JPH0543594A - 新ヘプタペプチドアミド類 - Google Patents
新ヘプタペプチドアミド類Info
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- JPH0543594A JPH0543594A JP3287444A JP28744491A JPH0543594A JP H0543594 A JPH0543594 A JP H0543594A JP 3287444 A JP3287444 A JP 3287444A JP 28744491 A JP28744491 A JP 28744491A JP H0543594 A JPH0543594 A JP H0543594A
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- JP
- Japan
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- selectivity
- compounds
- mle
- nle
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 オピオイドペプチド受容体３種類の一つであ
るデルター受容体に選択性が高くかつ結合力の強いアゴ
ニストの発見を目的とする。 【構成】 公知の固相ペプチド合成法によって下記一般
式で表される４種類のへプタペプチドアミド［化合物
（１）〜（４）］を得た。一般式 Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｇｌｙ−ＮＨ２。（１）はＸ＝
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、（２）はＸ＝Ｍｌｅ−Ｍｌｅ、（３）
はＸ＝Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、（４）はＸ＝Ｎｌｅ−Ｎｌｅで
ある。Ｍｌｅはγ−メチルロイシ、Ｎｌｅはノルロイシ
ンを表す。（１）〜（４）のデルター受容体選択性は公
知の受容体結合試験及びモルモット回腸試験で検定し
た。化合物（１）〜（４）は公知の化合物のなかでデル
ター選択性及び結合力が最も高いデルトルフィンＩＩよ
りもすべて選択性及び結合力がより高いものであった。
るデルター受容体に選択性が高くかつ結合力の強いアゴ
ニストの発見を目的とする。 【構成】 公知の固相ペプチド合成法によって下記一般
式で表される４種類のへプタペプチドアミド［化合物
（１）〜（４）］を得た。一般式 Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ｇｌｙ−ＮＨ２。（１）はＸ＝
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、（２）はＸ＝Ｍｌｅ−Ｍｌｅ、（３）
はＸ＝Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、（４）はＸ＝Ｎｌｅ−Ｎｌｅで
ある。Ｍｌｅはγ−メチルロイシ、Ｎｌｅはノルロイシ
ンを表す。（１）〜（４）のデルター受容体選択性は公
知の受容体結合試験及びモルモット回腸試験で検定し
た。化合物（１）〜（４）は公知の化合物のなかでデル
ター選択性及び結合力が最も高いデルトルフィンＩＩよ
りもすべて選択性及び結合力がより高いものであった。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はオピオイドペプチドの生
体内受容体３種のうちデルター受容体に高い選択生と強
い結合力を示す４種のヘプタペプチドアミドに関するも
のである。
体内受容体３種のうちデルター受容体に高い選択生と強
い結合力を示す４種のヘプタペプチドアミドに関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】鎮痛作用を示すオピオイドペプチドの生
体内の受容体はミュー、デルターとカッパーの３種類が
ありそれぞれ異なった生理学的役割を示すと言われてい
る。それぞれの受容体に高い選択性と強い結合性を示す
アゴニスとの開発は各受容体の生理学的役割の究明に重
要である。本発明者らは先にＴｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈ
ｅ−β−Ａｌａ−ＮＨ２がミュー受容体に高い選択性の
