JPH0585935A - 抗ウイルス性促進方法 - Google Patents
抗ウイルス性促進方法Info
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- JPH0585935A JPH0585935A JP3030063A JP3006391A JPH0585935A JP H0585935 A JPH0585935 A JP H0585935A JP 3030063 A JP3030063 A JP 3030063A JP 3006391 A JP3006391 A JP 3006391A JP H0585935 A JPH0585935 A JP H0585935A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 １，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−
グルシトールのＮ−アルキル誘導体による抗ウイルス活
性を高める。 【構成】 図示の一般式におけるＲのアルキル鎖長を少
くとも５炭素原子に、そして約１０炭素原子まで選択的
に増加させることにより上記の目的を達成する。 （式中ＲはＣ５〜１０−アルキル基） 【効果】 かくすることにより酵素阻害活性のスペクト
ルとインビドロの半減期を改良する。
グルシトールのＮ−アルキル誘導体による抗ウイルス活
性を高める。 【構成】 図示の一般式におけるＲのアルキル鎖長を少
くとも５炭素原子に、そして約１０炭素原子まで選択的
に増加させることにより上記の目的を達成する。 （式中ＲはＣ５〜１０−アルキル基） 【効果】 かくすることにより酵素阻害活性のスペクト
ルとインビドロの半減期を改良する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）のようなレトロウイルスを阻害する方法に関
する。より詳しくは本発明は、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）やＡＩＤＳ−関連コンプレックス（ＡＲ
Ｃ）の治療に利用可能性を有する、１，５−ジデオキシ
−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール（デオキシノジリ
マイシン）のＮ−アルキル誘導体による、高められた抗
ウイルス活性を提供する方法に関する。
（ＨＩＶ）のようなレトロウイルスを阻害する方法に関
する。より詳しくは本発明は、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）やＡＩＤＳ−関連コンプレックス（ＡＲ
Ｃ）の治療に利用可能性を有する、１，５−ジデオキシ
−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール（デオキシノジリ
マイシン）のＮ−アルキル誘導体による、高められた抗
ウイルス活性を提供する方法に関する。
【０００２】わずか数年前には医学的に珍しいものであ
った後天性免疫不全症候群は今や重大な病気である。そ
の結果として、エイズと戦う薬品やワクチンを研究する
多くの努力がなされつつある。１９８３年にはじめて同
定されたエイズウイルスは、数種の名前によって記述さ
れている。それは３番目に知られたＴ−リンホサイトウ
イルス（ＨＴＬＶ−III ）であり、免疫系の細胞内で複
製する能力を有し、それによってＴ４+ Ｔ−細胞（また
はＣＤ４+ 細胞）の広範な破壊に導く。例えばガロ等、
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２４巻、５００〜５０３頁（１９８
４）、およびプロポビック等、同書、２２４巻、４９７
〜５００頁（１９８４）を参照のこと。このレトロウイ
ルスはリンパ腺病随伴ウイルス（ＬＡＶ）、またはＡＩ
ＤＳ−関連ウイルス（ＡＲＶ）として、最近ではヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として、知られている。２つ
の別個のウイルス、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２も記述
されている。ＨＩＶ−１はパリのパストゥール研究所で
モンタニールと協同研究者により、１９８３年にはじめ
て同定されたウイルスであり〔Ａｎｎ．Ｖｉｒｏｌ．Ｉ
ｎｓｔ．Ｐａｓｔｅｕｒ，１３５Ｅ、１１９〜１３４頁
（１９８４）〕、一方ＨＩＶ−２はより最近モンタニー
ルと協同研究者により、１９８６年に単離された〔Ｎａ
ｔｕｒｅ，３２６巻、６６２頁（１９８７）〕。本明細
書では、ＨＩＶは、一般的な意味でこれらのウイルスを
指す。
った後天性免疫不全症候群は今や重大な病気である。そ
の結果として、エイズと戦う薬品やワクチンを研究する
多くの努力がなされつつある。１９８３年にはじめて同
定されたエイズウイルスは、数種の名前によって記述さ
れている。それは３番目に知られたＴ−リンホサイトウ
イルス（ＨＴＬＶ−III ）であり、免疫系の細胞内で複
製する能力を有し、それによってＴ４+ Ｔ−細胞（また
はＣＤ４+ 細胞）の広範な破壊に導く。例えばガロ等、
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２４巻、５００〜５０３頁（１９８
４）、およびプロポビック等、同書、２２４巻、４９７
〜５００頁（１９８４）を参照のこと。このレトロウイ
ルスはリンパ腺病随伴ウイルス（ＬＡＶ）、またはＡＩ
ＤＳ−関連ウイルス（ＡＲＶ）として、最近ではヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として、知られている。２つ
の別個のウイルス、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２も記述
されている。ＨＩＶ−１はパリのパストゥール研究所で
モンタニールと協同研究者により、１９８３年にはじめ
て同定されたウイルスであり〔Ａｎｎ．Ｖｉｒｏｌ．Ｉ
ｎｓｔ．Ｐａｓｔｅｕｒ，１３５Ｅ、１１９〜１３４頁
（１９８４）〕、一方ＨＩＶ−２はより最近モンタニー
ルと協同研究者により、１９８６年に単離された〔Ｎａ
ｔｕｒｅ，３２６巻、６６２頁（１９８７）〕。本明細
書では、ＨＩＶは、一般的な意味でこれらのウイルスを
指す。
【０００３】エイズの分子生物学は解明され明示され始
めているが、この病気について学び理解するためにより
多くのことが必要である。一方可能性のある抗エイズ剤
およびワクチンの探索に数多くのアプローチが研究され
ている。エイズワクチンの開発は、ＨＩＶに対する感染
防御免疫の機構の理解の欠落、このウイルスの遺伝的バ
リエーションの大きさ、およびＨＩＶ感染の有効な動物
モデルがないことにより妨げられる。例えばコフおよび
ホス、Ｓｃｉｅｎｅ，２４１巻、４２６〜４３２頁（１
９８８）を参照せよ。
めているが、この病気について学び理解するためにより
多くのことが必要である。一方可能性のある抗エイズ剤
およびワクチンの探索に数多くのアプローチが研究され
ている。エイズワクチンの開発は、ＨＩＶに対する感染
防御免疫の機構の理解の欠落、このウイルスの遺伝的バ
リエーションの大きさ、およびＨＩＶ感染の有効な動物
モデルがないことにより妨げられる。例えばコフおよび
ホス、Ｓｃｉｅｎｅ，２４１巻、４２６〜４３２頁（１
９８８）を参照せよ。
【０００４】ＡＩＤＳの治療に関し、米国食品薬品局に
より認可された最初の薬品はチドブジン、その以前の名
前アジドチミジン（ＡＺＴ）でよりよく知られている、
であった。化学的にはこの薬品は３’−アジド−３’−
デオキシチミジンである。この薬品は、インビトロでそ
のウイルスの複製を阻害することが示されたので、エイ
ズに対する可能性ある武器として初めて選択された。そ
のようなインビトロの試験は有用であり、可能性のある
抗エイズ薬をスクリーニングし試験する事実上唯一の実
際的な方法である。しかしながらＡＺＴの重大な欠点は
その毒性の副作用である。かくてよりよい抗エイズ薬の
探索は続いている。
より認可された最初の薬品はチドブジン、その以前の名
前アジドチミジン（ＡＺＴ）でよりよく知られている、
であった。化学的にはこの薬品は３’−アジド−３’−
デオキシチミジンである。この薬品は、インビトロでそ
のウイルスの複製を阻害することが示されたので、エイ
ズに対する可能性ある武器として初めて選択された。そ
のようなインビトロの試験は有用であり、可能性のある
抗エイズ薬をスクリーニングし試験する事実上唯一の実
際的な方法である。しかしながらＡＺＴの重大な欠点は
その毒性の副作用である。かくてよりよい抗エイズ薬の
探索は続いている。
【０００５】最近或るグリコシダーゼ阻害剤が、エイズ
ウイルスに対する活性に関し試験された。可能性ある抗
エイズ薬として示唆された３つのそのような化合物は、
カスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイシン（Ｄ
ＮＪ）、および２，５−ジヒドロキシメチル−３，４−
ジヒドロキシ−ピロリジン（ＤＭＤＰ）である。サンカ
ラ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．１４８巻（１）、２０６〜２１０頁（１９８
７）；チムス等、Ｌａｎｃｅｔ，１０月３１日、１９８
７、１０２５〜１０２６頁；ウォーカー等、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８４巻、８１２
０〜８１２４頁（１９８７）；およびグルタース等Ｎａ
