JPH06153978A - 解毒薬としての単クローン抗体 - Google Patents
解毒薬としての単クローン抗体Info
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- JPH06153978A JPH06153978A JP4051572A JP5157292A JPH06153978A JP H06153978 A JPH06153978 A JP H06153978A JP 4051572 A JP4051572 A JP 4051572A JP 5157292 A JP5157292 A JP 5157292A JP H06153978 A JPH06153978 A JP H06153978A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明はアントラサイクリン抗生物質による
毒物の解毒作用がすぐれ、しかもアントラサイクリン抗
生物質の治療効果を減少させることのない物質並びに薬
剤を提供することを目的とする。 【構成】 抗アントラサイクリン抗生物質単クローン抗
体及びアントラサイクリン抗生物質と上記単クローン抗
体を含む医薬組成物。
毒物の解毒作用がすぐれ、しかもアントラサイクリン抗
生物質の治療効果を減少させることのない物質並びに薬
剤を提供することを目的とする。 【構成】 抗アントラサイクリン抗生物質単クローン抗
体及びアントラサイクリン抗生物質と上記単クローン抗
体を含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アントラサイクリン抗
生物質薬剤の解毒薬としての抗アントラサイクリン抗生
物質単クローン抗体（MAb）に関する。
生物質薬剤の解毒薬としての抗アントラサイクリン抗生
物質単クローン抗体（MAb）に関する。
【０００２】
【従来の技術】アントラサイクリン抗生物質は、抗腫瘍
活性を有し、広く研究されている化合物類である。特
に、ドキソルビシン（DXR）は、抗腫瘍化学療法のプロ
トコールに長い間使用されてきた。アントラサイクリン
抗生物質の臨床的有用性は、心筋障害、骨髄抑制、胃腸
管粘膜炎、それに、注射部位に薬物のもれが存在する場
合の局所組織壊死といったような重い副作用のために限
られている。アントラサイクリン抗生物質の抗腫瘍活性
が実質的に影響を受けない状態に保持しながら、その毒
性を減少させる努力が種々試みられてきた。この目的の
ために、次の２つの主要なアプローチがなされてきた：
(a)DXR類似体および誘導体の合成；(b)ビタミンＥ，ユ
ビキノン、キレート薬等のアントラサイクリン抗生物質
の毒性効果の原因をなすとされる因子と干渉するように
考えられている物質との結合。この課題は、これまでの
ところ満足のいく回答は得られていない。
活性を有し、広く研究されている化合物類である。特
に、ドキソルビシン（DXR）は、抗腫瘍化学療法のプロ
トコールに長い間使用されてきた。アントラサイクリン
抗生物質の臨床的有用性は、心筋障害、骨髄抑制、胃腸
管粘膜炎、それに、注射部位に薬物のもれが存在する場
合の局所組織壊死といったような重い副作用のために限
られている。アントラサイクリン抗生物質の抗腫瘍活性
が実質的に影響を受けない状態に保持しながら、その毒
性を減少させる努力が種々試みられてきた。この目的の
ために、次の２つの主要なアプローチがなされてきた：
(a)DXR類似体および誘導体の合成；(b)ビタミンＥ，ユ
ビキノン、キレート薬等のアントラサイクリン抗生物質
の毒性効果の原因をなすとされる因子と干渉するように
考えられている物質との結合。この課題は、これまでの
ところ満足のいく回答は得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】さて、おどろくべきこ
とにMAbs抗アントラサイクリンはアントラサイクリン抗
生物質の抗腫瘍効能を実質的に保持しながら、その毒性
を減少させうることが見出された。実際に、腫瘍細胞あ
るいは組織におけるよりも、正常な細胞あるいは組織に
おける方が、単クローン抗体の解毒効果がより高いこと
が、イン ビトロテストでも、イン ビボ テストでも実
証された。このことは、ジゴキシンに対する抗薬物MAbs
のような抗薬物MAbsの解毒活性に関する以前の報告は組
織特異性も臓器特異性も実証しなかったから、特におど
ろくべきことである（Hunterら、J.Immunol., 129, 116
5-1172, 1982）それらの場合においては、解毒はジゴキ
シンの不活性化に帰せられた。抗DXR多クローン性抗体
に関する以前の研究（Chien ら、Immunochemistry,12,
291-29, 1975; Savaray ら Res. Comm. Chem. Pathol.
