酸２．６６ｇのエタノール２０ml溶液を加えた。析出
した結晶を濾取し、乾燥して塩を得た［融点：１８８−
１８９℃（分解）、〔α〕D 25 ＋２７４°（ｃ＝１．
０，ジメチルホルムアミド）］。この塩をメタノールか
ら再結晶した後、１０％炭酸カリウム水溶液に懸濁し、
酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して（Ｒ）−１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン
１．５ｇ（収率３０％）を得た。 〔α〕D 25 ＋４７７°（ｃ＝１．０，メタノール） 上記メタノール再結晶後の母液を濃縮し、得られた油状
物を上記と同様に炭酸カリウムと処理し、（Ｒ）−及び
（Ｓ）−体の混合物２．７３ｇを得た。
ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン５．０ｇ
を、エタノール１８０mlに溶解し、ジアセチル−Ｌ−酒
石酸２．６６ｇのエタノール２０ml溶液を加えた。析出
した結晶を濾取し、乾燥して塩を得た［融点：１８８−
１８９℃（分解）、〔α〕D 25 ＋２７４°（ｃ＝１．
０，ジメチルホルムアミド）］。この塩をメタノールか
ら再結晶した後、１０％炭酸カリウム水溶液に懸濁し、
酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して（Ｒ）−１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン
１．５ｇ（収率３０％）を得た。 〔α〕D 25 ＋４７７°（ｃ＝１．０，メタノール） 上記メタノール再結晶後の母液を濃縮し、得られた油状
物を上記と同様に炭酸カリウムと処理し、（Ｒ）−及び
（Ｓ）−体の混合物２．７３ｇを得た。
【００６５】
【参考例７】（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンのラセミ体
１００．０ｇを、メタノール２．０ ｌに溶解し、６０
°に加温し、攪拌しながら、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
７１．７ｇのメタノール５００ml溶液を加えた。冷却
後、析出した結晶を濾取し、乾燥して６０．０ｇの塩を
得た［融点：１８０℃（分解），〔α〕D 25 ＋１８５°
（ｃ＝１．０，ジメチルホルムアミド）］。
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンのラセミ体
１００．０ｇを、メタノール２．０ ｌに溶解し、６０
°に加温し、攪拌しながら、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
７１．７ｇのメタノール５００ml溶液を加えた。冷却
後、析出した結晶を濾取し、乾燥して６０．０ｇの塩を
得た［融点：１８０℃（分解），〔α〕D 25 ＋１８５°
（ｃ＝１．０，ジメチルホルムアミド）］。
【００６６】この塩を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶
液に懸濁させ、６０℃に加温し、トルエンで抽出した。
溶媒を留去して、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２
−ａ］アゼピンの粗製結晶３７．０ｇ（収率３７％）を
得た［〔α〕D 25 ＋４７８°（ｃ＝１．０，ジメチルホ
ルムアミド）］。
液に懸濁させ、６０℃に加温し、トルエンで抽出した。
溶媒を留去して、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２
−ａ］アゼピンの粗製結晶３７．０ｇ（収率３７％）を
得た［〔α〕D 25 ＋４７８°（ｃ＝１．０，ジメチルホ
ルムアミド）］。
【００６７】得られた結晶３７．０ｇを、再度ジベンゾ
イルＬ−酒石酸４８．０ｇを用いて塩を得、上記と同様
に処理し、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
アゼピン２３．０ｇを得た。 収率：２３％ 融点：１３０．０℃ 〔α〕D 25 ＋５２０°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 塩を採取した濾液を合わせて、溶媒を留去した後、残留
物にトルエンと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、加温してトルエンで抽出した。溶媒留去して得た油
状物を、メタノール１．５ ｌに溶解し、６０℃に加温
し、攪拌しながら、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸７１．７
ｇのメタノール５００ml溶液を加えた。冷却後、析出し
た結晶を濾取し、乾燥して塩６４．６ｇを得た。 融点：１６１℃（分解） 得られた塩を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁
させ、６０℃に加温し、トルエンで抽出した。溶媒を留
去して、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピンの粗製結晶３７．３ｇを得た。 〔α〕D 25 −２６５°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 得られた粗製結晶３７．３ｇをメタノール７４０mlに溶
解し、６０℃に加温し、攪拌しながら、ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸４０．０ｇのメタノール１８０ml溶液を加え
た。冷却後、析出した結晶を濾取し、乾燥して塩を得
た。 融点：１８７．０℃（分解） 〔α〕D 25 −２６０°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） ここで得られた塩を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に
懸濁させ、６０℃に加温し、トルエンで抽出した。溶媒
を留去して、結晶２６．０ｇを得た。 収率：２６％ 融点：１２８．０℃ 〔α〕D 25 −５１０°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 得られた結晶を、再度、上記と同様の処理を行ない、酢
酸エチルを用いて晶析させて、光学純度１００％ｅｅ
の、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ンの結晶を得た。 融点：１３０．５℃ 〔α〕D 25 −５２３°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）
イルＬ−酒石酸４８．０ｇを用いて塩を得、上記と同様
に処理し、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
アゼピン２３．０ｇを得た。 収率：２３％ 融点：１３０．０℃ 〔α〕D 25 ＋５２０°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 塩を採取した濾液を合わせて、溶媒を留去した後、残留
物にトルエンと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、加温してトルエンで抽出した。溶媒留去して得た油
状物を、メタノール１．５ ｌに溶解し、６０℃に加温
し、攪拌しながら、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸７１．７
ｇのメタノール５００ml溶液を加えた。冷却後、析出し
た結晶を濾取し、乾燥して塩６４．６ｇを得た。 融点：１６１℃（分解） 得られた塩を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁
させ、６０℃に加温し、トルエンで抽出した。溶媒を留
去して、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピンの粗製結晶３７．３ｇを得た。 〔α〕D 25 −２６５°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 得られた粗製結晶３７．３ｇをメタノール７４０mlに溶
解し、６０℃に加温し、攪拌しながら、ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸４０．０ｇのメタノール１８０ml溶液を加え
た。冷却後、析出した結晶を濾取し、乾燥して塩を得
た。 融点：１８７．０℃（分解） 〔α〕D 25 −２６０°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） ここで得られた塩を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に
懸濁させ、６０℃に加温し、トルエンで抽出した。溶媒
を留去して、結晶２６．０ｇを得た。 収率：２６％ 融点：１２８．０℃ 〔α〕D 25 −５１０°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド） 得られた結晶を、再度、上記と同様の処理を行ない、酢
酸エチルを用いて晶析させて、光学純度１００％ｅｅ
の、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ンの結晶を得た。 融点：１３０．５℃ 〔α〕D 25 −５２３°（ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）
【００６８】
【参考例８】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン８０ｍｌ中に、１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン２．５ｇ、２−ク
ロルエトキシ酢酸エチル２．４ｇ、炭酸ナトリウム３．
８２ｇ及びヨウ化ナトリウム０．１４ｇを加え、１８時
間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得られる残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出して淡褐色油状物３．２ｇ（収率８４％）を得
た。 スペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1750, 2830,
2950 標記化合物のエタノール溶液に当モルの蓚酸を加え、室
温で３０分間撹拌した。溶剤を減圧で留去して、エタノ
ールより再結晶して、蓚酸塩を得た。 融点：１４１−１４４℃
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン８０ｍｌ中に、１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン２．５ｇ、２−ク
ロルエトキシ酢酸エチル２．４ｇ、炭酸ナトリウム３．
８２ｇ及びヨウ化ナトリウム０．１４ｇを加え、１８時
間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得られる残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出して淡褐色油状物３．２ｇ（収率８４％）を得
た。 スペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1750, 2830,
2950 標記化合物のエタノール溶液に当モルの蓚酸を加え、室
温で３０分間撹拌した。溶剤を減圧で留去して、エタノ
ールより再結晶して、蓚酸塩を得た。 融点：１４１−１４４℃
【００６９】
【参考例９】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 エタノール２０ｍｌ中に、２−（１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチ
ル３．２ｇを溶解し、１０％水酸化ナトリウム７ｍｌと
水１０ｍｌとを加えて室温で１時間撹拌した。容量が約
１／２になるまで濃縮し、ｐＨ４．０に調整した。クロ
ロホルムで抽出して泡状物２．９６ｇ（収率：定量的）
を得た。水から再結晶して無色針状晶を得た。 融点：１３５℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1426, 1450, 149
1, 1602, 2820, 2940 参考例８と同様にして、下記の塩を合成した。 ナトリウム塩 融点：１４０−１４５℃（分解） フマル酸塩 融点：１８７−１８８℃（分解） 蓚 酸 塩 融点：１８４−１８６℃（分解）
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 エタノール２０ｍｌ中に、２−（１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチ
ル３．２ｇを溶解し、１０％水酸化ナトリウム７ｍｌと
水１０ｍｌとを加えて室温で１時間撹拌した。容量が約