ｔｕｒｅ，３３０巻、７４〜７７頁（１９８７）を参照
のこと。
ウイルスに対する活性に関し試験された。可能性ある抗
エイズ薬として示唆された３つのそのような化合物は、
カスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイシン（Ｄ
ＮＪ）、および２，５−ジヒドロキシメチル−３，４−
ジヒドロキシ−ピロリジン（ＤＭＤＰ）である。サンカ
ラ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．１４８巻（１）、２０６〜２１０頁（１９８
７）；チムス等、Ｌａｎｃｅｔ，１０月３１日、１９８
７、１０２５〜１０２６頁；ウォーカー等、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８４巻、８１２
０〜８１２４頁（１９８７）；およびグルタース等Ｎａ
ｔｕｒｅ，３３０巻、７４〜７７頁（１９８７）を参照
のこと。
【０００６】
【化１】
【０００７】かくしてオーストラリヤクリの木の種から
分離されたアルカロイドであるカスタノスペルミンは、
ＨＩＶビリオンの正常なグリコシル化を妨げ、それによ
ってエンベロープグリコプロテインを変え、ターゲット
細胞へのＨＩＶの侵入を阻止することが見出された。
分離されたアルカロイドであるカスタノスペルミンは、
ＨＩＶビリオンの正常なグリコシル化を妨げ、それによ
ってエンベロープグリコプロテインを変え、ターゲット
細胞へのＨＩＶの侵入を阻止することが見出された。
【０００８】ＰＣＴ国際出願ＷＯ ８７／０３９０３、
１９８７年７月２日公開、において、デオキシノジリマ
イシン（ＤＮＪ）のＮ−メチル誘導体も、そのグルコシ
ダーゼＩ阻害活性に表面的には基づいて、ＨＩＶに対し
活性を有すると開示された。しかしながら続いてフリー
ト等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２３７巻、１２８〜１３２
（１９８８）により、すべてのグルコシダーゼＩ阻害剤
がＨＩＶの有効な阻害剤ではないことが示された。それ
故何んらかの他のメカニズムがＨＩＶ阻害活性の原因で
あるかも知れない。例えば、α−グルコシダーゼＩ阻害
剤カスタノスペルミンによる細胞変性効果という知られ
た阻害は確認されているのに、エピマ−Ｌ−１，６−ジ
エピカスタノスペルミンも、カスタノスペルミンの立体
異性体であるＬ−６−エピカスタノスペルミンも、阻害
的であることは見出されなかった。
１９８７年７月２日公開、において、デオキシノジリマ
イシン（ＤＮＪ）のＮ−メチル誘導体も、そのグルコシ
ダーゼＩ阻害活性に表面的には基づいて、ＨＩＶに対し
活性を有すると開示された。しかしながら続いてフリー
ト等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２３７巻、１２８〜１３２
（１９８８）により、すべてのグルコシダーゼＩ阻害剤
がＨＩＶの有効な阻害剤ではないことが示された。それ
故何んらかの他のメカニズムがＨＩＶ阻害活性の原因で
あるかも知れない。例えば、α−グルコシダーゼＩ阻害
剤カスタノスペルミンによる細胞変性効果という知られ
た阻害は確認されているのに、エピマ−Ｌ−１，６−ジ
エピカスタノスペルミンも、カスタノスペルミンの立体
異性体であるＬ−６−エピカスタノスペルミンも、阻害
的であることは見出されなかった。
【０００９】また１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ
−アラビニトールの両エナンチオマーは公知のグルコシ
ダーゼ阻害剤であるが〔フリート等、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６巻、３１２７〜３１３０頁（１
９８５）；フリート等Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔ．、１０５１〜１０５４頁（１９８６）〕、Ｌ−エナ
ンチオマーは強力なＨＩＶ阻害活性を有するのに、Ｄ−
エナンチオマーはＨＩＶ複製に非常に小さい効果しか持
たない。両エナンチオマーの場合、Ｎ−メチル化は抗Ｈ
ＩＶ活性を増加させるよりはむしろ減少させる。グルコ
ースのアゾフラノースアナログも、Ｎ−ベンジル誘導体
もＣＰＥに影響を有することは見出されなかった。同様
にファゴミン、２−デオキシグルコースアナログ、もα
−グリコシダーゼ阻害活性を有することが知られている
が、ＨＩＶ阻害は認められなかった。フリート等、ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔ．２３７巻、１２８〜１３２頁（１９８
８）を参照のこと。
−アラビニトールの両エナンチオマーは公知のグルコシ
ダーゼ阻害剤であるが〔フリート等、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６巻、３１２７〜３１３０頁（１
９８５）；フリート等Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔ．、１０５１〜１０５４頁（１９８６）〕、Ｌ−エナ
ンチオマーは強力なＨＩＶ阻害活性を有するのに、Ｄ−
エナンチオマーはＨＩＶ複製に非常に小さい効果しか持
たない。両エナンチオマーの場合、Ｎ−メチル化は抗Ｈ
ＩＶ活性を増加させるよりはむしろ減少させる。グルコ
ースのアゾフラノースアナログも、Ｎ−ベンジル誘導体
もＣＰＥに影響を有することは見出されなかった。同様
にファゴミン、２−デオキシグルコースアナログ、もα
−グリコシダーゼ阻害活性を有することが知られている
が、ＨＩＶ阻害は認められなかった。フリート等、ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔ．２３７巻、１２８〜１３２頁（１９８
８）を参照のこと。
【００１０】カルパス等Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８５巻、９２２９〜９２３３頁
（１９８８）は、Ｎ−メチルおよびＮ−エチル−ＤＮＪ
は、伝染性のＨＩＶの生成をそれぞれ４および３の対数
オーダーで減少させるのに、Ｎ−ブチル−ＤＮＪは非毒
性濃度で５以上の対数オーダーで伝染性のウイルス粒子
を減少させることを報告している。Ｎ−ブチル−ＤＮＪ
の抗ウイルス用途についての米国特許第４，８４９，４
３０号も参照のこと。
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８５巻、９２２９〜９２３３頁
（１９８８）は、Ｎ−メチルおよびＮ−エチル−ＤＮＪ
は、伝染性のＨＩＶの生成をそれぞれ４および３の対数
オーダーで減少させるのに、Ｎ−ブチル−ＤＮＪは非毒
性濃度で５以上の対数オーダーで伝染性のウイルス粒子
を減少させることを報告している。Ｎ−ブチル−ＤＮＪ
の抗ウイルス用途についての米国特許第４，８４９，４
３０号も参照のこと。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は１，５−ジデ
オキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール（デオキシ
ノジリマイシンまたはＤＮＪ）の抗ウイルス活性を高め
ることを目的とする。
オキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール（デオキシ
ノジリマイシンまたはＤＮＪ）の抗ウイルス活性を高め
ることを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】Ｎ−メチルおよびＮ−ブ
チル−ＤＮＪのようなＤＮＪの低級アルキル誘導体は明
白な抗ウイルス活性を有すると報告されているが、グル
コシダーゼ酵素阻害活性の高められたスペクトルが、こ
れらの誘導体においてアルキル鎖の長さを少くとも５個
の炭素原子に、そして約１０個の炭素原子まで、選択的
に増加させることにより、得られることが、驚くべきこ
とに見出された。ＤＮＪのこれら高級Ｎ−アルキル誘導
体はまた、低級Ｃ1 −Ｃ4 Ｎ−アルキル誘導体より、よ
り長いインビボでの半減期を有する。
チル−ＤＮＪのようなＤＮＪの低級アルキル誘導体は明
白な抗ウイルス活性を有すると報告されているが、グル
コシダーゼ酵素阻害活性の高められたスペクトルが、こ
れらの誘導体においてアルキル鎖の長さを少くとも５個
の炭素原子に、そして約１０個の炭素原子まで、選択的
に増加させることにより、得られることが、驚くべきこ
とに見出された。ＤＮＪのこれら高級Ｎ−アルキル誘導
体はまた、低級Ｃ1 −Ｃ4 Ｎ−アルキル誘導体より、よ
り長いインビボでの半減期を有する。
【００１３】低級Ｃ1 −Ｃ4 Ｎ−アルキル誘導体と比較
して、ＤＮＪのこれ等高級Ｎ−アルキル誘導体の酵素阻
害活性の高められたスペクトルは、生理学的pH７．４に
おいて酵母α−グルコシダーゼに対して、生理学的pH
７．４および至適酵素活性pH４．８においてアーモンド
のβ−グルコシダーゼに対して示される。これはＩＣ50
価の比によりドラマチックに示される。原因となる要因
はβ−グルコシダーゼ阻害に関して非線形な関係を与え
るように見える。すなわち、力価がＣ4 以上で１０倍増
加するＣ5 の鎖長を出発点として、ＩＣ50 が非常に急
激に減少する。α−グルコシダーゼの阻害は、Ｃ1 化合
物を例外として、このシリーズで約４倍変化する。
して、ＤＮＪのこれ等高級Ｎ−アルキル誘導体の酵素阻
害活性の高められたスペクトルは、生理学的pH７．４に
おいて酵母α−グルコシダーゼに対して、生理学的pH
