JPH06102673B2 - 硫酸化オリゴサツカリド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【０００２】

【化２】

【０００３】式中、Ｒは水素または残基−ＳＯ_３Ｍであ
り、Ｍはカチオンであり、Ｒ’は赤道方向に（ｅｑｕａ
ｔｏｒｉａｌｌｙ）または準赤道方向に（ｑｕａｓｉｅ
ｑｕａｔｏｒｉａｌｌｙ）結合した硫酸化モノ−、ジ−
またはトリサッカリド残基であるか、あるいは軸方向に
結合した硫酸化トリサッカリド残基であり、そしてＲ”
は水素であるか、あるいは赤道方向にまたは準赤道方向
に結合した硫酸化モノ−またはジサッカリド残基であ
る、を有し、分子中に最大６個のモノサッカリド単位を
含有し、そしてモノサッカリド単位当たり平均して少な
くとも１つの−ＳＯ_３Ｍ基が存在する新規な硫酸化オリ
ゴサッカリドに関する。

【０００４】本発明は、また、式Ｉの化合物の調製方
法、薬物としてまたは薬学的製剤の調製のための活性成
分としてのそれらの使用、式Ｉの化合物に基づく薬学的
製剤および人間において動脈硬化症性疾患(arterioscle
rotic disorders)を処理または予防する方法に関する。

【０００５】カチオンＭとして、次のものが考えられ
る：すべての生理学的に適合性のカチオン、例えば、ア
ルカリ金属のカチオン、例えば、Ｎａ⁺およびＫ⁺；アン
モニウムイオンおよび第三アミン、例えば、トリエチル
アミン、またはピリジンまたはイミダゾールから誘導さ
れる置換アンモニウムイオン；または第四アンモニウム
イオン、例えば、ドデシルトリアンモニウム、メチルア
ンモニウム、エチルピリジニウムおよびベンゼトニウ
ム；ならびにアルカリ土類金属、例えば、Ｃａ⁺⁺。Ｍが
Ｎａ⁺である化合物は好ましい。

【０００６】硫酸化の程度は、分子の中に存在するモノ
サッカリド単位当たりの平均の−ＳＯ₃Ｍ残基の数を意
味する。したがって、硫酸化度１は、例えば、式Ｉのヘ
キササッカリドが分子の中に６つの−ＳＯ₃Ｍを含有す
るとき、存在する。式Ｉの化合物における硫酸化度は、
好ましくは、２〜３である。

【０００７】赤道方向に結合した硫酸化モノ−、ジ−ま
たはトリサッカリドの残基Ｒ’は、好ましくは、β−グ
リコシド的に結合した残基であるが、例えば、アラビノ
ースグリコシドの場合において、平均的結合はトレハロ
ース残基への残基Ｒ’のα−グリコシド的結合を伴うこ
とができる。用語「準赤道方向」はフラノシドの立体配
置に関する。

【０００８】式Ｉの化合物は、本発明に従い、対応する
トリ−、テトラ−、ペンタ−またはヘキササッカリドを
硫酸化剤で処理し、そして反応生成物を塩に転化する
か、あるいはそのまま単離することによって調製するこ
とができる。モノサッカリド残基の例は、グルコピラノ
シル、マンノピラノシル、アラビノピラノシル、ガラク
トフラノシル、アラビノフラノシル、リボフラノシルお
よびラムノフラノシルである。ジサッカリド残基の例
は、マルトシル、セロビオシル、ラクトシル、メリビオ
シル、ゲンチオビオシルおよびガラクトピラノシドアラ
ビノピラノシルである。トリサッカリド残基は、例え
ば、マルトトリオシルである。前述の残基は、式Ｉの定
義の範囲における置換基Ｒ’またはＲ”として硫酸化さ
れる。式Ｉの化合物の例は、Ｒが前述の意味を有し、そ
してモノサッカリド単位当たり平均して少なくとも１つ
の残基Ｒが−ＳＯ_３Ｍである、式ＩａまたはＩｂの化合
物である。化合物Ｉａにおいて、Ｒ’はβ−Ｄ−マルト
トリオシルであり、そしてＲ”が水素であり、化合物Ｉ
ｂにおいて、Ｒ’およびＲ”はβ−Ｄ−マルトシルであ
る。

【０００９】

【化３】

【００１０】本発明による硫酸化は、ヒドロキシ基の硫
酸化のためにそれ自体既知の方法を使用して、実施する
ことができる。

【００１１】式Ｉの化合物の調製に使用することができ
る硫酸化剤の例は、ＳＯ₃・コンプレックス、ＳＯ₃・ピ
リジン、ＳＯ₃・トリメチルアミン、ＳＯ₃・ジオキサン
およびＳＯ₃・ジメチルホルムアミドである。硫酸化剤
の他の例は、クロロスルホン酸、クロロスルホン酸およ
び硫酸の混合物；およびピリジンＮ−サルフェートであ
る。

【００１２】この反応は、便利には、適当な溶媒、こと
に極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはヘキサメチルホスホトリアミド中で
実施する。この反応は室温またはより高い温度におい
て、例えば、２０〜７０℃において実施することがで
き、これにより硫酸化度は反応の期間および反応温度を
変化させることによって影響を及ぼすことができる。各
場合において達成される硫酸化度はＨＰＬＣにより促進
することができる。反応混合物の仕上げおよび反応混合
物からの式Ｉの反応生成物の単離は、それぞれ、それ自
体既知の方法に従い、ゲル化濾過または限外ろ過により
実施することができる。

【００１３】出発物質として使用する遊離のサッカリド
は、既知であるか、あるいは原理的には既知の方法によ
り得ることができる。酵素または合成の化学的手順を調
製のために考慮することができる。オリゴサッカリド
は、原理的には、順次の合成またはブロックの合成を使
用して合成することができる。この場合において、グリ
コシル受容体をグリコシル供与体と適当な触媒の存在下
に反応させることによって、グリコシドの結合を形成す
る。アノマーの中心において活性化した誘導化グリコシ
ル化合物、例えば、塩化物、ブロミド、フッ化物、アセ
テート、トリクロロアセトイミデート、アルキルチオ誘
導体などはグリコシル供与体として適当である。

【００１４】グリコシル化すべきＯＨ基が遊離でありそ
して残りのＯＨ基が完全にまたは部分的に保護されてい
る、サッカリド誘導体はグリコシル受容体として適当で
ある。残りのＯＨ基が部分的にのみ保護されていると
き、グリコシド化は選択的に実施することができるか、
あるいは異なる環境を有するヒドロキシル基のおかげで
特定の方向に向けることができる。

【００１５】式Ｉの化合物は、脈管の平滑筋系の細胞の
移動および増殖を阻害し、そして増殖的動脈硬化性病変
を予防する。それらの血液凝固阻害活性はヘパリンのそ
れより低い。とくに、本化合物は試験管内抗凝固活性を
もたない、すなわち、それらは凝固因子のトロンビン
（Ｆ．ＩＩａ）およびＦ．Ｘａに対して作用をもたない
か、あるいは非常にわずかの作用を有するだけである。
したがって、式Ｉの化合物は、ヒトにおいて、動脈硬化
性障害、とくにバイパス手術または血管形成術後の障害
の予防のために、ならびに進行性動脈硬化症を有する患
者の処置に使用することができる。

【００１６】血液凝固の阻害活性は、次のようにして決
定した：ａＰＴＴ（活性化した部分的トロンボプラスチ
ン時間）試験［参照、ワレンガ（Ｗａｌｅｎｇａ）ら、
実験室の科学におけるＣＲＣクリティカル・リビュース
（ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｃｉｅｎｃｅｓ）２２（４）３
６１−３８９（１９８６）］：１００μｌの、種々の濃
度の試験化合物を含有する、ヒトのクエン酸処置した血
漿を、３７℃において８分間、１００μｌの活性化トロ
ンボファックス（ＡｃｔｉｖａｔｅｄＴｈｒｏｍｂｏｆ
ａｘ）［オルト・ダイアグノスチクス（Ｏｒｔｈｏ Ｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、米国ニュージャージイ州ラリ
タン］とともにインキュベーションする。次いで、１０
０μｌの前以て加温した２５ミリモルの塩化カルシウム
を添加し、そして凝固時間をフィブロメーター・コアグ
レイション・タイマー（Ｆｉｂｒｏｍｅｔｅｒ Ｃｏａ
ｇｕｌａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅｒ）［ベクトン（Ｂｅｃｔ
ｏｎ）、ディキンソン・ベイスル（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ
Ｂａｓｌｅ）］。

