JPH05506640A - 心不全治療用医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、天然ホルモンであって心房ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）とも 呼ばれるＳ房ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）と、α−２−アドレナリ ン作動薬として知られている公知の血圧降下薬類との組合せがもたらす、一つだ けの成分では得られない心不全に対する治療効果のいままで報告されていない特 性に関する。

本発明で定義されるこれらの物質の組合わせによって、２つの物質を別個に使用 した場合には得ることができない相乗効果に基づき、心不全の症状を打消しかつ 心臓のポンプ作用能力を増大させる医薬が創製される。

疾病としての心不全、もっと適切に言えば症候群としての心不全は、多様に定義 することができる。次の定義（１）は、心臓の損なわれたポンプ作用能力に注目 している。すなわち“心不全は心臓機能の異常が、代謝中の組織が必要とするの と同等の速度で心臓が血液をポンプ輸送することができないことが原因である病 理学的状態である。”という定義である。

他の定義（２）は、各種の器官に対する酸素と栄養素の必要な供給量を維持する 循環に対する作用と、乱されたホルモンバランスの結果を強調している。すなわ ち“うつ性心不全は、心臓が、持続された正常な充填圧力と乱されていない神経 ホルモンと内分泌腺の平衡とによって、組織の代謝要求に合致するのに充分なレ ベルに心拍出量を心臓か維持できないことである。“という定義である。

それ故に、心不全は、心臓の損われたポンプ作用能力が特徴であるのみならず、 一連の血流力学上、神経ホルモンおよび内分泌腺の変化を起こさせて生体に対し て否定的な結果をもたらす症状である。要約すれば、心不全の生体は、生命の維 持に必要な器官へのできるだけ充分な酸素と栄養素の供給を維持するために、血 液循環を調節しようとする。しかし、血液循環のこの調節によって心臓の作業量 が増大した結果、過労になった場合、患者は深刻な呼吸困難に陥る。

重篤な心不全において、特にこの疾病の後期に、患者は、窒息するような呼吸困 難を感じることなしに、歩行もしくは背臥姿勢で横になるような小さな身体の活 動でさえも行うこあり、その症状は特にＮｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓ５ ｏｃｉａｔｉｏｎ　（ＮＹＨＡ）３〜４級に格付けされる段階である。この範噴 にある患者は、現在利用できる治療を行っても、生存率は５年であり、これは多 くの形態の進行癌について記録されているのに匹敵する生存率である。

心不全の劣った予後に関与するひとつの重要な因子は、中枢神経系、心臓系、末 梢系および内分泌系に作用する神経ホルモンの補償作用の機構である。神経ホル モン補償作用は、レニンーアンギオテンシンーアルドステロン系の活性が増大し 、かつパップレシンの分泌を増大することか特徴である。

軽度の心不全の症状では、この応答が生命の維持に必要な器官の正常な潅流の維 持を助ける。しかし、重篤な心不全ては、この応答が過剰補償する傾向があるの で末梢循環と、必須栄養素と酸素の組織への供給をひどく損う。

重篤なうっ血性心不全の症例では、レニンーアンギオテンシンーアルドステロン 系の異常に大きな補償作用は、レニン、アルドステロンまたはアンギオテンシン 変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤のような遮断剤の投与によって抑制することかでき る。これらの医薬は、うっ血性心不全の症状を軽減し、いくつかの症例では生存 期間が延長される。しかし、これらの薬剤の多くは副作用を起こし、ＡＣＥ阻害 剤と呼ばれているこれらの薬剤は、時には、全身血圧を著しく低下させて循環虚 脱に至ることもある。

他の薬理学的治療法には、例えばジギタリス製剤および利尿剤（すなわち水分の 排泄を増大する医薬品）のような心臓の収縮性を増大する薬剤による方法が含ま れる。

末梢作用を有する血管拡張剤、例えばカルシウム遮断剤と存機ニトロ製剤も心不 全の治療に用いられている。

天然ホルモンのいくつかの補償機構は、交感神経系の強められた活性とレニンー アンギオテンシンーアルドステロン系の活性化とを阻害する傾向がある。最近発 見されたこのような機構は、心筋細胞でも産生され放出されるホルモン群の作用 に関連している。これらのホルモン類の中で最もよ（知られているのは、ＡＮＦ 　（心房ナトリウム排泄増加性因子）とも呼ばれるＡＮＰ　（心房ナトリウム排 泄増加性ペプチド）である。このホルモンは利尿を誘発し、レニンーアンギオテ ンシンーアルドステロン系を阻害し、緩和な血管拡張を起こす。