あるアゴニストを発見しすでに特許出願中（出願番号２
−１９３２５７）である。最近カエル皮膚から発見され
たデルトルフィンＩＩ（Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）［Ｓ．Ｓａ
ｌＶａｄａｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，
１６５６ （１９９１）］が、デルター受容体に最も高
い選択性と強い結合性を示すアゴニストといわれてい
る。
体内の受容体はミュー、デルターとカッパーの３種類が
ありそれぞれ異なった生理学的役割を示すと言われてい
る。それぞれの受容体に高い選択性と強い結合性を示す
アゴニスとの開発は各受容体の生理学的役割の究明に重
要である。本発明者らは先にＴｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈ
ｅ−β−Ａｌａ−ＮＨ２がミュー受容体に高い選択性の
あるアゴニストを発見しすでに特許出願中（出願番号２
−１９３２５７）である。最近カエル皮膚から発見され
たデルトルフィンＩＩ（Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）［Ｓ．Ｓａ
ｌＶａｄａｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，
１６５６ （１９９１）］が、デルター受容体に最も高
い選択性と強い結合性を示すアゴニストといわれてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】デルトルフィンＩＩよ
り優れたデルター受容体の生理学的研究のよい試薬を得
ることである。生理学的研究の成果は診断試薬あるいは
医薬品としての応用が期待できる。
り優れたデルター受容体の生理学的研究のよい試薬を得
ることである。生理学的研究の成果は診断試薬あるいは
医薬品としての応用が期待できる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、公知のデルトルフィンＩＩをリード化合物として、
固相ペプチド合成法によってヘプタペプチド類を合成
し、高速液体クロマトグロフィーなどにより精製した。
得られたヘプタペプチド類は公知の受容体結合試験法と
モルモット回腸試験によってデルター受容体選択性を検
定した。
に、公知のデルトルフィンＩＩをリード化合物として、
固相ペプチド合成法によってヘプタペプチド類を合成
し、高速液体クロマトグロフィーなどにより精製した。
得られたヘプタペプチド類は公知の受容体結合試験法と
モルモット回腸試験によってデルター受容体選択性を検
定した。
【０００５】
【作用】後述の受容体結合試験法で標準品として用いた
デルトルフィンＩＩのデルター受容体選択性を１．０と
すると化合物（１）は１．５倍、化合物（２）は３．９
倍、化合物（３）は５．２倍、化合物（４）は４．５倍
のデルター受容体選択性があった。デルター受容体への
結合力もデルトルフィンＩＩより優れている。
デルトルフィンＩＩのデルター受容体選択性を１．０と
すると化合物（１）は１．５倍、化合物（２）は３．９
倍、化合物（３）は５．２倍、化合物（４）は４．５倍
のデルター受容体選択性があった。デルター受容体への
結合力もデルトルフィンＩＩより優れている。
【０００６】
【実施例】本明細書中において使用されているアミノ
酸、およびその誘導体の略号は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＮｏ
ｍ−ｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．，１３８，９−３７ （１９８４）参照）による略
号あるいは当該分野における慣用略号で示した。アミノ
酸を上記略記号法で示す場合、特に明記しない限りＬ体
を意味し、Ｄ体についてはＤを明記する。その他ＯｃＨ
ｅＸはシクロヘキシルアルコールエステル、ＢｒＺはパ
ラブロモベンジルオキシカルボニルの略名である。
酸、およびその誘導体の略号は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＮｏ
ｍ−ｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．，１３８，９−３７ （１９８４）参照）による略