７．４および至適酵素活性pH４．８においてアーモンド
のβ−グルコシダーゼに対して示される。これはＩＣ50
価の比によりドラマチックに示される。原因となる要因
はβ−グルコシダーゼ阻害に関して非線形な関係を与え
るように見える。すなわち、力価がＣ4 以上で１０倍増
加するＣ5 の鎖長を出発点として、ＩＣ50 が非常に急
激に減少する。α−グルコシダーゼの阻害は、Ｃ1 化合
物を例外として、このシリーズで約４倍変化する。
【００１４】予備的な薬物動態的な試験において、説明
に役立つＮ−ノニル−ＤＮＪは、驚くべきことに、イン
ビボでラットに投与した時、Ｎ−ブチル−ＤＮＪの半減
期の５倍の半減期を示した。即ち、Ｎ−ノニル−ＤＮＪ
は、血中での全放射活性として測定した場合、Ｎ−ブチ
ル−ＤＮＪのｔ1/2 がわずか１．２４時間であるのに比
べ、ラット中インビボで、６．２４時間のｔ1/2 を有す
る。半減期が長くなると、抗ウイル剤の有効血液濃度を
維持するために、哺乳動物に度々投与する必要がなくな
り、血液中のレベルの広い変動を阻止する。度々薬剤を
投与しないことはまた、Ｎ−ブチル−ＤＮＪで見られる
胃腸の副作用を減少させる。本発明者は理論に拘束され
ないが、半減期の増加は、部分的には親油性の増加およ
び鎖長の増加のためかも知れない。親油性の増加は細胞
膜への浸透を増加させ、かくて周囲の体液に比べて高い
細胞内濃度を提供する。
に役立つＮ−ノニル−ＤＮＪは、驚くべきことに、イン
ビボでラットに投与した時、Ｎ−ブチル−ＤＮＪの半減
期の５倍の半減期を示した。即ち、Ｎ−ノニル−ＤＮＪ
は、血中での全放射活性として測定した場合、Ｎ−ブチ
ル−ＤＮＪのｔ1/2 がわずか１．２４時間であるのに比
べ、ラット中インビボで、６．２４時間のｔ1/2 を有す
る。半減期が長くなると、抗ウイル剤の有効血液濃度を
維持するために、哺乳動物に度々投与する必要がなくな
り、血液中のレベルの広い変動を阻止する。度々薬剤を
投与しないことはまた、Ｎ−ブチル−ＤＮＪで見られる
胃腸の副作用を減少させる。本発明者は理論に拘束され
ないが、半減期の増加は、部分的には親油性の増加およ
び鎖長の増加のためかも知れない。親油性の増加は細胞
膜への浸透を増加させ、かくて周囲の体液に比べて高い
細胞内濃度を提供する。
【００１５】Ｎ−ノニル−ＤＮＪはまた、ラット尿中の
代謝物排出アッセイで測定すると、Ｎ−ブチル−ＤＮＪ
は代謝されないのに対し、代謝されることが見出され
た。これらの試験は、ＤＮＪの高級Ｎ−アルキル誘導体
のより長く働く抗ウイルス薬としての利用可能性を示唆
する。
代謝物排出アッセイで測定すると、Ｎ−ブチル−ＤＮＪ
は代謝されないのに対し、代謝されることが見出され
た。これらの試験は、ＤＮＪの高級Ｎ−アルキル誘導体
のより長く働く抗ウイルス薬としての利用可能性を示唆
する。
【００１６】標準のインビトロ試験においても、Ｎ−ヘ
キシル−ＤＮＪおよびＮ−ノニル−ＤＮＪはＨＩＶ−１
を阻害することが示された。これ等の試験は、ミクロカ
ルチャープレイトでウイルスと共に、およびウイルスな
しに、シンシチウム感受性の、感染しやすいヒトの宿主
細胞をプレーティングすること、いろいろな濃度の試験
化合物を添加すること、９日間プレートをインキュベー
トすること（その期間内に、感染した、薬剤処理しない
コントロール細胞はウイルスにより大部分または全部破
壊される）、そして次に、比色エンドポイントを用い
て、残存する生育できる細胞の数を測定することよりな
る。
キシル−ＤＮＪおよびＮ−ノニル−ＤＮＪはＨＩＶ−１
を阻害することが示された。これ等の試験は、ミクロカ
ルチャープレイトでウイルスと共に、およびウイルスな
しに、シンシチウム感受性の、感染しやすいヒトの宿主
細胞をプレーティングすること、いろいろな濃度の試験
化合物を添加すること、９日間プレートをインキュベー
トすること（その期間内に、感染した、薬剤処理しない
コントロール細胞はウイルスにより大部分または全部破
壊される）、そして次に、比色エンドポイントを用い
て、残存する生育できる細胞の数を測定することよりな
る。
【００１７】エイズウイルスに対する利用可能性はま
た、通常のプラーク減少アッセイにおける、ビスナウイ
ルスに対するＤＮＪの高級Ｎ−アルキル誘導体の阻害活
性によっても示される。ビスナウイルス、遺伝的にエイ
ズウイルスに非常に似ているレンチウイルス、は羊およ
び山羊に発病させる。ソニゴ等、Ｃｅｌｌ，４２巻、３
６９〜３８２頁（１９８５）；ハーセ、Ｎａｔｕｒｅ，
３２２巻、１３０〜１３６頁、（１９８６）を参照せ
よ。ヒトの免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の有用なモデル
としてのインビトロのビスナウイルスの複製の阻害、お
よび試験化合物によるその阻害は、フランク等、Ａｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３１巻（９）、１３６９〜１３７
４（１９８７）に記載されている。
た、通常のプラーク減少アッセイにおける、ビスナウイ
ルスに対するＤＮＪの高級Ｎ−アルキル誘導体の阻害活
性によっても示される。ビスナウイルス、遺伝的にエイ
ズウイルスに非常に似ているレンチウイルス、は羊およ
び山羊に発病させる。ソニゴ等、Ｃｅｌｌ，４２巻、３
６９〜３８２頁（１９８５）；ハーセ、Ｎａｔｕｒｅ，
３２２巻、１３０〜１３６頁、（１９８６）を参照せ
よ。ヒトの免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の有用なモデル
としてのインビトロのビスナウイルスの複製の阻害、お
よび試験化合物によるその阻害は、フランク等、Ａｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３１巻（９）、１３６９〜１３７
４（１９８７）に記載されている。
【００１８】ＤＮＪの高級Ｎ−アルキル誘導体によるこ
れらの結果は、次の２つの以前の報告を考慮すると予期
できなかった。ヘットカンプ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．１４２巻、８５〜９０頁（１９８４）は、Ｎ−
ドデシル−１−デオキシノジリマイシンは、デオキシノ
ジリマイシンまたはＮ−メチル−デオキシノジリマイシ
ンより少ない程度で、グルコシダーゼＩおよびIIの両方
のトリミング（ｔｒｉｍｍｉｎｇ）に影響を及ぼすと報
告している。デオキシノジリマイシン、デオキシマンノ
ジリマイシン、およびいくつかのＮ−アルキル誘導体に
よるグルコシダーゼＩの阻害の研究において、Ｎ−ヘキ
シル−およびＮ−デシル−誘導体は、Ｎ−メチルおよび
Ｎ−ブチル−誘導体より大きいＫi 値を有することが、
シュウェーデン等、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．２４８巻（１）、３３５〜３４０頁（１９８
６）により報告されている。
れらの結果は、次の２つの以前の報告を考慮すると予期
できなかった。ヘットカンプ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．１４２巻、８５〜９０頁（１９８４）は、Ｎ−
ドデシル−１−デオキシノジリマイシンは、デオキシノ
ジリマイシンまたはＮ−メチル−デオキシノジリマイシ
ンより少ない程度で、グルコシダーゼＩおよびIIの両方
のトリミング（ｔｒｉｍｍｉｎｇ）に影響を及ぼすと報
告している。デオキシノジリマイシン、デオキシマンノ
ジリマイシン、およびいくつかのＮ−アルキル誘導体に
よるグルコシダーゼＩの阻害の研究において、Ｎ−ヘキ
シル−およびＮ−デシル−誘導体は、Ｎ−メチルおよび
Ｎ−ブチル−誘導体より大きいＫi 値を有することが、
シュウェーデン等、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．２４８巻（１）、３３５〜３４０頁（１９８
６）により報告されている。
【００１９】本発明の方法で用いるデオキシノジリマイ
シンの高級Ｎ−アルキル誘導体は次の化学構造を有す
る。
シンの高級Ｎ−アルキル誘導体は次の化学構造を有す
る。
【００２０】
【化２】
【００２１】式中Ｒ＝Ｃ5 〜Ｃ10 アルキルである。立
体異性を示すために、実線および破線は、紙面からそれ
ぞれ上または下の方向の結合を示す。
体異性を示すために、実線および破線は、紙面からそれ
ぞれ上または下の方向の結合を示す。
【００２２】本発明の方法で用いるデオキシノジリマイ
シンの高級Ｎ−アルキル誘導体は、新規化合物であると
信じられるＮ−ノニル−ＤＮＪを除いて、公知の化合物
である。これらの製法、および抗糖尿病および類似のそ
のような治療剤としてのこれらの従来公知の用途は、米
国特許第４，６３９，４３６号に記載されている。かく
てそれらは、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ
−グルシトール（デオキシノジリマイシン）を、適当な
アルキルアルデヒドと、水素供与還元剤、例えば触媒に
より活性化された水素存在下に、反応させることにより
容易に製造できる。貴金属触媒、例えばパラジウム存在
下、高温高圧で、メタノール溶媒媒体中での水素化が適
切である。対応するＣ5 〜Ｃ10のＮ−アルキル誘導体を
製造するのに適当なアルキルアルデヒドは例えば、それ
ぞれｎ−ペンタナール、ｎ−ヘキサナール、ｎ−ヘプタ
ナール、ｎ−オクタナール、ｎ−ノナナール、およびｎ
−デカナールである。しかしながら本発明の方法は、Ｎ
−アルキル−ＤＮＪを作る特定の方法に限定されるもの
ではないことが理解されるであろう。