心不全の場合、これらの作用は、末梢循環か損なわれて重篤なうっ血性心不全に なることがある過剰補償作用の機構を打消そうとするので有利である。重篤なう っ血性心不全の症例では、血液中のＡＮＰの濃度が連続的に増大することか観察 され、これは恐らく、心筋が異常な神経ホルモンのバランスを調節しようとして いるのを反映していると考えられる。

しかし、ＡＮＰの血中濃度が上昇しているにもかかわらず、利尿作用もしくはナ トリウム排泄増加作用の期待された増大は全く認められなかった。

外因性のＡＮＰさえも事実上作用がなく、正常な個体にみられるように（文献３ ．４）、ＡＮＰに応答して利尿作用とナトリウム排泄増加作用が増大することが 全くないことは明らかである。うっ血性心不全の患者には、どういうわけか、循 環するＡＮＰの作用によって通常発揮される正の作用に対して薬理学的耐性が発 現することは明らかである。

本発明では、上記の課題を解決する本発明の発明者らさの方法を述べ、うっ血性 心不全の患者にＡＮＰによる循環の正の作用を回復する方法を示す。

本発明の特別な背景 従来の実験は、α−２−アドレナリン作動薬が、正常な動物に対して血液降下作 用に加えて利尿作用とナトリウム排泄増加作用を誘発することを示している（文 献５）。類似の特性は、ＡＮＰとその類似体にもあると記載されている（文献６ ）。しかし、心不全の場合、α−２−アドレナリン作動薬およびＡ　Ｎ　Ｐとそ の類似体の利尿作用とナトリウム排泄増加作用に対して薬理学的耐性が発現する 。したがって、これら、の物質はいずれも、心不全の治療に単独で使用すると無 効力である。

心不全以外の疾病、例えば肝硬変および腎臓疾患による他の浮腫性障害の場合、 これらの疾病は、合成のα−２−作動　。

薬（または交感神経系の他の遮断剤）と、ＡＮＰ、ＢＮＰ（脳ナトリウム排泄増 加性ペプチド）もしくはその類似体（あるいはＡＮＰ　Ｃ−受容体のリガンドま たはＡＮＰもしくはＢＮＰの分解阻害剤）との組合わせで治療できることは、以 下に詳細に述べるように明らかである。これらの障害は、本発明に含まれる機構 と特性については、心不全と同等であると考えるべきである。

α−２−アドレナリン作動薬は、いくつかの化学構造を含む医薬群に属している （文献７，８）。α−２−アドレナリン作動薬の支配的な薬理作用は、末梢神経 系と中枢神経系の神経構造のα−２−アドレナリン受容体の可逆的刺激作用であ り、そのため伝達物質のノルアドレナリン（ＮＡ）の放出を阻害する。α−２− アドレナリン作動薬の作用を有する最もよく知られている物質はクロニジンであ る。その一般化学構造は同定されている（文献８）。クロニジン分子と同様の主 要作用を有する他の構造も合成されている。

本発明に含まれる主要なα−２−受容体作動薬は以下の薬剤、メチローバ、α− メチル−ノルアドレナリン、クロニジン、クアナベンツ（ｑ　ｕ　ａ　ｎ　ａ　 ｂ　ｅ　ｎ　ｚ）およびり７ンフアシン（ｑｕａｎｆａｃ　１ｎｅ）である。本 発明はさらに、類似の作用モードを有する新しい物質、ドラマゾリン、トラプリ ン、オキシメタプリン、ナファゾリン、オキサミノプリン、リルメリジン、メデ トモイジンおよびデトモイジン（ＭＰＶ−２５３）が含まれる。