号あるいは当該分野における慣用略号で示した。アミノ
酸を上記略記号法で示す場合、特に明記しない限りＬ体
を意味し、Ｄ体についてはＤを明記する。その他ＯｃＨ
ｅＸはシクロヘキシルアルコールエステル、ＢｒＺはパ
ラブロモベンジルオキシカルボニルの略名である。
【０００７】化合物（１）〜（４）はすべて同様の方法
で合成した。合成法は公知の固相ペプチド合成法によっ
た。例えば泉屋信夫、加藤哲夫ら共著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（１９８５年）に記されている。合成
ペプチドは高速液体クロマトグラフィーなどで精製し
た。ペプチドの確認は質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）で質
量数を測定した。またアミノ酸分析計で組成アミノ酸を
分析した。
で合成した。合成法は公知の固相ペプチド合成法によっ
た。例えば泉屋信夫、加藤哲夫ら共著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（１９８５年）に記されている。合成
ペプチドは高速液体クロマトグラフィーなどで精製し
た。ペプチドの確認は質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）で質
量数を測定した。またアミノ酸分析計で組成アミノ酸を
分析した。
【０００８】例として化合物（１）の合成法を記す。ベ
ンズヒドリルアミン樹脂塩酸塩（０．６０ｍ当量／ｇ、
１％架橋度）５００ｍｇ上に一般的な方法で４当量のＢ
ｏｃ−アミノ酸すなわちＢｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｅＨｅＸ）、
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ
（ＢｒＺ）をこの順序に水溶性カルボジイミドを用いて
ペプチド鎖を延長し、保護ペプチド樹脂６５０ｍｇを得
る。
ンズヒドリルアミン樹脂塩酸塩（０．６０ｍ当量／ｇ、
１％架橋度）５００ｍｇ上に一般的な方法で４当量のＢ
ｏｃ−アミノ酸すなわちＢｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｅＨｅＸ）、
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ
（ＢｒＺ）をこの順序に水溶性カルボジイミドを用いて
ペプチド鎖を延長し、保護ペプチド樹脂６５０ｍｇを得
る。
【０００９】上記保護ペプチド樹脂５００ｍｇをアニソ
ール１ｃｃ．と共に反応管に入れ、無水フッ化水素（１
０ｃｃ．）を加えて０℃、１時間攪拌する。フッ化水素
を減圧留去後ペプチドを１０％酢酸（２０ｃｃ．）で抽
出、抽出液を２回エーテル洗浄後減圧下４０℃以下で濃
縮乾固する、収量１６３ｍｇ。得られた粗ペプチド８０
ｍｇを２０％アセトニトリル／水（１ｃｃ．）に加温溶
解しＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ＬＯＰ ＯＤＳ カラム（３
×３０ｃｍ）に充填する。カラムを３ｃｃ．／分の流速
で３０％アセトニトリル／０．０６％トリフルオロ酢酸
から直線的濃度こう配法で１２０分後に６０％アセトニ
トリル／０．０６％トリフルオロ酢酸となるように溶出
する。３ｃｃ．ごとに溶出液をあつめ、その４０〜４５
本目を集め減圧濃縮する。生成物は温水（４ｃｃ．）に
溶解後凍結乾燥し、化合物（１）３０ｍｇを得る。比旋
光度：［α］Ｄ ２２−６．５２°（ｃ＝０．５、５０％
メタノール）、６Ｎ塩酸で加水分解後のアミノ酸分析
値：Ｔｙｒ ０．８３；Ｄ−Ａｌａ １．００；Ｐｈｅ
０．８９；Ｇｌｕ ０．９６；Ｇｌｙ ０．９６；Ｌ
ｅｕ １．９０；ＮＨ３ ０．８５（ペプチド含量６４
％）、ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：８１１（Ｍ＋＋１）。
ール１ｃｃ．と共に反応管に入れ、無水フッ化水素（１
０ｃｃ．）を加えて０℃、１時間攪拌する。フッ化水素
を減圧留去後ペプチドを１０％酢酸（２０ｃｃ．）で抽
出、抽出液を２回エーテル洗浄後減圧下４０℃以下で濃
縮乾固する、収量１６３ｍｇ。得られた粗ペプチド８０
ｍｇを２０％アセトニトリル／水（１ｃｃ．）に加温溶
解しＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ＬＯＰ ＯＤＳ カラム（３