【００１７】抗Ｘａクローニングアッセイ： ２５μｌ
の種々の濃度の試験化合物を有するクエン酸処置した血
漿を、４１ミリモルのイミダゾール、８２ミリモルのＮ
ａＣｌおよび０．１％のアルブミンを含有する、０．６
３％のクエン酸塩緩衝液（ｐＨ７．３）中で１：１００
に希釈した、７５μｌの因子Ｘａ［ダイアグノスチクス
・リエイジェント（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｒｅａｇ
ｅｎｔｓ）、英国オキソン、テイム］と混合する。３７
℃に２分間加温した後、２００μｌの因子Ｘデフィシエ
ント・プラズマ（Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｐｌａｓｍａ）
［ダイアグノスチクス・リエイジェント（Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）］およびプレイトレッ
ト・サブスチチュート（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｓｕｂｕｓ
ｔｉｔｕｔｅ）［ダイアグノスチクス・リエイジェント
（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）］の
１：１混合物を添加し、そしてこの混合物を３７℃にお
いて２０秒間インキュベーションする。１００μｌの前
以て加温した５０ミリモルの塩化カルシウム溶液を添加
した後、凝固時間をフィブロメーターで測定する。

【００１８】試験化合物の活性をＩＣ_５０として与え、
これは対照の値の２倍である凝固時間に導く濃度［μｇ
／ｍｌ］である。

【００１９】発色性基質のアッセイにおけるトロンビン
または因子Ｘａの阻害［テイエン（Ｔｅｉｅｎ）ら、ト
ロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ）１０、３９９−４１０（１９７７）］：決
定はコバス−バイオ（Ｃｏｂａｓ−Ｂｉｏ）遠心自動的
分光光度計で実施した。使用した緩衝液は、５０ミリモ
ルのトリス緩衝液、１８０ミリモルのＮａＣｌ、７．５
ミリモルのＥＤＴＡＮａ₂、１％のＰＥＧ６０００およ
び０．０２％ｎｏツイーン−８０ｐＨ８．４から成って
いた。試験溶液は、５０μｌの緩衝液、３０μｌの抗ト
ロンビンＩＩＩ（１Ｕ／ｍｌ）、［カビ・ダイアグノス
チカ（ＫａｂｉＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）および２０μ
ｌの種々の濃度の試験化合物を含有する血漿から成って
いた。３０μｌの試料溶液および２０μｌの水を１８０
μｌのトロンビンと一緒に、自動的アナライザーの試験
クベットに添加した。３７℃において２４０秒間インキ
ュベーションした後、６０μｌのＳ−２２３８［Ｈ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ＮＨ・ｐＮＡ、カビ・ダイ
アグノスチカ（Ｋａｂｉ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、
スウェーデン国モンダル、水中の０．７５ミリモル］お
よび２０μｌの水を添加した。ブランンクとして水と比
較して、４０５ｎｍにおいて１０秒の間隔で６０の間、
ｐＮＡ（ｎ−ニトロアニリン）を遊離させた。阻害活性
をＩＣ_５０として与え、これはトロンビンのアミド分解
活性が血漿の対照の値に比較して５０％だけ減少する濃
度［μｇ／ｍｌ］である。

【００２０】因子Ｘａの阻害は、同一方法において、ト
ロンビンおよびＳ−２２３８の代わりに、それぞれ、因
子Ｘａ（２．８ｎｋａｔ／ｍｌ）および２ナノモルのＳ
−２２２［Ｂｚ−ＣＯ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨ・ｐＮ
Ａ、カビ・ダイアグノスチカ（Ｋａｂｉ Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃａ）］を使用して測定した。

【００２１】物質の抗増殖的活性を、細胞培養物中で次
のようにして測定した：ラットの平滑筋の細胞（１０％
のＦＣＳを含有するＤＭＥＭ中で３７℃および５％のＣ
Ｏ₂において培養した）を、細胞の培養プレートに８×
１０³細胞／ウェルの密度で適用した。４時間後、付着
した細胞の数を決定し、そして試験すべき物質（１００
ｍｇ／ｍｌ）を添加した。試験物質を添加しなかった細
胞は比較として働き、そしてヘパリン（１００ｍｇ／ｍ
ｌ）は陽性の対照として働いた。細胞を７日間インキュ
ベーションし、次いで細胞の数を決定した。個々の物質
の抗増殖的活性を、非阻害成長に比較した阻害％として
計算した：

【００２２】

【数１】阻害％＝［細胞の数_(-)−細胞の数_(inhib)］／
［細胞の数_(-)−細胞の数_(d=0)］×１００ ここで、細胞の数_(d=0)＝４時間後の細胞の数 細胞の数_(-)＝７日後、試験物質を添加しなかった細胞
の数 細胞の数_(inhib)＝１００μｌ／ｍｌの試験物質を有す
る細胞の数 式Ｉの化合物を使用する前述の実験手順において得られ
た結果を、表１に記載する。ヘパリンは参照化合物とし
て働いた。

【００２３】

【表１】 試験結果が示すように、本発明による化合物は抗増殖
的活性を有し、この活性は、同様に抗増殖的に活性なヘ
パリンに比較して、抗凝固活性を伴わないか、あるいは
非常に有意の程度の抗凝固活性を伴わない。

【００２４】本発明による化合物に基づく薬物は、腸内
に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖
剤、硬質および軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳
濁液または懸濁液の形態で、あるいは直腸内に、例え
ば、坐薬の形態で投与することができる。しかしなが
ら、投与は、また、非経口的に、例えば、注射溶液の形
態で実施することができる。

【００２５】錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチン
カプセル剤を製造するため、活性成分を製薬学的に不活
性な、無機または有機の賦形剤と混合することができ
る。錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル
剤ためのこのような賦形剤として、例えば、ラクトー
ス、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸またはその塩類を使用できる。軟質ゼラチンカ
プセル剤のために適当な賦形剤は、例えば、植物性油、
ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどで
ある；しかしながら、活性成分の性質に依存して、賦形
剤は、通常、軟質ゼラチンカプセル剤の場合において必
要とされない。溶液およびシロップ剤の調製に適当な賦
形剤は、例えば、水、ポリロール、サッカロース、転化
糖、グルコースなどである。注射溶液のために適当な賦
形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセ
ロール、植物油などである。坐薬に適当な賦形剤は、例
えば、天然油および硬化油、ワックス、半液体または液
体のポリオールなどである。

【００２６】製薬学的調製物は、さらに、防腐剤、可溶
化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含有す
ることができる。直腸内の投与の場合において、活性成
分の吸収はリポソームの助けにより増加することができ
る。

【００２７】活性成分の投与量は、広い限界内で変化す
ることができるが、もちろん、各特定の場合における個
々の要求に適合させる。一般に、経口的投与の場合にお
いて、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．
５〜１５ｍｇの一日量は大人について十分であるが、ち
ょうど上に記載した上限は、必要とするとき、越えるこ
とができる。

【００２８】

【実施例】実施例１ Ａ．２．２ｌのトルエン中の２８．５ｇの２，２’，
３，３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジ
リデン−α，α−Ｄ−トレハロース（Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒ．Ｒｅｓ．６３、５１（１９７８）］および２７ｍｌ
のトリブチル錫オキシドの溶液を、水セパレーター上で
４．５時間還流下に加熱し、そして８００ｍｌの体積に
減少した。引き続いて、３．８４ｇのテトラブチルアン
モニウムブロミドおよび４２．８ｍｌのベンジルブロミ
ドを添加し、そしてこの混合物を１００℃において撹拌
した。１６時間後、この溶液を冷却し、そして炭酸水素
ナトリウム／塩化メチレンの系中で抽出することによっ
て仕上げた。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１：２
アセトン／ヘキサン（１％のトリエチルアミンを含有す
る）で溶離した。生成物の分画を結晶化し、そして２
７．５ｇ（８６％）の２，２’，３，３’，６’−ペン
タ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α
−Ｄ−トレハロース、融点１２２℃、が得られた。

【００２９】Ｂ．８５ｍｌのアリルアルコール中の３
２．７ｇのデカ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マルトトリオ
シルブロミド（Ｋ．タベオ、Ｋ．マインおよびＴ．ク
ゲ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．４８、１９７（１９
７６））の溶液を、８．５ｇのシアン化水銀ＩＩの存在
下に５０〜６０℃において９０分間撹拌し、濃縮し、そ
してエーテル溶液中で順次に１モルのヨウ化カリウム溶
液、重炭酸ナトリウム溶液および水で抽出した。粗生成
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン１：１で溶離すると、２５．３ｇ（７９．
６％）の純粋なアリルデカ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マ
ルトトリオシド、［α］²⁰ _D＝７５．０°（ｃ＝０．
５、ジオキサン）、が得られた。