上記製剤の化学的類縁物質が、ＡＮＰ、ＢＮＰ、その活性類似体、ＡＮＰＣ−受 容体リガントおよび以下に説明するその分解阻害剤と組合せた場合、類似のしか たで作用する程度は、これらの物質は、本発明に含まれる特性に限り、特定のα −２−受容体作動薬と同一であると考えるべきである。

クロニジンまたは前記の他のいずれのα−２−受容体作動薬も、医薬として許容 される無毒塩の形態の例えば塩化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石 酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタン スルホン酸塩またはハロゲン化物として投与される。

前記α−２−受容体作動薬もしくはその医薬として許容される塩は、たとえ単一 の物質として投与可能であっても、原則として常に医薬製剤として投与される。

この医薬製剤は、許容される担体と組合わせた活性物質で構成されている。この 担体は、含有されている他の成分と相溶性てなければならずかつ投与された場合 に危害を起こしたりもしくは他のマイナスの作用を誘発してはいけないという意 味で“許容される”ものでなければならない。本発明の製剤は、公知の製薬技術 を利用して製造できなければならない。

本発明の医薬製剤には、例えば錠剤、カプセル剤、合剤、徐放性もしくは延長放 出性の製剤のような経口投与用製剤が含まれる。さらに、静脈用、筋肉内もしく は皮下用の製剤と、局所投与用の医薬製剤、例えば直腸、膣、眼、鼻、吸入、硬 膜外およびを椎に投与する製剤が本発明に含まれる。

例えばスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはデボ剤として局所投与さ れる医薬製剤の場合、担体は、１種以上の下記物質、すなわち、ワセリン、ラノ リン、ポリエチレングリコール類、グリコール類、みつろう、鉱油または他の適 切な賦形剤を含有していてもよい。またこの製剤は、水およびアルコールのよう な溶剤、乳化剤、安定剤または他の適切な物質を含有していてもよい。

また、交感神経系の選択的阻害は、α−２−アドレナリン受容体の活性化による 手段以外の手段を使って達成することができる。例えば、プレチリウム、ベタニ シンまたはデブリワキンを用いて、神経末端からのノルアドレナリンの放出を特 異的に阻害することによって、交感神経系の効果的な遮断を行うことができる。

交感活性の類似の抑圧も、メチルチロシンもしくはＦＬＡ−６３を使用してノル アドレナリンの合成を特異的に阻害するか、または、例えば８０Ｈ−ＤＰＡＴも しくはフレジノキサンによりＩＡサブタイプの５ＨＴ受容体を活性化することに よって、達成することができる。

心筋細胞から放出されるナトリウム排泄増加性ペプチドは、２８のアミノ酸（Ｎ Ｈｔ　−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ− Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅ　ｔ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｔｌ　ｅ−Ｇｌｙ−Ａｌ 　ａ−ＧＩｎ−３ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−８ｅ　ｒ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ）で構成され、２つのＣｙ　ｓ　０）ＷＩＩ に１つの接続二重結合を育するＡＮＰ　（心房ナトリウム排泄増加性ペプチド） 、および幾分長いアミノ酸配列を有するＢＮＰ　（脳ナトリウム排泄増加性ペプ チド）を含有している（文献６．１０）。

利尿作用とナトリウム排泄増加作用を存するペプチドの群の中で、最初に同定さ れかつ最も広く研究されたのはＡＮＰである。その−膜構造は１９８４年以来公 知である（文献６）。ＡＮＰは半減期が非常に短かく約１〜２分間に過ぎず、経 口吸収性が非常に劣っているかまたは存在しないので、存続期間が長くより好ま しい吸収特性を有する、ＡＮＰの合成類似体が探求された。これらの努力によっ て、内因性のナトリウム排泄増加性ペプチドと、作用と効果の主要なパターンと モードが同じの構造体が合成できた（文献１０）。

