JPH0576953B2 - - Google Patents
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Description
ならびにヒドロキシルアミン塩の使用を伴うそれ
らの製法に関する。 (従来の技術) 放射性薬剤はそれらを構成する放射性核種の物
理的性質によつて診断剤または治療剤として使用
することができる。従つて、それらの利用性はい
かなる薬理作用にも基づいていない。このクラス
の臨床上使用される大部分の薬剤は、その配位リ
ガンドの物理的または代謝的性質ゆえに、静脈注
射後に特定器官に局在化するガンマ線放射核種を
組み込んだ診断剤である。その結果得られる画像
は器官の構造や機能を反映することができる。こ
れらの画像は放射性分子によつて放出される電離
性放射線の分布を検出するガンマカメラを用いる
ことにより得られる。臨床診断核医学の分野で現
在使用されている主なアイソトープは準安定性テ
クネチウム−99m(t1/26時間)である。 99mTc放射性薬剤を製造するには、一般に還元
剤の存在下で発生器から得られるNa99mTcO4溶
出液をリガンドへ添加することが必要である。そ
のために金属スズ、第一スズイオン、水素化ホウ
素ナトリウム、アスコルビン酸第一鉄、第一鉄イ
オンおよびホルムアミジンスルホン酸を含めた多
くの還元剤が使用される。これらの方法はしばし
ばTc=O部分を含むTc錯体へ導き、その場合の
テクネチウムは+4または+5の酸化状態にあ
る。このような放射性薬剤錯体の形成は往々にし
て〔TcVOX5〕2-または〔Tc〓X6〕2-分子に対する
置換反応を経て起こり、それは実用性のある合成
経路であると認められた〔ドイツチ(Deutsch
E.)、リブソン(Libson K.)、ジユリソン
(Jurisson S.)リンドイ(Lindoy L.F.)、テクネ
チウム化学およびテクネチウム放射性薬剤、
Prog.Inorg.Chem.(1982)30p.175を参照された
い〕。TcI酸化状態の錯体は、強力な還元剤およ
び/または強酸もしくは強塩基の存在下に厳しい
反応条件下でのみ得られ、且つ安定化される。新
規な放射性薬剤の製造に対する制限はTc=O種
を形成しやすいことであり、さらにTc4+または
Tc5+錯体の形成もまたその金属へ結合しやすい
リガンドの数および/または型を制限する。 国際特許出願第85/03063号は、種々のリガン
ド置換反応を受ける能力のために放射性薬剤を製
造する際の中間体として有用なTcN部分の合成
を開示している。TcNコア(心部)もまた主と
してTcの+5酸化状態に基づいている。 TcCl6 2-とヒドロキシアミン塩とをいろいろな
条件下で反応させてTc−NO部分を含む種々の錯
体を形成させる方法はすでに開示されている〔イ
アキンス(Eakins)、JCS(1963)6012;ラドノビ
ツチ(Radnovich)およびホアード(Hoard)、
J.Phys.Chem.88(26)(1984)6713;アームスト
ロング(Armstrong)およびタウベ(Taube)、
Inorg.Ckem.(1976)15(3)、1904を参照された
い〕。この文献は 99Tcに関するものであつて、
その準安定性アイソトープ99mTcに関するもので
はない。99Tcは2.1×105年の半減期を有し、ベー
タ粒子を放出することによつて崩壊し、そして放
射性薬剤としてなんの興味も持たれていない。 ハイツマン(M.W.Heitzmann)ら、Journal
of Labelled Compounds and
Rabiopharmaceuticals、Vol.、No.4、535〜
543(1981)は、ペルテクネテートイオン
(TcO4 -)塩酸ヒドロキシルアミンとを還元剤の
存在下または不在下で反応させて常磁性99Tc錯