１／２になるまで濃縮し、ｐＨ４．０に調整した。クロ
ロホルムで抽出して泡状物２．９６ｇ（収率：定量的）
を得た。水から再結晶して無色針状晶を得た。 融点：１３５℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1426, 1450, 149
1, 1602, 2820, 2940 参考例８と同様にして、下記の塩を合成した。 ナトリウム塩 融点：１４０−１４５℃（分解） フマル酸塩 融点：１８７−１８８℃（分解） 蓚 酸 塩 融点：１８４−１８６℃（分解）
【００７０】
【参考例１０】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸メチル １０（ａ） ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エタノール エタノール３０ｍｌ中に、１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２
−ａ〕アゼピン２ｇ、２−クロロエタノール０．８４
ｇ、炭酸カリウム３．０９ｇ及びヨウ化ナトリウム０．
１３ｇを加え、１６時間加熱還流した。濾過後、溶媒を
留去して目的物を１．８１ｇ（収率７７％）を得た。 融点：１２３−１２５℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1446, 1491, 281
0, 3300, 3380 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：２５２−２５４℃（分解）１０（ｂ） １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル
酢酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン２０ｍｌ中に、１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン０．５４６ｇ、ブ
ロモ酢酸エチル０．４３７ｇ、炭酸ナトリウム０．６９
２ｇ及びヨウ化ナトリウム０．０１６ｇを加え、１６時
間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出して得られ
た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）で溶出して淡黄色液体０．
６０２ｇ（収率８２％）を得た。参考例２４と同様にし
て、塩酸塩を合成した。 融点：１８７−１９０℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1450, 1550, 160
0, 1745, 2870, 2950１０（ｃ） ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エタノール テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に、１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル酢酸エチル２．２２
ｇを溶解し、氷冷却下、テトラヒドロフラン２０ｍｌに
水素化アルミニウムリチウム０．２５１ｇを懸濁した液
を窒素気流下１０分間で加えた。０℃で３０分間撹拌
後、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水２
ｍｌを加え濾過後、酢酸エチルで抽出後、水洗し溶媒留
去して目的物１．６５ｇ（収率８５％）を得た。 融点：１２３−１２５℃１０（ｄ） １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸メチル ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エタノール１．５ｇを窒素気流中でトルエン２
０ｍｌに溶解し、５５％水素化ナトリウム０．４７８ｇ
を加え４０℃で２時間撹拌した。氷冷却しブロモ酢酸メ
チル０．９２４ｇを追加後、４０℃で４時間撹拌した。
濾過し母液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で溶出して油状物０．５８ｇ（収率３１％）を得
た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1755, 2820, 2950,3000 参考例８と同様にして、フマル酸塩を合成した。 融点：１３５℃（分解）
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸メチル １０（ａ） ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エタノール エタノール３０ｍｌ中に、１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２
−ａ〕アゼピン２ｇ、２−クロロエタノール０．８４
ｇ、炭酸カリウム３．０９ｇ及びヨウ化ナトリウム０．
１３ｇを加え、１６時間加熱還流した。濾過後、溶媒を
留去して目的物を１．８１ｇ（収率７７％）を得た。 融点：１２３−１２５℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1446, 1491, 281
0, 3300, 3380 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：２５２−２５４℃（分解）１０（ｂ） １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル
酢酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン２０ｍｌ中に、１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン０．５４６ｇ、ブ
ロモ酢酸エチル０．４３７ｇ、炭酸ナトリウム０．６９
２ｇ及びヨウ化ナトリウム０．０１６ｇを加え、１６時
間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出して得られ
た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）で溶出して淡黄色液体０．
６０２ｇ（収率８２％）を得た。参考例２４と同様にし
て、塩酸塩を合成した。 融点：１８７−１９０℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1450, 1550, 160
0, 1745, 2870, 2950１０（ｃ） ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エタノール テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に、１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル酢酸エチル２．２２
ｇを溶解し、氷冷却下、テトラヒドロフラン２０ｍｌに
水素化アルミニウムリチウム０．２５１ｇを懸濁した液
を窒素気流下１０分間で加えた。０℃で３０分間撹拌
後、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水２
ｍｌを加え濾過後、酢酸エチルで抽出後、水洗し溶媒留
去して目的物１．６５ｇ（収率８５％）を得た。 融点：１２３−１２５℃１０（ｄ） １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸メチル ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エタノール１．５ｇを窒素気流中でトルエン２
０ｍｌに溶解し、５５％水素化ナトリウム０．４７８ｇ
を加え４０℃で２時間撹拌した。氷冷却しブロモ酢酸メ
チル０．９２４ｇを追加後、４０℃で４時間撹拌した。
濾過し母液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で溶出して油状物０．５８ｇ（収率３１％）を得
た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1755, 2820, 2950,3000 参考例８と同様にして、フマル酸塩を合成した。 融点：１３５℃（分解）
【００７１】
【参考例１１】２−（８−クロロ−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕−アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エ
チル ８−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕−アゼ
ピンを使用する他、参考例８と同様にして、目的化合物
を５２％の収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1490, 1600, 17
45, 2820, 2950 参考例８と同様にして、蓚酸塩を得た。 融点：１９１−１９２℃（分解）
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕−アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エ
チル ８−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕−アゼ
ピンを使用する他、参考例８と同様にして、目的化合物
を５２％の収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1490, 1600, 17
45, 2820, 2950 参考例８と同様にして、蓚酸塩を得た。 融点：１９１−１９２℃（分解）
【００７２】
【参考例１２】２−（８−ブロモ−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸メチ
ル ８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ン及び２−クロロエトキシ酢酸メチルを使用する他、参
考例８と同様にして、目的化合物を３８％の収率で得
た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1490, 17
15, 1760, 2850, 2975 参考例８と同様にして、蓚酸塩を得た。 融点：１８３−１８５℃（分解）
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸メチ
ル ８−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ン及び２−クロロエトキシ酢酸メチルを使用する他、参
考例８と同様にして、目的化合物を３８％の収率で得
た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1490, 17
15, 1760, 2850, 2975 参考例８と同様にして、蓚酸塩を得た。 融点：１８３−１８５℃（分解）
【００７３】
【参考例１３】２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル〕−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕−ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ン ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルクロリドを使用
する他、参考例８と同様にして、目的化合物を６５％の
収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1500, 16
00, 2850, 2960 参考例８と同様にして、フマル酸塩を得た。 融点：１４５−１５９℃（分解）
エチル〕−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕−ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ン ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルクロリドを使用
する他、参考例８と同様にして、目的化合物を６５％の
収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1500, 16
00, 2850, 2960 参考例８と同様にして、フマル酸塩を得た。 融点：１４５−１５９℃（分解）
【００７４】
【参考例１４】２−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシ〕エチル｝−１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン ２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕エチ
ルクロリドを使用する他、参考例８と同様にして、目的
化合物を８３％の収率で得た。参考例８と同様にして、
蓚酸塩を得た。 融点：８２−８５℃（分解）
キシ）エトキシ〕エチル｝−１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン ２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕エチ
ルクロリドを使用する他、参考例８と同様にして、目的
化合物を８３％の収率で得た。参考例８と同様にして、
蓚酸塩を得た。 融点：８２−８５℃（分解）
【００７５】
【参考例１５】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリ
ド〔５，６−ｃ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸メ
チル １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロベンゾ
〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリド〔５，６−ｃ〕ア
ゼピンと２−クロロエトキシ酢酸メチルを使用する他、
参考例８と同様にして、目的化合物を６７％の収率で得
た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1595, 17
55, 2970 参考例８と同様にして、蓚酸塩を得た。 融点：１３０−１３２℃（分解）。
ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリ
ド〔５，６−ｃ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸メ
チル １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロベンゾ
〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリド〔５，６−ｃ〕ア
ゼピンと２−クロロエトキシ酢酸メチルを使用する他、
参考例８と同様にして、目的化合物を６７％の収率で得
た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1595, 17
55, 2970 参考例８と同様にして、蓚酸塩を得た。 融点：１３０−１３２℃（分解）。
【００７６】参考例１１，１２及び１５の化合物を用い
て、参考例９と同様にして、参考例１６−１８の化合物
を製造した。
て、参考例９と同様にして、参考例１６−１８の化合物
を製造した。
【００７７】
【参考例１６】２−（８−クロロ−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 収率：９４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1488, 1586, 236
0, 2480, 2840, 2900, 2950蓚酸塩 融点：１６７−１６９℃（分解）
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 収率：９４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1488, 1586, 236
0, 2480, 2840, 2900, 2950蓚酸塩 融点：１６７−１６９℃（分解）
【００７８】
【参考例１７】２−（８−ブロモ−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 収率：定量的 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1426, 1450, 149
0, 1600, 2830, 2940蓚酸塩 融点：１７７−１７８℃（分解）
０，１４ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 収率：定量的 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1426, 1450, 149
0, 1600, 2830, 2940蓚酸塩 融点：１７７−１７８℃（分解）
【００７９】
【参考例１８】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリ
ド〔５，６−ｃ〕−アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 収率：７２％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1500, 160
0, 2460, 2970蓚酸塩 融点：１９７−１９８℃（分解）。
ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリ
ド〔５，６−ｃ〕−アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 収率：７２％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1500, 160
0, 2460, 2970蓚酸塩 融点：１９７−１９８℃（分解）。
【００８０】参考例１３及び１４の化合物を用いて、参
考例１０（ｄ）と同様にして、参考例１９−２０の化合
物を得た。
考例１０（ｄ）と同様にして、参考例１９−２０の化合
物を得た。
【００８１】
【参考例１９】２−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキシ酢酸
エチル 収率：３５％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
50, 2825, 2950, 3010 マススペクトル（m/z)：424(56,M+), 263(100)
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキシ酢酸
エチル 収率：３５％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
50, 2825, 2950, 3010 マススペクトル（m/z)：424(56,M+), 263(100)
【００８２】
【参考例２０】２−｛２−〔２−（１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキ
シ｝エトキシ酢酸エチル 収率：２４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1490, 16
00, 1750, 2820 マススペクトル（m/z)：468(29,M+), 263(100)。
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキ
シ｝エトキシ酢酸エチル 収率：２４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1490, 16
00, 1750, 2820 マススペクトル（m/z)：468(29,M+), 263(100)。
【００８３】参考例１９及び２０の化合物を用いて、参
考例９と同様にして、参考例２１−２２の化合物を得
た。
考例９と同様にして、参考例２１−２２の化合物を得
た。
【００８４】
【参考例２１】２−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキシ酢酸 収率：定量的 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1500, 16
00, 1740, 2460, 2980フマル酸塩 融点：１６９−１７２℃（分解）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキシ酢酸 収率：定量的 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1500, 16
00, 1740, 2460, 2980フマル酸塩 融点：１６９−１７２℃（分解）
【００８５】
【参考例２２】２−｛２−〔２−（１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキ
シ｝エトキシ酢酸 収率：９７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1495, 16
00, 2810, 2960, 3010塩酸塩 融点：１３０−１３３℃（分解）
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕エトキ
シ｝エトキシ酢酸 収率：９７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1495, 16
00, 2810, 2960, 3010塩酸塩 融点：１３０−１３３℃（分解）
【００８６】
【参考例２３】３−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）プロパノール エタノール３０ｍｌ中に１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン１．５ｇ、３−クロロプロパノール０．７
４ｇ、炭酸カリウム２．３２ｇ及びヨウ化ナトリウム
０．１０ｇを加え、２０時間加熱還流した。濾過後、溶
媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、５％エタノール−クロロホルムで
溶出して得られる結晶を酢酸エチルで再結晶して、目的
物１．２８ｇ（収率６９％）を得た。 融点：１２７−１２８℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1448, 1492, 282
1, 2895, 2956, 3194
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）プロパノール エタノール３０ｍｌ中に１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン１．５ｇ、３−クロロプロパノール０．７
４ｇ、炭酸カリウム２．３２ｇ及びヨウ化ナトリウム
０．１０ｇを加え、２０時間加熱還流した。濾過後、溶
媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、５％エタノール−クロロホルムで
溶出して得られる結晶を酢酸エチルで再結晶して、目的
物１．２８ｇ（収率６９％）を得た。 融点：１２７−１２８℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1448, 1492, 282
1, 2895, 2956, 3194
【００８７】
【参考例２４】４−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ブタノール ４−クロロブタノールを使用する他、参考例２３と同様
にして、目的化合物を５１％の収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 2830, 2950 標記化合物の酢酸エチル溶液に、４規定の塩酸の酢酸エ
チル溶液を加え、溶剤を減圧で留去して、塩酸塩を得
た。 融点：２３３−２３５℃（分解）
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ブタノール ４−クロロブタノールを使用する他、参考例２３と同様
にして、目的化合物を５１％の収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 2830, 2950 標記化合物の酢酸エチル溶液に、４規定の塩酸の酢酸エ
チル溶液を加え、溶剤を減圧で留去して、塩酸塩を得
た。 融点：２３３−２３５℃（分解）
【００８８】
【参考例２５】６−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキサノール ６−クロロヘキサノールを使用する他、参考例２３と同
様にして、目的化合物を３４％の収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1440, 1494, 159
0, 2813, 2837, 2944, 3204 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１９２−１９３℃（分解）。
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキサノール ６−クロロヘキサノールを使用する他、参考例２３と同
様にして、目的化合物を３４％の収率で得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1440, 1494, 159
0, 2813, 2837, 2944, 3204 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１９２−１９３℃（分解）。