Pharmacal., 29,549-559, 1980およびProc. AACR-ASCO,
21, Abst. 1020, p. 254, 1980）はDXRの心臓毒性に対
する拮抗性質を実証したが、しかし選択的効果は報告さ
れなかった。
とにMAbs抗アントラサイクリンはアントラサイクリン抗
生物質の抗腫瘍効能を実質的に保持しながら、その毒性
を減少させうることが見出された。実際に、腫瘍細胞あ
るいは組織におけるよりも、正常な細胞あるいは組織に
おける方が、単クローン抗体の解毒効果がより高いこと
が、イン ビトロテストでも、イン ビボ テストでも実
証された。このことは、ジゴキシンに対する抗薬物MAbs
のような抗薬物MAbsの解毒活性に関する以前の報告は組
織特異性も臓器特異性も実証しなかったから、特におど
ろくべきことである（Hunterら、J.Immunol., 129, 116
5-1172, 1982）それらの場合においては、解毒はジゴキ
シンの不活性化に帰せられた。抗DXR多クローン性抗体
に関する以前の研究（Chien ら、Immunochemistry,12,
291-29, 1975; Savaray ら Res. Comm. Chem. Pathol.
Pharmacal., 29,549-559, 1980およびProc. AACR-ASCO,
21, Abst. 1020, p. 254, 1980）はDXRの心臓毒性に対
する拮抗性質を実証したが、しかし選択的効果は報告さ
れなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明に依拠すれば、19
90年12月１日にNo.90011003としてECACCにおいて寄託さ
れていたハイブリドーマから、EP-A0316776 および In
t. J. Cancer 42, 798-802, 1988 および Anticancer R
es. 10, 129-132, 1990 に記載されているようにして調
製された抗アントラサイクリンMAbsは、望ましくはアン
トラサイクリン抗生物質療法の前に、アントラサイクリ
ンでの治療に敏感である腫瘍に冒されている患者に投与
することができる。
90年12月１日にNo.90011003としてECACCにおいて寄託さ
れていたハイブリドーマから、EP-A0316776 および In
t. J. Cancer 42, 798-802, 1988 および Anticancer R
es. 10, 129-132, 1990 に記載されているようにして調
製された抗アントラサイクリンMAbsは、望ましくはアン
トラサイクリン抗生物質療法の前に、アントラサイクリ
ンでの治療に敏感である腫瘍に冒されている患者に投与
することができる。
【０００５】したがって、特に選ばれた実施例におい
て、本発明は次のa)およびb)を含む医薬組成物を提供す
る； a) 抗アントラサイクリン薬剤および b) アントラサイクリンに特異性である単クローン抗体 上記化合物a)およびb)は、細胞増殖抑制療法に同時に、
あるいは別個に、あるいは順次に使用するために、別々
に、あるいは別個に調製される。これら２つの成分の調
製は、たとえば静脈内投与用の薬理学的組成のための技
法といったような従来の技法によって行なわれる。この
目的のために、MAbsは、いうまでもなく、従来の技法に
したがって、ヒトへの投与用の満足すべき純度にまで精
製される。
て、本発明は次のa)およびb)を含む医薬組成物を提供す
る； a) 抗アントラサイクリン薬剤および b) アントラサイクリンに特異性である単クローン抗体 上記化合物a)およびb)は、細胞増殖抑制療法に同時に、
あるいは別個に、あるいは順次に使用するために、別々
に、あるいは別個に調製される。これら２つの成分の調
製は、たとえば静脈内投与用の薬理学的組成のための技
法といったような従来の技法によって行なわれる。この
目的のために、MAbsは、いうまでもなく、従来の技法に
したがって、ヒトへの投与用の満足すべき純度にまで精
製される。
【０００６】いくつかの イン ビトロ および イン ビ
ボ 実験から得られた結果を、抗アントラサイクリンMAb
sの解毒効果を例証するために、以下に記述する。本発
明は特にDXRに関連して例証されるものであるとはい
え、本発明そのものの意図および範囲内に明らかに含ま
れるところの他の抗体／抗生物質カップルを使用して
も、類似した結果をうることができる。BALB/C，DBA/
2，C57BL/6XDBA/2（BD2-F1）マウスが、報告された実験
で使用された。異なった抗原（ヒト卵巣がん腫）に対す
るMAbsを分泌する抗DXRハイブリドーマあるいは関連し
ていないハイブリドーマを注射されたマウスが産生した
腹水がイン ビボ 実験に使用された。イン ビトロ 試験
では、抗DXR MAbsを、蛋白-A-セファロース カラムでア
フィニティ クロマトグラフィーにより精製された（Pha
rmacia）。P388白血病細胞およびマウス脾細胞を従来の
方法にしたがって培養した。イン ビボ テストの結果か
ら、正常なマウスの脾細胞に対するDXRの細胞毒性効果
は抗DXR MAbによって変性されることが実証された。こ
の特異なMAbの存在下でのDXRの平均毒性量（TD50）は、
この特異なMAbが存在していない場合よりもはるかに高
かった。これと対照的に、P386白血病細胞系によって行
なわれたテストでは、抗DXR MAbによるほんのわずかな
解毒効果しか観察することができなかった。
ボ 実験から得られた結果を、抗アントラサイクリンMAb
sの解毒効果を例証するために、以下に記述する。本発
明は特にDXRに関連して例証されるものであるとはい
え、本発明そのものの意図および範囲内に明らかに含ま
れるところの他の抗体／抗生物質カップルを使用して
も、類似した結果をうることができる。BALB/C，DBA/
2，C57BL/6XDBA/2（BD2-F1）マウスが、報告された実験
で使用された。異なった抗原（ヒト卵巣がん腫）に対す
るMAbsを分泌する抗DXRハイブリドーマあるいは関連し
ていないハイブリドーマを注射されたマウスが産生した
腹水がイン ビボ 実験に使用された。イン ビトロ 試験
では、抗DXR MAbsを、蛋白-A-セファロース カラムでア
フィニティ クロマトグラフィーにより精製された（Pha
rmacia）。P388白血病細胞およびマウス脾細胞を従来の
方法にしたがって培養した。イン ビボ テストの結果か
ら、正常なマウスの脾細胞に対するDXRの細胞毒性効果
は抗DXR MAbによって変性されることが実証された。こ
の特異なMAbの存在下でのDXRの平均毒性量（TD50）は、
この特異なMAbが存在していない場合よりもはるかに高
かった。これと対照的に、P386白血病細胞系によって行
なわれたテストでは、抗DXR MAbによるほんのわずかな
解毒効果しか観察することができなかった。
【０００７】イン ビボ 実験 BALB/CマウスにおけるDXRの毒性効果は、抗DXR MAbを投
与することによって、殆ど完全に抑制することができ
る。特に、DXR16mg/Kg（BALB/Cマウスにとっての毒性
量）の腹腔内投与と終始関連している体重の著しい増加
は、MAbでも処置された動物では終始逆転される。さら
にまた、DXR毒性試験においては、動物が初期の体重に
達するためには、処置が終わってから少なくとも３カ月
の期間が必要であるのに対して、DXRで処置し、かつ同
時に抗DXR MAbでも処置したマウスの成長曲線は、対象
グループの成長曲線と殆ど同じである。DXRのより高い
用量の効果ですらも、BALB/Cマウスの死亡率曲線にもと
づいて確かめることができたように、MAbの投与によっ
て殆ど完全に抑制される。DXRの毒性効果に対してMAbが
発揮する解毒効果は、この薬物の治療的効能の減弱をも
たらすことはない。P388白血病細胞および異なった用量
のDXRを、単独にあるいは抗DXR MAbまたは関連のないMA
bとともに注射されたハイブリドBD2-F1マウスについて
試験が行なわれた。その結果から、抗DXR MAbを投与さ
れた動物の平均生存時間は延長され、かつ、長期生存動
物の数は、この薬物および関連のないMAbで処置された
グループにおける数よりも大であることが明らかにされ
た。対照テストによって、抗DXR MAbは、イン ビトロに
おいてもイン ビボにおいても、P388白血病細胞の生長
に対する直接的な活性をそれ自体では有しないという証
拠が得られた。
与することによって、殆ど完全に抑制することができ
る。特に、DXR16mg/Kg（BALB/Cマウスにとっての毒性
量）の腹腔内投与と終始関連している体重の著しい増加
は、MAbでも処置された動物では終始逆転される。さら
にまた、DXR毒性試験においては、動物が初期の体重に
達するためには、処置が終わってから少なくとも３カ月
の期間が必要であるのに対して、DXRで処置し、かつ同
時に抗DXR MAbでも処置したマウスの成長曲線は、対象
グループの成長曲線と殆ど同じである。DXRのより高い
用量の効果ですらも、BALB/Cマウスの死亡率曲線にもと
づいて確かめることができたように、MAbの投与によっ
て殆ど完全に抑制される。DXRの毒性効果に対してMAbが
発揮する解毒効果は、この薬物の治療的効能の減弱をも
たらすことはない。P388白血病細胞および異なった用量
のDXRを、単独にあるいは抗DXR MAbまたは関連のないMA
bとともに注射されたハイブリドBD2-F1マウスについて
試験が行なわれた。その結果から、抗DXR MAbを投与さ
れた動物の平均生存時間は延長され、かつ、長期生存動
物の数は、この薬物および関連のないMAbで処置された
グループにおける数よりも大であることが明らかにされ
た。対照テストによって、抗DXR MAbは、イン ビトロに
おいてもイン ビボにおいても、P388白血病細胞の生長
に対する直接的な活性をそれ自体では有しないという証
拠が得られた。
【０００８】
【発明の効果】本発明は上述の通り、アントラサイクリ
ン抗生物質による解毒薬として極めて顕著な効果を有
し、しかもアントラサイクリン抗生物質の本来の治療効
果を何ら減少させることのないもので有用な発明であ
る。
ン抗生物質による解毒薬として極めて顕著な効果を有
し、しかもアントラサイクリン抗生物質の本来の治療効
果を何ら減少させることのないもので有用な発明であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレア バルサリ イタリア共和国，ミラノ，ヴィア ヴェネ ジアン １番地 イスティトゥト ナツィ オナーレ ペル ロ ストゥディオ エ ラ クラデイ トゥモリ内 (72)発明者 マリア イネス コルナギ イタリア共和国，ミラノ，ヴィア ヴェネ ジアン １番地 イスティトゥト ナツィ オナーレ ペル ロ ストゥディオ エ ラ クラデイ トゥモリ内 (72)発明者 マリオ ギオーネ イタリア共和国，ミラノ，ヴィア ヴェネ ジアン １番地 イスティトゥト ナツィ オナーレ ペル ロ ストゥディオ エ ラ クラデイ トゥモリ内
Claims (3)
- 【請求項１】 アントラサイクリン抗生物質の解毒薬と
しての抗アントラサイクリン抗生物質単クローン抗体。 - 【請求項２】 ドキソルビシンの毒性を、ドキソルビシ