体を形成する方法を開示している。 (発明が解決しようとする課題) 本発明は、99mTc−NO部分を含む錯体が生体内
で興味ある放射性薬剤特性を有し、しかもこの種
の錯体がヒドロキシルアミン塩の使用を伴う多種
多様の単純な経路によつてペルテクネテートから
製造し得るという考えに基づいている。 (課題を解決するための手段) 本発明は第1の面は、99mTcO4M(Tc99mまたは
ペルテクネテート、ここでMはアルカリ金属また
はアンモニウムのような陽イオンを表す)とヒド
ロキシルアミン誘導体とを水性媒体中で反応させ
ることに関する。これらの反応は低酸化状態の陰
イオン性Tc化合物をもたらし、それらの化学組
成は不明であるが、Tc−NO(ニトロシル)部分
(99Tc調製物において赤外線で見ることができ
る)を含むことが知られている。商業的に利用し
うるヒドロキシルアミン塩にはNH2OH・HCl、
(NH2OH)2・H2SO4およびNH2O−SO3Hが含ま
れ、これらのうちの最初の2つが特に好適であ
る。臭化物、ヨウ化物および硝酸塩を含めた他の
塩も使用できる。 また、適当な条件下で(例えば、現場で
NH2OHを生成する反応を経て)Tc−NO部分の
形成へ導くことのできるヒドロキシルアミン誘導
体またはその塩も使用可能である。そのヒドロキ
シルアミン誘導体は次式: R2N−O−R (式中、RはH、OSO3M、または活性化アルキ
ルもしくはアシル離脱酸、例えば−OCOR′また
はトシレートであり、R′はアルキルまたはアリ
ールであり、そしてMはアルカリ金属またはアン
モニウムのような陽イオンである)で表すことが
できる。 ヒドロキシルアミンまたはその誘導体が硫酸
塩、硝酸塩または他の弱配位性塩の形で使用され
る場合は特に、ON−Tc−ハライドまたはON−
Tc−SCNもしくはON−Tc−CNコアを生成す
るように、その反応混合物中にハライドまたはプ
ソイドハライド(例えばSCN-またはCN-)を含
めることが好ましい。 ヒドロキシルアミン塩によるペルテクネテート
の還元は、水性媒体中で反応剤を周囲温度に保つ
ことにより、あるいは少なくとも50℃の温度で加
熱することにより、好ましくは密封バイアル中で
100℃またはそれ以上の温度で反応を完結させる
のに要する時間(60分以下)加熱することにより
実施できる。 NH2OH・HClを用いるTc−ニトロシル中間体
の形成は周囲温度で進行して、主に陰イオン性の
錯体(加熱すると電気的に中性の中間体へ転化す
る)をもたらすことが分かつた。これらの反応
は、キヤリアー不含およびキヤリアー転化調製物
の間に良好なクロマトグラフ的相関関係が観察さ
れる99Tcおよび99mTcレベルで行われた−図式1
スズ、第一スズイオン、水素化ホウ素ナトリウ
ム、アスコルビン酸第一鉄、第一鉄イオン、ホル
ムアミジンスルホン酸(FSA)または重亜硫酸
塩を添加すると、その反応をより穏やかな条件下
(例えば周囲温度)でより迅速に行わせることが
できる。そのために比較的高レベル(例えば、
100mg/ml以上)のヒドロキシルアミンと共に
FSAおよび/または重亜硫酸塩のような比較的
弱い還元剤を使用することが可能であり、また、
より低レベルのヒドロキシルアミンと共に第一ス
ズイオンのような比較的強い還元剤を使用するこ
とができる。必要とされるヒドロキシルアミン濃
度がより低いという理由で後者の方が好ましい。 得られる99mTc−ニトロシル化合物は目下研究
中であるが、良好な受容体リガンドとして作用
するニトロシル基の能力によつて安定化された低
酸化状態のTc〓、Tc〓またはTc〓錯体であると思
われる。この種の化合物は以下で述べるように
Tc−NO部分を含む放射性薬剤の製造においてか
なりの実用性を有することが見出された。 他の面において、本発明は、放射性薬剤として
有用な新規化合物として、99mTc−NO部分および