【００８９】相当するブロモエチルエステルを用いて、
参考例１０（ｂ）と同様にして、参考例２６−２８の化
合物を得た。
参考例１０（ｂ）と同様にして、参考例２６−２８の化
合物を得た。
【００９０】
【参考例２６】エチル ４−（１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ブタノエート 収率：９４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1500, 16
00, 1735, 2840, 2960参考例８と同様にして、フマル酢
酸を得た。 融点：１３９−１４０℃
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ブタノエート 収率：９４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1500, 16
00, 1735, 2840, 2960参考例８と同様にして、フマル酢
酸を得た。 融点：１３９−１４０℃
【００９１】
【参考例２７】エチル ５−（１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ペンタノエート 収率：９７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1730, 2820, 2950 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１６７−１６９℃
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ペンタノエート 収率：９７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1730, 2820, 2950 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１６７−１６９℃
【００９２】
【参考例２８】エチル ６−（１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エキサノエート 収率：９９％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1730, 2800, 2950 参考例８と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１５０−１５２℃。
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エキサノエート 収率：９９％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1730, 2800, 2950 参考例８と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１５０−１５２℃。
【００９３】参考例２６，２７及び２８の化合物を使用
して、参考例９及び参考例２４と同様に反応を行い、参
考例２９−３１の化合物を得た。
して、参考例９及び参考例２４と同様に反応を行い、参
考例２９−３１の化合物を得た。
【００９４】
【参考例２９】４−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ブタン酸 収率：６３％塩酸塩 融点：１８８−１８９℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1447, 1492, 159
5, 1729, 2362, 2949, 2981
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ブタン酸 収率：６３％塩酸塩 融点：１８８−１８９℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1447, 1492, 159
5, 1729, 2362, 2949, 2981
【００９５】
【参考例３０】５−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ペンタン酸 収率：５４％ 融点：２４０−２４３℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1492, 174
4, 2596, 2683, 2939, 3020
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ペンタン酸 収率：５４％ 融点：２４０−２４３℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1492, 174
4, 2596, 2683, 2939, 3020
【００９６】
【参考例３１】６−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキサン酸 収率：定量的 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1500, 16
00, 1720, 2450, 2970塩酸塩 融点：１９３−１９５℃（分解）
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキサン酸 収率：定量的 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1500, 16
00, 1720, 2450, 2970塩酸塩 融点：１９３−１９５℃（分解）
【００９７】
【参考例３２】６−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオキシ酢酸エチル ６−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）ヘキサノール０．４０ｇを窒素気流中でトルエ
ン１０ｍｌに溶解し、５５％水素化ナトリウム０．０６
０ｇを加え、４０℃で２時間撹拌した。氷冷却し、ブロ
モ酢酸メチル０．２２９ｇを添加後、４０℃で４時間撹
拌した。濾過し、母液を濃縮して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）で溶出して、目的の油状物９０ｍｇ
（収率１８％）を得た。 ＮＭＲスペクトル δppm (CDCl3) ：1.26(3H,t), 1.53
-1.72(8H,m), 2.31-2.45(4H,m), 2.94(2H,d,d), 3.26-
3.37(3H,m), 3.56-3.63(2H,m), 4.06-4.25(4H,m),4.82
(1H,d), 6.86(1H,t), 7.01-7.20(8H,m) ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1445, 1490, 15
95, 1745, 2800, 2925
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオキシ酢酸エチル ６−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）ヘキサノール０．４０ｇを窒素気流中でトルエ
ン１０ｍｌに溶解し、５５％水素化ナトリウム０．０６
０ｇを加え、４０℃で２時間撹拌した。氷冷却し、ブロ
モ酢酸メチル０．２２９ｇを添加後、４０℃で４時間撹
拌した。濾過し、母液を濃縮して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）で溶出して、目的の油状物９０ｍｇ
（収率１８％）を得た。 ＮＭＲスペクトル δppm (CDCl3) ：1.26(3H,t), 1.53
-1.72(8H,m), 2.31-2.45(4H,m), 2.94(2H,d,d), 3.26-
3.37(3H,m), 3.56-3.63(2H,m), 4.06-4.25(4H,m),4.82
(1H,d), 6.86(1H,t), 7.01-7.20(8H,m) ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1445, 1490, 15
95, 1745, 2800, 2925
【００９８】
【参考例３３】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸アミド ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸０．３５８ｇとトリエチルアミン
０．１１ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに加え、クロ
ルギ酸エチル０．１１ｇのテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）溶液を氷冷下滴下し、３０分間撹拌した。氷冷下２
８％アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で３０
分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、濃
縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、５％メタノール−ジクロロメタン溶液で
溶出して、目的物０．２９ｇ（収率８２％）を得た。 融点：６５−６８℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1450, 1492, 168
4, 2814, 2942, 3100,3276。
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸アミド ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸０．３５８ｇとトリエチルアミン
０．１１ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに加え、クロ
ルギ酸エチル０．１１ｇのテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）溶液を氷冷下滴下し、３０分間撹拌した。氷冷下２
８％アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で３０
分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、濃
縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、５％メタノール−ジクロロメタン溶液で
溶出して、目的物０．２９ｇ（収率８２％）を得た。 融点：６５−６８℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1450, 1492, 168
4, 2814, 2942, 3100,3276。
【００９９】相当するアミンを用いて、参考例３３と同
様に反応させ、参考例３４〜３６の化合物を得た。
様に反応させ、参考例３４〜３６の化合物を得た。
【０１００】
【参考例３４】α−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド 収率：７９％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1645, 2820, 2950,3005 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：８０−８２℃（分解）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド 収率：７９％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1645, 2820, 2950,3005 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：８０−８２℃（分解）
【０１０１】
【参考例３５】α−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−Ｎ−フェニ
ルアセトアミド 収率：７４％ 融点：１３２−１３３℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1445, 1490, 15
30, 1600, 1680, 2820,2950, 3400
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−Ｎ−フェニ
ルアセトアミド 収率：７４％ 融点：１３２−１３３℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1445, 1490, 15
30, 1600, 1680, 2820,2950, 3400
【０１０２】
【参考例３６】Ｎ−ベンジル−α−〔２−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エト
キシ〕アセトアミド 収率：７４％ 融点：９２−９３℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：１４５３， １４