ＡＮＰとその生体活性類似体は、生物学的受容体を通じて作用し、この受容体は Ｂ−受容体と呼ばれるグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ）の粒子に結合される（文献 １０）。さらにＢ受容体には、生物学的に非活性の、すなわちＧＣには結合され ずクリアランス受容体として働き、リソソームを分解する結合ＡＮ、Ｐを内在化 するクリアランス部位（Ｃ−受容体）がある（文献１０）。Ｃ受容体を占有する 合成化合物は循環ＡＮＰの濃度を増大するので治療効力をもっているかもしれな い。このような物質は、例えば（ｄｅｓ　Ｐｈｅ１０６−Ｇ１ｙ１０７−Ａ１ａ １０８−ＡｓｐＨ６）−ＡＮＰ（１０３−１２６）または５Ｃ−４６５４２であ る。

ＡＮＰとＢＮＰの分解に主として関与している酵素（中性エンドペプチダーゼ− ＮＥＰ２４．１１；ＥＣ３，４，２４゜１１）を遮断するいくつかの化学物質は 、循環中の内因性のＡＮＰとＢＮＰそれぞれの濃度を増大することができる（文 献１０）。これらの物質の例は、例えば５ＨＣ３２６１５，５ＣＨ３４８２６， ５ＣＨ３９３７０，５Ｑ２９０７２、チオルファン（ｔｉｏｒｆａｎ）およびＵ Ｋ６９５７８である。

ＡＮＰＳＢＮＰ、ＡＮＰ　Ｃ−受容体リガント、またはＡＮＰ分解の阻害剤の合 成類似体を、α−２−アドレナリン作動薬または交感神経活性の他の遮断剤と組 合わせた場合に、以下に述べるように天然のＡＮＰと組み合わせた場合と同様の しかたで作用する程度により、これらの物質は、本発明に含まれる特性と作用に ついてはＡＮＰと同一であると考えられる。

発明の詳細な説明 本発明の目的は、うっ血性心不全および他の浮腫性障害に発現する、ＡＮＰまた は類縁のナトリウム排泄増加性ペプチドに対する医薬耐性（反応性の低下）を克 服することである。

この医薬耐性のために、生体は、これらの病理学的症状では、循環容積のバラン スを充分に調節できず、浮腫として知られる水分と塩類の停留か起こり、進行性 の心不全になる。

本発明には、第１に、α−２−アドレナリン作動薬または交感神経活性の他の阻 害剤の群からの化学物質、および第２に単独ではうっ血性心不全に対し充分な利 尿作用もしくはナトリウム排泄増加作用をもっていないナトリウム排泄増加性ペ プチド（Ｃ−受容体リガントまたはその分解遮断剤）の群からの化学物質の組合 わせを投与することが含まれる。

本願発明の発明者らは、クロニジンおよびその医薬として活性な塩類が、ＡＮＰ の利尿作用とナトリウム排泄増加作用を増大もしくは正常にする有利な性能を示 すことを見出したのである。この組合わせ治療法のこれらの結果を、動物の心不 全の実験モデルで示した。本発明によって、クロニジンの特性か、医薬作用を誘 発するのに通常用いられる投与量の少ない範囲で活性になるということを本願発 明の発明者らが例証したのである。

心臓血管の障害、特に高血圧の症状に対するクロニジンの推奨される標準投与量 は、疾病の段階と医薬投与のモードに関連がある。経口投与されるクロニジンは よく吸収されるので、投与量は経口投与と全身投与では原則として同じであり、 すなわち、体重７０ｋｇのヒトに対して７５〜９００μｇ／２４時間または１− １００μｇ／ｋｇ／２４時間である。局所塗布の場合（後記の経皮治療系におけ るデボ剤より優先される）、１００〜３００μｇ／２４時間の投与量で患者に投 与される（文献８．９）。

ＡＮＰの利尿作用とナトリウム排泄増加作用は、各種の投与量（高投与量の注射 の１００μｇ〜低投与量の注入の０．０５μｇ／ｋｇ／時間）を用いて、正常で 健康な被検体の対照群で試験した（文献１１）。単一の高い投与量と連続の低い 注入量によって、心不全でない被検体の尿の排泄容積が増大し、ナトリウムの排 泄が促進される。

しかし、うっ血性心不全にかかっている患者は、外因性ＡＮＰの作用が劇的に減 少するかまたは完全に弱まることか観察され、当該分野の研究者は（文献１１） は“心不全におけるＡＮＰのナトリウム排泄増加作用の欠除は充分に理解できな い″と結論している。