シンの高級Ｎ−アルキル誘導体は、新規化合物であると
信じられるＮ−ノニル−ＤＮＪを除いて、公知の化合物
である。これらの製法、および抗糖尿病および類似のそ
のような治療剤としてのこれらの従来公知の用途は、米
国特許第４，６３９，４３６号に記載されている。かく
てそれらは、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ
−グルシトール（デオキシノジリマイシン）を、適当な
アルキルアルデヒドと、水素供与還元剤、例えば触媒に
より活性化された水素存在下に、反応させることにより
容易に製造できる。貴金属触媒、例えばパラジウム存在
下、高温高圧で、メタノール溶媒媒体中での水素化が適
切である。対応するＣ5 〜Ｃ10のＮ−アルキル誘導体を
製造するのに適当なアルキルアルデヒドは例えば、それ
ぞれｎ−ペンタナール、ｎ−ヘキサナール、ｎ−ヘプタ
ナール、ｎ−オクタナール、ｎ−ノナナール、およびｎ
−デカナールである。しかしながら本発明の方法は、Ｎ
−アルキル−ＤＮＪを作る特定の方法に限定されるもの
ではないことが理解されるであろう。
【００２３】次の実施例は本発明を詳細にさらに説明す
るが、本発明はこれら具体的な例、またはその中の詳細
に限定されないことが了解されるであろう。実施例１〜
３は、デオキシノジリマイシンの、適当なアルキルアル
デヒドとの、接触的水素化を伴った水素化による、１，
５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール
（デオキシノジリマイシン）のＮ−ペンチル−、Ｎ−ヘ
キシル−、およびＮ−ノニル誘導体の製造を説明する。
実施例４は比較の目的で使用したＤＮＪのＮ−テトラデ
シル誘導体の製法を説明する。実施例５は、プラーク減
少アッセイにおけるインビトロでのビスナウイルスの阻
害を試験した時の、これらの化合物の効果を説明する。
実施例６は、（Ａ）ほぼ生理学的なpH７．４、および至
適酵素pH４．８の両方での、アーモンドのβ−グルコシ
ダーゼに対して、（Ｂ）pH７．４での酵母α−グルコシ
ダーゼに対して、インビトロで試験した時の、これらの
化合物の酵素阻害活性を説明する。実施例７は、インビ
トロの細胞培養試験におけるＨＩＶに対する、好ましい
Ｎ−ヘキシル−およびＮ−ノニル−ＤＮＪの影響を説明
する。
るが、本発明はこれら具体的な例、またはその中の詳細
に限定されないことが了解されるであろう。実施例１〜
３は、デオキシノジリマイシンの、適当なアルキルアル
デヒドとの、接触的水素化を伴った水素化による、１，
５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール
（デオキシノジリマイシン）のＮ−ペンチル−、Ｎ−ヘ
キシル−、およびＮ−ノニル誘導体の製造を説明する。
実施例４は比較の目的で使用したＤＮＪのＮ−テトラデ
シル誘導体の製法を説明する。実施例５は、プラーク減
少アッセイにおけるインビトロでのビスナウイルスの阻
害を試験した時の、これらの化合物の効果を説明する。
実施例６は、（Ａ）ほぼ生理学的なpH７．４、および至
適酵素pH４．８の両方での、アーモンドのβ−グルコシ
ダーゼに対して、（Ｂ）pH７．４での酵母α−グルコシ
ダーゼに対して、インビトロで試験した時の、これらの
化合物の酵素阻害活性を説明する。実施例７は、インビ
トロの細胞培養試験におけるＨＩＶに対する、好ましい
Ｎ−ヘキシル−およびＮ−ノニル−ＤＮＪの影響を説明
する。
【００２４】
実施例１１，５−（ペンチルイミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ
−グルシトール メタノール（３０ml）中の１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール（０．６４ｇ、０．００３
９モル）、バレルアルデヒド（０．４０ｇ、０．００４
７モル）、および５％Ｐｄ黒の溶液を水素化した（５ｐ
ｓｉ／２５℃／８９時間）。生成した混合物を濾過後、
濾液をローターリーエバポレーターで油状に濃縮した。
シリカゲルでクロマトグラフィした後、アセトンから再
結晶して標記化合物、融点約１０３℃を得た。構造のア
サイメントはＮＭＲ、赤外スペクトル、および元素分析
（２３３．３１）により支持された。 Ｃ11Ｈ23ＮＯ4 に対する元素分析計算値：Ｃ，５６．６
３；Ｈ，９．９４；Ｎ，６．００。測定値：Ｃ，５６．
５５；Ｈ，９．７５；Ｎ，６．０３。
−グルシトール メタノール（３０ml）中の１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール（０．６４ｇ、０．００３
９モル）、バレルアルデヒド（０．４０ｇ、０．００４
７モル）、および５％Ｐｄ黒の溶液を水素化した（５ｐ
ｓｉ／２５℃／８９時間）。生成した混合物を濾過後、
濾液をローターリーエバポレーターで油状に濃縮した。
シリカゲルでクロマトグラフィした後、アセトンから再
結晶して標記化合物、融点約１０３℃を得た。構造のア
サイメントはＮＭＲ、赤外スペクトル、および元素分析
（２３３．３１）により支持された。 Ｃ11Ｈ23ＮＯ4 に対する元素分析計算値：Ｃ，５６．６
３；Ｈ，９．９４；Ｎ，６．００。測定値：Ｃ，５６．
５５；Ｈ，９．７５；Ｎ，６．０３。
【００２５】実施例２１，５−（ヘキシルイミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ
−グルシトール メタノール（１０５ml）中の１，５−ジデオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシトール（０．５ｇ、０．００３
１モル）、カプロアルデヒド（０．４５ｇ、０．００４
５モル）、および５％Ｐｄ黒（０．１ｇ）の溶液を水素
化した（５ｐｓｉ／２５℃／５日）。生成した混合物を
濾過した後、濾液を窒素を流しながら濃縮し、油状の固
体を得た。標記の化合物を結晶化し、アセトン−エタノ
ールから再結晶した、ＤＳＣ約１１５℃。構造のアサイ
メントはＮＭＲ、赤外スペクトル、および元素分析（２
４７．３）により支持された。 Ｃ12Ｈ25ＮＯ4 に対する元素分析計算値：Ｃ，５８．２
７；Ｈ，１０．１９；Ｎ，５．６６。測定値：Ｃ，５
８．１９；Ｈ，１０．２４；Ｎ，５．６５。
−グルシトール メタノール（１０５ml）中の１，５−ジデオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシトール（０．５ｇ、０．００３
１モル）、カプロアルデヒド（０．４５ｇ、０．００４
５モル）、および５％Ｐｄ黒（０．１ｇ）の溶液を水素
化した（５ｐｓｉ／２５℃／５日）。生成した混合物を
濾過した後、濾液を窒素を流しながら濃縮し、油状の固
体を得た。標記の化合物を結晶化し、アセトン−エタノ
ールから再結晶した、ＤＳＣ約１１５℃。構造のアサイ
メントはＮＭＲ、赤外スペクトル、および元素分析（２
４７．３）により支持された。 Ｃ12Ｈ25ＮＯ4 に対する元素分析計算値：Ｃ，５８．２
７；Ｈ，１０．１９；Ｎ，５．６６。測定値：Ｃ，５
８．１９；Ｈ，１０．２４；Ｎ，５．６５。
【００２６】実施例３１，５−（ノニルイミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−
グルシトール メタノール（１００ml）中の１，５−ジデオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシトール（０．５ｇ、０．００３
１モル）、ノニルアルデヒド（０．５２ｇ、０．００３
７モル）、および５％Ｐｄ黒（０．１ｇ）の溶液を水素
化した（６０ｐｓｉ／２５℃／４６時間）。生成した混
合物を濾過した後、濾液を窒素をゆっくり流しながら油
状の固体に濃縮した。この物質を少量のアセトンと共に
攪拌し、その固体を減圧濾過した。エタノール−アセト
ンから再結晶して標記化合物、ＤＳＣ約１０９℃を得
た。構造のアサイメントはＮＭＲ、赤外スペクトル、お
よび元素分析（２８９．４）により支持された。 Ｃ15Ｈ31ＮＯ4 に対する元素分析計算値：Ｃ，６２．２
５；Ｈ，１０．８０；Ｎ，４．８４。測定値：Ｃ，６
２．１５；Ｈ，１０．８６；Ｎ，４．７９。
グルシトール メタノール（１００ml）中の１，５−ジデオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシトール（０．５ｇ、０．００３
１モル）、ノニルアルデヒド（０．５２ｇ、０．００３
７モル）、および５％Ｐｄ黒（０．１ｇ）の溶液を水素
化した（６０ｐｓｉ／２５℃／４６時間）。生成した混
合物を濾過した後、濾液を窒素をゆっくり流しながら油
状の固体に濃縮した。この物質を少量のアセトンと共に
攪拌し、その固体を減圧濾過した。エタノール−アセト
ンから再結晶して標記化合物、ＤＳＣ約１０９℃を得
た。構造のアサイメントはＮＭＲ、赤外スペクトル、お
よび元素分析（２８９．４）により支持された。 Ｃ15Ｈ31ＮＯ4 に対する元素分析計算値：Ｃ，６２．２
５；Ｈ，１０．８０；Ｎ，４．８４。測定値：Ｃ，６
２．１５；Ｈ，１０．８６；Ｎ，４．７９。
【００２７】実施例４１，５−（テトラデシルイミノ）−１，５−ジデオキシ
−Ｄ−グルシトール メタノール（４０ml）中の１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ、０．００６モ
ル）、テトラデシルアルデヒド（１．４８ｇ、０．００
７モル）、および５％Ｐｄ黒（０．２ｇ）の溶液を水素
化した（５ｐｓｉ／２５℃／６４時間）。生成した混合