９１， １５１６， １６７６， ２８１３， ２９３
８
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エト
キシ〕アセトアミド 収率：７４％ 融点：９２−９３℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：１４５３， １４
９１， １５１６， １６７６， ２８１３， ２９３
８
【０１０３】
【参考例３７】Ｎ−シクロヘキシル−２−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸アミド ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸０．３５８ｇ、シクロヘキシルア
ミン０．１ｇ及びトリエチルアミン０．１１ｇをテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ中に加え、ジエチルシアノホスホ
ネート０．１７ｇを氷冷下滴下した後、室温で５時間撹
拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、１０％エタノール−酢酸エチルで溶出して、目的
物０．４ｇ（収率９１％）を得た。 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１１０−１１２℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1449, 1493, 15
37, 1663, 2853, 2931,3258。
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸アミド ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸０．３５８ｇ、シクロヘキシルア
ミン０．１ｇ及びトリエチルアミン０．１１ｇをテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ中に加え、ジエチルシアノホスホ
ネート０．１７ｇを氷冷下滴下した後、室温で５時間撹
拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、１０％エタノール−酢酸エチルで溶出して、目的
物０．４ｇ（収率９１％）を得た。 参考例２４と同様にして、塩酸塩を得た。 融点：１１０−１１２℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1449, 1493, 15
37, 1663, 2853, 2931,3258。
【０１０４】相当するアミンを用いて、参考例３７及び
参考例２４と同様にして、参考例３８−４６の実施例の
化合物を得た。
参考例２４と同様にして、参考例３８−４６の実施例の
化合物を得た。
【０１０５】
【参考例３８】α−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミド 収率：６１％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1500, 16
45, 2845, 2900, 2980,3020塩酸塩 融点：８２−８４℃
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミド 収率：６１％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1500, 16
45, 2845, 2900, 2980,3020塩酸塩 融点：８２−８４℃
【０１０６】
【参考例３９】Ｎ−ｔ−ブチル−α−〔２−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エト
キシ〕アセトアミド 収率：５３％ 融点：１１５−１１６℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1449, 1491, 152
3, 1673, 2804, 2951, 2969, 3401
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エト
キシ〕アセトアミド 収率：５３％ 融点：１１５−１１６℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1449, 1491, 152
3, 1673, 2804, 2951, 2969, 3401
【０１０７】
【参考例４０】Ｎ−シクロプロピル−α−〔２−（１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８３％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1670, 1720, 2830,3000, 3440
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８３％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1670, 1720, 2830,3000, 3440
【０１０８】
【参考例４１】Ｎ−シクロブチル−α−〔２−（１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８８％ 融点：１１３−１１５℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1491, 150
8, 1651, 2806, 2947, 3246
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８８％ 融点：１１３−１１５℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1491, 150
8, 1651, 2806, 2947, 3246
【０１０９】
【参考例４２】Ｎ−シクロペンチル−α−〔２−（１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８８％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
30, 1600, 1665, 2825,2960, 3220塩酸塩 融点：１２４−１２７℃（分解）
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８８％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
30, 1600, 1665, 2825,2960, 3220塩酸塩 融点：１２４−１２７℃（分解）
【０１１０】
【参考例４３】Ｎ−シクロヘプチル−α−〔２−（１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収 率：定量的 融点：９７−９９℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
30, 1600, 1665, 2860,2945, 3330
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ〕アセトアミド 収 率：定量的 融点：９７−９９℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
30, 1600, 1665, 2860,2945, 3330
【０１１１】
【参考例４４】４−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシアセチル〕モル
ホリン収率：８４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1640, 1730, 2820,2860塩酸塩 融点：１１０−１１２℃（分解）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシアセチル〕モル
ホリン収率：８４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 1640, 1730, 2820,2860塩酸塩 融点：１１０−１１２℃（分解）
【０１１２】
【参考例４５】Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−α
−〔２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン
−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
30, 1600, 1670, 2840,2960, 3430２塩酸塩 融点：１３３−１３５℃（分解）
−〔２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン
−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率：８４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
30, 1600, 1670, 2840,2960, 3430２塩酸塩 融点：１３３−１３５℃（分解）
【０１１３】
【参考例４６】Ｎ−〔２−（４−ｐ，ｐ′−ジフルオロ
ベンツヒドリルピペラジン−１−イル）エチル〕−α−
〔２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−
２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率：９３％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
05, 1605, 1665, 2820,2950, 3410３塩酸塩 融点：１７６−１７８℃（分解）
ベンツヒドリルピペラジン−１−イル）エチル〕−α−
〔２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−
２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率：９３％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 15
05, 1605, 1665, 2820,2950, 3410３塩酸塩 融点：１７６−１７８℃（分解）
【０１１４】
【参考例４７】２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン エタノール２ｍｌ中に１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン１ｇを溶解し、氷冷下でグリシドール０．
４１ｇの水０．９ｍｌ混合液を加えた。室温で５時間撹
拌後、濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−エタノール（１
０：１）で溶出して目的物の無色泡状物０．７２ｇ（５
６％）を得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：１４５５， １
５００， １６０５， １７４０， ２８５０， ２９
８０，３０４０ また、参考例２４と同様にして、目的物の塩酸塩を得
た。 融点：２０５−２０７℃（分解）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン エタノール２ｍｌ中に１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン１ｇを溶解し、氷冷下でグリシドール０．
４１ｇの水０．９ｍｌ混合液を加えた。室温で５時間撹
拌後、濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−エタノール（１
０：１）で溶出して目的物の無色泡状物０．７２ｇ（５
６％）を得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：１４５５， １
５００， １６０５， １７４０， ２８５０， ２９
８０，３０４０ また、参考例２４と同様にして、目的物の塩酸塩を得
た。 融点：２０５−２０７℃（分解）
【０１１５】
【参考例４８】２−（３−クロル−２−ヒドロキシプロ
ピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン エタノール４．５ｍｌに１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン１．５ｇを加え、氷冷下、さらにエピクロ
ルヒドリン０．８３２ｇを加えた。室温で５時間撹拌
後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
しヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、目的物の