錯体に生物学的標的検索特性を与えるリガンドを
含む錯体を提供する。これらの錯体は一般に1
+、2+または3+状態のTc−99mを含むと考
えられる。それらはしばしば陽イオン性である。
リガンドが2〓配位のリガンド(L)である場合、そ
れらは式〔99mTc(NO)2L2〕n+または〔99mTc
(NO)L2A〕n+(式中、Aはハライドのような1
価陰イオンであり、nは1、2または3である)
で表すことができる。リガンドが単座配位のリガ
ンド(L′)である場合、それらは式〔99mTc
(NO)2L′4〕n+または〔99mTc(NO)L′4A〕n+で表さ
れる。リガンドが4座配位のリガンド(Q)である場
合、それらは式〔99mTc(NO)2Q〕n+または〔99m
Tc(NO)QA〕n+で表される。これらの錯体のた
めの広範囲のリガンドには以下のものが含まれ
る: (a) 一般式R2Y(CZ2)oYR2〔式中、YはPまたは
Asであり;RはH、またはアリールまたは置
換もしくは非置換アルキル、好ましくはC1−
C4アルキルまたはフエニルであり;nは1、
2、3または4であり;そして(CZ2)は置換
された又は置換されていないメチレン基であ
る〕のホスフインおよびアルシン類。関連化合
物は米国特許第4481184号、同第4387087号、同
第4489054号、同第4374821号、同第4451450号、
同第4526776号、英国特許第8624272号(アマシ
ヤム・インターナシヨナル;メチレン架橋ジホ
スフイン複合体)または同第872348号(アマシ
ヤム・インターナシヨナル;エーテル基を含む
ホスフイン)に開示されており、一般式 RnY−(CH2)o−X−(CH2)o −X−(CH2)o−YRn (式中、YはPまたはAsであり;XはNR、
S、Se、O、PまたはAsであり;RはHまた
はC1−C6アルキルもしくはアリールのような
炭化水素基であり;mは1または2であり;そ
してnは1、2、3または4である)のリガン
ドである。 (b) メチレンジホウホネート(MDP) (c) チオ尿素(TU) (d) チオマレート(TMA) (e) ジメルカプトコハク酸(DMSA) (f) グルコネート(GLUC) (g) エタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホ
ネート(EHDP) (h) ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA) (i) N−(2,6−〔ジアルキル〕フエニルカルバ
モイルメチル)イミノジアセテート アルキル=メチル(HIDA)エチル
(EHIDA)イソプロピル(PIPIDA) (j) ジアルキルジチオカルバメート (k) 一般式C N−R(式中R=アルキル、アル
コキシ、エーテル)のイソニトリル (l) 一般式
に記載される一般構造式
び/またはアリール置換基である)のプロピレ
ンアミンオキシム主鎖をもつリガンド。 これらの錯体は本発明の別の面を構成する種々
の方法により製造することができる。 (a) 上記の99mTc−NO化合物の適当なリガンド
との反応。反応条件はリガンドの性質に依存す
るが、一般には反応剤を水性媒体中で周囲温度
または昇温下に保持する。 (b) 予備形成された99mTc放射性錯体とヒドロキ
シルアミン塩との反応。これは例えばハロゲ
ン、オキソ(モノまたはビスオキソ錯体)、ホ
スフインまたはイソニトリルリガンドとニトロ
シル基との交換をもたらす。この場合も、反応
条件は含まれる特定リガンドに依存するが、一
般には反応剤を水性媒体中で周囲温度または昇
温下に保持する。 (c) ペルテクネテート(例えばテクネチウム発生
器から得られるもの)をヒドロキシルアミン塩
と所定リガンドの混合物へ添加する1段階製
法。この反応では、ヒドロキシルアミン塩が還