物を濾過した後、濾液を窒素をゆっくり流しながら白色
固体に濃縮した。その固体をシリカゲルクロマトグラフ
ィにより精製し、メタノールから再結晶した。水−アセ
トンから再結晶し標記化合物、ｍ．ｐ．約１０３℃を得
た。構造のアサイメントはＮＭＲ、赤外スペクトル、お
よびマススペクトルスコピイにより支持された。
−Ｄ−グルシトール メタノール（４０ml）中の１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ、０．００６モ
ル）、テトラデシルアルデヒド（１．４８ｇ、０．００
７モル）、および５％Ｐｄ黒（０．２ｇ）の溶液を水素
化した（５ｐｓｉ／２５℃／６４時間）。生成した混合
物を濾過した後、濾液を窒素をゆっくり流しながら白色
固体に濃縮した。その固体をシリカゲルクロマトグラフ
ィにより精製し、メタノールから再結晶した。水−アセ
トンから再結晶し標記化合物、ｍ．ｐ．約１０３℃を得
た。構造のアサイメントはＮＭＲ、赤外スペクトル、お
よびマススペクトルスコピイにより支持された。
【００２８】実施例５ 実施例１〜４で製造した化合物を、プラーク減少アッセ
イで、インビトロでのビスナウイルスの阻害につき次の
ように試験した。
イで、インビトロでのビスナウイルスの阻害につき次の
ように試験した。
【００２９】方法 細胞およびウイルス増殖 ヒツジの脈絡膜（ＳＣＰ）細胞をアメリカンタイプカル
チャーコレクション（ＡＴＣＣ）カタログ番号ＣＲＬ１
７００から入手し、２０％胎児牛血清（ＦＢＳ）を補っ
たダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のモディファイドイ
ーグールス（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ
Ｅａｇｌｅｓ）（ＤＭＥ）培地でインビトロで通常ど
おり培養した。ＳＣＰ細胞は一週間に一度、１：２また
は１：３のスプリツト比で培養した。ビスナは６−ウエ
ルプレートでプラークアッセイにより滴定した。ウイル
スプールは−７０℃で貯蔵した。
チャーコレクション（ＡＴＣＣ）カタログ番号ＣＲＬ１
７００から入手し、２０％胎児牛血清（ＦＢＳ）を補っ
たダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のモディファイドイ
ーグールス（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ
Ｅａｇｌｅｓ）（ＤＭＥ）培地でインビトロで通常ど
おり培養した。ＳＣＰ細胞は一週間に一度、１：２また
は１：３のスプリツト比で培養した。ビスナは６−ウエ
ルプレートでプラークアッセイにより滴定した。ウイル
スプールは−７０℃で貯蔵した。
【００３０】プラーク減少アッセイ ＳＣＰ細胞を６−ウエルプレート中で集密的に培養し
た。ウエルを血清を含まない最小必須培地（ＭＥＭ）で
２度洗浄しＦＢＳを除いた。４ｍＭのグルタミンとジェ
ンタマイシンを補ったＭＥＭ中の０．２mlのウイルス
を、１ウエルにつき加えた。１時間の吸着後ウイルスを
それぞれのウエルから吸引した。２％子羊血清、４ｍＭ
グルタミン、０．５％アガロース、およびジエンタマイ
シンを補った５mlの培地１９９（Ｍ−１９９）中の、適
当な濃度のそれぞれの化合物を、それぞれのウエルに加
えた。培養物を３７℃で湿気のある５％ＣＯ2インキュ
ベーター中で３〜４週間培養した。試験を終了させるた
めに、培養物を１０％ホルマリン中に固定し、寒天を除
き、単層（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）を１％クリスタルバイ
オレットで染色し、プラークを算出した。それぞれの化
合物濃度で３回行った。コントロールのウエル（ウイル
スなし）は、それぞれの試験の終了時に、化合物の毒性
につき観察し、形態的に０〜４に等級分けした。０は毒
性が認められない場合、４は細胞の単層の全溶解の場合
である。
た。ウエルを血清を含まない最小必須培地（ＭＥＭ）で
２度洗浄しＦＢＳを除いた。４ｍＭのグルタミンとジェ
ンタマイシンを補ったＭＥＭ中の０．２mlのウイルス
を、１ウエルにつき加えた。１時間の吸着後ウイルスを
それぞれのウエルから吸引した。２％子羊血清、４ｍＭ
グルタミン、０．５％アガロース、およびジエンタマイ
シンを補った５mlの培地１９９（Ｍ−１９９）中の、適
当な濃度のそれぞれの化合物を、それぞれのウエルに加
えた。培養物を３７℃で湿気のある５％ＣＯ2インキュ
ベーター中で３〜４週間培養した。試験を終了させるた
めに、培養物を１０％ホルマリン中に固定し、寒天を除
き、単層（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）を１％クリスタルバイ
オレットで染色し、プラークを算出した。それぞれの化
合物濃度で３回行った。コントロールのウエル（ウイル
スなし）は、それぞれの試験の終了時に、化合物の毒性
につき観察し、形態的に０〜４に等級分けした。０は毒
性が認められない場合、４は細胞の単層の全溶解の場合
である。
【００３１】９６ウエルプレートアッセイ ９６ウエイプレートアッセイを上記プラークアッセイと
同様にして改変を加えて行った。０．１mlＤＭＥ培地中
のＳＣＰ細胞を１ウエルあたり１×１０4 細胞植種し
た。集密化した時に、ウエルを血清を含まないＭＥＭで
洗浄し、２％子羊血清を補ったＭ−１９９中の２５μｌ
のウイルスを加えた。１時間後、試験化合物を含んだ７
５μｌの培地を、ウイルスを含んだそれぞれのウエルに
加えた。２〜３週間間の培養の後、ウイルスの細胞変性
効果を、生体染色により染色することにより決定した。
細胞の生存率を、９６ウエルプレートリーダーを用いて
染色密度を決定することにより、測定した。ウイルスの
ないコントロールウエルは化合物の毒性を決定するため
に仕上げた。
同様にして改変を加えて行った。０．１mlＤＭＥ培地中
のＳＣＰ細胞を１ウエルあたり１×１０4 細胞植種し
た。集密化した時に、ウエルを血清を含まないＭＥＭで
洗浄し、２％子羊血清を補ったＭ−１９９中の２５μｌ
のウイルスを加えた。１時間後、試験化合物を含んだ７
５μｌの培地を、ウイルスを含んだそれぞれのウエルに
加えた。２〜３週間間の培養の後、ウイルスの細胞変性
効果を、生体染色により染色することにより決定した。
細胞の生存率を、９６ウエルプレートリーダーを用いて
染色密度を決定することにより、測定した。ウイルスの
ないコントロールウエルは化合物の毒性を決定するため
に仕上げた。
【００３２】結果 下の表１は、コントロールスタンダードとしての１，５
−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールのＮ
−ブチル誘導体（Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ）と比較した、実施
例１、２、３および４の化合物のアッセイの結果を説明
する。
−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールのＮ
−ブチル誘導体（Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ）と比較した、実施
例１、２、３および４の化合物のアッセイの結果を説明
する。
【００３３】
【表１】 ０〜４に等級づけした毒性 ０＝毒性なし、４＝全細胞溶解 Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ＝コントロールスタンダードとして用
いたＮ−ブチル−デオキシノジリマイシン
いたＮ−ブチル−デオキシノジリマイシン
【００３４】実施例６ 実施例１〜４で製造した化合物を、アーモンドのβ−グ
ルコシダーゼおよび酵母のα−グルコシダーゼの阻害に
関し、次のように試験した。
ルコシダーゼおよび酵母のα−グルコシダーゼの阻害に
関し、次のように試験した。
【００３５】α−グルコシダーゼ（酵母）およびβ−グ
ルコシダーゼ（アーモンド）のアッセイ 酵母のα−グルコシダーゼおよびアーモンドのβ−グル
コシダーゼ活性を、エバンス等、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，２２巻、７６８〜７７０（１９８３）の方法
の改変により測定した。改変は、（１）ＨＥＰＥＳ（Ｎ
−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスル
ホン酸）緩衝液中、pH７．４で活性をアッセイするこ
と、（２）９６ウエルマイクロタイター プレート中で
測定すること、および（３）コントロールおよび試験サ
ンプル中に１０％ＤＭＳＯを包含させることである。基
質ｐ−ニトロフェニルグリコシドからのｐ−ニトロフェ
ノールの遊離を、分光光度計で、試験化合物の存在下お
よび不存在下で測定した。それぞれのアッセイは、スタ
ンダードとして公知の阻害剤を含ませた。ＩＣ50値を、
１ｍＭの濃度で５０％以上の酵素を阻害する化合物につ
いて、決定した。
ルコシダーゼ（アーモンド）のアッセイ 酵母のα−グルコシダーゼおよびアーモンドのβ−グル
コシダーゼ活性を、エバンス等、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，２２巻、７６８〜７７０（１９８３）の方法
の改変により測定した。改変は、（１）ＨＥＰＥＳ（Ｎ
−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスル
ホン酸）緩衝液中、pH７．４で活性をアッセイするこ
と、（２）９６ウエルマイクロタイター プレート中で
測定すること、および（３）コントロールおよび試験サ
ンプル中に１０％ＤＭＳＯを包含させることである。基
質ｐ−ニトロフェニルグリコシドからのｐ−ニトロフェ
ノールの遊離を、分光光度計で、試験化合物の存在下お
よび不存在下で測定した。それぞれのアッセイは、スタ
ンダードとして公知の阻害剤を含ませた。ＩＣ50値を、
１ｍＭの濃度で５０％以上の酵素を阻害する化合物につ
いて、決定した。
【００３６】α−グルコシダーゼ阻害アッセイ、pH７．
４ マイクロタイター プレート中の１００μｌの５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液、pH７．４に、ＤＭＳＯ中（ＤＭＳ
Ｏ単独をコントロールに）の２０μｌの試験化合物、Ｈ
ＥＰＥＳ緩衝液中の４０μｌ（０．０１３ユニット）の
酵母α−グルコシダーゼ（シグマ）を加え、室温で１５
分間プレインキュベートする。基質としてＨＥＰＥＳ緩
衝液中の４０μｌの１．２５ｍＭのｐ−ニトロフェニル
−α−グルコピラノシドを加え、バイオテクＥＩＡオー
トリーダー中で、４０５ｎｍでの吸光度変化をモニター
する。吸光度変化を１５〜２０分において測定した（反
応は少くとも３０分間リニアーであった）。それぞれの
試料は三回試験した。ＩＣ 50値は、最小３点から得られ
た、ｌｏｇ濃度対阻害％曲線のリニアー部分から決定し
た。デオキシノジリマイシンを標準阻害剤として用い
た。
４ マイクロタイター プレート中の１００μｌの５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液、pH７．４に、ＤＭＳＯ中（ＤＭＳ
Ｏ単独をコントロールに）の２０μｌの試験化合物、Ｈ
ＥＰＥＳ緩衝液中の４０μｌ（０．０１３ユニット）の
酵母α−グルコシダーゼ（シグマ）を加え、室温で１５
分間プレインキュベートする。基質としてＨＥＰＥＳ緩
衝液中の４０μｌの１．２５ｍＭのｐ−ニトロフェニル
−α−グルコピラノシドを加え、バイオテクＥＩＡオー
トリーダー中で、４０５ｎｍでの吸光度変化をモニター
する。吸光度変化を１５〜２０分において測定した（反
応は少くとも３０分間リニアーであった）。それぞれの
試料は三回試験した。ＩＣ 50値は、最小３点から得られ
た、ｌｏｇ濃度対阻害％曲線のリニアー部分から決定し
た。デオキシノジリマイシンを標準阻害剤として用い
た。
【００３７】β−グルコシダーゼ阻害アッセイ pH７．４： マイクロタイター プレート中の１００μｌ
の５０μＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液に、ＤＭＳＯ中（ＤＭＳ
Ｏ単独をコントロールに）中の２０μｌの試験化合物、
ＨＥＰＥＳ緩衝液中の４０μｌ（０．１３６ユニット）
のβ−グルコシダーゼを加え、室温で１５分間プレイン
キュベートする。基質として、ＨＥＰＥＳ中の４０μｌ
の１．２５ｍＭのｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシドを加え、バイオテクＥＩＡオートリーダー中
で、４０５ｎｍでの吸光度変化をモニターする。吸光度
変化は１５〜２５分で測定した（反応は少くとも３０分
間リニアーである）。それぞれの試料は、３回試験し
た。ＩＣ50値は、最小３点から得られた、ｌｏｇ濃度対
阻害％曲線のリニアー部分から決定した。カタノスペル
ミンを標準阻害剤として使用した。
の５０μＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液に、ＤＭＳＯ中（ＤＭＳ
Ｏ単独をコントロールに）中の２０μｌの試験化合物、
ＨＥＰＥＳ緩衝液中の４０μｌ（０．１３６ユニット）
のβ−グルコシダーゼを加え、室温で１５分間プレイン
キュベートする。基質として、ＨＥＰＥＳ中の４０μｌ
の１．２５ｍＭのｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシドを加え、バイオテクＥＩＡオートリーダー中
で、４０５ｎｍでの吸光度変化をモニターする。吸光度
変化は１５〜２５分で測定した（反応は少くとも３０分
間リニアーである）。それぞれの試料は、３回試験し
た。ＩＣ50値は、最小３点から得られた、ｌｏｇ濃度対
阻害％曲線のリニアー部分から決定した。カタノスペル
ミンを標準阻害剤として使用した。
【００３８】pH４．８：マイクロタイター プレート中
の１００μｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液に、
ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ単独をコントロールに）中の１５μ
ｌの試験化合物、クエン酸緩衝液中の２０μｌ（０．０
１７ユニット）のβ−グルコシダーゼ（シグマ）を加
え、室温で１５分間プレインキュベートする。基質とし
て、クエン酸緩衝液中の２５μｌの２．５０ｍＭ ｐ−
ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを加える。
室温で２０分間インキュベートする（反応は少くとも３
０分間リニアーである）。０．４Ｍ ＮａＯＨ ５０μ
ｌを加える。バイオテクＥＩＡオートリーダー中で、４
０５ｎｍでの吸光度変化を読む。それぞれの試料は、３
回試験した。ＩＣ50値は、最小３点から得られた、ｌｏ
ｇ濃度対阻害％曲線のリニアー部分から決定した。カス
タノスペルミンを標準阻害剤として使用した。
の１００μｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液に、
ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ単独をコントロールに）中の１５μ
ｌの試験化合物、クエン酸緩衝液中の２０μｌ（０．０
１７ユニット）のβ−グルコシダーゼ（シグマ）を加
え、室温で１５分間プレインキュベートする。基質とし
て、クエン酸緩衝液中の２５μｌの２．５０ｍＭ ｐ−
ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを加える。
室温で２０分間インキュベートする（反応は少くとも３
０分間リニアーである）。０．４Ｍ ＮａＯＨ ５０μ
ｌを加える。バイオテクＥＩＡオートリーダー中で、４
０５ｎｍでの吸光度変化を読む。それぞれの試料は、３
回試験した。ＩＣ50値は、最小３点から得られた、ｌｏ
ｇ濃度対阻害％曲線のリニアー部分から決定した。カス
タノスペルミンを標準阻害剤として使用した。
【００３９】結果 下の表２は、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ
−グルシトールの低級Ｎ−アルキル誘導体（Ｎ−アルキ
ル−ＤＮＪ）、すなわちメチル−、エチル、およびブチ
ル−ＤＮＪ化合物と比較した、実施例１、２、３、およ
び４の化合物の酵素阻害アッセイの結果を説明する。
−グルシトールの低級Ｎ−アルキル誘導体（Ｎ−アルキ
ル−ＤＮＪ）、すなわちメチル−、エチル、およびブチ
ル−ＤＮＪ化合物と比較した、実施例１、２、３、およ
び４の化合物の酵素阻害アッセイの結果を説明する。
【００４０】
【表２】
【００４１】上述の結果は、低級Ｎ−アルキル誘導体お
よび長鎖Ｎ−テトラデシル誘導体と比べて、ＤＮＪのＮ
−ペンチル−、Ｎ−ヘキシル、およびＮ−ノニル誘導体
の優れた性質を示す。
よび長鎖Ｎ−テトラデシル誘導体と比べて、ＤＮＪのＮ
−ペンチル−、Ｎ−ヘキシル、およびＮ−ノニル誘導体
の優れた性質を示す。
【００４２】実施例７ 実施例２および３のＮ−ヘキシルＤＮＪおよびＮ−ノニ
ル−ＤＮＪは、それぞれ、組織培養で生長するウイルス
に感染したシンシチウム感受性のＬｅｕ−３ａ−ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ ＣＥＭ細胞における細胞変性効果の減少を
測定する次の試験において、ＨＩＶ−１を阻害すること
が示された。
ル−ＤＮＪは、それぞれ、組織培養で生長するウイルス
に感染したシンシチウム感受性のＬｅｕ−３ａ−ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ ＣＥＭ細胞における細胞変性効果の減少を
測定する次の試験において、ＨＩＶ−１を阻害すること
が示された。
【００４３】組織培養プレートを、湿気のある５％ＣＯ
2 雰囲気中３７℃でインキュベートし、毒性および／ま
たは細胞変性効果（ＣＰＥ）を顕微鏡で観察した。感染
後２および６日目に、それぞれの試験品の新しい希釈物
を、凍結ストックから調製し、２０μｌの容積のそれぞ
れ希釈物（１０×濃度として調製した）を、感染した細
胞および感染しない細胞の両方の適当なウエルに加え
た。
2 雰囲気中３７℃でインキュベートし、毒性および／ま
たは細胞変性効果（ＣＰＥ）を顕微鏡で観察した。感染
後２および６日目に、それぞれの試験品の新しい希釈物
を、凍結ストックから調製し、２０μｌの容積のそれぞ
れ希釈物（１０×濃度として調製した）を、感染した細
胞および感染しない細胞の両方の適当なウエルに加え
た。
【００４４】後感染の９日目に、それぞれのウエル中の
細胞を再懸濁し、それぞれの細胞懸濁液の１００μｌの
試料を、ＭＴＴアッセイで使用するために除去した。３
−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２．５
−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の５
mg／ml溶液の２０μｌの容積を、それぞれの１００μｌ