無色泡状物１．５６ｇ（収率７６％）を得た。 ＩＲスペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：1498, 1600, 3200 ＮＭＲスペクトル（CDCl3)δppm ：2.30〜3.20(5H,m),
3.20〜3.50(3H,m), 3.50〜3.70(2H,d), 3.78〜4.25(2H,
m), 4.82(1H,d), 6.70〜7.40(9H,m)
ピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン エタノール４．５ｍｌに１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン１．５ｇを加え、氷冷下、さらにエピクロ
ルヒドリン０．８３２ｇを加えた。室温で５時間撹拌
後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
しヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、目的物の
無色泡状物１．５６ｇ（収率７６％）を得た。 ＩＲスペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：1498, 1600, 3200 ＮＭＲスペクトル（CDCl3)δppm ：2.30〜3.20(5H,m),
3.20〜3.50(3H,m), 3.50〜3.70(2H,d), 3.78〜4.25(2H,
m), 4.82(1H,d), 6.70〜7.40(9H,m)
【０１１６】
【参考例４９】２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ
プロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ン ４−メチル−２−ペンタノン１０ｍｌ中に２−（３−ク
ロル−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン０．５ｇ、炭酸ナトリウム２．
７ｇ、ヨウ化ナトリウム０．０１４ｇ及びモルホリン
０．２５４ｇを加え２時間加熱還流した。濾過し、母液
を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して目的物の無色
泡状物０．５０ｇ（収率８７％）を得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (Nujol)：1454, 1491, 28
53, 2951, 3400 また、参考例２４と同様にして、目的物の塩酸塩を得
た。 融点：２２３−２２６℃（分解）。
プロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ン ４−メチル−２−ペンタノン１０ｍｌ中に２−（３−ク
ロル−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン０．５ｇ、炭酸ナトリウム２．
７ｇ、ヨウ化ナトリウム０．０１４ｇ及びモルホリン
０．２５４ｇを加え２時間加熱還流した。濾過し、母液
を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して目的物の無色
泡状物０．５０ｇ（収率８７％）を得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (Nujol)：1454, 1491, 28
53, 2951, 3400 また、参考例２４と同様にして、目的物の塩酸塩を得
た。 融点：２２３−２２６℃（分解）。
【０１１７】相当するアミンを用いて、参考例４９次い
で参考例８若しくは参考例２４と同様に反応を行い、参
考例５０−５３の化合物を得た。
で参考例８若しくは参考例２４と同様に反応を行い、参
考例５０−５３の化合物を得た。
【０１１８】
【参考例５０】２−〔３−（４−ｐ−クロロベンツヒド
リルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン 収率：９９％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1495, 16
00, 2830, 2950, 3400塩酸塩 融点：２１３−２１５℃（分解）
リルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン 収率：９９％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1455, 1495, 16
00, 2830, 2950, 3400塩酸塩 融点：２１３−２１５℃（分解）
【０１１９】
【参考例５１】２−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキ
シルアミノプロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン 収率：８７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 2850, 2940, 3400マレイン酸塩 融点：１９５−１９７℃（分解）
シルアミノプロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン 収率：８７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 2850, 2940, 3400マレイン酸塩 融点：１９５−１９７℃（分解）
【０１２０】
【参考例５２】２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン収率：６４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 2830, 2960, 3350マレイン酸塩 融点：１７１−１７３℃
ロキシプロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン収率：６４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1450, 1495, 16
00, 2830, 2960, 3350マレイン酸塩 融点：１７１−１７３℃
【０１２１】
【参考例５３】２−（２−ヒドロキシ−３−フェニルア
ミノプロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ア
ゼピン 収率：６９％塩酸塩 融点：２２３−２２６℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1493, 160
3, 2608, 2712, 2969, 3319
ミノプロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ア
ゼピン 収率：６９％塩酸塩 融点：２２３−２２６℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1445, 1493, 160
3, 2608, 2712, 2969, 3319
【０１２２】
【参考例５４】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸０．５ｇを２％エタノール含有ク
ロロホルム１０ｍｌに加え、氷冷下クロル炭酸エチル
０．１１ｇを追加し１時間撹拌した。水洗し溶媒留去し
て得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し酢酸エチルで溶出して、無色液体として０．２５ｇ得
た。生成物は参考例８で合成した化合物とＩＲスペクト
ルが一致した。参考例２４と同様にして、目的物の塩酸
塩を合成した。 融点：１７０−１７１℃。
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル ２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸０．５ｇを２％エタノール含有ク
ロロホルム１０ｍｌに加え、氷冷下クロル炭酸エチル
０．１１ｇを追加し１時間撹拌した。水洗し溶媒留去し
て得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し酢酸エチルで溶出して、無色液体として０．２５ｇ得
た。生成物は参考例８で合成した化合物とＩＲスペクト
ルが一致した。参考例２４と同様にして、目的物の塩酸
塩を合成した。 融点：１７０−１７１℃。
【０１２３】相当するクロロエトキシ化合物を用いて、
参考例１５と同様に反応して、参考例５５−５６の化合
物を得た。
参考例１５と同様に反応して、参考例５５−５６の化合
物を得た。
【０１２４】
【参考例５５】２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリド〔５，６−
ｃ〕アゼピン 収率：８４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1440, 1590, 17
30, 2820, 2870, 2950,3300塩酸塩 融点：１３２−１３５℃（分解）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリド〔５，６−
ｃ〕アゼピン 収率：８４％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1440, 1590, 17
30, 2820, 2870, 2950,3300塩酸塩 融点：１３２−１３５℃（分解）
【０１２５】
【参考例５６】２−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシ〕エチル｝−１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕ピリド〔５，６−ｃ〕アゼピン・２塩酸塩 収率：定量的 融点：１０２−１０４℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1440, 1590, 17
05, 2870, 2950, 3450
キシ）エトキシ〕エチル｝−１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕ピリド〔５，６−ｃ〕アゼピン・２塩酸塩 収率：定量的 融点：１０２−１０４℃（分解） ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1440, 1590, 17
05, 2870, 2950, 3450
【０１２６】
【参考例５７】３−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）プロピルカルバメート 塩化メチレン２０ｍｌ中に３−（１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）プロパノール４０
０ｍｇを溶解し、氷冷下でトリクロロアセチルイソシア
ネート０．２ｍｌを加えた。室温で２時間撹拌後、濃縮
し、得られる残留物をメタノール２２ｍｌに溶解しシリ
カゲル９．０ｇを加えて室温で１５時間撹拌した。セラ
イト濾過後、濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得ら
れる結晶を酢酸エチルで再結晶して、目的物２６０ｍｇ
（収率５９％）を得た。 融点：１６０−１６１℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：１６３８， １７
２２， ３１１９， ３３１３
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）プロピルカルバメート 塩化メチレン２０ｍｌ中に３−（１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）プロパノール４０
０ｍｇを溶解し、氷冷下でトリクロロアセチルイソシア
ネート０．２ｍｌを加えた。室温で２時間撹拌後、濃縮
し、得られる残留物をメタノール２２ｍｌに溶解しシリ
カゲル９．０ｇを加えて室温で１５時間撹拌した。セラ
イト濾過後、濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得ら
れる結晶を酢酸エチルで再結晶して、目的物２６０ｍｇ
（収率５９％）を得た。 融点：１６０−１６１℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：１６３８， １７
２２， ３１１９， ３３１３
【０１２７】
【参考例５８】２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エチル カルバメート 相当するアルコールを用いて、参考例５７と同様に反応
して、目的物を収率６２％で得た。 融点：１８２−１８４℃（分解） ＩＲスペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＫＢｒ）：16
11, 1695, 1723, 3278, 3396。