本発明によって、本願発明の発明者はこの現象の従来知られていなかった説明を 行うことができる。すなわち、例えばα−２−アドレナリ作動薬と例えばＡＮＰ の低投与量の組合わせによって、さもなければうっ血性心不全では失われていた 例えばＡＮＰの正常な利尿応答とナトリウム排泄増加応答が回復されることを示 すことができる。

こられの作用は、ヒトの心不全をシミュレートする実験モデルの動物を使って、 下記の試験で立証した。

クロニジンは、虚血性心不全のラットに対して、ＡＮＰで誘発される利尿作用と ナトリウム排泄増加性を回復させる。

試験は、体重が２５０〜３５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット３ ０匹で行った。メブマル（Ｍｅｂｕｍａｌ）で麻酔しながら、ラットに挿管して 人工呼吸器で人工的に肺換気を行った。左胸部ライステル形成法を実施して心臓 を暴露させた。本願発明の発明者らは、肺動脈の放出路と左心房との間に縫合し て左冠動脈を連結した。次に肺を、呼気終末陽圧を用いて大きく膨張させ、胸部 壁を縫合した。これらのラットは、慢性の心不全を発現させて４週間後に元に戻 した。

この期間中、ラットのほぼ半数が、心室不整脈もしくは重篤な心不全が原因で早 期に死んだ。実験の終了時に、残っていた実験動物（全体で１６匹）については 死後に検査を行った。剖検の結果、心室の全１Ｒｒ！Ｂの約３５％が組織破壊さ れて、重篤な心不全になっていることが観察された。

上記の手術を行ってから４週間後、意識のある動物について試験を行った。短期 間の麻酔中に各動物に対し、動脈と膀胱にカテーテルを取付けた。動物を別々の かごの中に入れ、安定状態にするために短期間経過した後、全動物に食塩水の注 入を開始した。１時間後、半数のラットはクロニジン（５μｇ／時間）を注入さ れ、残りの半数には食塩水だけが注入された（４時間にわたって１．２ｍｌ／時 間の注入量）。

クロニジンを注入中に尿の容積が一時的に増大したことが記録された。しかし、 ナトリウムとカリウムの排泄は影響を受けなかった。動脈の血圧と心拍数は、４ 時間にわたるクロニジンの注入が終った時、食塩を注入された対照群と比へて約 １０％低下した。

食塩水かまたはクロニジンの４時間の注入の後、心不全にかかっている両動物群 に、ＡＮＰの投与量を０．２５，０．５お水なとの適切な賦形剤による、活性物 質の滅菌した水剤またよび１．０μｇ／ｋｇ／時間に増して各投与の間隔を１５ 分間とって投与した。

対照群、すなわち予め食塩水だけで治療した群では、尿容積またはカリウムの排 泄に有意な増加は認められなかったがナトリウムの排泄は２倍であった。

一方、クロニジンで治療したラット群は、最低投与量を投与した場合尿の容積が ４〜５倍増加することが分かった。ナトリウムの排泄は同じ桁数で増大するが、 カリウムの放出はわずか０．５倍であった。動脈血圧と心拍数の相対的変化は両 群とも同じであった。

重篤な心不全にかかっているラットについてのこの試験は、うっ血性心不全に関 連してＡＮＰに対して発現する医薬耐性は、交感神経系を阻害することによって 打消すことができることを明確に例証している。クロニジンで治療された後に記 録された作用は、心不全にかかっていない正常なラットに観察された作用と一般 に同一である。

組合わされた治療のこの作用は、今まで報告されたことはないが、重篤なうっ血 性心不全の患者を治療するのに、医学的に非常に興味深いものである。

治療効果について先に詳細に述べた物質群で製造した医薬製剤の組合わせは、全 身、経口、舌下、口腔粘膜、鼻、直腸または局所（経皮）の経路で投与できる。

下記のタイプの医薬製剤は本発明の例として挙げることができる。すなわち、水 剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、散剤、スプレー剤、浣腸剤、または生 薬である。非経口用の製剤としては、要　約　書 は懸濁剤が含まれる。