元剤として作用する。第一スズイオンおよび他
の還元剤と比較して、ヒドロキシルアミン塩は
上述したようにテクネチウムを低酸化状態へ還
元することができるという利点(ただし、リガ
ンドがその酸化状態のテクネチウムを安定化し
得るという条件付き)を有している。同様に、
反応条件はリガンドの性質に依存するが、一般
にそれらは反応剤を水性媒体中で周囲温度また
は昇温下に保持することを伴う。 99mTc放射性薬剤を製造するために置換経路を
使用することの望ましさは長い間認められてきて
いる、この方法に伴う問題は、キヤリアーを含ま
ないレベルで、しかも置換反応を受けやすい状態
で、99mTc中間体を得ることにある。ここに記載
したニトロシル標識技術は、Tc−NO部分に基づ
く広範囲の放射性薬剤を製造するための簡単な方
法である。今まで研究したすべての場合におい
て、ニトロシル基の存在は99mTc錯体の生物学的
行動を変更することが判明した。例えば、欧州特
許出願第123504号および同第194843号に記載され
るプロピレンアミンオキシム錯体は中性であり、
血液脳関門を通過する能力をもつている。一方、
本発明による99mTc−NOのプロピレンアミンオ
キシム錯体は陽電荷を有し、脳に入らない。 以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例1〜3は中間体99mTc−NO種の製法およ
び性質を示している。実施例4〜12は99mTc−
NO部分を含む、放射性薬剤として使用するのに
適した、種々の錯体の異なる製法を示している。 実施例13は〔Tc〓(NO)Cl4〕-陰イオンの製法
および性状決定を示す。実施例14〜18は種々の他
の錯体の陰イオンを経由する製法および性質を示
す。実施例19は錯体〔Tc(NO)(dppe)2Cl〕+Cl-
のX線回折研究を報告するものである。 いくつかの実施例では、99mTcを用いて得られ
る結果を示すものとして、99Tcを用いた結果が報
告されている。 実施例 1 Tc−NOサルフエート中間体の製造 物 質 (NH2OH)2・H2SO4 500mg 水(AnalaR) 1ml99m TcO4Na(発生器溶出液) 0.5ml(5GBq/ml) 製 法 N2パージした密封反応容器中の(NH2OH)2・
H2SO4500mgに食塩水0.1mlを加え、これに99m
TcO4Naを加えて、2ml中1〜25GBq/mlの最終
放射能濃度とした。得られた溶液を120℃で15分
間加熱した。 冷却後、生成物を各種の分析技術にかけ、それ
らの結果(動物生体内分布データを含む)を以下
に要約する。 クロマトグラフイーデータ 最終“中間体”溶液はコロイドおよび遊離のペ
ルテクネテートを全く含まず、そしてテクネチウ
ム−99m錯体が約95%の収率で溶解状態で存在す
ることを示している: 食塩水 rf=0.9 メチルエチルケトン rf=0.0 アセトニトリル/水50:50 rf=0.7(幅広) ゲル電気泳動データ アガロースゲル(50mMリン酸緩衝液中PH7.4
で約35分間泳動)は、この物質が電気的に中性の
物質(原点)と陰イオン性の物質(カソードの方
へ移動することにより観察)との混合物であるこ
とを示す。 rf=+0.62〜+1.6(+はカソードへの移動を示
す)99 Tc類似体に関する赤外線データ 99mTcの製法と同じ方法で製造した橙色/赤色
の99Tc反応生成物は(NO)=1830〜1840cm-1(幅
広)を含む。 HPLCデータ 2−溶媒グレジエントHPLCシステム (a) 20mMリン酸緩衝液PH7.4 (b) テトラヒドロフラン(THF) (初めは100%(a)、17分以内に100%(b)へ変化さ
せる) 流速=2ml/分 ハミルトンPRPカラム(15cm×4.0mm) 周囲温度 結果:この錯体は2分以内にこのシステムのボイ