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）エチル カルバメート 相当するアルコールを用いて、参考例５７と同様に反応
して、目的物を収率６２％で得た。 融点：１８２−１８４℃（分解） ＩＲスペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＫＢｒ）：16
11, 1695, 1723, 3278, 3396。
【０１２８】相当するクロロエステルを用い、参考例８
と同様にして、参考例５９−６４の化合物を得た。
と同様にして、参考例５９−６４の化合物を得た。
【０１２９】
【参考例５９】３−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）プロポキシ酢酸エチル 収率：４６％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
55, 2830, 2970蓚酸塩 融点：１０２−１０４℃
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）プロポキシ酢酸エチル 収率：４６％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
55, 2830, 2970蓚酸塩 融点：１０２−１０４℃
【０１３０】
【参考例６０】４−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ブトキシ酢酸エチル 収率：５０％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1500, 1600, 17
50, 2840, 2960蓚酸塩 融点：１５７−１６０℃
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ブトキシ酢酸エチル 収率：５０％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1500, 1600, 17
50, 2840, 2960蓚酸塩 融点：１５７−１６０℃
【０１３１】
【参考例６１】６−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオキシ酢酸メチル 収率：７２％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
50, 2830, 2950蓚酸塩 融点：１４０−１４１℃
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオキシ酢酸メチル 収率：７２％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
50, 2830, 2950蓚酸塩 融点：１４０−１４１℃
【０１３２】
【参考例６２】６−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオキシ酢酸エチル 収率：７５％蓚酸塩 融点：１１５−１２０℃
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオキシ酢酸エチル 収率：７５％蓚酸塩 融点：１１５−１２０℃
【０１３３】
【参考例６３】２−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕プロピオン酸
エチル 収率：７７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
40, 2840, 2960蓚酸塩 融点：１６０−１６２℃（分解）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕プロピオン酸
エチル 収率：７７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
40, 2840, 2960蓚酸塩 融点：１６０−１６２℃（分解）
【０１３４】
【参考例６４】２−〔２−（１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕ブタン酸エチ
ル 収率：６８％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：１４９５， １
７５０， ２８３０， ２９５０蓚酸塩 融点：１６０−１６２℃（分解）
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，
２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕ブタン酸エチ
ル 収率：６８％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：１４９５， １
７５０， ２８３０， ２９５０蓚酸塩 融点：１６０−１６２℃（分解）
【０１３５】
【参考例６５】（Ｓ）−２−〔２−（１，２，３，４，
１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジ
ノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エ
チル （Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン３
２．４８ｇ、２−クロルエトキシ酢酸エチル２２．７
ｇ、炭酸ナトリウム４８．９ｇ及びヨウ化ナトリウム
０．７９ｇを４−メチル−２−ペンタノン３４０ｍｌ中
に加え、１６時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去し
て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出して目
的物の淡黄色液体４４．８５（収率９１％）を得た。 ＩＲスペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：1495, 1600, 1750, 2820, 2950 〔α〕D 25＋２７５°（Ｃ＝１．０，メタノール）
１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジ
ノ〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸エ
チル （Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン３
２．４８ｇ、２−クロルエトキシ酢酸エチル２２．７
ｇ、炭酸ナトリウム４８．９ｇ及びヨウ化ナトリウム
０．７９ｇを４−メチル−２−ペンタノン３４０ｍｌ中
に加え、１６時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去し
て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出して目
的物の淡黄色液体４４．８５（収率９１％）を得た。 ＩＲスペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３）：1495, 1600, 1750, 2820, 2950 〔α〕D 25＋２７５°（Ｃ＝１．０，メタノール）
【０１３６】
【参考例６６】（Ｓ）−２−（１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 （Ｓ）−２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼ
ピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル４４．８５ｇをエ
タノール４５０ｍｌに溶解し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液６５ｍｌと水２００ｍｌとを加え、室温で２時間
撹拌した。濃塩酸を加え、ｐＨ４に調整し、濃縮した。
析出する結晶を濾取し、水から再結晶して目的物の１水
和物３９．２０ｇ（収率９０％）を得た。 融点：１０５−１０８℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1446, 1492, 159
8, 1633, 3404, 3449 〔α〕D 25＋３２５°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）塩酸塩 目的化合物をエタノールに溶解し、１０％塩酸−エタノ
ールを加え、減圧濃縮し、得られた残留物を水から再結
晶して目的化合物の塩酸塩を得た。 融点：２１０−２１２℃ 〔α〕D 25＋２３０°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）フマル酸塩 目的化合物をエタノールに溶解し、等モルのフマル酸の
エタノール溶液を加え、減圧濃縮後、酢酸エチルを加え
て、目的物の１／２フマル酸塩を得た。 融点：１６１−１６３℃ 〔α〕D 25＋２６５°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）。
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢酸 （Ｓ）−２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼ
ピン−２−イル）エトキシ酢酸エチル４４．８５ｇをエ
タノール４５０ｍｌに溶解し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液６５ｍｌと水２００ｍｌとを加え、室温で２時間
撹拌した。濃塩酸を加え、ｐＨ４に調整し、濃縮した。
析出する結晶を濾取し、水から再結晶して目的物の１水
和物３９．２０ｇ（収率９０％）を得た。 融点：１０５−１０８℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1446, 1492, 159
8, 1633, 3404, 3449 〔α〕D 25＋３２５°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）塩酸塩 目的化合物をエタノールに溶解し、１０％塩酸−エタノ
ールを加え、減圧濃縮し、得られた残留物を水から再結
晶して目的化合物の塩酸塩を得た。 融点：２１０−２１２℃ 〔α〕D 25＋２３０°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）フマル酸塩 目的化合物をエタノールに溶解し、等モルのフマル酸の
エタノール溶液を加え、減圧濃縮後、酢酸エチルを加え
て、目的物の１／２フマル酸塩を得た。 融点：１６１−１６３℃ 〔α〕D 25＋２６５°（Ｃ＝１．０，ジメチルホルムア
ミド）。
【０１３７】相当するブロモエチルエステルを用いて、
参考例６５次いで参考例２４と同様にして、参考例６７
−６８の化合物を得た。
参考例６５次いで参考例２４と同様にして、参考例６７
−６８の化合物を得た。
【０１３８】
【参考例６７】（Ｓ）−４−（１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ブタン酸エチル 収率：９７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1680, 17
30, 2830, 2960 〔α〕D 25＋３０１°（Ｃ＝１．０，メタノール）フマル酸塩 融点：１３９−１４１℃ 〔α〕D 25＋２１５°（Ｃ＝１．０，メタノール）
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ブタン酸エチル 収率：９７％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1680, 17
30, 2830, 2960 〔α〕D 25＋３０１°（Ｃ＝１．０，メタノール）フマル酸塩 融点：１３９−１４１℃ 〔α〕D 25＋２１５°（Ｃ＝１．０，メタノール）
【０１３９】
【参考例６８】（Ｓ）−６−（１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキサン酸エチル 収率：９８％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
30, 2840, 2955 〔α〕D 25＋２８４°（Ｃ＝１．０，メタノール）
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン−２−イル）ヘキサン酸エチル 収率：９８％ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1495, 1600, 17
30, 2840, 2955 〔α〕D 25＋２８４°（Ｃ＝１．０，メタノール）
【０１４０】
【参考例６９】（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン ６９（ａ） エチル （Ｓ）−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン−２−イル）カルボキシレート クロルギ酸エチル６．８ｇを、トルエン５０ｍｌに加