【００３０】Ｃ．１５０ｍｌのメタノール中の２４．８
ｇのアリルデカ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトトリオ
シドの溶液を、触媒量の無水の炭酸ナトリウムの存在下
に室温において１８時間撹拌し、次いで濾過し、そして
酸性イオン交換体で中和した。溶媒の除去後、残留物を
３５０ｍｌのジメチルホルムアミドの中に取り、そして
室温において８．０ｇの水素化ナトリウム（精製油中の
８０％）で処理した。９０分間撹拌した後、この混合物
を１℃に冷却し、３２ｍｌのベンジルブロミドで処理
し、そして氷で冷却しながら３０分間そして室温におい
て１時間撹拌した。その後、この混合物を１００ｍｌの
メタノールに滴々添加し、そして１時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、酢酸エチル中に取り、そして水性重炭
酸ナトリウムおよび水で抽出した。有機相を乾燥し、そ
して濃縮した（３８．５ｇ）。５ｇのベンジル化粗生成
物を４０ｍｌの酢酸／水９：１の中に懸濁し、そして
２．４６ｇの塩化パラジウムおよび２．４６ｇの酢酸ナ
トリウムの存在下に３時間超音波処理した。その後、こ
の混合物を吸引濾過し、洗浄し、蒸発させ、残留物を酢
酸エチル中に取り、そしてこの溶液を順次に水性重炭酸
ナトリウム溶液および水で洗浄した。酢酸エチル相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチル７：１で溶離し
た。３．９９ｇ（９０％）のシロップ状デカ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−マルトトリオースが得られた。Ｄ．７ｍｌの
無水ジクロロメタン中の０．２５ｍｌのオキサリルクロ
ライドの溶液を、３℃において４５分かけて、２５ｍｌ
の無水ジクロロメタンおよび０．１ｍｌの無水ジメチル
ホルムアミド中の３．６９ｇのデカ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−マルトトリオースの溶液に滴々添加した。室温におい
て６時間撹拌した後、乾燥した粗製デカ−Ｏ−ベンジル
−α−Ｄ−マルトトリオシルクロライドを１０ｍｌの無
水アセトニトリル中に溶解し、そして室温において０．
９７ｇの乾燥フッ化銀の存在下に撹拌した。反応混合物
を濾過し、そして沈澱をエーテルで洗浄した。有機溶液
を水性飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、そして激しく
１５分間撹拌した。分離した沈澱の吸引濾過後、濾液を
濃縮し、エーテルで希釈し、そして順次に塩化ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、した。エーテル溶液を蒸発さ
せた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／ヘキサン１：６で溶離すると、２．１９ｇ（６６
％）の純粋なデカ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マルトトリ
オシルフルオライド、［α］²⁰ _D＝５８．９°（ｃ＝
０．９、ＣＨＣｌ₃）、が得られた。

【００３１】Ｅ．５ｍｌの乾燥エーテル中の１１０ｍｌ
のトリフルオロメチルスルホン酸無水物の溶液を、−２
０℃において１時間以内にモレキュラシーブ（４Ａ）の
存在下に、２０ｍｌの乾燥エーテル中の１．６９ｇのよ
く乾燥したデカ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マルトトリオ
シルフルオライドおよび５３８ｍｇの２，２’，３，
３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液に滴々添加
した。この混合物を室温に加温し、そして４８時間撹拌
した。濾過助剤を使用して濾過し、エーテルで洗浄し、
そして濃縮した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、トルエン／酢酸エチル１４：１で溶離し
た。４１４ｍｇ（３０％）の２，２’，３，３’，６’
−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４’−（デカ−Ｏ−ベンジル
−α−Ｄ−マルトトリオシル）−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−α，α−Ｄ−トレハロースがシロップ状生成物と
してが得られた、［α］²⁰ _D＝＋４４°（ｃ＝０．０８
４６、ＥｔＯＨ）。

【００３２】Ｆ．１０ｍｌのエタノールおよび５ｍｌの
水中の２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジ
ル−４’−（デカ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マルトトリ
オシル）−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−ト
レハロースの溶液を、室温において２時間３００ｍｇの
１０％の炭素担持パラジウムの存在下に水素化した。反
応溶液を濾過助剤を使用して濾過し、すすぎ、そして凍
結乾燥した。粗生成物をゲルのクロマトグラフィー［セ
ファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ^R）ＬＨ２０］にか
け、水で溶離し、そして生成物を凍結乾燥した。６５ｍ
ｇの４−Ｏ−（α−Ｄ−マルトトリオシル）−α，α−
Ｄ−トレハロースが得られた、［α］²⁰ _D＝＋１７９．
５°（ｃ＝０．２、Ｈ₂Ｏ）。

【００３３】Ｇ．１ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中
の３０ｍｇの４−Ｏ−（α−Ｄ−マルトトリオシル）−
α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、５０℃において１
７０ｍｇの三酸化イオウ−トリメチルアミンのコンプレ
ックスの存在下に２０時間撹拌し、これにより粘性シロ
ップが分離された。溶媒をデカンテーションし、残留物
をメタノールで洗浄し、１．５ｍｌの１０％の酢酸ナト
リウム溶液中に溶解し、そして濃縮した。残留物を水の
中に数回取り、そして蒸発させてトリメチルアミンを除
去した。残留物をゲルのクロマトグラフィー［セファデ
ックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ^R）ＬＨ２０］にかけて塩を
除去した。凍結乾燥した後、６７ｍｇの硫酸化４−Ｏ−
（α−Ｄ−マルトトリオシル）−α，α−Ｄ−トレハロ
ースが得られた、Ｓ＝１８．６６％、ＡＳ（平均の硫酸
化度）約２．４。

【００３４】実施例２ Ａ．無水ジクロロメタン中の４．２ｇのα−Ｄ−アセト
ブロモグルコースの溶液を、−３０℃において、３０ｍ
ｌの無水ジクロロメタンおよび２．５ｍｌの無水テトラ
メチル尿素中の３．０ｇの２，２’，３，３’，６’−
ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
α，α−Ｄ−トレハロースの溶液に２．６１ｇの乾燥銀
トリフルオロメタンスルホネートの存在下に、滴々添加
を添加した。室温において２０時間撹拌した後、５ｍｌ
のジクロロメタン中の３．４４ｇのα−Ｄ−アセトブロ
モグルコース、２ｍｌのテトラメチル尿素および１．７
５ｇの銀トリフルオロメタンスルホネートを−３０℃に
おいてさらに添加した。有機溶液を重炭酸ナトリウム溶
液および水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し
た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン
／エーテル６：１で溶離し、６４％の純粋な４’−Ｏ−
（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルコピラノシル）−２，２’，３，３’，６’−ペン
タ−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースがシ
ロップとして得られた、［α］²⁰ _D＝＋５３．０°（ｃ
＝０．２、ジオキサン）。

【００３５】Ｂ．６０ｍｌの無水メタノールおよび２０
ｍｌの無水シクロヘキサン中の１．１４ｇの４’−Ｏ−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ
−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−
Ｄ−トレハロースの溶液（２０ｍｌ）を、１．４ｍｌの
２％のナトリウムメトキシドの溶液で処理した。室温に
おいて４時間後、この混合物を酸性イオン交換体で中和
し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル／メタノール／水９５：１：
１で溶離し、これにより８４０ｍｇの生成物が得られ
た。３７０ｍｇのアリコートを室温において６０ｍｌの
エタノール／水５：１中で１０％の炭素担持パラジウム
の存在下に水素化した。９０分後、この混合物を濾過
し、エタノールおよびエタノールで洗浄し、そして濃縮
した。定量的収量の４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−α，α−Ｄ−トレハロースが得られた、［α］²⁰
_D＝＋１２１．９°（ｃ＝０．２、Ｈ₂Ｏ）。

【００３６】Ｃ．３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中の８４０ｇの４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）
−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、５０℃におい
て、５．０８ｇの三酸化イオウ−トリメチルアミンのコ
ンプレックスの存在下に２０時間撹拌し、これにより粘
性シロップが分離する。溶媒をデカンテーションし、残
留物をメタノールで洗浄し、３０ｍｌの１０％の酢酸ナ
トリウム溶液中に溶解し、そして濃縮した。残留物を水
中に数回取り、そして蒸発してトリメチルアミンを除去
した。残留物をゲルのクロマトグラフィー［セファデッ
クス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ^R）ＬＨ２０］にかけて塩を除
去した。凍結乾燥後、２．０ｇの硫酸化４−Ｏ−（β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α−Ｄ−トレハロースが
得られた、Ｓ＝２０．４０％、ＡＳ約３．０。