ド(空隙)中に溶出される。 動物生体内分布データ 試験の平均値は6匹のラツト(2分および60分
にそれぞれ3匹ずつ)から得られた。
生器溶出液に加えた。この反応混合物を周囲温度
で30分間放置した。 生成物を各種の分析技術にかけ、それらの結果
を以下に要約する。 クロマトグラフイーデータ この生成物溶液は遊離のペルテクネテートまた
は還元されたテクネチウムコロイドを全く含んで
いなかつた。 食塩水 rf=1.0(鋭い) メチルエチルケトン
rf=0.27(2つの分離した化学0.74種50:50) アセトニトリル/水50:50 rf=0.82(鋭い) ゲル電気泳動データ アガロースゲルは主に1つの錯体が存在するこ
とを示す。rf=+1.3(遊離TcO4 -は+1.99で泳動
する) 赤外線データ99Tc 単離された暗赤色固体は(NO)=1780cm-1(幅
広)にバンドを示した。 HPLCデータ この錯体はHPLCシステムのボイド容積中に2
分以内で溶出される。 実施例 2(b) 99mTc−NO緑色中間体の製造 物 質 NH2OH・HCl 500mg 食塩水 1ml99m TcO4 -発生器溶出液 1.0ml(2.5GBq/ml) 方 法 ガラス製バイアル中に反応混合物を入れて密封
し、120℃で30分間加熱した(この反応はまた周
囲温度で非常にゆつくりと2〜3時間で進行す
る)。得られた混合物を冷却し、通常の分析技術
にかけた。 クロマトグラフイーデータ この“中間体”の最終溶液はコロイドおよび遊
離のペルテクネテートを全く含まず、99mTc錯体
が約95%の収率で存在することを示している。 食塩水 rf=1.03(鋭い) メチルエチルケトン
rf=0.03(2つの分離した化学0.68種) アセトニトリル/水50:50 rf=0.61(鋭い) ゲル電気泳動 rf=0.05 電気的に中性の錯体は原点にとどま
る。 HPLCデータ この錯体はこのシステムで2分以内に溶出され
る。 動物生体内分布 “赤色”および“緑色”Tc−NO中間体の混合
物の生体内分布データは表2に示す。 赤外線データ99Tc錯体 この薄緑色の固体は(NO)=1785cm-1にバン
ドを示した(赤色中間体と非常に類似している)。
99mTc反応生成物の相関関係は、中間体を生成さ
せ、その後これらを同じ標的検索用リガンド(例
えば、1,10−フエナントロリン)と反応させる
ことにより試験した。この試験からの結果は、同
一条件下での処理後にその99mTcレベルで(下記
の表2(c)に示すように)赤色または緑色中間体か
ら誘導された生成物の間に差がほとんどないこと
を示している。
体の単純化された製法 物 質 NH2OH・HCl 400mg TcO4Na 1ml(GBq/ml) 例えばホルムアミジンスルホン酸(FSA) 5mg 製 法 H2O0.6ml中のNH2OH・HCl400mgに99m−ペ
ルテクネチウム酸ナトリウム(発生器溶出液)
0.4mlを加えた。その後この溶液をホルムアミジ
ンスルホン酸5mgを含む第2バイアルに加えて、
1〜25GBq/mlの最終放射能濃度とした。得ら
れた溶液は周囲温度で15分間放置した。その後生
成物を各種の分析技術にかけ、それらの結果を以
下に要約する。この実験はFSAの代わりに重亜
硫酸ナトリウム5mgまたはSn2+(例えばSnCl2)
50μgを用いて繰り返し、本質的に同じ結果を得
た。 クロマトグラフイーデータ 最終中間体溶液はコロイドおよび遊離のペルテ
クネテートを全く含まず、99m−テクネチウム錯
体が約95%の収率で溶解状態で存在することを示
している。 食塩水 rf=+0.97 メチルエチルケトン rf=+0.54 アセトニトリル/水50:50 rf=+0.34 ゲル電気泳動データ アガロースゲル 条件は先に述べた通り。 結果:この錯体は主要量の電気的に中性の物質と
少量のいくつかの陰イオン性成分とから成るrf
=0、−1.0(−はアノードへの移動を示す)。 HPLCデータ この物質もまた上記HPLCシステムで2分以内
に溶出される。 実施例 4 水溶液中での99mTc−ニトロシル−ホスフイン
放射性薬剤の製法 実施例1、2または3からの99mTc−ニトロシ
ル中間体、ビス(ジエチルホスフイノ)エタン
(DEPE)25μ 製 法 実施例1、2または3からの99mTc−ニトロシ
ル中間体の水溶液をビス(ジエチルホスフイノ)
エタン25μ(または類似のリガンド)と混合
し、得られた溶液を120℃で30分間加熱した。こ
うして、この生成物は100%水溶液中に形成され、
(必要に応じて)適当にPHを調整し且つ無菌の
0.22μ膜フイルターを通して過した後、この放
射性薬剤を使用に供した。 実施例 5 水/エタノール(50:50)溶液中での99mTc−
ニトロシル−ホスフイン放射性薬剤の製法 実施例1、2または3からの99mTc−ニトロシ
ル中間体、ビス(ジフエニルホスフイノ) エタン(DPPE) 15mg エタノール 2ml 製 法 99mTc−ニトロシル中間体水溶液2mlをビス
(ジフエニルホスフイノ)エタンのN2パージした
エタノール溶液2mlと混合した。この溶液を120
℃で30分間加熱した。 得られた生成物は(必要に応じて)PH調整し、
無菌の0.22μ膜フイルターを通して過し、その
後この放射性薬剤を使用に供した。 実施例 6 水溶液中での99mTc−ニトロシル−ホスフイン
放射性薬剤の直接的1段階製法99m TcO4 -Na+(発生器溶出液)
0.5ml(5GBq/ml) ビス(ジメチルホスフイノ)エタン(DMPE)
2.5μ NH2OH・HCl 278mg H2O 2ml 製 法 塩酸ヒドロキシルアミンをH2O2mlの溶解し、
これに99mTcO4 -Na+(発生器溶出液)および
DMPE25μを加えた。この溶液を120℃で30分
間加熱した。無菌の0.22μ膜フイルターを通して
過した後、この放射性薬剤を使用に供した。 他の実験では、DMPEの代わりにビス(ジメ
チルホスフイノ)プロパン(DMPP)を用いた。 実施例 799m Tc=O放射性薬剤とヒドロキシルアミン塩
との反応によるTc=OコアからTc−NO+コア
への変換 CeretecTMキツト(アマーシヤム・インターナシ
ヨナル社)(RR、SS)−4,8−ジアゾ−3,
6,6,9−テトラメチルウンデカン−2,10−
ジオン−ビスオキシム(HMPAO) 0.5mg 塩化第一スズ二水和物 7.6μg 塩化ナトリウム 4.5mg99m TcO4 -Na+(発明器溶出液)
0.5ml(5GBq/ml) 食塩水(0.9%NaCl) 4.5ml NH2CH・HCl 178mg H2O 2ml Ceretec(d、l)HMPAOをキツトの説明書
に従つて調製して、放射化学的に純粋な親油性の
〔99mTc=O(HMPAO)〕錯体を製造した。塩酸
ヒドロキシルアミンを水に溶解し、2つの溶液を
混合した。この溶液を周囲温度で30分間放置し、
無菌の0.22μ膜フイルターを通して過した後、
この放射性薬剤を使用に供した。 実施例 899m Tc−ジオキソ錯体とヒドロキシルアミン塩
との反応によるTc(O)2 +コアからTc−NOコア
への変換 〔99mTc(O)2(depe)2〕+は文献経路(6)により、また
は99mTcO4 -Na+と過剰のDEPEとを食塩水中で
120℃、30分加熱することにより、良好な収量が
得られた。放射化学的純度を調べた後、〔99mTc
(O)2(depe)2〕+溶液をNH2OH・HCl50mgに加え
た。陽イオン性99mTc−(NO)−(depe)錯体への
変換は室温でゆつくりと起こるが、例えば120℃
で30分間加熱することにより速められる。得られ
た放射性薬剤は先に概略したTc−NO中間体経路
を経て製造された陽イオン性99mTc−(NO)−