え、８０℃に加温し、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ〔ｃ，ｆ〕
ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン５．５２ｇのトルエン
３０ｍｌ溶液を１０分間で滴下した。３時間加熱還流
後、析出物を濾去し、濾液を水洗した。濾液から溶媒を
留去して、目的物を淡黄色油状物として、６．５７ｇ
（収率９８％）得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1240, 1435, 14
95, 1600, 1690, 3010 〔α〕D 25−２８６°（Ｃ＝１．０，メタノール）６９（ｂ） （Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン エチル （Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ア
ゼピン−２−イル）カルボキシレート６．５４ｇに、エ
チレングリコール８５ｍｌと水酸化カリウム１０．２ｇ
を含む水溶液３４ｍｌを加え、１６時間加熱還流した。
氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、溶剤を留去して、
目的物を無色結晶として、４．７１ｇ（収率９３％）を
得た。 融点：１２２−１２４℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1489, 2791, 289
9, 3191 〔α〕D 25＋４８８°（Ｃ＝１．０，メタノール）
−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン ６９（ａ） エチル （Ｓ）−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン−２−イル）カルボキシレート クロルギ酸エチル６．８ｇを、トルエン５０ｍｌに加
え、８０℃に加温し、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ〔ｃ，ｆ〕
ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン５．５２ｇのトルエン
３０ｍｌ溶液を１０分間で滴下した。３時間加熱還流
後、析出物を濾去し、濾液を水洗した。濾液から溶媒を
留去して、目的物を淡黄色油状物として、６．５７ｇ
（収率９８％）得た。 ＩＲスペクトル νmax cm-1 (CHCl3)：1240, 1435, 14
95, 1600, 1690, 3010 〔α〕D 25−２８６°（Ｃ＝１．０，メタノール）６９（ｂ） （Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン エチル （Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ア
ゼピン−２−イル）カルボキシレート６．５４ｇに、エ
チレングリコール８５ｍｌと水酸化カリウム１０．２ｇ
を含む水溶液３４ｍｌを加え、１６時間加熱還流した。
氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、溶剤を留去して、
目的物を無色結晶として、４．７１ｇ（収率９３％）を
得た。 融点：１２２−１２４℃ ＩＲスペクトル νmax cm-1 (KBr)：1489, 2791, 289
9, 3191 〔α〕D 25＋４８８°（Ｃ＝１．０，メタノール）
【０１４１】
【試験例１】ラットの受身皮膚アナフィラキシー(PCA)
抑制効果 I.Mota [Immunoligy, ７，681-699(1964)]の方法に従
い、卵白アルブミンに対するラットの抗血清（PCA 力価
２５６倍）を作成し、これを生理食塩水で４倍に希釈
し、各群４匹の雄性ＳＤラット（５週令）背部皮内に
０．０５ml注射して感作した。４８時間後に本発明化合
物を、０．５％トラガント水溶液に懸濁して経口投与
し、投与６０分後に０．４％卵白アルブミンと 1．０％
のエバンスブルーを含む生理食塩水混合液５ml／kg体重
を尾静脈より注射し、３０分後にラットを炭酸ガスを用
いて致死に至らしめ、背部皮内に漏出したエバンスブル
ーを、Harada等の方法［J.Pharm.Phamac. 23, 218-219
(1971)]で測定した。本発明化合物を含まない対照群の
平均色素漏出量と比較して、抑制率を計算した。抑制率
は次の計算式により算出した。
抑制効果 I.Mota [Immunoligy, ７，681-699(1964)]の方法に従
い、卵白アルブミンに対するラットの抗血清（PCA 力価
２５６倍）を作成し、これを生理食塩水で４倍に希釈
し、各群４匹の雄性ＳＤラット（５週令）背部皮内に
０．０５ml注射して感作した。４８時間後に本発明化合
物を、０．５％トラガント水溶液に懸濁して経口投与
し、投与６０分後に０．４％卵白アルブミンと 1．０％
のエバンスブルーを含む生理食塩水混合液５ml／kg体重
を尾静脈より注射し、３０分後にラットを炭酸ガスを用
いて致死に至らしめ、背部皮内に漏出したエバンスブル
ーを、Harada等の方法［J.Pharm.Phamac. 23, 218-219
(1971)]で測定した。本発明化合物を含まない対照群の
平均色素漏出量と比較して、抑制率を計算した。抑制率
は次の計算式により算出した。
【０１４２】抑制率（％）＝（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：対照群の漏出色素量 Ｂ：検体投与群の漏出色素量
【０１４３】
【表２】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 塩 投与量（経口，mg/kg ） 抑制率（％） ──────────────────────────────────── 実施例４ 水和物 ０．４ ５８ ０．０５ ４５ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物Ｄ −−− ３．１ ３０ 化合物Ｆ −−− ３．１ ５２ 化合物Ｇ* Ｎａ ３．１ ２８ ──────────────────────────────────── ＊）１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ
−ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−２−イル酢酸・ナトリウム
−ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−２−イル酢酸・ナトリウム
【０１４４】
【試験例２】モルモットの抗原吸入時の気道収縮に対す
る効果 H.R.Morris[Br.J.Pharmac., 67, 179-184(1979)]の方法
により、アレルギー性喘息モデルを作成した。ハートレ
イ系雄性モルモット（体重４００−５００ｇ）の皮下及
び腹腔内に、生理食塩水にとかした卵白アルブミン（Si
gma 社、grade ５）５０mg/ml 溶液を０．５mlずつ一群
５匹に注射し、７０日後再び先と同量の卵白アルブミン
で追加免疫を施し、更に８日後に実験に用いた。能動的
に感作したモルモットは実験前日に絶食を行ない、抗原
水溶液（１０mg/ml)を噴霧投与すると、６分以内に気道
収縮による呼吸困難の痙攣症状（喘息症状）が発現し
た。被検薬物を経口投与し、６０分後に抗原吸収し、６
分間に喘息症状を発現しないモルモットを有効と判定
し、有効率を求め、表示した。
る効果 H.R.Morris[Br.J.Pharmac., 67, 179-184(1979)]の方法
により、アレルギー性喘息モデルを作成した。ハートレ
イ系雄性モルモット（体重４００−５００ｇ）の皮下及
び腹腔内に、生理食塩水にとかした卵白アルブミン（Si
gma 社、grade ５）５０mg/ml 溶液を０．５mlずつ一群
５匹に注射し、７０日後再び先と同量の卵白アルブミン
で追加免疫を施し、更に８日後に実験に用いた。能動的
に感作したモルモットは実験前日に絶食を行ない、抗原
水溶液（１０mg/ml)を噴霧投与すると、６分以内に気道
収縮による呼吸困難の痙攣症状（喘息症状）が発現し
た。被検薬物を経口投与し、６０分後に抗原吸収し、６
分間に喘息症状を発現しないモルモットを有効と判定
し、有効率を求め、表示した。
【０１４５】
【表３】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 塩 投与量（経口，mg/kg ） 抑制率（％） ──────────────────────────────────── 実施例４ 水和物 ０．１ ６０ ────────────────────────────────────
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯塚 義夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 山口 武 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔上記式中、 Ｒ1 は、式−Ａ−ＣＯＯＲ4 を有する基（式中、 Ａは、酸素原子で中断されていてもよいＣ3 −Ｃ7 アル
キレン基を示し、 Ｒ4 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、アリール基
又はアラルキル基を示す。）を示す。〕を有する光学活
性なカルボン酸アミド誘導体またはその薬理上許容され
る塩。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物を有効成分として
含有することを特徴とする抗アレルギー剤。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物を有効成分として
含有することを特徴とする抗喘息薬。 - 【請求項４】請求項１に記載の化合物を有効成分とし、
他の異性体を含有しない抗アレルギー剤。 - 【請求項５】請求項１に記載の化合物を有効成分とし、
他の異性体を含有しない抗喘息薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5181199A JP2892574B2 (ja) | 1990-10-04 | 1993-07-22 | 光学活性なヘテロ四環系化合物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26723190A JPH0819130B2 (ja) | 1989-10-05 | 1990-10-04 | ヘテロ四環系化合物 |
| JP5181199A JP2892574B2 (ja) | 1990-10-04 | 1993-07-22 | 光学活性なヘテロ四環系化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26723190A Division JPH0819130B2 (ja) | 1989-10-05 | 1990-10-04 | ヘテロ四環系化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157533A true JPH06157533A (ja) | 1994-06-03 |
| JP2892574B2 JP2892574B2 (ja) | 1999-05-17 |
Family
ID=26500470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5181199A Expired - Fee Related JP2892574B2 (ja) | 1990-10-04 | 1993-07-22 | 光学活性なヘテロ四環系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2892574B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1017695A1 (en) * | 1997-09-26 | 2000-07-12 | Monash University | Resolution of optically-active compounds |
-
1993
- 1993-07-22 JP JP5181199A patent/JP2892574B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1017695A1 (en) * | 1997-09-26 | 2000-07-12 | Monash University | Resolution of optically-active compounds |
| EP1017695A4 (en) * | 1997-09-26 | 2002-01-16 | Univ Monash | RESOLUTION OF OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2892574B2 (ja) | 1999-05-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |