JPH0597843A - 抗−虚血性、記憶増強性及び抗−痙攣性活性を有するアルキレンジオキシフエニルエーテル誘導体 - Google Patents
抗−虚血性、記憶増強性及び抗−痙攣性活性を有するアルキレンジオキシフエニルエーテル誘導体Info
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- JPH0597843A JPH0597843A JP5987592A JP5987592A JPH0597843A JP H0597843 A JPH0597843 A JP H0597843A JP 5987592 A JP5987592 A JP 5987592A JP 5987592 A JP5987592 A JP 5987592A JP H0597843 A JPH0597843 A JP H0597843A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗−虚血性、記憶増強性及び抗−痙攣性活性
を有するアルキレンジオキシフェニルエーテル誘導体に
関する。 【構成】 下記一般式１Ａ及び１Ｂ： 〔式中、Ｒ１＋Ｒ２は一緒になって（Ｃ１〜３−アルキ
ル置換）Ｃ１〜３−アルキレン基；Ｚは（メチル置換ま
たはベンジル置換）メチレン基等；Ｒ３、Ｒ４は水素、
Ｃ１〜１０−アルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル
基、ベンジル基、ヘテロアリール−アルキル
（Ｃ１〜５）基等；Ｒ５はＣ１〜１２−アルキル基、Ｃ
３〜８−シクロアルキル基、ベンジル基、ヘテロアリー
ル−アルキル（Ｃ１〜５）基等であり、またＲ３＋Ｒ４
は窒素原子と一緒に５員乃至７員の複素環式基を形成す
る〕で表わされる化合物又は医薬的に許容できるその
塩、その製造方法、ならびに式（１Ａ）又は式（１Ｂ）
で表わされる化合物あるいはそれらの医学的に許容でき
る塩を含む組成物。
を有するアルキレンジオキシフェニルエーテル誘導体に
関する。 【構成】 下記一般式１Ａ及び１Ｂ： 〔式中、Ｒ１＋Ｒ２は一緒になって（Ｃ１〜３−アルキ
ル置換）Ｃ１〜３−アルキレン基；Ｚは（メチル置換ま
たはベンジル置換）メチレン基等；Ｒ３、Ｒ４は水素、
Ｃ１〜１０−アルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル
基、ベンジル基、ヘテロアリール−アルキル
（Ｃ１〜５）基等；Ｒ５はＣ１〜１２−アルキル基、Ｃ
３〜８−シクロアルキル基、ベンジル基、ヘテロアリー
ル−アルキル（Ｃ１〜５）基等であり、またＲ３＋Ｒ４
は窒素原子と一緒に５員乃至７員の複素環式基を形成す
る〕で表わされる化合物又は医薬的に許容できるその
塩、その製造方法、ならびに式（１Ａ）又は式（１Ｂ）
で表わされる化合物あるいはそれらの医学的に許容でき
る塩を含む組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、抗−虚血性、記憶増強性及び抗
−痙攣性活性を有する新規のアルキレンジオキシフェニ
ルエーテル誘導体、該化合物の調製法及び活性成分とし
て前記化合物の少なくとも１種を含んで成る医薬組成物
に関する。大脳及び末梢虚血性疾患のための効果的な薬
理学的症候性処理にますますの臨床的興味が存在する。
これらの疾患を有する患者においては、弱められた血液
供給が、組織への酸素及び他の栄養物の不適切な供給並
びに構造的な損傷及び機能的な劣化に起因する代謝廃棄
生成物の弱められた除去を引き起こす。抗−痙攣性化合
物がてんかんの処理に有用であり得る。
−痙攣性活性を有する新規のアルキレンジオキシフェニ
ルエーテル誘導体、該化合物の調製法及び活性成分とし
て前記化合物の少なくとも１種を含んで成る医薬組成物
に関する。大脳及び末梢虚血性疾患のための効果的な薬
理学的症候性処理にますますの臨床的興味が存在する。
これらの疾患を有する患者においては、弱められた血液
供給が、組織への酸素及び他の栄養物の不適切な供給並
びに構造的な損傷及び機能的な劣化に起因する代謝廃棄
生成物の弱められた除去を引き起こす。抗−痙攣性化合
物がてんかんの処理に有用であり得る。
【０００２】本発明の目的は、抗−虚血性、記憶増強性
及び抗−痙攣性特性を有する活性化合物を供給すること
である。
及び抗−痙攣性特性を有する活性化合物を供給すること
である。
【０００３】驚くべきことには、下記一般式１Ａ及び１
Ｂ：
Ｂ：
【化３】 〔式中、Ｒ1 ＋Ｒ2 は一緒に、Ｃ1-3 の炭素原子を有す
る１又は複数のアルキル基により置換され得る、Ｃ1-3
の炭素原子を有するアルキレン基を形成し；Ｚは、場合
によっては、Ｃ1-3 の炭素原子を有する１つのアルキル
基により、又はＣ1-3 の炭素原子のアルキル基を有する
１つのフェニルアルキル基により置換されたメチレンで
あり、ここで前記フェニルアルキル基におけるフェニル
基は、基（Ｒ6)P により置換され得、ここでＲ6 はハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-5 の炭素原子を有するアルキル
又はヒドロキシアルキル、Ｃ1-3 の炭素原子のアルコキ
シ、Ｃ1-3 の炭素原子を有するＳ−アルキル、Ｓ（Ｏ）
−アルキル又はＳ（Ｏ）2 −アルキル、アミノ、モノ−
又はジアルキルアミノ（アルキル基当たりＣ1- 3 の炭素
原子を有する）、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、スルホニルアミド基ＳＯ2 ＮＨＲ又はカルバル
コキシ基ＣＯＯＲ（ここでＲは、Ｃ1-4 の炭素原子を有
するアルキルである）、基ＣＯＯＨ，ＳＯ3 Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ2 ，アミジノ基又はシアノ基であり得、そしてＰは０
〜３の値を有し；Ｒ3 及びＲ4 はお互い独立して、水
素、Ｃ1-10の炭素原子を有するアルキル、Ｃ3-10の炭素
原子を有するアルケニル又はアルキニル、Ｃ3-8 の炭素
原子を有するシクロアルキル、シクロアルキル−アルキ
ル（３〜８個の環原子及びアルキル基にＣ1-5 の炭素原
子を有する）、フェニルアルキル又はヘテロアリール−
アルキル（アルキル基にＣ1-5 の炭素原子を有する）、
フェニルアルケニル、ヘテロアリール−アルケニル、フ
ェニルアルキニル又はヘテロアリール−アルキニル（ア
ルケニル基又はアルキニル基にＣ3-5 の炭素原子を有す
る）を表わし、基Ｒ3 及びＲ4 は基（Ｒ6)P ( ここでＲ
6 及びＰは上記の通りである）により置換され得、又は
Ｒ3 ＋Ｒ4は窒素原子と一緒に、５〜７個の環元子の飽
和又は不飽和複素環式基を形成し、前記複素環式基は、
酸素、硫黄及び窒素から成る基からの第２ヘテロ原子を
含むことができ、前記環は基（Ｒ6)P （ここでＲ6 及び
Ｐは上記の通りである）により、又はフェニルアルキ
ル、ヘテロアリール−アルキル、フェニルアルケニル、
