JPH05509284A - 水酸化リン灰石への前駆体としてのカルシウム及びホスフェート源の均質混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水酸化リン灰石への前駆体としてのカルシウム及びホスフェート源の均質混合物 本出願は、現在アメリカ特許第４，８８０，６１０号である、１９８８年４月２ ０日に出願された出願番号第１８３，７７０号の一部継続出願である１９Ｂ９年 ３月３０日に出願された出願番号第３５８，７１６号の一部継続出願であ技術分 野 この分野は、現場形成できるリン酸カルシウム生成物の調製に関する。

前景 水酸化リン灰石は、骨の主成分である天然に存在するリン酸カルシウム鉱物であ る。水酸化リン灰石は、多くのリン酸カルシウム鉱物のたった１種であり、ここ でカルシウム及びホスフェートの比は異なり、結晶構造は異なり、そして物性も 異なる。さらに、多くのリン酸カルシウム鉱物は、少量の他のイオン、たとえば カーボネート、マグネシウム、フルオリド及び同様のものを含むであろう。

リン灰石は、一般式Ｍ”＋１１（ＺＯａ’−）ｂＹ−”で表わされる広範囲の化 合物のための一般的な名称であり、ここでＭは金属原子、特にアルカリ又はアル カリ土類金属原子であり、そしてＺ０４は酸基であり、ここでＺはリン、砒素、 バナジウム、硫黄又は珪素であり、又はカーボネートＣＣＯ５−”）により完全 に又は一部置換され得る。Ｙはアニオン、特にハリド、ヒドロキシ又はカーボネ ートである。水酸化リン灰石は、骨、歯及びを椎骨格において構成ブロックとし てその発生の観点から実質的に経済的に重要なものと思われる。骨が破壊され、 劣化され、もろくなり、又は他の悪変効果を受けやすい多くの情況が存在する。

それらの多くの情況において、骨の構造を置換し又は骨の構造を強化することが 所望される。天然の骨を置換する物質を供給することにおいては、その物質の性 質及び組成に対して多くの制限が存在する。

その物質は、凝集、炎症応答及び同様のものの開始を回避するために生理学的に 許容できるべきである。リン酸カルシウムは、特にフルオリドが存在するインビ ボでの実質的に非再吸収形（すなわちリン灰石）で、又はカーボネートが存在し 又はＣａ：Ｐの比が低いより再吸収形（すなわちプラッシュ石）で存在すること ができる。さらに、その物質は強くあるべきであり、且つ砕れやすくあるべきで はない。さらに、その物質といずれかの残る骨との間で強い接着性が存在すべき である。また、所望には、その物質は、骨の天然の役割のい（つか、たとえば新 しい骨の成長及び生来の骨の通常の代謝的カルシウム交換を従える破骨細胞によ る改良を可能にする幹細胞の適応を受けるべきである。

生物学的及び生理学的考慮の他に、その物質はいかにして製造されるか及びそれ が所望する形状にいかに容易に形成されるかの追加の考慮が存在する。特に、空 隙を満たし、そして硬い骨の欠損部分を完全に満たすために液体として注入でき る物質がひじょうに所望される。従って、流動可能な物質を有することに実質的 な興味の対象が存在する。

本発明の物質が現場に１かれる場合、種々の追加の考慮が発生する。たとえば、 反応が水酸化リン灰石の形成のために生じる速度及び反応のエントロピーの変化 が重要である。反応が高い発熱性である場合、それは患者により耐えられないか も知れない。それが導入される形は、最終生成物が安定性であるのみならず、ま た反応が水酸化リン灰石を形成するために生じるにつれて、中間生成物も安定性 であるように、それが導入される環境において安定性であるべきである。

従って、水酸化リン灰石及び／又は他のリン酸カルシウムを物の生理学的に有用 な形を供給することは困難であることが見出された。

大部分、これまで利用できて来た水酸化リン灰石及び他のリン酸カルシウム骨移 植粒状物は有用な多植物のために必要な／又は複数の性質を欠いており、そして 従って、−ａ的には許容されない。

関連文献 興味ある特許は次のものを包含する：アメリカ特許第３，７８７，９００号；第 ３，９１３，２２９号；第３，６７９，３６０号；第４．０９７，９３５号；第 ４．４８１，１７５号；第４，５０３．１５７号；第４，６１２，０５３号；第 ４，６５９，６１７号；及び第４．６９３，９８６号、また、Ａｒｅｎｄｓ　ａ ｎｄ　Ｊｏｎｇｅｂｌｏｅｄ、　Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｎ。

Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９８１）１００　：３　９を参照のこと。シーラー充填剤 材料としてのリン酸カルシウムの使用は、Ｃｈｏｈａｙｅｂ　旦　虹、、ムＥｎ ｄｏｄｏｎｔｉｃｓ　（１９８７）　１３　：　３８４−３８７に記載される。

また、Ｏｈｗａｋｉ卦　旦、＋　Ｌ３ｔｈ　Ａｎｎ、　Ｍｔｇ、　ｏｆ　ｔｈｅ 　Ｓｏｃ、　ｆｏｒ　８ｉｏ＊ａｅｓｒｉａ２Ｓ＋　Ｊｕｎｅ２−６＋　１９８ ７＋　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ＋　Ｐ、　２０９＋　Ｍａｎｎｅｓ、　Ｍｒｓ 、　ｒｎｔ’１．　Ｍｔｇ、　ｏｎＡｄｖ、　Ｍａｔｓ、　（１９８９）　１３ 　：　１５−２５を参照のこと。興味ある他の文献は次のものを包含する：　Ｃ ｅｒａｍｉｃ　Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ（ｅｄ、Ｃ，Ｇｒ ｅｓｋｏｖｉｈ）　Ａｃａｄｅａｅｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７６、　Ｉ）ｌ） 、　１５−３３；　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉ’ｏｎ　ｔ。

Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｏｆ　ＣａｒａＩｌｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、　（ｅ ｄ、　Ｊ、　Ｓ、　Ｒｅｅｄ）　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙｌ　５ｏｎｓ、１９８８ ．　Ｉ）Ｉ）、２５５−２７６；　Ｃｅｒａｍｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｂ ｅｆｏｒｅ　Ｆｉｒｉｎｇ。

ｐ、　Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｎ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ＋　 １９７８＋　ｐｐ、　１０５４２３；　Ｈｏｇｇ。

＾−，Ｃｅｒａａ＋ｉｃ　Ｓｏｃ、Ｂｕｌｌ、（１９８１）６０　［２］、２０ ６−２１１；ＩｎｏｒｇａｎｉｃＰｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、　 ８．２．５．　ＭｅｃｈａｎｏｃｈｅＩｌ＋１ｓｔｒｙ　（ｅｄ、Ｍ、Ｃｈｉｋ ａｚａｗａ）B Ｋｏｄａｎｓｈａ、１９８９．　ｐｐ、　２１２−２１４．　門ｉ１ｅｗｓｋｉ 、Ａｄｖ、　Ｃｅｒａｍ、　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９８６）よ［１１３６−４ １、及び５ｔａｎ、　Ａｍ、　Ｃｅｒａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｂｕｌｌ、　（１９８ ６）６５　［９］、１２９３−９６゜ 発明の要約 カルシウム源及び好ましくはホスフェート基当たり少なくとも２つのプロトンを 有するホスフェートの酸性源が機械的に均質に混合され、そして微粉砕され、機 械化学反応を引き起こされ、高い強度及び改良された機械性質のリン酸カルシウ ム生成物を形成するために他の材料と組合され得る生成物をもたらされる。機械 的に誘発された反応は、流動性リン酸カルシウムセメント又はリン酸カルシウム ／生物ポリマー複合材料の形成の間、水の必要性を減じる。

特定態様の記載 天然に存在する生理学的に許容できるリン酸カルシウム鉱物、特に水酸化リン灰 石に類似する構造を有する骨捧材料、特に水酸化リン灰石、たとえばカーボネー ト化され及びフルオリド化された誘導体を製造するための方法及び組成物が供給 される。水酸化リン灰石組成物は実質的に２つの段階で形成される：Ｃａ源、た とえばリン酸四カルシウム及び未結合水を実質的に有さす、所望にはホスフェー ト当たり少なくとも２つのプロトン及び分子光たり約１よりも多くない水和化の 水を有するリン酸源、並びにさらに、他の任意の添加物の機械的な均質混合及び 微粉砕を包含する第１段階；リン酸カルシウム鉱物、たとえば所望する機械性質 を有する水酸化リン灰石を構成する最終生成物を供給するために、水及び任意の 他の添加側と共に混合することを包含する第２段階。

第１段階は、主要カルシウム源の機械的混合を包含する。酸性中和化ホスフェー ト源は、未結合水を有さす、そしてオルト−リン酸結晶又はリン酸−カルシウム −水和物（Ｃａ　（Ｈ２ＰＯ４）　ｚ）・Ｈ２Ｏ又は単独で又はたとえばモネタ イトと組合して、他のリン酸カルシウム酸性源であり得る。存在するＣａ源は、 逆イオン、たとえばカーボネート源、たとえば炭酸カルシウム、又はホスフェー ト源、たとえばリン酸四カルシウム、塩基、たとえば酸化カルシウム又は水酸化 カルシウム、フルオリド源、たとえば弗化カルシウム、又は同様のものを包含す る。カルシウム：ホスフェートの比は、種々の準安定性非晶性リン酸カルシウム の他に、多くの安定した化合物、たとえばモネタイト、ブランシェ石、リン酸化 カルシウム、カルシウム欠失性水酸化リン灰石、理論量的な水酸化リン灰石（１ ，６７：　１　）又は前記鉱物の複合物の好ましい形成を可能にする１、２５： １〜２：１の範囲の理論量論を提供する。カルシウム：ホスフェート比及び従っ て、最終セメント組成を調節することによって、身体中に導入される場合、セメ ントの再吸収速度を適合することが可能であろう。その再吸収速度は、６週間は どから１８か月間もの間に変化するであろう。

酸化カルシウムと酸性ホスフェート源との反応は、発熱反応をもたらす。混合物 が骨の置換のために現場固化するために使用される場合、高い温度は所望されな い。所望には、生成される温度は苦痛を誘発する温度以下、一般的には６０℃以 下であるべきである。一般的に、酸化カルシウム又は水酸化カルシウムの量は、 約０〜５０重量％、より通常には約５〜３０重量％及び好ましくは約５〜１５重 量％（乾量）の範囲であろう。

炭酸カルシウムはいくらかの中和能力及び実質的な緩衝能力（たとえばＨＣＯ３ −）を提供し、且つ二酸化炭素の生成をもたらす。前記気体は絞り出され、そし て閉鎖粉砕システムにおいて高圧の構築をもたらすことができる。従って、炭酸 カルシウム又は他の炭酸塩を用いる場合、圧力を開放し又は高圧を維持できるシ ステムを使用するための手段が提供されることが必須である。通常、炭酸カルシ ウムは約０〜７０重量％、より通常には約０〜４０重量％及び好ましくは約２〜 １８重量％（乾量）で存在するであろう。

リン酸四カルシウムが典型的には、混合物の主要割合であり、一般的には約５５ 〜７５重量％、より通常には約６０〜７０重量％（乾量）の範囲である。

酸性源は一般的には、約１５〜３５重量％、より通常には１５〜２５重量％であ ろう。

フルオリド源は一般的には、比較的少量で存在し、一般的には約０〜４重量％、 より通常には約２〜４重量％、好ましくは約３〜４重量％（乾量）の範囲であろ う。

乾燥成分は、特に粉末又は小さな粒子（その粒子の粒度は本発明において決定的 ではない）として組合されるが、しかし一定の範囲が好ましい。一般的に、粒子 は約５００μよりも小さく、より通常には約２５０μよりも小さく、そして平均 して約５０オングストローム〜２００μの範囲である。少量の細かな粉末がその 平均サイズをゆがめるので、平均サイズに関して、その意図は成分の少なくとも 約８０重量％、通常少なくとも約９０重量％に寄与する粒子であることが理解さ れるべきである。

微粉砕又は機械化学的混合の前、原料の粒度は、微粉砕ジャー内の特定の化学反 応路を選択するために変更され得る。粒度を下げることによって、有効表面積は 高められ、反応生成物の初期組成物の変更を可能にし、結果的に、最終粉末生成 物組成及び従って機械的、物理的及び混合性質に影響を及ぼす。

少量の有機ポリマー、特に、実質的に無水のタンパク質が、機械的混合の完結の 前、混合物に含まれ得る。タンパク質の列挙は後で提供される。添加物の量は一 般的に、無機材料の約１〜４０重量％、より通常には１〜２５重量％であろう。

所望には、ポリマーは、微粉砕の前、無機材料に添加され、実質的に添加物の容 積を保持しながら混合され、そして次に、微粉砕装置中に導入される。その容積 は通常、微粉砕の前、実質的に減じられるので、媒体はそれに応じて除去される べきである。

種々の成分が混合される特定の態様は、本発明において臨界ではなく、均質混合 が生じる限り、部分的な反応が完全な反応を伴わないで成分間で進行することが できる。使用され得る技術は、ボールミル粉砕、ブラベンダーミキシング、柔軟 な容器におけるｌ又は２つのローラー間でのローリング又は同様の手段を包含す る０種々の装置、たとえばボールミル、遊星形ミル、遠心分離ミル、機械融合シ ステム、空気微粉砕機、ジエントミル、振動ミル、コロイドミル、アトリノショ ンミル、ディスクミル及び同様の手段が使用され得る。

混合の期間は、アリコートを取り、そしてそのアリコートが、水性媒体と共に混 合される場合、所望する物性を提供するかどうかを見るために試験することによ り、過度なケーキングが生じる場合、混合を停止し、又はＸＲＤ又はＦＴＩＲを 通しての組成決定によりモニターされ得る。混合の性質、種々の成分の粒度、特 定の成分及び同様のものに存在して、混合は０．５時間はど、及び通常、約２４ 時間よりも多くない時間である。ボールミルを用いる場合、一定のパラメーター が最適化され得る。たとえば、次の等式が、ｎ（／ｇｈでの表面積生成の速度の ために使用され得る： 速度−Ｃ，Ｄ　Ｉ’２ｂｄ−２ 速度＝ｃ、Ｄ１／Ｚｂｄ−１ ここで、ｄは媒体（ボール）の直径であり、Ｄはミルの直径であり、ｐはボール 密度であり、ｂは粒子直径であり、そしてＣは定数である。微粉砕速度は、ミル の直径により直接的に及び媒体の直径により逆比例して変化することが一般的に 論じられている。ミルの負荷容量は、ミル体積の約５０％であるべきである。媒 体はできるだけ小さくあるべきであるが、しかし通常、供給サイズの少なくとも 約２５倍であるべきである。その供給サイズは、媒体間の気孔率に少なくともほ ぼ等しく、好ましくはわずかに大きくあるべきである。ミル回転は、臨界速度５ ４．２／　ｒ　ｖｚ（ここでｒはフィートでのミルの半径である）の約６０〜７ ０％であるべきである。

微粉砕の間、壁は、微粉砕／混合の促進を助けるために定期的に削り落される。

媒体は微粉砕の条件下で安定し且つ不活性であるべきであり、種々の媒体、たと えばアルミナ、ジルコニア、炭化タングステン、炭化硼素、等が利用できる。

混合は、少なくとも約５０％の酸性源が、初期成力と収約に異なる非晶性リン酸 カルシウムを包含するリン酸カルシウム相化合物の一部中和された混合物を生成 するために反応するまで続けられるであろう。

多くの利点が部分的反応の発生と共に均質混合を有することによって生じること が見出された。第１に、水に添加される場合の混合物は通常、水和化の水として 水を除去する中間体を通過しない。従って、はとんどの水は、加工できる混合物 を供給するために添加される必要はない。添加されるべきより低量の水が、最終 生成物の改良された機械性質をもたらす。さらに、塩基と酸との間の反応は、明 らかに遅くされ、ところが硬化時間は滅しられる。この場合、より安定した生成 物をより早く達成することができる。これは、組成物が導入される環境が実質的 な量の液体、たとえば流動し、そして組成物の性質を変性でき、並びにそれが硬 化する前、組成物を腐食する血液を有する場合、ひじように重要である。

混合物が形成された後すでに、それは組成又は特性の変化を伴わないで、長期間 、貯蔵され得る。所望には、それは無水環境及び耐水性容器中に貯蔵される。必 要なら、組成物は、酸化エチレン、高温、ガンマ線、等を用いて、従来の手段に 従って殺菌され得る。

乾燥組成物は、生理学的に許容できる滑剤、便利には水性滑剤、たとえば滅菌水 と共に組合されるであろう。使用される水は実質的に純粋であり、たとえば二重 蒸留され、脱イオン化され又はそれと同等なものである。水混和性、薬理学的に 許容でき、そしてカルシウム鉱物の形成を妨害しない他のヒドロキシル性材料も また使用され得る。たとえばポリオール、たとえばエチレングリコール、プロピ レングリコール又はグリセロールが約１０体積％以下の少量で使用され得る。

滑剤と共に混合する場合、広範囲の種類の他の材料が使用され得る。種々の増量 剤、特に約１０〜２５０μの範囲の粒度のグリッド又は砂が使用され得る。所望 には、粒子は密であり、焼結され、そして生理学的に許容できるリン酸カルシウ ム粒子であろう、約２５〜１００μの大きさの乾燥リン酸カルシウム粒子が特に 興味の対象である。

粒子又は凝集物の量は、使用される場合、一般的に最終混合物の少なくとも約５ ０重量％〜約９０重量％、通常約８０重量％よりも多くなく、そして好ましくは 約６５〜７５重量％であろう。凝集体は、リン酸カルシウムマトリックスと強い 結合を形成し、組成物の圧縮強さを増強し、そして生理学的に許容できるように 選択される。

多くの場合、広範囲の種類の添加剤が、特定の性質を提供するために媒体に含ま れ得る。添加剤の１つのグループはタンパク質である。骨関連タンパク質は、組 成物の物性を変性し、再吸収性、脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨形成 、破骨細胞及び／又は骨芽細胞の増殖又は同様のものを増強するために添加され 得る。特に興味あるタンパク質は、種々のタイプのコラーゲン、特にタイプＩの ものである。他のタンパク質は、オステオネクチン、骨シアロタンパク質（Ｂ− ｐ）、α〜２Ｈ３−複タンパク質、骨’Ｇｌａ−タンパク質（Ｂ　、ｐ）　、マ トリックスＧｌａ−タンパク質、骨ホスホ塘タンパク質、骨ホスホタンパク質、 骨プロテオグリカン、骨プロテオ脂質、骨形態形成タンパク質、軟骨誘発因子、 血小板由来増殖因子及び骨格増殖因子を包含する。ヒト又は他の哺乳類解剖の他 の部分に関連する他のタンパク質は、軟骨に関連するタンパク質、たとえば軟骨 石灰化タンパク質；ぞうげ賞に関連するタンパク質、たとえばホスホホリン、塘 タンパク質及びＧｌａタンパク質；又はエナメル質に関連するタンパク質、たと えばアメログニン及びエナメリンを包含する。

他の興味あるタンパク質は、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン、チュー プリン、エラスチン及び同様のものを包含する。血液タンパク質は、単独で又は −緒に、血漿又は血清、たとえば血清アルブミンにおいて使用され得る。

他方、前で示したように、タンパク質は、均質混合及びセメントの無機構成成分 との組合せを行なうために、乾燥形で、微粉砕又は硬化の前、酸性源及びＣａ− 源と共に組合され得る。微粉砕の後で添加される場合、タンパク質は一般的に、 水性分散液又は溶液の場合、リン酸カルシウム鉱物に基づいて約０．１〜５、よ り通常には０．２〜２部であろう。通常、タンパク質は、水性分散液の約１〜８ ０重量％で存在するであろう。タンパク質分散液として添加される水の量は、滑 剤と共に添加され、ここで水の合計量が滑剤の合計量以内になる。

タンパク質が、微粉砕の前で添加される場合、鉱物粉末／結晶は計量され、そし て乳鉢及び乳棒により粉砕される。タンパク質、たとえばコラーゲンは、鉱物粉 末がタンパク質材料を被覆し、そして多量のタンパク質が保持されるように鉱物 粉末中に徐々に混合される。次に複合材料が、なおその複合材料の大部分の体積 を維持しながら、徐々に粉砕される。この複合材料は、適切な媒体と共にミルジ ャー中に配室される。２〜４時間後、半分の媒体が、ボールミルが進行するにつ れて、低下するその体積を調整するために除去される必要がある。その材料は約 ８〜２４時間、微粉砕される。

種々の他の添加物が、最終生成物の物理的な構造を変性するために含まれ得る。

種々の生理学的に許容できる水溶性材料、たとえば炭酸カルシウム、硫酸カルシ ウム及びＮａＣｌ　（ハイライト）が少量で含まれ得る。垢、たとえばスクロー ス、グルコース又はフルクトースが多孔度を高めるために含まれ得る。糖の重量 は通常、合計固体の５重量％を越えないであろう。

使用される滑剤の量は一般的に、全組成物の約１５〜７０、より通常には約２５ 〜４５重量％であろう。好ましくは、より少ない量の水が、より高い圧縮強さ及 び付随する機械的性質を提供するために使用される。使用される水の量は、乾燥 成分の反応により形成される水の量に対して計算され、その結果、滑剤の合計量 に関して、これは反応により生成される水及び混合物に添加される水を含むであ ろう。

乾燥成分及び湿潤潤滑媒体が、滑剤における乾燥成分の実質的に均質な分散体を 付与するために、組合され、そして十分に混合される。その混合物が均質に分散 された後すぐに、それは混練、ロール、音波処理又は同様の手段により機械的に 分散され得る。混合の間、形成されるガスは開放されるべきであり、そして生成 物は適切な形に形状化され得る。滑剤との混合は、比較的短い時間にわたり、通 常約０．５分〜約５分であり、通常約３分よりも長くない。生成物が現場導入さ れる場合、それは注射器又はカテーテルを用いて適切な部位中に注入され、又は 適切な場合、他の手段により充填され得る。

生成物は、硬化され、この間、結晶が成長し、そして生成物は単一の統合塊状物 になる。生成物はほとんど即座に硬化するが、通常成熟工程は、少なくとも約２ 分、通常約８分〜約３０分、通常約２５分を越えない。他方、その材料が、それ が保持されるべき部位で導入される場合、その材料は自然に時間と共に硬化する であろう。

最終生成物の物性は、生成物の形成に使用される特定のイオンに存在して変えら れ得る。微小構造体はまた、その結晶の形状及び大きさが生成物の機械的及び生 物学的性質における変動と共に変更され得るので、変えられ得る。また、浸透性 は浸透性又は不浸透性生成物が所望される、特定の適用に関して変えられ得る。

その表面積はまた、タンパク質結合、特に荷電されたタンパク質を増強するため に、約Ｌｏｒｄ／ｇｎ＋までの高い表面積が所望される場合、変性され得る。

本発明の生成物は、種々の目的、たとえばいづれかの形の結合組織置換体、たと えば骨セメント、注入補テツ移植物、補テツ整形外科用又は歯根充填剤としての 歯科用移植物、弱いオステオポローシス骨を増強するための予防注入、骨用栓又 は薬物投与のだめのビークルのために使用され得る。本発明の組成物は、ペース トとして使用され、ある構造体を適切な部分に付着し、又は保持するために表面 に適用される。

本発明の組成物は、特定型の性質を付与するために他の材料と共に使用され得る 。追加の引張り強さ又は破壊靭性を付与し、増強さ酸物にボイドを創造すること ができる。従って、多孔度は、滑剤の量及びガス発生を調整することによってｌ ｌｉ！節され得る。たとえば、れた柔軟性を付与し、又は同様の性質を付与する 種々の添加物が使用され得る。たとえば、繊維材料、たとえば有機物及び無機物 、たとえば炭化珪素ボイスカー、水酸化リン灰石繊維、鉱物化されたコラーゲン 繊維、金属繊維又は同様のものも使用され得る。たとえばアメリカ特許第４，５ ０３．１５７号を参照のこと。

多孔性構造体が所望される場合、生成物を生成するための反応の間に形成される ガスの開放により達成されるいづれかの多孔性の他に、混合物に多孔性を付与す るために、浸出され得る種々の添加物が含まれ得る。２５体積％以上の可溶性材 料の凝集体は、骨のような成長のための相互連結された路を一般的に発育するで あろう０通常、その凝集体は約５０体積％以下であろう、多孔性はまた、硬化を 可能にされる媒体に容易に溶解されるアルカリ金属塩が生成される場合、使用さ れる特定のアニオン及びカチオンにより達成され得る。従って、塩化カルシウム 及び水酸化ナトリウム又はカリウムを添加することによって、その得られる塩は 水溶性であり、そしてその溶解は構造体を通しての通路をもたらすであろう、同 様に、多孔性を付与するために浸出され得る種々の水溶性繊維、粒子又は同様の ものがその複合構造体に含まれ得る。従って、その調製方法は、最終生成物の特 徴の変更を可能にする。

生成物の多孔度は、通用に依存して変えられ得る。生成物の組成、固体の％及び 他の添加物の存在を変えることによって、粘度は、処理されるべき部位への容易 な投与を可能にするために選択され得る。

最終生成物において空間を占める、ペーストにおける滑剤の量を高めることによ って、滑剤の損失がボイド又は孔をもたらすであろう。

流動性材料、たとえばモンモワロン石群鉱物クレー（たとえばベントナイト）の 使用は、液体の量の低下を可能にするが、しかし最終生成物中にクレーを残す。

表面からのガスの発生はまた、結晶化生に取られる。生成物が現場適用以外のた めに使用される予定である場合、湿潤及び乾燥成分が混合され、生成物が成形さ れ、そして最カルシウム源としての炭酸カルシウムに関して、多孔度は、滑剤と して希釈塩酸を用いることによって減じられ、ここで酸と炭酸塩との反応が、ペ ーストが増粘する前、ガス発生をもたらすであろう。

従って、二酸化炭素は、生成物の形成の前に失なわれ、低い多孔度がもたらされ 、そして、最終生成物中に導入されるようになる炭酸塩はほとんど存在しないで あろう。一般的に、多孔度が上昇するにつれて、結晶化された材料の圧縮強度は 低下する。

所望される場合、通常５０００ｐｓｉ以上、好ましくは１０，０００ｐｓｉ以上 及び最適には１５，０ＯＯｐｓｉ以上のひしように高い圧縮強さが達成され得る 。最終圧縮強さは、約８時間よりも少ない時間以内、好ましくは約４時間よりも 少ない時間以内に実質的に達成され得る。半分の最終圧縮強さへの時間は、５時 間以下、好ましくは３時間以下である。

さらに、滑剤に種々のタンパク質を有することによって、生成物の物理的特徴は 変化するであろう。ペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結晶学 は実質的に影響を受けず、ところが機械的性質は明確に変化する。その材料は、 線弾性及び脆性を有するよりもむしろ粘弾性のように見え、そしてより耐磨耗性 であるように見える。これらの性質は、高められた破壊靭性及び耐疲労性を示す 。

キットが、本発明の組成物を調製するために供給され得る。従って、乾燥成分は 混合され、そして前記のように、密封された容器に供給される。滑剤は、別の容 器、便利には注射器に供給され（ここで注射器は乾燥成分に滑剤を添加するため に使用され得）、乾燥成分が混合され、そして次に所望する部位での投与のため に注射器中綿生成物に硬化される。

次の例は例示目的であって、本発明を限定するものではない。

２里 次の表に示されるような組成を有する多くの乾燥配合物が調製された。

リン酸四カルシウム　４５．０　５６．９５　６．０　４３．９５　１３．７３ 酸化カルシウム　０．１７　０．１３　０．３３　０．５６炭酸カルシウム　５ ．８５　０．９５　１１．４　４．０Ｃａ（ＨｚＰＯ４）ｚ　・Ｈｚｏ　１５． ５　１１．２０　２．５オルトリン酸　１１．７６　４．４１ ＮａｚＳｉＦ、０．２９　０．０４　０．２５　０．０９上記配合物の個々を、 ０．５’　Ｘ　Ｏ，５″のアルミナシリンダーを有するアルミナ／シリカミルジ ャーにおいてボールミル粉砕し、ここで前記容器は満タンの２５〜５０体積％で あった。その微粉砕は通常、約１６時間続けられた。多くの場合、いくらかのケ ーキングが、特に容器の上部で観察された。カバーを密閉するために容器の上部 でのガスケットを、ガスの開放を可能にするために切断した。その混合は約５０ ｒｐｍであった。

微粉砕の完結の後、その組成物を、一般的に、固体１部に対して水約０．３５部 の割合で、水と共に組合した。サンプルを調製するために、固体混合物５ｇを脱 イオン水１．７５ｇと組合し、そしてその混合物を約５分間、混練した。組成物 を型に入れ、硬化し、そして引張り強さ試験のためにサンプルを取った。多くの 場合、サンプルは型から容易に除去され得ず、これは、観察された引張り性質に 影響を与えた。次の表は、その結果を示し、ここで結果は、同じ組成物からの異 なったサンプルに対しての３〜４回の決定値の平均として報告されている。

１　０．７２　３６７．９　８３８９ ２　０．７６　３８０．７　８６７７ ３　０．７４　３８８．７　８８６７ 相当の変動が前記結果に認められ、ここで例３においては、変動は５０００２〜 １１１５８であり、例１においては、変動は５６２０〜１１７９４であった。従 って、１０．０ＯＯｐｓｉ以上の圧縮強さを有するサンプルが得られるが、同じ 組成物からの他のサンプルが同じ性質を付与しない理由は現在理解されていない 。しかしながら、いづれかのサンプルにおいて、１０，０ＯＯｐｓｉ以上の圧縮 強さの性質を有する生成物が達成できる。セメント粉末を、次の組成の初期粉末 混合物を用いて調製した：０．１９３７ｇのＣａｂ、　５０．５２　ｇのＣａ４ （ＰＯ４）ｚｏ、　６．５６ｇのＣａＣＯ３゜１７．３９　ｇのＣａ（ＨｚＰＯ ，）ｚ　’　ＨｚＯ及び０．３２４２　ｇのＮａｚＳ＋Ｆ＊　ａ　４種の粉末を 、Ａｌ２Ｏ３媒体を有するミル粉砕ジャーにおいて１５時間、微粉砕する前、Ｃ ａ４（Ｐｏ４）ｚＯ（ＣＴ）粒度のみを変えることによって、生成した。

得られた粉末をＸＲＤにより分析し、そして水和化される場合、混合でのｐＨに ついて試験し、３７°Ｃで血清に含浸される場合、硬化時間を試験し、そして２ ４時間での強さを試験した。さらに、ＣａＣＯ３凝集体（１００μ）を、Ｚ体積 ％で１種の配合物に微粉砕する前、添加し、ｐＨに対する効果及び強さを示した 。

物理的な結果が下記表に要約される。

表３ ＣＴ粒度又は凝集体添加に従ってのセメントの性質ＣＴサイズ　盤栗生　混論ゴ υλ吐　豊止豊Ｍ　圧ｎ月１−１５μ　６．４　７分　１０，０ＯＯｐｓｉ−４ ５μ　６．８　６分　８，３００ｐｓｉ４５〜９０μ　−８分 ９０〜１８０μ　６．８　１１分　１３，０ＯＯｐｓｉ９０〜１８０μｍ７ｖ１ ０　８，６００ｐｓｉ９０〜１８０μ２５ｖ１０　７．４　１０分　６，５００ ｐｓｉＸＲＤにより、より細かなＣ７粒子が、微粉砕の間、好ましくはＣａＣＯ ３塩基よりも反応し、ところがより大きな初期ＣＴはＣａＣ０，の消耗を可能に したことが決定された。これらの変動は、Ｈ，Ｏとの混合の後、その材料の強さ 及び硬化時間の両者に対して著しい効果を有した。

凝集体の添加は、セメントマトリックスのみのｐＨよりもわずかに高いｐｉを混 合で引き起こした。硬化はわずかに高められたが、ところが圧縮強さは有意に低 下した。ＣａＣＯ３はインビボですばやく吸収し、多孔性硬質マトリックスを形 成するので、この強さの低下は、ひしように興味あるものではない。

次の研究においては、４種のサンプルが、モネタイト又はＣａ（ＨｚＰＯａ）ｚ 　’　ＨｚＯ（’　ＭＣＰＭ’　）（十分に保湿化されている）及びリン酸四カ ルシウム（＃ＣＴ’　）　から調製した（１．６７：１の全体のＣａ：Ｐ比を有 する）。

モネタイト及びＭＣＰＭはＪ、７．　Ｂａｋｅｒから得た。その調製法は次の通 りであった：　（Ａ）モネタイト及びＣＴ　（４５〜９０μ）をボトル中で激し い振盪により混合し；　（Ｂ）モ矛タイト及びＣＴ　（４５〜９０μ）を、ＡＩ ｚＯｆｆ棒により０．３３　Ｌのミル粉砕ジャーにおいて微粉砕し、そして６時 間、ボールミル粉砕した。その壁を１時間おきに剥ぎ；　（Ｃ）モネタイトを（ Ｂ）におけるようにして微粉砕し、次に激しい振盪により一４５μのＣＴと共に 混合し；そしてＣＴ　（４５〜９０μ）を（Ｂ）に記載されるようにして一緒に 微粉砕した。

硬化時間を、０．２５ポンドの重量を用いてのＧｉｌ１ｍｏｒｅ針方法を用いて 決定した。乳鉢及び乳棒で２公開、混合された、粉末１ｇ及び水０．３８−を用 いてのサンプルを調製し、その混合物をｌ　Ｘ１２Ｘ２５＋ｎｍの型に移し、そ して開放表面を平らにした。そのアセンブリイーをすぐに、３７°Ｃ及び９８％ の湿度での増湿装置に置き、そしてサンプルを、針のくぼみがもはや見えなくな るまで、できるだけすばやく試験時間を保持しながら、４分おきに試験した。

圧縮強さを決定するために、微粉砕されたサンプルを、上記のようにして脱イオ ン水と共に混合し、そして次に、６１のダイ、１２ｍｎ＋の高いステンレス鋼ダ イ　く高圧型剤が適用されている）中に負荷した。ダイに充填した後、サンプル を６ｋｇの負荷下で数秒間圧縮し、再充填し、そして再び６ｋｇの負荷下で圧縮 した。次に、ダイに過剰充填し、湿ったフィルター紙間に！き、小さなプラスチ ックバックに密封し、そしてそのバングを上記の増湿装置に置いた。充填は６〜 ９分を要した。個々の材料を、１，３及び２時間の硬化時間の後に試験し、時間 と共に圧縮強さの進行に対するミル粉砕歴史の効果を示した。前記増湿装置から 除去した後、サンプルを、過剰の材料を除去するために軽（砂でこすり（１５０ グリンド）、サンプルをダイから除き、重量を測定し、そして次にＩｎ５ｔｒｏ ｎ　Ｍｏｄｅｌ　４２０２機械上で０．１インチ／分の移動速度で試験した。サ ンプルを機械定盤の中央に置き、そして最大負荷値を測定した。

次の表は結果を示す： サンプル　りＤ」特ｉ工ｊつ−圧血門Ｌ　人のテキスチャーＡ　２２　０　？Ｗ った、砂のような り　１９　３３００　滑らか、加工可能Ｃ３８１８００湿ったテキスチャーを 展開する Ｄ　９　５８００　湿った、加工可能 りは約４時間でその最大の圧縮に達すると思われ、Ｂ及びＣは約２０時間以上で 、それらの最大の強さに達すると思われた。

コラーゲン含有配合物を次のようにして調製した。Ｃａ０（０，２７ｇ　）１Ｃ ａ４（ＰＯ４）ｇｏ（５０，５３ｇ）、ＣａＣ０：＋（６，５６ｇ）、Ｃａ（Ｈ ｚＰＯ４）ｚ’ＨｚＯ（１７，３９ｇ）及びＮａｚＳｉＦａ（０，３２ｇ　）の 粉末混合物を、乳棒で混合し、コラーゲン１３．２４　ｇを添加し、そしてその 混合物を、全体の体積を保持しながら乳鉢及び乳棒で混合し、次に球状媒体を有 するボールミル（００ジヤーサイズ）中に導入し、そして１６時間、微粉砕した 。２５０−の媒体を、４時間後に除いた。

本発明の組成物は、多くの利点を提供することは、上記結果から明らかである。

第１に、乾燥成分は、予備混合される乾燥粉末として供給され、その結果、それ は、容易に適用できる形で使用者に届けられ得る。乾燥粉末を取り、そしてそれ と適切な滑剤とを混合することによって、その混合物は、ペーストに容易に形成 され、そして所望により使用され得る。生成物は卓越した性質を提供し、そして 広範囲の種類の環境において硬質生成物に容易に硬化する。本発明の組成物は生 理学的に適合し、そして従って、流動性生成物として使用され得、そして身体の 種々の部位に導入され得る。

本明細書に言及されるすべての出版物及び特許出願は、本発明が関与する当業者 の熟練の表示である。すべての出版物及び特許出願は、引用により本明細書に組 込まれる。

本発明は十分に記載されて来たが、多くの修飾及び変更が本発明の範囲内で行な われ得ることは、当業者に明らかであろう。

要約書 新規組成物が水酸化リン灰石の生成のために供給され、ここでカルシウム源及び 酸性ホスフェートｍ、特にリン酸−カルシウム−水和物又はオルトリン酸結晶を 組合する乾燥混合物が供給される。これらの２種は、場合によっては他の成分と 共に機械的混合により組合され、所望する粘度の形成のために水をほとんど必要 とせず、高められた機械的性質を有し、そして生理学的に許容できる生成物を生 成するために部分的反応又は均質用組合せをもたらす。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．リン酸カルシウム鉱物生成物の調製のための生成物を調製するための方法で あって； 反応体としての少なくとも１種のカルシウム源及び未結合水を有さない酸性ホス フェート源を、リン酸四カルシウム及び酸性ホスフェート源の部分的反応のため の十分な時間、反応を引き起こす条件下で機械的に混合することを含んで成り、 それによって、乾燥生成物が、前記反応体の実質的に完全な反応により固体生成 物を形成するために滑剤との組合せのために生成されることを特徴とする方法。
2. ２．前記カルシウム源がリン酸四カルシウム及び少なくとも１種の他の塩基性カ ルシウム化合物である請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．前記酸性ホスフェート源がオルト−リン酸結晶又はリン酸−カルシウム又は その−水和物である請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．実質的に無水形での前記有機ポリマーが前記混合の完結より遅くない時点で 添加される請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．前記反応体が約１．２５〜２．０：１のカルシウム：ホスフェートモル比を 提供する請求の範囲第１項記載の方法。
6. ６．前記反応体が約５００ミクロン以下の大きさの粉末である請求の範囲第１項 記載の方法。
7. ７．前記滑剤が水性であり、そしてタンパク質を含む請求の範囲第１項記載の方 法。
8. ８．実質的に無水形でのタンパク質が、前記混合の完結よりも遅くない時点で添 加される請求の範囲第１項記載の方法。
9. ９．前記有機ポリマーがタンパク質である請求の範囲第４項記載の方法。
10. １０．水酸化リン灰石生成物の調製のための生成物を調製するための方法であっ て： 反応体としてのリン酸四カルシウム及び未結合水を有さない酸性ホスフェート源 を、前記リン酸四カルシウム及び酸性ホスフェート源の少なくとも５重量％が反 応するのに十分な時間、反応を引き起こす条件下で機械的に混合することを含ん で成り、それによって、乾燥生成物が、前記反応体の実質的に完全な反応により 固体水酸化リン灰石生成物を形成するために滑剤との組合せのために生成される ことを特徴とする方法。
11. １１．タンパク質が前記機械的混合の完結よりも遅くない時点で組合される請求 の範囲第１０項記載の方法。
12. １２．前記タンパク質がコラーゲンである請求の範囲第１１項記載の方法。
13. １３．前記反応体が少量の少なくとも１種の酸化カルシウム及び炭酸カルシウム を含んで成る請求の範囲第１０項記載の方法。
14. １４．前記酸性ホスフェート源がオルト−リン酸結晶又はリン酸−カルシウム又 はその−水和物である請求の範囲第１０項記載の方法。
15. １５．前記反応体が約５００ミクロン以下の大きさの粉末である請求の範囲第１ ０項記載の方法。
16. １６．前記滑剤が水性であり、そしてタンパク質を含む請求の範囲第１０項記載 の方法。
17. １７．前記タンパク質がコラーゲンである請求の範囲第１６項記載の方法。
18. １８．前記機械的混合がボールミル粉砕である請求の範囲第１０項記載の方法。
19. １９．請求の範囲第１項記載の方法に従って調製される組成物。
20. ２０．請求の範囲第１０項記載の方法に従って調製される組成物。
21. ２１．水性滑剤に分散される請求の範囲第１９項記載の組成物。