の細胞懸濁液に加え、細胞を３７℃で５％ＣＯ2中４時
間インキュベートした。このインキュベーション中にＭ
ＴＴは生きている細胞により代謝的に減少し、着色した
ホルマザン生成物の製造をもたらした。０．０１Ｎ塩酸
中の１０％ドデシル硫酸ナトリウムの溶液１００μｌ
を、それぞれの試料に加え、その試料を一晩インキュベ
ートした。５９０ｎｍでの吸光度を、モレキュラーデバ
イスＶmax ミクロプレートリーダを用い、それぞれの試
料について決定した。このアッセイは、生き残った細胞
によるＭＴＴ−ホルマザンの生成物を測定することによ
る、ウイルスＣＰＥの薬剤で誘起されたサプレッション
および薬剤細胞毒性を検出する。
細胞を再懸濁し、それぞれの細胞懸濁液の１００μｌの
試料を、ＭＴＴアッセイで使用するために除去した。３
−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２．５
−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の５
mg／ml溶液の２０μｌの容積を、それぞれの１００μｌ
の細胞懸濁液に加え、細胞を３７℃で５％ＣＯ2中４時
間インキュベートした。このインキュベーション中にＭ
ＴＴは生きている細胞により代謝的に減少し、着色した
ホルマザン生成物の製造をもたらした。０．０１Ｎ塩酸
中の１０％ドデシル硫酸ナトリウムの溶液１００μｌ
を、それぞれの試料に加え、その試料を一晩インキュベ
ートした。５９０ｎｍでの吸光度を、モレキュラーデバ
イスＶmax ミクロプレートリーダを用い、それぞれの試
料について決定した。このアッセイは、生き残った細胞
によるＭＴＴ−ホルマザンの生成物を測定することによ
る、ウイルスＣＰＥの薬剤で誘起されたサプレッション
および薬剤細胞毒性を検出する。
【００４５】アッセイは、９６ウエルの組織培養プレー
ト中で行った。ＣＥＭ細胞を、ポリブレンの濃度２μｇ
／mlで処理し、８０μｌの容積の細胞（１×１０4 細
胞）を、それぞれのウエル中に分注した。１００μｌの
容積のそれぞれの試験品希釈物（２×濃度として調製し
た）を、細胞の５ウエルに加え、細胞を３７℃で１時間
インキュベートした。ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−III 株、
の凍結した培養物を、培養培地中で、ml当り５×１０4
ＴＣＩＤ50の濃度に希釈し、２０μｌの容積（ウイルス
の１０3 ＴＣＩＤ50を含む）を、それぞれの試験品濃度
について、３つのウエルに加えた。これは、ＨＩＶ−１
に感染した試料に対し、０．１の感染の多重度をもたら
した。２０μｌの体積の標準培養培地を、残りのウエル
に加え、細胞毒性を評価した。それぞれのプレートは、
６ウエルの未処理の、感染しない、細胞コントロールサ
ンプル、および６ウエルの未処理の、感染した、ウイル
スコントロールサンプルを含む。ジデオキシシチジン
（ＤＤＣ）とジデオキシアデノシン（ＤＤＡ）を正のコ
ントロール化合物として含ませた。
ト中で行った。ＣＥＭ細胞を、ポリブレンの濃度２μｇ
／mlで処理し、８０μｌの容積の細胞（１×１０4 細
胞）を、それぞれのウエル中に分注した。１００μｌの
容積のそれぞれの試験品希釈物（２×濃度として調製し
た）を、細胞の５ウエルに加え、細胞を３７℃で１時間
インキュベートした。ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−III 株、
の凍結した培養物を、培養培地中で、ml当り５×１０4
ＴＣＩＤ50の濃度に希釈し、２０μｌの容積（ウイルス
の１０3 ＴＣＩＤ50を含む）を、それぞれの試験品濃度
について、３つのウエルに加えた。これは、ＨＩＶ−１
に感染した試料に対し、０．１の感染の多重度をもたら
した。２０μｌの体積の標準培養培地を、残りのウエル
に加え、細胞毒性を評価した。それぞれのプレートは、
６ウエルの未処理の、感染しない、細胞コントロールサ
ンプル、および６ウエルの未処理の、感染した、ウイル
スコントロールサンプルを含む。ジデオキシシチジン
（ＤＤＣ）とジデオキシアデノシン（ＤＤＡ）を正のコ
ントロール化合物として含ませた。
【００４６】下の表３は、Ｎ−ブチルＤＮＪと比較し
た、Ｎ−ヘキシル−ＤＮＪおよびＮ−ノニル−ＤＮＪの
前述の抗ウイルス試験の結果を説明する。これらの結果
は、Ｎ−ブチル−ＤＮＪと比較して、Ｎ−ヘキシル−Ｄ
ＮＪおよびＮ−ノニル−ＤＮＪのＩＤ50（メディアン阻
害投与量）の有益な減少を示す。
た、Ｎ−ヘキシル−ＤＮＪおよびＮ−ノニル−ＤＮＪの
前述の抗ウイルス試験の結果を説明する。これらの結果
は、Ｎ−ブチル−ＤＮＪと比較して、Ｎ−ヘキシル−Ｄ
ＮＪおよびＮ−ノニル−ＤＮＪのＩＤ50（メディアン阻
害投与量）の有益な減少を示す。
【００４７】
【表３】 ａ＝ウイルスＣＰＥの減少％は次式より計算した ｂ＝溶解問題；化合物は水素溶媒に完全に溶けなかった Ｔ＝毒性
【００４８】本明細書に記載した抗ウイルス剤は、ヒト
免疫不全ウイルスに感染した患者に、通常の方法によ
り、好ましくは薬学的に受容し得る希釈剤およびキャリ
ヤと共に、調合物として、投与するために用いることが
できる。これらの薬剤は、フリーアミンの形で、または
その塩の形で用いることができる。薬学的に受容し得る
塩誘導体は、例えばＨＣｌ塩により説明される。投与す
べき活性な薬剤の量は、有効量、すなわち医学的に有益
であるがその利用に伴った利益を上回る毒性効果を与え
ない量である。大人の人間の投与量は、通常、活性な化
合物約１mg以上の範囲であると予期される。比経口的な
投与も用いることができるが、好ましい投与ルートは、
カプセル、錠剤、シロップ、エリキシル等の形の経口的
なものである。治療上の投与形における、薬学的に受容
し得る希釈剤およびキャリア中の活性な化合物の適切な
調合物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，アーサーオソル
編、１６版、マック出版（株）、イーストン、ＰＡのよ
うなこの分野の一般的教科書を参照して製造できる。
免疫不全ウイルスに感染した患者に、通常の方法によ
り、好ましくは薬学的に受容し得る希釈剤およびキャリ
ヤと共に、調合物として、投与するために用いることが
できる。これらの薬剤は、フリーアミンの形で、または
その塩の形で用いることができる。薬学的に受容し得る
塩誘導体は、例えばＨＣｌ塩により説明される。投与す
べき活性な薬剤の量は、有効量、すなわち医学的に有益
であるがその利用に伴った利益を上回る毒性効果を与え
ない量である。大人の人間の投与量は、通常、活性な化
合物約１mg以上の範囲であると予期される。比経口的な
投与も用いることができるが、好ましい投与ルートは、
カプセル、錠剤、シロップ、エリキシル等の形の経口的
なものである。治療上の投与形における、薬学的に受容
し得る希釈剤およびキャリア中の活性な化合物の適切な
調合物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，アーサーオソル
編、１６版、マック出版（株）、イーストン、ＰＡのよ
うなこの分野の一般的教科書を参照して製造できる。
【００４９】様々な他の実施例は、本開示を読んだ後の
当業者に、本発明の思想と範囲を離れることなく、明ら
かであろう。すべてのそのような更なる実施例は、特許
請求の範囲内に含まれることを意図するものである。
当業者に、本発明の思想と範囲を離れることなく、明ら
かであろう。すべてのそのような更なる実施例は、特許
請求の範囲内に含まれることを意図するものである。
Claims (6)
- 【請求項１】 １，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトールのＮ−アルキル誘導体による、温血哺
乳動物におけるレトロウイルスを阻害する方法におい
て、該アルキル基が５〜約１０個の炭素原子を有する
１，５−（アルキルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ
−グルシトール、またはその薬学的に受容しうる塩誘導
体の、ウイルスを阻害するのに有効な量で、該哺乳動物
を処理し、それによってグルコシダーゼ酵素阻害活性の
スペクトルと、インビボの半減期を改良することにより
なる、レトロウイルス阻害方法の改良 - 【請求項２】 アルキルがペンチルである、請求項１の
方法 - 【請求項３】 アルキルがヘキシルである、請求項１の
方法 - 【請求項４】 アルキルがノニルである、請求項１の方
法 - 【請求項５】 レトロウイルスがレンチウイルスであ
る、請求項１の方法 - 【請求項６】 レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス
である、請求項１の方法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48429090A | 1990-02-26 | 1990-02-26 | |
| US484290 | 1990-02-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0585935A true JPH0585935A (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=23923538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3030063A Pending JPH0585935A (ja) | 1990-02-26 | 1991-02-25 | 抗ウイルス性促進方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5030638A (ja) |