ヘテロアリール−アルケニル、フェニルアルキニル又は
ヘテロアリール−アルキニル（アルキル、アルケニル又
はアルキニル部分において多くともＣ3 の炭素原子を有
する）により置換され得、前記基は基（Ｒ6)P （ここで
Ｒ6 及びＰは上記の通りである）により置換され得又は
前記環はフェニル基によりアニールされ得；Ｒ5 はＣ
1-12の炭素原子を有するアルキル、Ｃ3-12の炭素原子を
有するアルケニル又はアルキニル、Ｃ3-8 の炭素原子を
有するシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル（３
〜８個の環原子及びアルキル基にＣ1-5 の炭素原子を有
する）、フェニルアルキル又はヘテロアリール−アルキ
ル（アルキルサブグループにＣ 1-5 の炭素原子を有す
る）、フェニルアルケニル、ヘテロアリール−アルケニ
ル、フェニルアルキニル又はヘテロアリール−アルキニ
ル（アルケニル又はアルキニルサブグループにＣ3-5 の
炭素原子を有する) であり、前記基が基（Ｒ6)P （ここ
でＲ6 及びＰは上記の通りである）により置換され得、
そして前記アルキル、アルケニル及びアルキニルサブグ
ループが基−Ｏ−，−Ｓ−又はＣＯを含むことができ
る〕で表わされる化合物又は医薬的に許容できるその塩
が、興味あり且つ価値ある抗−虚血性、記憶増強性及び
抗−痙攣性特性を有することが見出された。
る１又は複数のアルキル基により置換され得る、Ｃ1-3
の炭素原子を有するアルキレン基を形成し；Ｚは、場合
によっては、Ｃ1-3 の炭素原子を有する１つのアルキル
基により、又はＣ1-3 の炭素原子のアルキル基を有する
１つのフェニルアルキル基により置換されたメチレンで
あり、ここで前記フェニルアルキル基におけるフェニル
基は、基（Ｒ6)P により置換され得、ここでＲ6 はハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-5 の炭素原子を有するアルキル
又はヒドロキシアルキル、Ｃ1-3 の炭素原子のアルコキ
シ、Ｃ1-3 の炭素原子を有するＳ−アルキル、Ｓ（Ｏ）
−アルキル又はＳ（Ｏ）2 −アルキル、アミノ、モノ−
又はジアルキルアミノ（アルキル基当たりＣ1- 3 の炭素
原子を有する）、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、スルホニルアミド基ＳＯ2 ＮＨＲ又はカルバル
コキシ基ＣＯＯＲ（ここでＲは、Ｃ1-4 の炭素原子を有
するアルキルである）、基ＣＯＯＨ，ＳＯ3 Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ2 ，アミジノ基又はシアノ基であり得、そしてＰは０
〜３の値を有し；Ｒ3 及びＲ4 はお互い独立して、水
素、Ｃ1-10の炭素原子を有するアルキル、Ｃ3-10の炭素
原子を有するアルケニル又はアルキニル、Ｃ3-8 の炭素
原子を有するシクロアルキル、シクロアルキル−アルキ
ル（３〜８個の環原子及びアルキル基にＣ1-5 の炭素原
子を有する）、フェニルアルキル又はヘテロアリール−
アルキル（アルキル基にＣ1-5 の炭素原子を有する）、
フェニルアルケニル、ヘテロアリール−アルケニル、フ
ェニルアルキニル又はヘテロアリール−アルキニル（ア
ルケニル基又はアルキニル基にＣ3-5 の炭素原子を有す
る）を表わし、基Ｒ3 及びＲ4 は基（Ｒ6)P ( ここでＲ
6 及びＰは上記の通りである）により置換され得、又は
Ｒ3 ＋Ｒ4は窒素原子と一緒に、５〜７個の環元子の飽
和又は不飽和複素環式基を形成し、前記複素環式基は、
酸素、硫黄及び窒素から成る基からの第２ヘテロ原子を
含むことができ、前記環は基（Ｒ6)P （ここでＲ6 及び
Ｐは上記の通りである）により、又はフェニルアルキ
ル、ヘテロアリール−アルキル、フェニルアルケニル、
ヘテロアリール−アルケニル、フェニルアルキニル又は
ヘテロアリール−アルキニル（アルキル、アルケニル又
はアルキニル部分において多くともＣ3 の炭素原子を有
する）により置換され得、前記基は基（Ｒ6)P （ここで
Ｒ6 及びＰは上記の通りである）により置換され得又は
前記環はフェニル基によりアニールされ得；Ｒ5 はＣ
1-12の炭素原子を有するアルキル、Ｃ3-12の炭素原子を
有するアルケニル又はアルキニル、Ｃ3-8 の炭素原子を
有するシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル（３
〜８個の環原子及びアルキル基にＣ1-5 の炭素原子を有
する）、フェニルアルキル又はヘテロアリール−アルキ
ル（アルキルサブグループにＣ 1-5 の炭素原子を有す
る）、フェニルアルケニル、ヘテロアリール−アルケニ
ル、フェニルアルキニル又はヘテロアリール−アルキニ
ル（アルケニル又はアルキニルサブグループにＣ3-5 の
炭素原子を有する) であり、前記基が基（Ｒ6)P （ここ
でＲ6 及びＰは上記の通りである）により置換され得、
そして前記アルキル、アルケニル及びアルキニルサブグ
ループが基−Ｏ−，−Ｓ−又はＣＯを含むことができ
る〕で表わされる化合物又は医薬的に許容できるその塩
が、興味あり且つ価値ある抗−虚血性、記憶増強性及び
抗−痙攣性特性を有することが見出された。
【０００４】前薬物は、それ自体活性的であるそれらの
化合物の誘導体であり、それから、容易に除去できる
基、たとえばエステル基又はエーテル基を分離した後、
式１Ａ又は１Ｂの活性化合物が得られる。適切な付加塩
が形成され得る適切な酸は、たとえば塩酸、硫酸、リン
酸、硝酸及び有機酸、たとえばクエン酸、フマル酸、マ
レイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、等である。
化合物の誘導体であり、それから、容易に除去できる
基、たとえばエステル基又はエーテル基を分離した後、
式１Ａ又は１Ｂの活性化合物が得られる。適切な付加塩
が形成され得る適切な酸は、たとえば塩酸、硫酸、リン
酸、硝酸及び有機酸、たとえばクエン酸、フマル酸、マ
レイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、等である。
【０００５】キラリティーの１又は複数の中心が、一般
式１Ａ又は１Ｂを有する化合物に存在することができ
る。本発明は、一般式１Ａ及び１Ｂを有する化合物のラ
セミ体及び個々の異性体の両者に関する。化合物の抗−
虚血性及び記憶増強活性は、インビボ低圧低酸素試験、
インビトロ心筋細胞試験及びインビボ記憶試験により決
定された。これらの試験は、大脳−及び／又は末梢−保
護活性により物質を特徴づけるために使用された。化合
物の抗−痙攣活性は、化学的に誘発されたインビボでの
強直性痙攣により決定された。
式１Ａ又は１Ｂを有する化合物に存在することができ
る。本発明は、一般式１Ａ及び１Ｂを有する化合物のラ
セミ体及び個々の異性体の両者に関する。化合物の抗−
虚血性及び記憶増強活性は、インビボ低圧低酸素試験、
インビトロ心筋細胞試験及びインビボ記憶試験により決
定された。これらの試験は、大脳−及び／又は末梢−保
護活性により物質を特徴づけるために使用された。化合
物の抗−痙攣活性は、化学的に誘発されたインビボでの
強直性痙攣により決定された。
【０００６】１）インビボでの低圧活性 大脳−保護活性を、低圧条件下で意識のあるマウスの生
存時間の延長を測定することによって決定した。２００
ｍバールの低圧でのチャンバーに置かれる３０分前、一
晩断食された３匹の雄ＮＭＲＩマウス（１５〜２０ｇ）
のグループにｉｐ投与する（３０mg／kg）。生存時間の
延長は、偽薬処理された対照グループの呼吸時間の上昇
率に比較して、その呼吸時間の％上昇率で示される。
存時間の延長を測定することによって決定した。２００
ｍバールの低圧でのチャンバーに置かれる３０分前、一
晩断食された３匹の雄ＮＭＲＩマウス（１５〜２０ｇ）
のグループにｉｐ投与する（３０mg／kg）。生存時間の
延長は、偽薬処理された対照グループの呼吸時間の上昇
率に比較して、その呼吸時間の％上昇率で示される。
【０００７】２）インビトロでの心筋細胞 細胞−保護性質を、L.Verdonckなど(Life Sciences, 第
38巻、(1986)765 〜772)に従って、単離された耐カルシ
ウム性心筋細胞を用いてインビトロモデルで決定した。
心筋細胞をＷｉｓｔａｒラットの心臓から単離した。棒
形状の細胞を試験されるべき化合物と共に３０分間イン
キュベートした。外傷を、たとえばベラトクン（１００
μｇ／ml）又は低酸素により誘発し、この後、細胞は、
化合物により保護されなければ、丸い型になる。２０分
後、残る棒形状の細胞を計数し、そして化合物の保護効
率を決定した。
38巻、(1986)765 〜772)に従って、単離された耐カルシ
ウム性心筋細胞を用いてインビトロモデルで決定した。
心筋細胞をＷｉｓｔａｒラットの心臓から単離した。棒
形状の細胞を試験されるべき化合物と共に３０分間イン
キュベートした。外傷を、たとえばベラトクン（１００
μｇ／ml）又は低酸素により誘発し、この後、細胞は、
化合物により保護されなければ、丸い型になる。２０分
後、残る棒形状の細胞を計数し、そして化合物の保護効
率を決定した。
【０００８】３）低酸素条件下での記憶試験 大脳保護活性を、アレチネズミ（ｇｅｒｂｉｌ）におけ
る低酸素誘発性健忘症の防止を研究することによって決
定した。６〜８匹のアレチネズミのグループをおいて、
あえぎが観察されるまで低酸素性（４％Ｏ2 、９６％Ｎ
2）に暴露した後、受動性回避を通しての段階を測定し
た。記憶試験を、薬物投与及び低酸素性への暴露の４時
間後、行なった。
る低酸素誘発性健忘症の防止を研究することによって決
定した。６〜８匹のアレチネズミのグループをおいて、
あえぎが観察されるまで低酸素性（４％Ｏ2 、９６％Ｎ
2）に暴露した後、受動性回避を通しての段階を測定し
た。記憶試験を、薬物投与及び低酸素性への暴露の４時
間後、行なった。
【０００９】４）化学的に誘発されたインビボでの強直
性痙攣 ペンチレン−テトラゾール誘発性痙攣に対する保護（５
０mg／kg i.v.) を、１８〜２４ｇの体重の雄のＮＭＲ
Ｉ−マウスにおいて行なった。強直性痙攣を、試験化合
物の経口投与後６０分で測定した。強直性伸筋の抑制
は、抗−痙攣性効果のための基準であると思われる〔Pu
rpara D.P.,Penry J.K.,Tower D.B.,Woodburry D.M.,Wa
lters R.D.(eds.),Experimental models of epilepy,Ra
ven Press,New York(1972)〕。
性痙攣 ペンチレン−テトラゾール誘発性痙攣に対する保護（５
０mg／kg i.v.) を、１８〜２４ｇの体重の雄のＮＭＲ
Ｉ−マウスにおいて行なった。強直性痙攣を、試験化合
物の経口投与後６０分で測定した。強直性伸筋の抑制
は、抗−痙攣性効果のための基準であると思われる〔Pu
rpara D.P.,Penry J.K.,Tower D.B.,Woodburry D.M.,Wa
lters R.D.(eds.),Experimental models of epilepy,Ra
ven Press,New York(1972)〕。
【００１０】一般式１Ａ及び１Ｂ（ここで記号は上記の
通りである）で表わされる化合物は、それ自体既知の方
法に従って調製され得る新規化合物である。
通りである）で表わされる化合物は、それ自体既知の方
法に従って調製され得る新規化合物である。
【００１１】たとえば、式１Ａを有する化合物は、まず
下記一般式２：
下記一般式２：
【化４】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記意味を有し、そしてＲ5′
はいわゆる方向づけされたオルト−金属基（たとえば A
cc.Chem.Res., 15,306(1982)を参照のこと) 、たとえば
-CH2OCH3(MOM),-CH(CH3)OC2H5,-CH2O(CH2)2Si(CH3)3(SE
M)及び同様のものである〕で表わされる化合物を、既知
方法〔たとえば、“Protective Groups inOrganic Chem
istry",Ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,London(1973)
、チャプター４；Synthesis,276(1975);Synthesis 244
(1976);J.Org.Chem.,44,2480(1979)を参照のこと〕によ
り、その対応するフェノール化合物２〔式中、Ｒ5 ′は
水素である〕から調製することによって得られる。その
ようにして得られた式２の化合物は、強塩基、たとえば
ｎ−ブチリチウム及び同様のものによる部分選択性（ｒ
ｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）陽子化解除、続く求電子
試薬Ｒ7 −ＣＯ−Ｘ〔式中、Ｘは開放基、たとえばハロ
ゲンである〕との反応により、下記一般式３：
はいわゆる方向づけされたオルト−金属基（たとえば A
cc.Chem.Res., 15,306(1982)を参照のこと) 、たとえば
-CH2OCH3(MOM),-CH(CH3)OC2H5,-CH2O(CH2)2Si(CH3)3(SE
M)及び同様のものである〕で表わされる化合物を、既知
方法〔たとえば、“Protective Groups inOrganic Chem
istry",Ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,London(1973)
、チャプター４；Synthesis,276(1975);Synthesis 244
(1976);J.Org.Chem.,44,2480(1979)を参照のこと〕によ
り、その対応するフェノール化合物２〔式中、Ｒ5 ′は
水素である〕から調製することによって得られる。その
ようにして得られた式２の化合物は、強塩基、たとえば
ｎ−ブチリチウム及び同様のものによる部分選択性（ｒ
ｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）陽子化解除、続く求電子
試薬Ｒ7 −ＣＯ−Ｘ〔式中、Ｘは開放基、たとえばハロ
ゲンである〕との反応により、下記一般式３：
【化５】 〔式中、Ｒ7 は水素、Ｃ1-3 の炭素原子を有するアルキ
ル、フェニルアルキル（Ｃ1-3 の炭素原子を有するアル
キル基）であり、前記フェニル基は、基（Ｒ6)P （ここ
でＲ6 及びＰは上記意味を有する）により置換され得
る〕で表わされるその対応する化合物に転換され得る
〔類似するオルト方向づけされた金属のためには、たと
えばJ.Org.Chem.,53,3936(1988);J.Heterocyclic Che
m., 26,1827(1989) を参照のこと〕。
ル、フェニルアルキル（Ｃ1-3 の炭素原子を有するアル
キル基）であり、前記フェニル基は、基（Ｒ6)P （ここ
でＲ6 及びＰは上記意味を有する）により置換され得
る〕で表わされるその対応する化合物に転換され得る
〔類似するオルト方向づけされた金属のためには、たと
えばJ.Org.Chem.,53,3936(1988);J.Heterocyclic Che
m., 26,1827(1989) を参照のこと〕。
【００１２】そのようにして得られた式３の化合物は、
式Ｒ3 Ｒ4 ＮＨ〔式中、Ｒ3 及びＲ 4 は上記の通りであ
る〕のアミンとの還元性アミン化反応によりその対応す
る下記一般式４：
式Ｒ3 Ｒ4 ＮＨ〔式中、Ｒ3 及びＲ 4 は上記の通りであ
る〕のアミンとの還元性アミン化反応によりその対応す
る下記一般式４：
【化６】 〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ5 ′及びＺは上記の通りであ
る〕で表わされる化合物に転換され得る。この還元性ア
ミン化反応は、不活性溶媒、たとえばアセトニトリルに
おける適切な還元剤、たとえばＮａＣＮＢＨ3 により、
又は他の還元性アミン化方法により実施され得る〔たと
えばRuss.Chem.Rev., 49,14(1980) 、又はSynthesis,13
5(1975) を参照のこと〕。多くの場合、酸触媒の添加
が、その反応速度を早めるために所望される。
る〕で表わされる化合物に転換され得る。この還元性ア
ミン化反応は、不活性溶媒、たとえばアセトニトリルに
おける適切な還元剤、たとえばＮａＣＮＢＨ3 により、
又は他の還元性アミン化方法により実施され得る〔たと
えばRuss.Chem.Rev., 49,14(1980) 、又はSynthesis,13
5(1975) を参照のこと〕。多くの場合、酸触媒の添加
が、その反応速度を早めるために所望される。
【００１３】そのようにして得られた式４の化合物が、
Ｒ5 ′の酸触媒された除去により、下記一般式５：
Ｒ5 ′の酸触媒された除去により、下記一般式５：
【化７】 〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＺは式１Ａにおけるのと同じで
ある〕で表わされるその対応する化合物に転換され得
る。そのようにして得られた式５の化合物が、式Ｒ 5 −
Ｘ〔式中、Ｘはいわゆる開放基である〕の化合物との反
応により式１Ａ〔式中、Ｒ5 は上記の通りである〕のそ
の対応する化合物に転換され得る。この反応は好ましく
は、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム又はカリウ
ムtert−ブトキシド及び同様のものの存在下で、不活性
溶媒、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び同様のも
のにおいて行なわれる。時々、ヨウ化ナトリウムの添加
が所望される。その反応は、いく分高い温度で行なわれ
得る。
ある〕で表わされるその対応する化合物に転換され得
る。そのようにして得られた式５の化合物が、式Ｒ 5 −
Ｘ〔式中、Ｘはいわゆる開放基である〕の化合物との反
応により式１Ａ〔式中、Ｒ5 は上記の通りである〕のそ
の対応する化合物に転換され得る。この反応は好ましく
は、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム又はカリウ
ムtert−ブトキシド及び同様のものの存在下で、不活性
溶媒、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び同様のも
のにおいて行なわれる。時々、ヨウ化ナトリウムの添加
が所望される。その反応は、いく分高い温度で行なわれ
得る。
【００１４】一般式１Ｂを有する化合物は、下記一般式
７：
７：
【化８】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記の通りである〕で表わされ
る化合物と、式Ｒ3 Ｒ4 ＮＨ〔式中、Ｒ3 及びＲ4 は上
記の通りである〕の化合物及び式Ｒ7 ＣＨＯ〔式中、Ｒ
7 は上記の通りである〕のアルデヒドとを反応せしめる
ことによって、下記一般式６：
る化合物と、式Ｒ3 Ｒ4 ＮＨ〔式中、Ｒ3 及びＲ4 は上
記の通りである〕の化合物及び式Ｒ7 ＣＨＯ〔式中、Ｒ
7 は上記の通りである〕のアルデヒドとを反応せしめる
ことによって、下記一般式６：
【化９】 〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＺは上記の通りである〕で表わ
される化合物をまず調製することによって得られる。こ
のいわゆるＭａｎｎｉｃｈ反応は好ましくは、不活性有
機溶媒、たとえばエタノール又はアセトニトリル下で行
なわれる。式１の出発化合物は、既知であり、又は既知
の化合物に類似して得られる〔たとえば、W.Baker and
R.I.Savage,J.Chem.Soc.,1602(1938) を参照のこと〕。
される化合物をまず調製することによって得られる。こ
のいわゆるＭａｎｎｉｃｈ反応は好ましくは、不活性有
機溶媒、たとえばエタノール又はアセトニトリル下で行
なわれる。式１の出発化合物は、既知であり、又は既知
の化合物に類似して得られる〔たとえば、W.Baker and
R.I.Savage,J.Chem.Soc.,1602(1938) を参照のこと〕。
【００１５】そのようにして得られた式６の化合物が、
式５の化合物からの式１Ａの化合物の調製のための下記
手段と同じ手段で、式１Ｂ〔式中、Ｒ5 は上記の通りで
ある〕のその対応する化合物に転換され得る。
式５の化合物からの式１Ａの化合物の調製のための下記
手段と同じ手段で、式１Ｂ〔式中、Ｒ5 は上記の通りで
ある〕のその対応する化合物に転換され得る。
【００１６】
【実施例】例１ ａ）５−（１−エトキシエトキシ）−１，３−ベンゾジ
オキソール ３，４−メチレンジオキシフェノール（６．０ｇ、４
３．５ｍモル）、エチルビニルエーテル（３．７５ｇ、
５２．０ｍモル）及び触媒量のトリクロロ酢酸（５０m
g、０．３ｍモル）のクロロホルム（５０ml）攪拌溶液
を、室温で２時間攪拌した。水性ＮａＯＨ（２Ｎ、５０
ml）を添加し、そしてその得られた混合物を、ジエチル
エーテルにより抽出した（３度）。その組合されたエー
テル抽出物を、水性ＮａＯＨ（２Ｎ）及び水によりそれ
ぞれ洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、濾過し、そ
して真空蒸発し、油状物として５−（１−エトキシエト
キシ）−１，３−ベンゾジオキソール（８．９６ｇ、９
８％収率：化合物番号１）を得た。
オキソール ３，４−メチレンジオキシフェノール（６．０ｇ、４
３．５ｍモル）、エチルビニルエーテル（３．７５ｇ、
５２．０ｍモル）及び触媒量のトリクロロ酢酸（５０m
g、０．３ｍモル）のクロロホルム（５０ml）攪拌溶液
を、室温で２時間攪拌した。水性ＮａＯＨ（２Ｎ、５０
ml）を添加し、そしてその得られた混合物を、ジエチル
エーテルにより抽出した（３度）。その組合されたエー
テル抽出物を、水性ＮａＯＨ（２Ｎ）及び水によりそれ
ぞれ洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、濾過し、そ
して真空蒸発し、油状物として５−（１−エトキシエト
キシ）−１，３−ベンゾジオキソール（８．９６ｇ、９
８％収率：化合物番号１）を得た。
【００１７】ｂ）５−（１−エトキシエトキシ）−４−
ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール ｎ−ブチリチウム（ヘキサンにおける２．５Ｍの溶液１
８．６ml、４６．５ｍモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルエチレンジアミン（５．３８ｇ、４６．３
ｍモル）をそれぞれ、−７８℃で窒素雰囲気下で、無水
ＴＨＦ（１００ml）中、５−（１−エトキシエトキシ）
−１，３−ベンゾジオキソール（８．９ｇ、４２．４ｍ
モル）の攪拌溶液に添加した（注射器を用いる）。得ら
れた溶液を室温にし、そして次に−７８℃に冷却した。
無水ＴＨＦ（２０ml）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３．７０ｇ、５０．６ｍモル）の溶液を、注射器を
用いて添加し、そしてその反応混合物を室温にした。そ
の得られた混合物を水により急冷し、そしてジエチルエ
ーテルにより抽出した（３度）。組合されたエーテル層
を水により洗浄し（２度）、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥せし
め、濾過し、そして真空蒸発し、淡黄色固形物として５
−（１−エトキシエトキシ）−４−ホルミル−１，３−
ベンゾジオキソール（９．７ｇ、９６％収率；融点４８
〜５０℃；化合物番号２）を得た。類似する態様で、５
−メトキシメトキシ−１，３−ベンゾジオキソールを、
４−ホルミル−５−メトキシメトキシ−１，３−ベンゾ
ジオキソール（化合物番号３)(融点８４〜８６℃）に転
換した。
ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール ｎ−ブチリチウム（ヘキサンにおける２．５Ｍの溶液１
８．６ml、４６．５ｍモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルエチレンジアミン（５．３８ｇ、４６．３
ｍモル）をそれぞれ、−７８℃で窒素雰囲気下で、無水
ＴＨＦ（１００ml）中、５−（１−エトキシエトキシ）
−１，３−ベンゾジオキソール（８．９ｇ、４２．４ｍ
モル）の攪拌溶液に添加した（注射器を用いる）。得ら
れた溶液を室温にし、そして次に−７８℃に冷却した。
無水ＴＨＦ（２０ml）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３．７０ｇ、５０．６ｍモル）の溶液を、注射器を
用いて添加し、そしてその反応混合物を室温にした。そ
の得られた混合物を水により急冷し、そしてジエチルエ
ーテルにより抽出した（３度）。組合されたエーテル層
を水により洗浄し（２度）、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥せし
め、濾過し、そして真空蒸発し、淡黄色固形物として５
−（１−エトキシエトキシ）−４−ホルミル−１，３−
ベンゾジオキソール（９．７ｇ、９６％収率；融点４８
〜５０℃；化合物番号２）を得た。類似する態様で、５
−メトキシメトキシ−１，３−ベンゾジオキソールを、
４−ホルミル−５−メトキシメトキシ−１，３−ベンゾ
ジオキソール（化合物番号３)(融点８４〜８６℃）に転
換した。
【００１８】ｃ）５−（１−エトキシエトキシ）−４−
（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジ
オキソール ＮａＣＮＢＨ3 （６．４ｇ、１０１．８ｍモル）を、Ｃ
Ｈ2 ＣＮ（１５０ml）中、５−（１−エトキシエトキ
シ）−４−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール（１
６．０ｇ、６７．２ｍモル）及び１−メチルピペラジン
（２０．２ｇ、２０１．７ｍモル）の攪拌溶液に添加し
た。酢酸（１０ml）を、pHを中性（pH７）に保つため
に、室温で１時間にわたって前記溶液に滴下した。追加
の攪拌の３時間後、ほとんどのＣＨ3 ＣＮを真空蒸発し
た。水性ＮａＯＨ（２Ｎ、３００ml）を添加し、そして
その得られた混合物をジエチルエーテルにより抽出した
（３度）。組合されたエーテル抽出物を、Ｎａ2 ＣＯ3
の水溶液により洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、
濾過し、そして粗油状物２６ｇを得た。この油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー処理し〔溶離剤グラジェン
ト；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水
＝９５／４．５／０．５〜８５／１４／１（Ｖ／
Ｖ）〕、無色の油状物として５−（１−エトキシエトキ
シ）−４−（４−メチル−ピペラジニルメチル）−１，
３−ベンゾジオキソール（１６．０ｇ、７４％収率、化
合物番号４）を得た。類似する態様で、式４〔式中、Ｒ
1 〜Ｒ5 ′及びＺは下記表１に示される通りである〕の
化合物を、調製した。
（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジ
オキソール ＮａＣＮＢＨ3 （６．４ｇ、１０１．８ｍモル）を、Ｃ
Ｈ2 ＣＮ（１５０ml）中、５−（１−エトキシエトキ
シ）−４−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール（１
６．０ｇ、６７．２ｍモル）及び１−メチルピペラジン
（２０．２ｇ、２０１．７ｍモル）の攪拌溶液に添加し
た。酢酸（１０ml）を、pHを中性（pH７）に保つため
に、室温で１時間にわたって前記溶液に滴下した。追加
の攪拌の３時間後、ほとんどのＣＨ3 ＣＮを真空蒸発し
た。水性ＮａＯＨ（２Ｎ、３００ml）を添加し、そして
その得られた混合物をジエチルエーテルにより抽出した
（３度）。組合されたエーテル抽出物を、Ｎａ2 ＣＯ3
の水溶液により洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、
濾過し、そして粗油状物２６ｇを得た。この油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー処理し〔溶離剤グラジェン
ト；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水
＝９５／４．５／０．５〜８５／１４／１（Ｖ／
Ｖ）〕、無色の油状物として５−（１−エトキシエトキ
シ）−４−（４−メチル−ピペラジニルメチル）−１，
３−ベンゾジオキソール（１６．０ｇ、７４％収率、化
合物番号４）を得た。類似する態様で、式４〔式中、Ｒ
1 〜Ｒ5 ′及びＺは下記表１に示される通りである〕の
化合物を、調製した。
【００１９】
【表１】
【００２０】ｄ）５−ヒドロキシ−４−（４−メチルピ
ペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール 水性ＨＣｌ（３００ml、０．５Ｎ）を、２−プロパノー
ル（３００ml）中、５−（１−エトキシエトキシ）−４
−（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾ
ジオキソール（１６．０ｇ、４９．７ｍモル）の攪拌溶
液に室温で添加し、そして攪拌を１５分間続けた。その
溶液を、ジエチルエーテルにより抽出し、水性層を水性
ＮａＯＨ（２Ｎ）の添加により中和し（pH＝７）、そし
て水性層を真空蒸発した。残留物をジエチルエーテルに
より３度抽出した。その組合された有機相をＮａ2 ＳＯ
4 上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空蒸発し、粗油状
物（９．６ｇ）を得た。この油状物を、フラッシュクロ
マトグラフィー処理し〔溶離剤：アセトニトリル／酢酸
エチル＝１／１（Ｖ／Ｖ）〕、油状物として５−ヒドロ
キシ−４−（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３
−ベンゾジオキソール（７．６ｇ、６１％収率、化合物
番号８、融点８５〜８７℃）を得た。類似する態様で、
式５〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＺは表２に示される通りで
ある〕の化合物を調製した。
ペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール 水性ＨＣｌ（３００ml、０．５Ｎ）を、２−プロパノー
ル（３００ml）中、５−（１−エトキシエトキシ）−４
−（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾ
ジオキソール（１６．０ｇ、４９．７ｍモル）の攪拌溶
液に室温で添加し、そして攪拌を１５分間続けた。その
溶液を、ジエチルエーテルにより抽出し、水性層を水性
ＮａＯＨ（２Ｎ）の添加により中和し（pH＝７）、そし
て水性層を真空蒸発した。残留物をジエチルエーテルに
より３度抽出した。その組合された有機相をＮａ2 ＳＯ
4 上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空蒸発し、粗油状
物（９．６ｇ）を得た。この油状物を、フラッシュクロ
マトグラフィー処理し〔溶離剤：アセトニトリル／酢酸
エチル＝１／１（Ｖ／Ｖ）〕、油状物として５−ヒドロ
キシ−４−（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３
−ベンゾジオキソール（７．６ｇ、６１％収率、化合物
番号８、融点８５〜８７℃）を得た。類似する態様で、
式５〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＺは表２に示される通りで
ある〕の化合物を調製した。
【００２１】
【表２】
【００２２】ｅ）４−（４−メチルピペラジニルメチ
ル）−５−フェニルプロポキシ−１，３−ベンゾジオキ
ソール・２ＨＣｌ ３−フェニルプロピルブロミド（１．８１ｇ、９．１ｍ
モル）を、ＤＭＳＯ（３０ml）中、５−ヒドロキシ−４
−（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾ
ジオキソール（１．９ｇ、７．６ｍモル）、ヨウ化ナト
リウム（０．１ｇ、０．７ｍモル）及びカリウムtert−
ブトキシド（１．１２ｇ、９．９ｍモル）の混合物に添
加した。その攪拌混合物を８０℃で２時間加熱した。そ
の後、その混合物を室温にし、水を添加し、そして得ら
れた溶液をジエチルエーテルにより抽出し（３度）、そ
の組合されたエーテル抽出物を２Ｎの水性ＮａＯＨ及び
水によりそれぞれ洗浄し、そしてＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥
せしめた。気体ＨＣｌを添加し、そして形成された沈殿
物を濾過した。この沈殿物を、２−プロパノール／メタ
ノール〔９／１（Ｖ／Ｖ）〕から再結晶化し、白色固形
物（ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃）として、４−（４−メ
チルピペラジニルメチル）−５−フェニルプロピル−
１，３−ベンゾジオキソール・２ＨＣｌ（２．９ｇ、８
７％の収率；化合物番号１２）を得た。類似する態様
で、式１Ａ〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＺは表３に示される
通りである〕の化合物を調製した。
ル）−５−フェニルプロポキシ−１，３−ベンゾジオキ
ソール・２ＨＣｌ ３−フェニルプロピルブロミド（１．８１ｇ、９．１ｍ
モル）を、ＤＭＳＯ（３０ml）中、５−ヒドロキシ−４
−（４−メチルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾ
ジオキソール（１．９ｇ、７．６ｍモル）、ヨウ化ナト
リウム（０．１ｇ、０．７ｍモル）及びカリウムtert−
ブトキシド（１．１２ｇ、９．９ｍモル）の混合物に添
加した。その攪拌混合物を８０℃で２時間加熱した。そ
の後、その混合物を室温にし、水を添加し、そして得ら
れた溶液をジエチルエーテルにより抽出し（３度）、そ
の組合されたエーテル抽出物を２Ｎの水性ＮａＯＨ及び
水によりそれぞれ洗浄し、そしてＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥
せしめた。気体ＨＣｌを添加し、そして形成された沈殿
物を濾過した。この沈殿物を、２−プロパノール／メタ
ノール〔９／１（Ｖ／Ｖ）〕から再結晶化し、白色固形
物（ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃）として、４−（４−メ
チルピペラジニルメチル）−５−フェニルプロピル−
１，３−ベンゾジオキソール・２ＨＣｌ（２．９ｇ、８
７％の収率；化合物番号１２）を得た。類似する態様
で、式１Ａ〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＺは表３に示される
通りである〕の化合物を調製した。
【００２３】
【表３】
【００２４】例２ ａ）４−ヒドロキシ−５−（４−プロピルピペラジニル
メチル）−１，３−ベンゾジオキソール 水性ホルムアルデヒド（３７％；３．６７ｇ、４５．３
ｍモル）を、アセトニトリル（２５ml）中、４−ヒドロ
キシ−１，３−ベンゾジオキソール（５．２ｇ、３７．
８ｍモル）及びＮ−プロピルピペラジン（５．８ｇ、４
５．３ｍモル）の攪拌溶液に滴下した。その反応混合物
を、室温で１時間攪拌し、そして真空蒸発した。残留す
る油状物（１３．０ｇ）を、溶離剤として酢酸エチル／
メタノール（９／１、Ｖ／Ｖ）を用いてクロマトグラフ
ィー処理により精製し、４−ヒドロキシ−５−（４−プ
ロピルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソ
ール（５．９ｇ、５６％の収率；化合物番号２５)(ｍ．
ｐ．１１５〜１１７℃）を得た。類似する態様で、式６
〔式中、Ｚ及びＲ1 〜Ｒ4 は表４に示される通りであ
る〕の化合物を調製した。
メチル）−１，３−ベンゾジオキソール 水性ホルムアルデヒド（３７％；３．６７ｇ、４５．３
ｍモル）を、アセトニトリル（２５ml）中、４−ヒドロ
キシ−１，３−ベンゾジオキソール（５．２ｇ、３７．
８ｍモル）及びＮ−プロピルピペラジン（５．８ｇ、４
５．３ｍモル）の攪拌溶液に滴下した。その反応混合物
を、室温で１時間攪拌し、そして真空蒸発した。残留す
る油状物（１３．０ｇ）を、溶離剤として酢酸エチル／
メタノール（９／１、Ｖ／Ｖ）を用いてクロマトグラフ
ィー処理により精製し、４−ヒドロキシ−５−（４−プ
ロピルピペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソ
ール（５．９ｇ、５６％の収率；化合物番号２５)(ｍ．
ｐ．１１５〜１１７℃）を得た。類似する態様で、式６
〔式中、Ｚ及びＲ1 〜Ｒ4 は表４に示される通りであ
る〕の化合物を調製した。
【００２５】
【表４】
【００２６】ｂ）４−ブトキシ−５−（４−プロピルピ
ペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール・２
ＨＣｌ ブチルブロミド（１．７１ｇ、１２．５ｍモル）を、Ｄ
ＭＳＯ（３０ml）中、５−（４−プロピルピペラジニル
メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソー
ル（２．９ｇ、１０．４ｍモル）、ヨウ化ナトリウム
（０．１ｇ、０．７ｍモル）及びカリウムtert−ブトキ
シド（１．５３ｇ、１３．５ｍモル）の混合物に添加し
た。その攪拌混合物を８０℃で２時間加熱した。その
後、その混合物を室温にし、水を添加し、そして得られ
た溶液をジエチルエーテルにより３度抽出した。組合さ
れたエーテル抽出物を、２Ｎの水性ＮａＯＨ及び水によ
りそれぞれ洗浄した。その組合されたエーテル抽出物を
ＨＣｌ（１０％の水溶液１０ml）により２度抽出した。
その組合された水性層をジエチルエーテルにより抽出
し、そしてＮａＯＨ（５０％水溶液２５ml）の添加によ
りアルカリ性にした（pH＝１３）。その得られた溶液を
ジエチルエーテルにより２度抽出した。組合されたエー
テル抽出物をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、そして濾過
した。その濾過を気体塩化水素により飽和し、そして真
空蒸発し、純粋な白色固形物（ｍ．ｐ．２４５℃；分
解）として、４−ブトキシ−５−（４−プロピルピペラ
ジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール・２ＨＣ
ｌ（２．０４ｇ、４８％の収率；化合物番号２９）を得
た。類似する態様で、式１Ｂ〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＺ
は表５に示される通りである〕の化合物を調製した。
ペラジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール・２
ＨＣｌ ブチルブロミド（１．７１ｇ、１２．５ｍモル）を、Ｄ
ＭＳＯ（３０ml）中、５−（４−プロピルピペラジニル
メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソー
ル（２．９ｇ、１０．４ｍモル）、ヨウ化ナトリウム
（０．１ｇ、０．７ｍモル）及びカリウムtert−ブトキ
シド（１．５３ｇ、１３．５ｍモル）の混合物に添加し
た。その攪拌混合物を８０℃で２時間加熱した。その
後、その混合物を室温にし、水を添加し、そして得られ
た溶液をジエチルエーテルにより３度抽出した。組合さ
れたエーテル抽出物を、２Ｎの水性ＮａＯＨ及び水によ
りそれぞれ洗浄した。その組合されたエーテル抽出物を
ＨＣｌ（１０％の水溶液１０ml）により２度抽出した。
その組合された水性層をジエチルエーテルにより抽出
し、そしてＮａＯＨ（５０％水溶液２５ml）の添加によ
りアルカリ性にした（pH＝１３）。その得られた溶液を
ジエチルエーテルにより２度抽出した。組合されたエー
テル抽出物をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥せしめ、そして濾過
した。その濾過を気体塩化水素により飽和し、そして真
空蒸発し、純粋な白色固形物（ｍ．ｐ．２４５℃；分
解）として、４−ブトキシ−５−（４−プロピルピペラ
ジニルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール・２ＨＣ
ｌ（２．０４ｇ、４８％の収率；化合物番号２９）を得
た。類似する態様で、式１Ｂ〔式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＺ
は表５に示される通りである〕の化合物を調製した。
【００２７】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 321/10 7729−4Ｃ (72)発明者 イネケ フアン ウイーンガールデン オランダ国，ウエースプ，セー．イエー． フアン ホーテンラーン 36 (72)発明者 ヤコブス アントニウス ヨセフ デン ハルトフ オランダ国，ウエースプ，セー．イエー． フアン ホーテンラーン 36
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式１Ａ及び１Ｂ： 【化１】 〔式中、Ｒ1 ＋Ｒ2 は一緒に、Ｃ1-3 の炭素原子を有す
る１又は複数のアルキル基により置換され得る、Ｃ1-3
の炭素原子を有するアルキレン基を形成し；Ｚは、場合
によっては、Ｃ1-3 の炭素原子を有する１つのアルキル
基により、又はＣ1-3 の炭素原子のアルキル基を有する
１つのフェニルアルキル基により置換されたメチレンで
あり、ここで前記フェニルアルキル基におけるフェニル
基は、基（Ｒ6)P により置換され得、ここでＲ6 はハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-5 の炭素原子を有するアルキル
又はヒドロキシアルキル、Ｃ1-3 の炭素原子のアルコキ
シ、Ｃ1-3 の炭素原子を有するＳ−アルキル、Ｓ（Ｏ）
−アルキル又はＳ（Ｏ）2 −アルキル、アミノ、モノ−
又はジアルキルアミノ（アルキル基当たりＣ1- 3 の炭素
原子を有する）、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、スルホニルアミド基ＳＯ2 ＮＨＲ又はカルバル
コキシ基ＣＯＯＲ（ここでＲは、Ｃ1-4 の炭素原子を有
するアルキルである）、基ＣＯＯＨ，ＳＯ3 Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ2 ，アミジノ基又はシアノ基であり得、そしてＰは０
〜３の値を有し；Ｒ3 及びＲ4 はお互い独立して、水
素、Ｃ1-10の炭素原子を有するアルキル、Ｃ3-10の炭素
原子を有するアルケニル又はアルキニル、Ｃ3-8 の炭素
原子を有するシクロアルキル、シクロアルキル−アルキ
ル（３〜８個の環原子及びアルキル基にＣ1-5 の炭素原
子を有する）、フェニルアルキル又はヘテロアリール−
アルキル（アルキル基にＣ1-5 の炭素原子を有する）、
フェニルアルケニル、ヘテロアリール−アルケニル、フ
ェニルアルキニル又はヘテロアリール−アルキニル（ア
ルケニル基又はアルキニル基にＣ3-5 の炭素原子を有す
る）を表わし、基Ｒ3 及びＲ4 は基（Ｒ6)P ( ここでＲ
6 及びＰは上記の通りである）により置換され得、又は
Ｒ3 ＋Ｒ4は窒素原子と一緒に、５〜７個の環元子の飽
和又は不飽和複素環式基を形成し、前記複素環式基は、
酸素、硫黄及び窒素から成る基からの第２ヘテロ原子を
含むことができ、前記環は基（Ｒ6)P （ここでＲ6 及び
Ｐは上記の通りである）により、又はフェニルアルキ
ル、ヘテロアリール−アルキル、フェニルアルケニル、
ヘテロアリール−アルケニル、フェニルアルキニル又は
ヘテロアリール−アルキニル（アルキル、アルケニル又
はアルキニル部分において多くともＣ3 の炭素原子を有
する）により置換され得、前記基は基（Ｒ6)P （ここで
Ｒ6 及びＰは上記の通りである）により置換され得又は
前記環はフェニル基によりアニールされ得；Ｒ5 はＣ
1-12の炭素原子を有するアルキル、Ｃ3-12の炭素原子を
有するアルケニル又はアルキニル、Ｃ3-8 の炭素原子を
有するシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル（３
〜８個の環原子及びアルキル基にＣ1-5 の炭素原子を有
する）、フェニルアルキル又はヘテロアリール−アルキ
ル（アルキルサブグループにＣ 1-5 の炭素原子を有す
る）、フェニルアルケニル、ヘテロアリール−アルケニ
ル、フェニルアルキニル又はヘテロアリール−アルキニ
ル（アルケニル又はアルキニルサブグループにＣ3-5 の
炭素原子を有する) であり、前記基が基（Ｒ6)P （ここ
でＲ6 及びＰは上記の通りである）により置換され得、
そして前記アルキル、アルケニル及びアルキニルサブグ
ループが基−Ｏ−，−Ｓ−又はＣＯを含むことができ
る〕を表わされる化合物又は医薬的に許容できるその
塩。 - 【請求項２】 アルキレンジオキシフェニルエーテル誘
導体を調製するための方法であって、一般式１Ａ又は１
Ｂ〔式中Ｚ及びＲ1 〜Ｒ5 は請求項１で与えられた意味
を有する〕で表わされる化合物が、下記一般式５又は
６： 【化２】 〔式中、Ｚ及びＲ1 〜Ｒ4 は請求項１で与えられた意味
を有する〕で表わされる化合物と式Ｒ5 −Ｘ〔式中、Ｒ
5 は請求項１で与えられた意味を有し、そしてＸは開放
基である〕とを反応せしめることによって調製されるこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項３】 活性成分として請求項１に記載される少
なくとも１つの化合物を含んで成る、抗−虚血性、記憶
増強性及び抗−痙攣性活性を有する組成物。 - 【請求項４】 請求項３記載の組成物の調製方法であっ
て、式１Ａ又は１Ｂ〔式中、Ｚ及びＲ1 〜Ｒ5 は請求項
１に言及される意味を有する〕で表わされる化合物又は
その塩が、投与のために適切な形にされることを特徴と
する方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物を使用することを
特徴とする、虚血性、弱められた記憶又はてんかんを処
理するための方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL912006186 | 1991-03-20 | ||
| NL9120061 | 1991-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597843A true JPH0597843A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=19860124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5987592A Pending JPH0597843A (ja) | 1991-03-20 | 1992-03-17 | 抗−虚血性、記憶増強性及び抗−痙攣性活性を有するアルキレンジオキシフエニルエーテル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597843A (ja) |
-
1992
- 1992-03-17 JP JP5987592A patent/JPH0597843A/ja active Pending
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