ンの治療指数を高めるように、ドキソルビシンの抗腫瘍
活性と異なった手段で減弱することができる、解毒薬と
しての抗ドキソルビシン単クローン抗体。 - 【請求項３】 次のa)およびb)を含有する医薬組成物 a) アントラサイクリン抗生物質； b) 上記の抗生物質に対して特異性である単クローン抗
体 上記の成分a)およびb)は、細胞増殖抑制療法に同時に、
あるいは別個に、あるいは順次に使用するために、同時
に、あるいは別個に調製される。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910660A IT1244775B (it) | 1991-03-12 | 1991-03-12 | Anticorpi monoclonali come antidoti |
| IT91A000660 | 1991-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06153978A true JPH06153978A (ja) | 1994-06-03 |
Family
ID=11359004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4051572A Pending JPH06153978A (ja) | 1991-03-12 | 1992-03-10 | 解毒薬としての単クローン抗体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0503484B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06153978A (ja) |
| AT (1) | ATE145557T1 (ja) |
| DE (1) | DE69215407T2 (ja) |
| DK (1) | DK0503484T3 (ja) |
| IT (1) | IT1244775B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6231855B1 (en) * | 1991-03-12 | 2001-05-15 | Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori | Monoclonal antibodies as antidotes for anthracycline antibiotics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1223136B (it) * | 1987-11-17 | 1990-09-12 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Anticorpi monoclonali capaci di legarsi selettivamente alla doxorubicina ed analoghi e derivati |
| AU2800689A (en) * | 1987-11-18 | 1989-06-14 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon Health Sciences University | Differential delivery of therapeutic agents across the blood brain barrier |
-
1991
- 1991-03-12 IT ITMI910660A patent/IT1244775B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-03-06 AT AT92103801T patent/ATE145557T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-06 DE DE69215407T patent/DE69215407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-06 DK DK92103801.4T patent/DK0503484T3/da active
- 1992-03-06 EP EP92103801A patent/EP0503484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-10 JP JP4051572A patent/JPH06153978A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI910660A1 (it) | 1992-09-12 |
| EP0503484A2 (en) | 1992-09-16 |
| ATE145557T1 (de) | 1996-12-15 |
| IT1244775B (it) | 1994-08-08 |
| EP0503484A3 (en) | 1993-06-02 |
| DK0503484T3 (da) | 1997-05-12 |
| DE69215407T2 (de) | 1997-04-03 |
| EP0503484B1 (en) | 1996-11-27 |
| ITMI910660A0 (it) | 1991-03-12 |
| DE69215407D1 (de) | 1997-01-09 |
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