| EP (1) | EP0445098A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0585935A (ja) |
| CA (1) | CA2036964A1 (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5144037A (en) * | 1988-11-03 | 1992-09-01 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives |
| US5096909A (en) * | 1989-06-27 | 1992-03-17 | Monsanto Company | Fucosidase inhibitor |
| US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5273981A (en) * | 1990-10-18 | 1993-12-28 | Monsanto Company | Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins |
| US5216168A (en) * | 1992-04-01 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5331096A (en) * | 1992-04-01 | 1994-07-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5206251A (en) * | 1992-04-01 | 1993-04-27 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5268482A (en) * | 1992-04-01 | 1993-12-07 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5342951A (en) * | 1992-04-01 | 1994-08-30 | G.D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| US6291657B1 (en) * | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
| US5399567A (en) * | 1993-05-13 | 1995-03-21 | Monsanto Company | Method of treating cholera |
| US5798366A (en) * | 1993-05-13 | 1998-08-25 | Monsanto Company | Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases |
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| WO1995022975A1 (en) * | 1994-02-25 | 1995-08-31 | G.D. Searle & Co. | Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus |
| US5451679A (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-19 | G. D. Searle & Co. | 2-chloro and 2-bromo derivatives of 1,5-iminosugars |
| US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
| CA2309321A1 (en) | 1997-11-10 | 1999-05-20 | G.D. Searle & Co. | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
| CA2312423A1 (en) | 1997-12-11 | 1999-06-17 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of membrane-associated viral replication |
| US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
| EP1714676A3 (en) * | 1998-02-12 | 2006-11-15 | G.D. Searle LLC. | Use of N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| AU762125B2 (en) * | 1998-02-12 | 2003-06-19 | G.D. Searle & Co. | Use of (N)-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| US6274597B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
| US6610703B1 (en) | 1998-12-10 | 2003-08-26 | G.D. Searle & Co. | Method for treatment of glycolipid storage diseases |
| WO2001008672A2 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
| AU3595500A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| CA2378776A1 (en) | 1999-07-26 | 2001-02-01 | G.D. Searle & Co. | Use of long-chain n-alkyl derivatives of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidase enzyme for the manufacture of medicament for the treatment of glycolipid storage diseases |
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| CA2772813A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Iminosugars and methods of treating filoviral diseases |
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| CN102625796B (zh) * | 2009-09-04 | 2015-03-11 | 联合治疗公司 | 治疗正粘病毒感染的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3620645A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-07-02 | Bayer Ag | 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3650377T2 (de) * | 1985-12-23 | 1996-02-22 | Hutchinson Fred Cancer Res | Regulierung der retroviralen replikation, infektion und pathogenese. |
| DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
| US4849430A (en) * | 1988-03-09 | 1989-07-18 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
-
1990
- 1990-07-19 US US07/554,494 patent/US5030638A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-25 EP EP19910870032 patent/EP0445098A3/en not_active Withdrawn
- 1991-02-25 JP JP3030063A patent/JPH0585935A/ja active Pending
- 1991-02-25 CA CA002036964A patent/CA2036964A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0445098A3 (en) | 1992-09-02 |
| CA2036964A1 (en) | 1991-08-27 |
| EP0445098A2 (en) | 1991-09-04 |
| US5030638A (en) | 1991-07-09 |
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