経口製剤には、医薬として利用できる賦形剤を含有する水剤、カプセル剤、錠剤 などが含まれる。半割の形態の製剤も適切なものである。

適切なデボ製剤としては、特に、経皮治療システム（ＴＴＳ）のものか挙げられ 、これはいわゆる多層硬膏製剤に基ついたものである。このシステムは、裏面の 不透過性部分、１つのポリマーによる活性医薬の容器、微孔性膜および最後に、 活性物質または対象の物質の組合わせを含有するスキン層に最も近く位置する接 着剤層で構成されている（文献９）。

本発明は、第１に、α−２−アドレナリン作動薬または交感神経系の阻害剤の群 から選ばれた物質、および第２に、ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ、Ｂ ＮＰ、それらの医薬として活性の類似体、ＡＮＰ　Ｃ−受容体リガント、または その分解阻害剤）から選ばれた物質の組合わせに関し、その組合わせは、前記物 質の１つの群だけから選ばれたいずれの物質でも得られない、心不全に対する治 療的利尿作用とナトリウム排泄増加作用を示す。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年６月２９日 膨

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．第１に、α−２−アドレナリン作動薬または交感神経系の他の阻害剤の群か ら選ばれた薬理学的に活性な第２にナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ，Ｂ ＮＰもしくはその活性類似体）、あるいはＡＮＰ　Ｃ−受容体リガンドもしくは 酵素の中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ２４，１１：ＥＣ３，４，２４，１１） の阻害剤の群から選ばれた薬理学的に活性な物質を組合わせたことを特徴とする 心不全もしくは同等の浮腫性障害に対して組合わせ治療効果を有する医薬。
2. ２．交感神経系を阻害する第１成分として、メチルドーパ、クロニジン、クァナ ベンツ、クァンファン、イダゾキサン、トラゾリン、オキサミノゾリン、メデト モイジン、デトモイジン（ＭＰＶ−２５３）、ブレチリウム、ベタニジン、デブ リンキン、α−メチルチロシンまたはＦＬＡ−６３を含有していることを特徴と する請求項１記載の医薬。
3. ３．第２成分として、内因性ペプチドのＡＮＰ（心房ナトリウム排泄増加性ペプ チド）、２つのＣｙＳの間に接続２重結合を有するアミノ酸配列；【配列があり ます】もしくはＢＮＰ （脳ナトリウム排泄増加性ペプチド）、あるいはこれらの医薬として活性な類似 体、ＳＣ−４６５４，２のようなＡＮＰＣ−受容体リガンド、または、主として ＡＮＰとＢＮＰの分解に関与する酵素（中性エンドペプチダーゼ：ＮＥＰ２４， １１；ＥＣ３，４，２４，１１）の阻害剤（この阻害剤としては例えばＳＣＨ３ ２６１５、ＳＣＨ３４４８２６、ＳＨＣ３９３７０、ＳＱ２９００７２、チオル ファンおよびＵＫ６９５７８がある）を含有していることを特徴とする請求項１ 記載の医薬。
4. ４．医薬として適切な製剤の形態であることを特徴とする請求項１〜３のいずれ か１つに記載の医薬。
5. ５．その内容物が、請求項２〜３に記載の１種以上の物質の医薬として活性な量 を含有していることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。
6. ６．患者に対して、全身投与、すなわち脈管内投与（静脈内投与もしくは動脈内 投与）または脈管外投与（例えば筋肉内投与もしくは皮下投与）を行うのに適し た１種以上の不活性担体を含有していることを特徴とする請求項１〜５のいずれ か１つに記載の医薬。
7. ７．患者に対して、局所投与または経皮投与するのに適した１種以上の不活性担 体を含有していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬。
8. ８．その内容物が、患者に対して、経口投与するのに適した１種以上の不活性担 体を含有していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬。
9. ９．形または媒体内への封入に関連するその形態が、徐放性を目的として、投与 後、医薬が延長された期間にわたってその作用を発揮することを特徴とする請求 項１〜８のいずれか１つに記載の医薬。