【００３７】実施例３ Ａ．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．１９ｇのヘプ
タ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マルトシルブロミド（Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２、２８２３）の溶液を、０
℃において、６ｍｌの無水ジクロロメタンおよび０．２
２ｍｌのテトラメチル尿素中の１．０ｇのよく乾燥した
２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロース
の溶液に０．４３ｇの乾燥銀トリフルオロメタンスルホ
ネートの存在下に、滴々添加を添加した。室温において
８時間撹拌した後、１０９ｍｌの銀トリフレート、０．
０５ｍｌのテトラメチル尿素および２９８ｍｇのマルト
シルブロミドを添加した。室温において１８時間撹拌し
た後、この混合物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗
浄した。一緒にした有機溶液を重炭酸ナトリウム溶液お
よび水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／
ヘキサン１：１で溶離すると、１．４９ｇ（８８％）の
純粋な４’−Ｏ−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マ
ルトシル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−ト
レハロースがシロップとして得られた、［α］²⁰ _D＝＋
８４．０°（ｃ＝０．２、ジオキサン）。

【００３８】Ｂ．１５ｍｌの無水メタノールおよび４ｍ
ｌの無水シクロヘキサン中の１．４３ｇの４’−Ｏ−
（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトシル）−２，
２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液
を、６ｍｌの２％のナトリウムメトキシドの溶液で処理
した。室温において１５時間後、この混合物を酸性イオ
ン交換体で中和し、濾過し、濃縮した。粗生成物を２０
ｍｌのエタノール／水（３：１）中に溶解し、そして室
温において２時間２７５ｍｇの１０％の炭素担持パラジ
ウムで水素化した。濾過助剤で濾過し、そしてすすぐ
と、純粋な４−Ｏ−（β−Ｄ−マルトシル）−α，α−
Ｄ−トレハロースが得られた、［α］²⁰ _D＝＋１５０．
０°（ｃ＝０．２、Ｈ₂Ｏ）。

【００３９】Ｃ．２５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中の１．０ｇの４−Ｏ−（β−Ｄ−マルトシル）−α，
α−Ｄ−トレハロースの溶液を、５０℃において、５．
８４５ｇの三酸化イオウ−トリメチルアミンのコンプレ
ックスの存在下に２０時間撹拌し、これにより粘性シロ
ップが分離する。実施例１Ｇに記載するように仕上げる
と、２．６３ｇの硫酸化４−Ｏ−（β−Ｄ−マルトシ
ル）−α，α−Ｄ−トレハロースが得られた、Ｓ＝１
９．９１％、ＡＳ約２．８。

【００４０】実施例４ Ａ．４０ｍｌの無水ジクロロメタン中の６．６７ｇのデ
カ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マルトトリオシルブロミド
（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．４８、１９７（１９７
６））の溶液を、−３０℃において、３５ｍｌの無水ジ
クロロメタンおよび３．１ｍｌのテトラメチル尿素中の
４．０ｇのよく乾燥した２，２’，３，３’，６’−ペ
ンタ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，
α−Ｄ−トレハロースの溶液に１．７４ｇの乾燥銀トリ
フルオロメタンスルホネートの存在下に、滴々添加を添
加した。室温において３時間撹拌した後、２０ｍｌの無
水ジクロロメタン中の３．４ｇのデカ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−マルトトリオシルブロミドおよび１ｇの４Ａモ
レキュラシーブを−３０℃において添加した。９０時間
後、この混合物を仕上げた。シリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン３：２で溶離する
と、４．０３ｇ（５０％）の４’−（デカ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−マルトトリオシル）−２，２’，３，
３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースがシロップとして
得られた、［α］²⁰ _D＝＋１００．５°（ｃ＝０．２、
ジオキサン）。

【００４１】Ｂ．４５ｍｌの無水メタノール中の３．４
６ｇの４’−（デカ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトト
リオシル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−ト
レハロースの溶液を、室温において触媒量の無水炭酸ナ
トリウムの存在下に２４時間撹拌した。濾過しそして酸
性イオン交換体で中和した後、この混合物を濃縮し、そ
してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／メタノール／水８５：１０：５で溶離した。生成物
の分画（２．２９ｇ、８６％）を２４ｍｌのエタノール
／水（５：１）中に溶解し、そして室温において３時間
１０％の炭素担持パラジウムで水素化した。濾過助剤で
濾過し、そしてすすぐと、純粋な４−Ｏ−（β−Ｄ−マ
ルトトリオシル）−α，α−Ｄ−トレハロースが泡とし
て得られた、［α］²⁰ _D＝＋１７２．５°（ｃ＝０．
２、Ｈ₂Ｏ）。

【００４２】Ｃ．１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中の５００ｍｇの４−Ｏ−（β−Ｄ−マルトトリオシ
ル）−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、５０℃にお
いて、２．８５ｇの三酸化イオウ−トリメチルアミンの
コンプレックスの存在下に１８時間撹拌し、これにより
粘性シロップが分離する。実施例１Ｇに記載するように
仕上げると、１．３２ｇの硫酸化４−Ｏ−（β−Ｄ−マ
ルトトリオシル）−α，α−Ｄ−トレハロースが得られ
た、Ｓ＝１９．５％、ＡＳ約２．６。

【００４３】実施例５ Ａ．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．１９ｇの乾燥
したヘプタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−セロビオシルブロ
ミド（Ａｎｎ．４３５、１（１９２３））の溶液を、−
３０℃において、１ｍｌの無水ジクロロメタンおよび
０．３ｍｌのテトラメチル尿素中の１ｇのよく乾燥した
２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロース
の溶液に４４２ｍｇの乾燥銀トリフルオロメタンスルホ
ネートの存在下に、滴々添加を添加した。室温において
６０時間撹拌した後、この混合物を濾過助剤で濾過し、
ジクロロメタンですすぎ、蒸発させ、そしてシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／アセト
ン２４：１で溶離すると、１．５１ｇ（８８％）の純粋
な４’−Ｏ−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−セロビ
オシル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベ
ンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレ
ハロースがシロップとして得られた、［α］²⁰ _D＝＋３
５．０°（ｃ＝０．３、ＣＨＣｌ₃）。

【００４４】Ｂ．３０ｍｌの無水メタノール中の１．０
ｇの４’−Ｏ−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−セロ
ビオシル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−ト
レハロースの溶液を、室温において触媒量のナトリウム
（数ｍｇ）の存在下に撹拌した。２時間後、酸性イオン
交換体で中和し、蒸発させ、そしてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール９：１
で溶離した。蒸発させると、脱アセチル粗生成物（７６
４ｍｇ）が得られ、その１６８ｍｇを室温において１０
ｍｌのエタノール／水（４：１）中の１０％の炭素担持
パラジウムで水素化した。２．５時間後、濾過助剤で濾
過し、すすぎ、そして蒸発させた。９３ｍｇ（１００
％）の４’−Ｏ−（β−Ｄ−セロビオシル）−α，α−
Ｄ−トレハロースが得られた、［α］²⁰ _D＝＋９７°
（ｃ＝０．３、Ｈ₂Ｏ）。

【００４５】Ｃ．５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中
の７２ｍｇの４’−Ｏ−（β−Ｄ−セロビオシル）−
α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、５℃において、三
酸化イオウ−トリメチルアミンのコンプレックスの存在
下に２０時間撹拌し、これにより粘性シロップが分離す
る。実施例１Ｇに記載するように仕上げると、１７６ｍ
ｇの硫酸化４−Ｏ−（β−Ｄ−セロビオシル）−α，α
−Ｄ−トレハロースが得られた、Ｓ＝１８．２％、ＡＳ
約２．７。

【００４６】実施例６ Ａ．２．１９ｍｌのビス−トリブチル錫オキシドを８０
ｍｌのトルエン中の１．０ｇの２，２’，３’，３’−
テトラ−Ｏ−ベンジル−α，α−Ｄ−トレハロース（Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０、１１６９（１９
８２））の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を水セパ
レーター上で３．５時間還流下に加熱した。これによ
り、体積は４０ｍｌだけ減少した。次いで、１５７ｍｇ
のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび０．８４ｍ
ｌのベンジルブロミドを添加し、そしてこの混合物を８
０℃において３０時間撹拌した。同一量のテトラブチル
アンモニウムブロミドおよびベンジルブロミドを添加し
た後、この混合物を８０℃においてさらに７２時間撹拌
した。反応混合物を氷水。塩化メチレン中に注ぎ、そし
て水および重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を
蒸発させた後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１：２で溶離した。純
粋な２，２’，３，３’，６’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル
−α，α−Ｄ−トレハロース（１１２０ｍｇ、８９％）
がシロップとして得られた、［α］²⁰ _D＝＋１１１．５
°（ｃ＝０．５、ジオキサン）。

【００４７】Ｂ．１２ｍｌの無水のジクロロメタン中の
２．３８ｇのヘプタ−Ｏ−アセチル−α−マルトシルブ
ロミドの溶液を、−３０℃において、３ｍｌの無水ジク
ロロメタンおよび０．６１ｍｌのテトラメチル尿素中の
１．０ｇの２，２’，３，３’，６，６’−ヘキサ−Ｏ
−ベンジル−α，α−Ｄ−トレハロースおよび０．８８
ｇの銀トリフレートの懸濁液に添加した。室温において
１０日後、この混合物を濾過助剤で濾過し、ジクロロメ
タンで洗浄し、蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、アセトン／ヘキサン２：
３で溶離した。１．９６ｇの純粋な４，４’−ビス−Ｏ
−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトシル）−
２，２’，３，３’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル
−α，α−Ｄ−トレハロース（８２％）が得られた、融
点８５℃、［α］²⁰ _D＝＋８４．５°（ｃ＝０．２、ク
ロロホルム）。

【００４８】Ｃ．触媒量のナトリウムメチラートを、室
温において、４０ｍｌのメタノール／ジオキサン（１：
１）中の１．０ｇの４，４’−ビス−Ｏ−（ヘプタ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−マルトシル）−２，２’，３，
３’，６’，６’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α−Ｄ
−トレハロースの溶液に添加した。４時間後、この混合
物を酸性イオン交換体で中和し、濾過しそして蒸発させ
た。脱アセチルした化合物を５０ｍｌのエタノール／水
（１：１）中に溶解し、そして室温において３００ｍｇ
の１０％の炭素担持パラジウムの存在下に水素化した。
１時間後、この混合物を濾過助剤で濾過し、エタノール
／水（１：１）で洗浄し、そして蒸発させた。４６５ｍ
ｇの純粋な４，４’−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−マルトシ
ル）−α，α−Ｄ−トレハロースが得られた、［α］²⁰
_D＝＋１４８°（ｃ＝１．３、Ｈ₂Ｏ）。

【００４９】Ｄ．１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中の０．３ｇの４，４’−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−マルト
シル）−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を５℃におい
て１．６８５ｇの三酸化イオウ−トリメチルアミンのコ
ンプレックスの存在下に２０時間撹拌し、これにより粘
性シロップが分離した。実施例１Ｇに記載するように仕
上げると、６５２ｍｇの硫酸化４，４’−ビス−Ｏ−
（β−Ｄ−マルトシル）−α，α−Ｄ−トレハロースが
得られた、Ｓ＝１８．９３％、ＡＳ＝２．５。

【００５０】実施例７ Ａ．０．２１ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水
物を、アルゴン雰囲気下に、５ｍｌの無水のジクロロメ
タン中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートおよび５
５３ｍｇの２，２’，３，３’，６，６’−ヘキサ−Ｏ
−ベンジル−α，α−Ｄ−トレハロースの冷却した溶液
（−８０℃）に添加した。−１０℃において２．５時間
後、さらに１２３ｍｇの２，２’，３，３’，６，６’
−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α−Ｄ−トレハロースお
よび４１ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を
−８０℃において添加した。この混合物を−１０℃に加
温し、トリエチルアミンを添加し、そして溶媒を蒸発さ
せた。トルエンと共蒸留した後、残留物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチル７：
３で溶離すると、８３２ｍｇ（８６％）の純粋な４，
４’−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，２’，３，
３’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α−Ｄ−
トレハロースが得られた、融点８５℃、［α］²⁰ _D＝＋
４２°（ｃ＝０．３、クロロホルム）。

【００５１】Ｂ．４０ｍｌの無水メタノール中の６９６
ｍｇの４，４’−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，
２’，３，３’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−
α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、触媒量のナトリウ
ムで処理した。室温において２０分後、この混合物を酸
性イオン交換体で中和し、濾過しそして蒸発させた。シ
リカゲルで濾過し、クロロホルム／メタノール９：１で
溶離すると、４８０ｍｇの脱アセチルした化合物が得ら
れ、これを５０ｍｌのエタノール／水（４：１）中で室
温において２００ｍｇの１０％の炭素担持パラジウムの
存在下に水素化した。２時間後、この混合物を濾過助剤
で濾過し、エタノール／水（１：１）で洗浄し、そして
蒸発させた。２５５ｍｇの４，４’−ビス−Ｏ−（β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α−Ｄ−トレハロースが
得られた、［α］²⁰ _D＝＋１０８°（ｃ＝０．２、Ｈ
₂Ｏ）。

【００５２】Ｃ．５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中
の２０８ｍｇの４，４’−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を５０
℃において１．２２ｇの三酸化イオウ−トリメチルアミ
ンのコンプレックスの存在下に２０時間撹拌し、これに
より粘性シロップが分離した。実施例１Ｇに記載するよ
うに仕上げると、５２０ｍｇの硫酸化４，４’−ビス−
Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α−Ｄ−トレ
ハロースが得られた、Ｓ＝１９．５２％、ＡＳ＝２．
７。

【００５３】実施例８ Ａ．２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の２．６４ｇの高
真空乾燥した２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−ト
レハロースおよび１．２９ｇの２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチル−６−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−６−デソキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−α−Ｄ
−グルコピラノシルブロミド［Ｂｅｒ．７０、１０９８
−１１０１（１９３８）］の溶液に、０〜５℃におい
て、０．５２ｇの銀トリフルオロメタンスルホネートお
よび直後に０．６ｍｌの無水テトラメチル尿素を添加す
る。０〜５℃においてさらに７５分間撹拌した後、反応
混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、ジ
クロロメタンですすぎ、そして濾液を２回飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮した。残留物を８５ｇのシリカゲル（７０〜２
３０メッシュ）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン１：４ １：２および１：１を溶離する
と、８３０ｍｇ（２９％）のＯ−（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−６−デソキシ−α−Ｌ−マンノピラノシ
ル）−（１→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−２，
２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースが泡と
して得られた、［α］²⁰ _D＝＋３２．２°（ｃ＝０．
５、ＣＨＣｌ₃）。

【００５４】Ｂ．１．５ｍｌのジエチルエーテルおよび
７．５ｍｌのメタノール中の７５０ｍｇのＯ−（２，
３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−デソキシ−α−Ｌ−
マンノピラノシル）−（１→６）−Ｏ−（２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
（１→４）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−ト
レハロースの溶液に、室温において、１．５ｍｌのメタ
ノール中の１％のＮａを添加し、そして混合物をさらに
３時間撹拌した。次いで、反応溶液を酸性イオン交換体
［アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ−１２
０］で中和し、３０分間撹拌し、濾過し、メタノールで
すすぎ、そして濾液を蒸発させた。残留物を２７ｇのシ
リカゲル（７０〜２３０メッシュ）のクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル／メタノール／水９８：１：１で
溶離した。３８０ｍｇ（６２％）の脱アセチル生成物が
得られた、［α］²⁰ _D＝＋７．０°（ｃ＝０．１、ＣＨ
Ｃｌ₃）。２７ｍｌのエタノール／水２：１中の３６０
ｍｇ（０．３０３ミリモル）のこれを室温において１８
０ｍｇの１０％の炭素担持パラジウムの存在下に水素化
した。１４時間後、反応混合物をジカライト（Ｄｉｃａ
ｌｉｔｅ）で濾過し、エタノール／水ですすぎ、そして
濾液を濃縮し、そして高真空中で乾燥した。２０５ｍｇ
（１００％）のＯ−（６−デソキシ−α−Ｌ−マンノピ
ラノシル）−（１→６）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−α，α−Ｄ−トレハロースが非晶質粉
末として得られた、［α］²⁰ _D＝＋９．３°（ｃ＝０．
１、Ｈ₂Ｏ）。

【００５５】Ｃ．７ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中
の２００ｍｇのＯ−（６−デソキシ−α−Ｌ−マンノピ
ラノシル）−（１→６）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、
１．７２ｇの三酸化イオウ−トリメチルアミンのコンプ
レックスで処理し、そしてアルゴン雰囲気下に６０〜６
５℃において２０時間撹拌した。樹脂質沈澱はこの時間
の間に分離した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を１１
ｍｌの１０％の酢酸ナトリウム溶液中に溶解し、そして
水ジェットの真空下に濃縮した。残留物を各回５０ｍｌ
の水中に数回（１０×）取り、そして蒸発させてトリエ
チルアミンを除去し、次いでゲルのクロマトグラフィー
［セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ^R）ＬＨ２０、１
５０ｇ］にかけて塩を除去した。硫酸化テトラサッカリ
ドを含有する分画を蒸発させ、そして凍結乾燥した。３
２０ｍｇ（５４％）の硫酸化Ｏ−（６−デソキシ−α−
Ｌ−マンノピラノシル）−（１→６）−Ｏ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（１→４）−α，α−Ｄ−トレハロー
スが非晶質粉末として得られた、Ｓ＝１９．６２％、Ａ
Ｓ＝約２．７。

【００５６】実施例９ Ａ．２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の２．６４ｇの高
真空乾燥した２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−ト
レハロースの溶液に、０．５２ｇの銀トリフルオロメタ
ンスルホネート、１．４０ｇの２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチル−６−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコ
ピラノシルブロミド［ウォルフマンら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．７１、１２５−１２７、（１９４９）］
および０．６ｍｌの無水テトラメチル尿素（５．０ミリ
モル）を急速な順序で、０〜５℃において、添加し、そ
してこの混合物を０〜５℃においてさらに１時間撹拌し
た。反応混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で吸
引濾過し、ジクロロメタンですすぎ、そして濾液を２回
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮した。残留物を８５ｇのシリカゲ
ル（７０〜２３０メッシュ）のクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ヘキサン１：４ １：２および１：１
を溶離すると、７４０ｍｇ（２５％）のＯ−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノ
シル）−（１→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−
２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロース
が泡として得られた、［α］²⁰ _D＝＋７８．２°（ｃ＝
０．５、ＣＨＣｌ₃）。

【００５７】Ｂ．１．５ｍｌのジエチルエーテルおよび
７．５ｍｌのメタノール中の６６０ｍｇのＯ−（２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デソキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→６）−Ｏ−（２，
３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−（１→４）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ
−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−
Ｄ−トレハロースの溶液に、室温において、１．３２ｍ
ｌのメタノール中の１％のＮａを添加し、そして混合物
をさらに３時間撹拌した。次いで、反応溶液を酸性イオ
ン交換体［アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ
−１２０］で中和し、３０分間撹拌し、濾過し、メタノ
ールですすぎ、そして濾液を蒸発させた。残留物を２７
ｇのシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）のクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール／水９６：
２：２で溶離した。４２０ｍｇ（７９％）の脱アセチル
生成物が得られた、［α］²⁰ _D＝＋１０３．０°（ｃ＝
０．１、ＣＨＣｌ₃）。３０ｍｌのエタノール／水２：
１中の４００ｍｇ（０．３３ミリモル）のこれを室温に
おいて２００ｍｇの１０％の炭素担持パラジウムの存在
下に水素化した。１４時間後、反応混合物をジカライト
（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、エタノール／水ですす
ぎ、そして濾液を濃縮し、そして高真空中で乾燥した。
２３０ｍｇ（１００％）のＯ−（α−Ｄ−グルコピラノ
シル）−（１→６）−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−（１→４）−α，α−Ｄ−トレハロースが非晶質
粉末として得られた、［α］²⁰ _D＝＋１３３．０°（ｃ
＝０．１、Ｈ₂Ｏ）。

【００５８】Ｃ．８ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中
の２１３ｍｇのＯ−（α−Ｄ−グルコピラノ，シル）−
（１→６）−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１
→４）−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、１．８０
ｇの三酸化イオウ−トリメチルアミンのコンプレックス
とともに６０〜６５℃において２０時間撹拌し、これに
より樹脂質沈澱が分離した。溶媒をデカンテーション
し、残留物を１１ｍｌの１０％の酢酸ナトリウム溶液中
に溶解し、そして水ジェットの真空下に濃縮した。残留
物を各回５０ｍｌの水中に数回（１２×）取り、そして
蒸発させてトリエチルアミンを除去した。ゲルのクロマ
トグラフィー［セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ^R）
ＬＨ２０、１５０ｇ］にかけて塩を除去した。生成物の
分画を蒸発させ、そして凍結乾燥した。３９０ｍｇ（約
５８％）の硫酸化Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→６）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
α，α−Ｄ−トレハロースが非晶質粉末として得られ
た、Ｓ＝２０．３６％、ＡＳ＝約３．０。

【００５９】実施例１０ Ａ．２５ｍｌの無水ジクロロメタン中の３．８４ｇの
２，２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−ベン
ジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハ
ロースの溶液に、１．５２ｇの銀トリフルオロメタンス
ルホネート、１５ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．１
３ｇのヘプタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メリビオシルブ
ロミド［ジーネスら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７
５、３６６７−３６７２、（１９５３）］および０．７
６ｍｌの無水テトラメチル尿素を急速に順序に、０〜５
℃において、添加した。０〜５℃においてさらに２時間
撹拌した後、反応混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔ
ｅ）で吸引濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を
２回飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして濃縮し、３５０ｇのシリカゲル
（７０〜２３０メッシュ）のクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ヘキサン１：４ １：３および１：２
を溶離すると、２．９３ｇ（４７％）の純粋な４−Ｏ−
（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メリビオシル）−
２，２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−ベン
ジル−α，α−Ｄ−トレハロースが泡として得られた、
［α］²⁰ _D＝＋９３．４°（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃）。

【００６０】Ｂ．５．５ｍｌのジエチルエーテルおよび
２７ｍｌのメタノール中の２．７５ｇの４−Ｏ−（ヘプ
タ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メリビオシル）−２，
２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−ベンジル
−４，６−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液に、室温に
おいて、５．５ｍｌのメタノール中の１％のＮａで処理
し、そして混合物を２．５時間撹拌した。次いで、反応
溶液を酸性イオン交換体［アンバーライト（Ａｍｂｅｒ
ｌｉｔｅ）ＩＲ−１２０］で１０分間中和し、吸引濾過
し、そしてメタノールですすいだ。濾液を蒸発させ、残
留物を７５ｇのシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）の
クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール／
水９６：２：２で溶離した。１．５３ｇ（６８％）の脱
アセチル生成物が得られた、［α］²⁰ _D＝＋１１５°
（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ₃）。４０ｍｌのエタノール／
水３：１中の１．２９６ｇ（１０ミリモル）のこれを室
温において０．７ｇの１０％の炭素担持パラジウムの存
在下に水素化した。８時間後、反応混合物をジカライト
（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、エタノール／水ですす
いだ。濾液を濃縮し、そして高真空中で乾燥すると、
０．６７９ｇ（１００％）の４−Ｏ−（β−Ｄ−メリビ
オシル）−α，α−Ｄ−トレハロースが非晶質粉末とし
て得られた、［α］²⁰ _D＝＋１４３．２°（ｃ＝０．
５、Ｈ₂Ｏ）。

【００６１】Ｃ．１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中の６６０ｍｇの４−Ｏ−（β−Ｄ−メリビオシル）−
α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、４．１７（３０ミ
リモル）の三酸化イオウ−トリメチルアミンのコンプレ
ックスで処理し、そして６０〜６５℃において２０時間
撹拌し、これにより３時間後粘性シロップが分離した。
溶媒をデカンテーションし、残留物を２５ｍｌの１０％
の酢酸ナトリウム溶液中に溶解し、そして水ジェットの
真空下に濃縮した。残留物を各回５０ｍｌの水中に数回
（１２×）取り、そして蒸発させてトリエチルアミンを
除去した。ゲルのクロマトグラフィー［セファデックス
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ^R）ＬＨ２０、１５０ｇ］にかけて
塩を除去した。硫酸化テトラサッカリドの分画を蒸発さ
せ、そして凍結乾燥した。１．５９ｇ（約８０％）の硫
酸化４−Ｏ−（β−Ｄ−メリビオシル）−α，α−Ｄ−
トレハロースが得られた、［α］²⁰ _D＝＋１３５．２°
（ｃ＝１．０、Ｈ₂Ｏ）、Ｓ＝２０．５８％、ＡＳ＝約
３．０。

【００６２】実施例１１ Ａ．１２．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．７４ｇ
の乾燥２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロ
ース（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．６３、５１（１９
７８））の溶液に、０．３７ｇの無水Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−
テトラメチル尿素および０．７６ｇの銀トリフルオロメ
タンスルホネートをアルゴン雰囲気下に光を排除して、
０〜５℃において、添加した。０〜５℃においてさらに
２時間撹拌した後、７．５ｍｌのジクロロメタン中の
１．９２ｇのアセトブロモ−Ｄ−ラクトース（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３７、１２７０（１９１５））
の溶液を滴々添加した。０〜５℃において１．５時間撹
拌した後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、そしてジ
クロロメタンで洗浄した。有機溶液を重炭酸ナトリウム
溶液および水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥
した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／ヘキサン１：２で溶離すると、１．５４ｇの精製
な４’−Ｏ−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ラクト
シル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベン
ジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハ
ロースが白色樹脂として得られた、ＦＡＢ−ＭＳ（１５
２１．２（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【００６３】Ｂ．１２．２ｍｌの無水メタノールおよび
２．５ｍｌの無水エーテル中の１．２２ｇの４’−Ｏ−
（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ラクトシル）−２，
２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液
を３．１ｍｌの１％のナトリウムメチラートの溶液で処
理した。室温において５．５時間後、この混合物を酸性
イオン交換体で中和し、濾過し、そして濃縮した。シリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタ
ノール／水８５：１０：５で溶離すると、０．９１ｇの
純粋な４’−Ｏ−（β−Ｄ−ラクトシル）−２，２’，
３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースが白色樹脂と
して得られた、ＦＡＢ−ＭＳ（１２２７．３（Ｍ＋Ｎ
ａ）⁺）。

【００６４】Ｃ．２８ｍｌのエタノール／水３：１中の
０．９０ｇの４’−Ｏ−（β−Ｄ−ラクトシル）−２，
２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液
を、室温において６時間０．５ｇの１０％の炭素担持パ
ラジウムの存在下に水素化した。濾過助剤で濾過し、そ
してすすぐと、高真空中で乾燥後、０．５１ｇの純粋な
４’−Ｏ−（β−Ｄ−ラクトシル）−α，α−Ｄ−トレ
ハロースが白色樹脂として得られた、ＦＡＢ−ＭＳ（６
８９．０（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【００６５】Ｄ．１１．２ｍｌの無水ジメチルホルムア
ミド中の０．４９ｇのよく乾燥した４’−Ｏ−（β−Ｄ
−ラクトシル）−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液を、
６５℃において、３．０９４ｇの三酸化イオウ−トリメ
チルアミンのコンプレックスの存在下に２２時間撹拌
し、これにより粘性なシロップが分離した。実施例１Ｇ
に記載するように仕上げると、１．１ｇの硫酸化４’−
Ｏ−（β−Ｄ−ラクトシル）−α，α−Ｄ−トレハロー
ス、Ｓ＝１９．９３％、ＡＳ約２．９。

【００６６】実施例１２ Ａ．１０．０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．４３ｇ
の乾燥２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロ
ース（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．６３、５１（１９
７８））の溶液に、０．３０ｇの無水Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−
テトラメチル尿素および０．６２５ｇの銀トリフルオロ
メタンスルホネートをアルゴン雰囲気下に光を排除し
て、０〜５℃において、添加した。６．０ｍｌの塩化メ
チレン中の１．７０ｇのアセトブロモ−Ｄ−ゲンチビオ
オース（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４９、３１７０
（１９２７））の溶液を滴々添加した。室温において２
０時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、
そしてジクロロメタンで洗浄した。有機溶液を重炭酸ナ
トリウム溶液および水で洗浄し、そして硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ヘキサン１：２で溶離すると、１．２
２ｇの精製な４’−Ｏ−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−ゲンチオビオシル）−２，２’，３，３’，６’−
ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
α，α−トレハロースが白色樹脂として得られた、ＦＡ
Ｂ−ＭＳ（１５２１．２（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【００６７】Ｂ．１２．０ｍｌの無水メタノールおよび
２．５ｍｌの無水エーテル中の１．２２ｇの４’−Ｏ−
（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ゲンチオビオシル）
−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロース
の溶液を、２．４４ｍｌの１％のナトリウムメチラート
の溶液で処理した。室温において５．５時間後、この混
合物を酸性イオン交換体で中和し、濾過し、そして濃縮
した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／メタノール／水８５：１０：５で溶離すると、
０．５０ｇの純粋な４’−Ｏ−（β−Ｄ−ゲンチオビオ
シル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベン
ジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハ
ロースが白色樹脂として得られた、ＦＡＢ−ＭＳ（１２
２７．４（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【００６８】Ｃ．１１ｍｌのエタノールおよび３．７ｍ
ｌの水３：１中の０．４８ｇの４’−Ｏ−（β−Ｄ−ゲ
ンチオビオシル）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ
−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−
Ｄ−トレハロースの溶液を、室温において６時間０．２
７ｇの１０％の炭素担持パラジウムの存在下に水素化し
た。濾過助剤で濾過し、そしてすすぐと、高真空中で乾
燥後、０．２６ｇの純粋な４’−Ｏ−（β−Ｄ−ゲンチ
オビオシル）−α，α−Ｄ−トレハロースが白色樹脂と
して得られた、ＦＡＢ−ＭＳ（６８９．０（Ｍ＋Ｎａ）
⁺）。

【００６９】Ｄ．５．０ｍｌの無水ジメチルホルムアミ
ド中の０．２０ｇのよく乾燥した４’−Ｏ−（β−Ｄ−
ゲンチオビオシル）−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液
を、６５℃において、１．２６ｇの三酸化イオウ−トリ
メチルアミンのコンプレックスの存在下に２２時間撹拌
し、これにより粘性なシロップが分離した。実施例１Ｇ
に記載するように仕上げると、０．５０ｇの硫酸化４’
−Ｏ−（β−Ｄ−ゲンチオビオシル）−α，α−Ｄ−ト
レハロース、Ｓ＝２０．２５％、ＡＳ約３．３。

【００７０】実施例１３ Ａ．７５ｍｌのピリジン中の５ｇの３−Ｏ−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−Ｄ−アラビノースの懸濁に５０ｍｌ
の酢酸無水物を添加し、そしてこの混合物を室温におい
て６時間撹拌した。反応溶液を１４０℃において水ジェ
ットの真空中で濃縮した。このシロップを２００ｍｌの
氷−水で処理し、そして２００ｍｌの酢酸エチルで各回
２回抽出した。抽出液を冷５％のＨ₂ＳＯ₄で２回、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウ
ム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させ、そして高真空中で一夜乾燥した。８．８
４ｇ（９１％）の１，２，４−トリ−Ｏ−アセチル−３
−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−アラビノース（ＮＭＲ
に従い、この混合物は、また、フルクトース誘導体を含
有した）が得られた。その７．６ｇを１５ｍｌのジクロ
ロメタン中に溶解し、０℃に冷却し、そして４５ｍｌの
酢酸中の３３％の臭化水素酸で１５分以内に処理し、そ
して０℃においてさらに２時間撹拌した。反応混合物を
２５０ｍｌの氷−水上に注ぎ、そして各回１００ｍｌの
ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を各回１００ｍ
ｌの氷−水で２回、各回１００ｍｌの冷飽和重炭酸ナト
リウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、ａａｎ＜２５℃において蒸発させた。残留物を
２００ｇのシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）のクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ジエチルエー
テル９：１および４：１で溶離した。４．１５ｇ（５３
％）の２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−（２，３，４，
６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−β−Ｄ−アラビノピラノシルブロミドが泡の形態
で得られた、［α］²⁰ _D＝−１４８．８°（ｃ＝０．
５、ＣＨＣｌ₃）。

【００７１】Ｂ．３０ｍｌの無水ジクロロメタン中の
３．５２ｇの高真空乾燥した２，２’，３，３’，６’
−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
α，α−Ｄ−トレハロースおよび３．７６ｇの２，４−
ジ−Ｏ−アセチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−
アラビノピラノシルブロミドの溶液に、０〜５℃におい
て、２．０ｍｌの無水テトラメチル尿素および１．５５
ｇの銀トリフルオロメタンスルホネートを順次に添加し
た。０〜５℃において１時間後、反応混合物をセライト
（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、
そして濾液を２回飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物
を１９０ｇのシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）のク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１：２
および１：１を溶離すると、３．３３ｇ（５８％）のＯ
−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−
グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４−ジ−
Ｏ−アセチル−α−Ｄ−アラビノピラノシル）−（１→
４）−２，２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロ
ースが泡として得られた、［α］²⁰ _D＝＋４２．０°
（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃）。

【００７２】Ｃ．７ｍｌのジエチルエーテルおよび３５
ｍｌのメタノール中の３．４ｇのＯ−（２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→３）−Ｏ−（２，４−ジ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−アラビノピラノシル）−（１→４）−２，
２’，３，３’，６’−ペンタ−Ｏ−ベンジル−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−α，α−Ｄ−トレハロースの溶液
に、３．４ｍｌのメタノール中の１％のＮａを添加し、
そして混合物を室温において１．５時間撹拌した。反応
溶液を酸性イオン交換体［アンバーライト（Ａｍｂｅｒ
ｌｉｔｅ）ＩＲ−１２０］で中和し、１５分間撹拌し、
濾過し、メタノールですすぎ、そして濾液を蒸発させ
た。残留物を９０ｇのシリカゲル（７０〜２３０メッシ
ュ）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノ
ール／水９３：５：２で溶離した。１．９３ｇ（６９
％）の脱アセチル生成物が得られた、［α］²⁰ _D＝＋５
２．０°（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃）。６０ｍｌのエタ
ノール／水３：１中の１．８０ｇ（１．５３ミリモル）
のこれを室温において１．０ｇの１０％の炭素担持パラ
ジウムの存在下に水素化した。１６時間後、反応混合物
をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、エタノー
ル／水ですすぎ、そして濾液を濃縮し、そして乾燥し
た。１．１２ｇの生成物が得られ、これをさらにピリジ
ン（２２ｍｌ）および酢酸無水物（１１ｍｌ）を使用し
てアセチル化した。室温において２２時間後、反応混合
物を蒸発させ、そして８５ｇのシリカゲル（７０〜２３
０メッシュ）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／ヘキサン１：１および２：１で溶離した。１．０６ｇ
（５９％）のＯ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→３）−Ｏ
−（２，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−アラビノピラ
ノシル）−（１→４）−ヘプタ−Ｏ−アセチル−α，α
−トレハロースが泡として得られた、［α］²⁰ _D＝＋６
８．０°（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃）。１．０２ｇ
（０．８６ミリモル）のこれを３０ｍｌのメタノール／
ジメトキシエタン／水１：１：１中に溶解し、そして鹸
化が完結するまで、１％のナトリウムメチラート溶液
（ｐＨ１２〜１３）で滴々処理した。５時間後、反応溶
液をイオン交換体［アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ）ＩＲ−１２０］で中和し、１５分間撹拌し、吸引濾
過し、メタノール／水ですすぎ、濾液を蒸発させ、そし
て高真空中で乾燥した。４８０ｍｇ（８８％）のＯ−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−
アラビノピラノシル−（１→４）−α，α−トレハロー
スが非晶質粉末として得られた、［α］²⁰ _D＝＋９．４
°（ｃ＝０．１、Ｈ₂Ｏ）。

【００７３】Ｄ．１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中の４４０ｍｇ（０．６９ミリモル）のＯ−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−アラビノ
ピラノシル−（１→４）−α，α−トレハロースの溶液
を、２．８７ｇ（２０．７ミリモル）の三酸化イオウ−
トリメチルアミンのコンプレックスで処理し、そして６
０〜６５℃においてアルゴン雰囲気下に２０時間撹拌し
た。この時間の間に、粘性の沈澱が分離した。実施例１
Ｇに記載するように仕上げると、９６０ｍｇ（７５％）
の硫酸化Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→３）
−Ｏ−α−Ｄ−アラビノピラノシル−（１→４）−α，
α−トレハロースが非晶質粉末として得られた、［α］
²⁰ _D＝＋１５８．８°（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）。Ｓ＝１
９．２４％、ＡＳ約３．０。

【００７４】実施例１４ 注射溶液を調製するために、５ｍｇの式Ｉの化合物およ
び９ｍｇの塩化ナトリウムを全量１ｍｌに水中に溶解す
る。この溶液をアスコルビン酸（０．５ｍｇ／ｍｌ）お
よびベンジルアルコール（０．１ｍｇ／ｍｌ）で処理
し、次いで濾過滅菌する。

【００７５】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【００７６】１、式

【００７７】

【化４】

【００７８】式中、Ｒは水素または残基−ＳＯ₃Ｍであ
り、Ｍはカチオンであり、Ｒ’は赤道方向にまたは準赤
道方向に結合した硫酸化モノ−、ジ−またはトリサッカ
リドの残基であるか、あるいは軸方向に結合した硫酸化
トリサッカリドの残基であり、そしてＲ”は水素である
か、あるいは赤道方向にまたは準赤道方向に結合した硫
酸化モノ−またはジサッカリドの残基である、を有し、
ここでこの分子は最大６個のモノサッカリド単位を含有
し、そして平均少なくとも１つの−ＳＯ₃Ｍ基がモノサ
ッカリド単位当たり存在する化合物。

【００７９】２、Ｒが水素または残基−ＳＯ₃Ｍであ
り、Ｍはカチオンであり、Ｒ’はβ−グリコシド的に結
合した硫酸化モノ−、ジ−またはトリサッカリドの残基
であるか、あるいはα−グリコシド的に結合した硫酸化
トリサッカリドの残基であり、そしてＲ”が水素または
β−グリコシド的に結合した硫酸化モノ−またはジサッ
カリドの残基であり、ここでこの分子は最大６個のモノ
サッカリド単位を含有し、そして平均少なくとも１つの
−ＳＯ₃Ｍ基がモノサッカリド単位当たり存在する上記
第１項記載の化合物。

【００８０】３、Ｒ’が硫酸化β−グリコシル、β−マ
ルトシル、β−セロビオシル、α−マルトトリオシルま
たはβ−マルトトリオシルである上記第１項記載の化合
物。４、硫酸化４−Ｏ−（α−Ｄ−マルトトリオシル）
−α，α−Ｄ−トレハロース、硫酸化４−Ｏ−（β−Ｄ
−グルコピラノシル）−α，α−Ｄ−トレハロース、硫
酸化４−Ｏ−（β−Ｄ−マルトシル）−α，α−Ｄ−ト
レハロース、硫酸化４−Ｏ−（β−Ｄ−マルトトリオシ
ル）−α，α−Ｄ−トレハロース、硫酸化４−Ｏ−（β
−Ｄ−セロビオシル）−α，α−Ｄ−トレハロース、硫
酸化４，４’−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−マルトシル）−
α，α−Ｄ−トレハロース、硫酸化４，４’−ビス−Ｏ
−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α−Ｄ−トレハ
ロース。５、硫酸化Ｏ−（６−デソキシ−α−Ｌ−マン
ノピラノシル）−（１→６）−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）−（１→４）−α，α−Ｄ−トレハロース、
硫酸化Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→６）
−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α，α
−Ｄ−トレハロース、硫酸化４−Ｏ−（β−Ｄ−メリビ
オシル）−α，α−Ｄ−トレハロース、硫酸化４’−Ｏ
−（β−Ｄ−ラクトシル）−α，α−Ｄ−トレハロー
ス、硫酸化４’−Ｏ−（β−Ｄ−ゲンチオビオシル）−
α，α−Ｄ−トレハロース、硫酸化Ｏ−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−アラビノピラ
ノシル−（１→４）−α，α−トレハロース。

【００８１】６、薬物として使用するための、特に動脈
硬化症性疾患の処置または予防のための上記第１項記載
の式Ｉの化合物。

【００８２】７、対応するトリ−、テトラ−、ペンタ−
またはヘキササッカリドを硫酸化剤で処理し、そして反
応生成物を塩として単離することからなる上記第１項記
載の式Ｉの化合物の製造方法。

【００８３】８、上記第１項記載の式Ｉの化合物および
通常の製剤学的補助薬を含有する薬学的製剤。

【００８４】９、動脈硬化症性疾患の処置のための薬学
的製剤の調製のための活性成分としての上記第１項記載
の式Ｉの化合物の使用。

【００８５】１０、上記第７項記載の方法によるか、あ
るいはその明らかな化学的同等の方法により調製された
上記第１項記載の式Ｉの化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミツシエル・トランテル フランス・エフ−45500ギエン・ゲオルグ スクレメンソー151 (72)発明者 トマス・ビー・トシヨフ スイス・シーエイチ−4107エツテインゲ ン・ユラベーク２ (72)発明者 ハンス・ペーター・ベセル ドイツ連邦共和国デー−7843ハイテルシヤ イム２・イムバツカー７

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｒは水素または残基−ＳＯ_３Ｍであり、Ｍはカチ
   オンであり、Ｒ’は赤道方向にまたは準赤道方向に結合
   した硫酸化モノ−、ジ−またはトリサッカリド残基であ
   るか、あるいは軸方向に結合した硫酸化トリサッカリド
   残基であり、そしてＲ”は水素であるか、あるいは赤道
   方向にまたは準赤道方向に結合した硫酸化モノ−または
   ジサッカリド残基であり、ここで、モノサッカリド残基
   はグルコピラノシル、マンノピラノシル、アラビノピラ
   ノシル、ガラクトフラノシル、アラビノフラノシル、リ
   ボフラノシルおよびラムノフラノシル基から選ばれ、ジ
   サッカリド残基はマルトシル、セロビオシル、ラクトシ
   ル、メリビオシル、ゲンチオビオシルおよびガラクトピ
   ラノシドアラビノピラノシル基から選ばれ、そしてトリ
   サッカリド残基はマルトトリオシル基である、を有し、
   分子中に最大６個のモノサッカリド単位を含有し、そし
   てモノサッカリド単位当たり平均して少なくとも１つの
   −ＳＯ_３Ｍ基が存在する化合物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物を有効成分
   として含有することを特徴とする動脈硬化性病変および
   障害の予防剤。