(depe)錯体とITLC、HPLCおよびゲル電気泳
動データの比較により区別することができない。 これらおよび類似の錯体についての生体内分布
データの例を表3〜7に要約する。99mTc放射性
薬剤と99Tc放射性薬剤とのクロマトグラフ的性
質の相関関係および要約はその後の表8および表
9に示す。
法物質 NH2OH・HCl 50mg99m TcO4 -発生器溶出液 1ml(2.5GBq/ml) DEPE 25μ 食塩水〔DEPE=ビス(ジエチルホスホイノ)エ
タン 4ml 方 法 NH2OH・HClを含む密封したN2充満バイアル
に99mTcO4 -発生器溶出液を加え、120℃で30分加
熱した。その後食塩水をDEPEと共に加え、この
混合物を120℃でさらに30分加熱した。生成物を
冷却して、各種の分析技術にかけ、動物生体内分
布を調べた。 クロマトグラフイー 食塩水 rf=0.0 MEK rf=0.77 アセトニトリル/水50:50 rf=0.96 これは錯体が遊離のTcO4 -または還元された
Tc−コロイドを含まず、95%以上の純度で形成
されたことを示している。 ゲル電気泳動 この錯体は陽イオン性である。rf=−0.47。 HPLC この錯体は上記システムにおいて8.0分で溶出
される。 動物生体内分布の結果 表10を参照。
スズ還元剤を用いる1段階製法からの〔99mTc
(NO)X(DIARS)2〕+錯体塩化物 物 質 NH2OH・HCl 25mg SnF2溶液 1ml8μg/ml 食塩水 3.0ml99m TcO4 -発生器溶出液 1ml(2.5GBq/ml) DIARS〔DIARS=o−フエニレンビス−(ジメチ
ルアルシン)〕 10μ 方 法 NH2OH・HClを含む密封したN2充満バイアル
にSnF2溶液、食塩水、99mTcO4 -発生器溶出液、お
よびDIARSリガンドを加えた。この混合物を120
℃で60分加熱し、冷却して、通常の分析技術にか
けた。無菌の0.22μ膜フイルターを通して過し
た後、この放射性薬剤を使用に供した。 クロマトグラフイー 最終溶液は遊離のTcO4 -または還元テクネチウ
ムコロイドを含まず、99mテクネチウム錯体が約95
%の収率で溶解状態で存在することを示してい
る。 食塩水 rf=0.0 MEK rf=0.29 アセトニトリル/水50:50 rf=0.83 ゲル電気泳動 この錯体は陽イオン性であり、rf=−0.55で泳
動する。 HPLC この錯体は上記システムにおいて7分で溶出さ
れる。 動物生体内分布の結果 表11を参照。
法 低ヒドロキシルアミンおよびスズ法 PMPE=ビス−(n−プロピルメチルホスフイ
ノ)エタン 物 質 NH2OH・HCl 25mg SnF2溶液 1ml8μg/ml 食塩水 3.3ml TcO4 -発生器溶出液 0.7ml(RAC=2.5GBq/ml) 方 法 DIARS錯体について記載した通り。 クロマトグラフイー 最終溶液は遊離のTcO4 -または還元テクネチウ
ムコロイドを含まず、この放射性錯体が約95%の
収率で溶解していることを示している。 食塩水 rf=0.0 MEK rf=0.75 アセトニトリル/水50:50 rf=1.0 ゲル電気泳動 この錯体は陽イオン性であり、rf=−0.70で泳
動する。 HPLC この錯体は上記システムにおいて7分で溶出さ
れる。 動物生体内分布の結果 表12を参照。
キツト)へ組み込まれたニトロシルコア、99m
Tc−ニトロシル−MDP 物 質 NH2OH・HCl 500mg 食塩水 1.5ml99m TcO4 -発生器溶出液 0.7ml(2.5GBq/ml) メドロネートボーン エージエント キツト
(Medronate Bone Agent Kit:アマーシ
ヤム・インターナシヨナル社;メドロネートキ
ツトはメチレンジホスホネートに基づくものであ
る) 方 法 食塩水および99mTcO4 -溶出液を、NH2OH・
HClを含む密封バイアルに加え、この混合物を周
囲温度で15分間放置した。得られた溶液をメドロ
ネートキツトに加え、室温で10分間放置した後
分析した。 クロマトグラフイー 得られた溶液は遊離のTcO4 -または還元テクネ
チウムコロイドを含まず、放射性錯体が約95%の
収率で溶解状態で存在していた。 食塩水 rf=0.8(非常に幅広) MEK rf=0.0(鋭い) ACN/H2O50:50 rf=0.70(幅広) ゲル電気泳動 この錯体は予測通りに陰イオン性であり、rf=
+2.0で泳動する。 HPLC この錯体はこのシステムのボイド容積中に溶出
される。 動物生体内分布の結果 表13を参照。
差 差
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 99mTc−NO部分と、錯体に生物学的標的検
索特性を与えるリガンドとを含む、放射性薬剤と
して有用な錯体。 2 1価の陽イオンである、請求項1記載の錯
体。 3 該陽イオンは式[99mTc(NO)L2X]+を有
し、式中Xはハライドまたはプソイドハライドで
あり、そしてLはテクネチウムに対する2座配位
のリガンドである、請求項2記載の錯体。 4 リガンドLは一般式: R2Y(CZ2)oYR2 [式中、YはPまたはAsであり、RはH、アリ
ールまたは置換もしくは非置換アルキルであり、
nは1、2、3または4であり、そして(CZ2)
は置換または未置換メチレン基である]のホスフ
イン類およびアルシン類から選ばれる、請求項3
記載の錯体。 5 RはH、C1−C4アルキルまたはフエニルで
あり、そして(CZ2)oはC2H4、C3H6または1,
5−フエニレンおよびジアミンから選ばれる、請
求項4記載の錯体。 6 リガンドLはフエナントロリンである、請求
項3記載の錯体。 7 陽イオンは式[99mTc(NO)L′4X]+を有し、
式中Xはハライドまたはプソイドハライドであ
り、そしてL′はモノアミンおよびイソニトリルか
ら選ばれるテクネチウム単座配位のリガンドであ
る、請求項2記載の錯体。 8 一価の陰イオンである、請求項1記載の錯
体。 9 式[99mTc(NO)(ビピリジル)X3]0(式中X
はハライドまたはプソイドハライドである)を有
する、請求項8記載の錯体。 10 電気的に中性である請求項1記載の錯体。 11 式[99mTc(NO)(ビピリジル)X3]0(式中
Xはハライドまたはプソイドハライドである)を
持つ請求項10記載の錯体。 12 99mTc−NO部分と、錯体に生物学的標的
検索特性を与えるリガンドとを含む錯体の製造方
法であつて、99mTcO4 -をヒドロキシルアミン誘導
体およびリガンドと、一緒にあるいはいずれかの
順序で逐次反応させることから成る上記方法。 13 99mTcO4 -、ヒドロキシルアミン誘導体お
よびリガンドを含む反応混合物を用意することに
より、該反応を1段階で行う、請求項12記載の
方法。 14 初めに99mTcO4 -とヒドロキシルアミン塩
を反応させ、その後その反応混合物へリガンドを
添加する、請求項12記載の方法。 15 99mTcO4 -を塩酸と反応させ、TcCl6 2-を形
成し、該TcCl6 2-をヒドロキシルアミン誘導体と
反応させ[Tc(NO)Cl4]-を形成させ、それをリ
ガンドと反応させる請求項12記載の方法。 16 99mTcO4 -との反応を還元剤の存在下で行
う、請求項12〜15のいずれか1項に記載の方
法。 17 リガンドが請求項4〜6のいずれか1項に
おいて定義されるものである、請求項12〜16
のいずれか1項に記載の方法。 18 式[99mTc(NO)4X]-(式中Xはハライドま
たはプソイドハライドである)を有する陰イオ
ン。
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