×３０ｃｍ）に充填する。カラムを３ｃｃ．／分の流速
で３０％アセトニトリル／０．０６％トリフルオロ酢酸
から直線的濃度こう配法で１２０分後に６０％アセトニ
トリル／０．０６％トリフルオロ酢酸となるように溶出
する。３ｃｃ．ごとに溶出液をあつめ、その４０〜４５
本目を集め減圧濃縮する。生成物は温水（４ｃｃ．）に
溶解後凍結乾燥し、化合物（１）３０ｍｇを得る。比旋
光度：［α］Ｄ ２２−６．５２°（ｃ＝０．５、５０％
メタノール）、６Ｎ塩酸で加水分解後のアミノ酸分析
値：Ｔｙｒ ０．８３；Ｄ−Ａｌａ １．００；Ｐｈｅ
０．８９；Ｇｌｕ ０．９６；Ｇｌｙ ０．９６；Ｌ
ｅｕ １．９０；ＮＨ３ ０．８５（ペプチド含量６４
％）、ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：８１１（Ｍ＋＋１）。
【００１０】同様の方法で得られた他の化合物の分析値
は次の通り。 化合物（２） 比旋光度：［α］Ｄ ２２−４．４０゜
（ｃ＝０．５、５０％メタノール）、酸加水分解後のア
ミノ酸分析値：Ｔｙｒ ０．８３；Ｄ−Ａｌａ１．０
３；Ｐｈｅ ０．９０；Ｇｌｕ ０．９８；Ｍｌｅ
１．９６；Ｇｌｙ１．００；ＮＨ３０．８６（ペプチド
含量７０％）、ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３９（Ｍ＋＋
１）。 化合物（３） 比旋光度：［α］Ｄ ２２−８．２６°
（ｃ＝０．５、５０％メタノール）、酸加水分解後のア
ミノ酸分析値：Ｔｙｒ ０．７２；Ｄ−Ａｌａ１．０
０；Ｐｈｅ ０．９３；Ｇｌｕ １．００；Ｉｌｅ
１．３２；Ｇｌｙ１．００；ＮＨ３ ０．９０（ペプチ
ド含量７５％）、ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８１１（Ｍ＋
＋１）。 化合物（４） 比旋光度：［α］Ｄ ２２＋１．０６（ｃ
＝０．５、５０％メタノール）、酸加水分解後のアミノ
酸分解値：Ｔｙｒ ０．６３；Ｄ−Ａｌａ １．００；
Ｐｈｅ ０．９３；Ｇｌｕ １．００；Ｎｌｅ ２．１
１；Ｇｌｙ １．００；ＮＨ３ １．２３（ペプチド含
量７５％）、ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：８１１（Ｍ＋＋
１）。
は次の通り。 化合物（２） 比旋光度：［α］Ｄ ２２−４．４０゜
（ｃ＝０．５、５０％メタノール）、酸加水分解後のア
ミノ酸分析値：Ｔｙｒ ０．８３；Ｄ−Ａｌａ１．０
３；Ｐｈｅ ０．９０；Ｇｌｕ ０．９８；Ｍｌｅ
１．９６；Ｇｌｙ１．００；ＮＨ３０．８６（ペプチド
含量７０％）、ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３９（Ｍ＋＋
１）。 化合物（３） 比旋光度：［α］Ｄ ２２−８．２６°
（ｃ＝０．５、５０％メタノール）、酸加水分解後のア
ミノ酸分析値：Ｔｙｒ ０．７２；Ｄ−Ａｌａ１．０
０；Ｐｈｅ ０．９３；Ｇｌｕ １．００；Ｉｌｅ
１．３２；Ｇｌｙ１．００；ＮＨ３ ０．９０（ペプチ
ド含量７５％）、ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８１１（Ｍ＋
＋１）。 化合物（４） 比旋光度：［α］Ｄ ２２＋１．０６（ｃ
＝０．５、５０％メタノール）、酸加水分解後のアミノ
酸分解値：Ｔｙｒ ０．６３；Ｄ−Ａｌａ １．００；
Ｐｈｅ ０．９３；Ｇｌｕ １．００；Ｎｌｅ ２．１
１；Ｇｌｙ １．００；ＮＨ３ １．２３（ペプチド含
量７５％）、ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：８１１（Ｍ＋＋
１）。
【受容体結合試験】ラットの脳をＷａｌｋｅｒらの方法
［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、８、８６９（１９８７）］でホモ
ジネートしたのち画分を行いミュー及びデルタ型オピオ
イド受容体を含む粗シナプトソーム画分［２ｍｇタンパ
ク質／５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）］を得
る。本膜画分（６００×１０−３ｍｇタンパク質相当
量）牛血清アルブミン（４００×１０−３ｍｇ）、バシ
トラシン（５０×１０−３ｍｇ）、ベスタチン（５×１
０−３ｍｇ）、トリチウム標識［Ｄ−Ａｌａ２、ＭｅＰ
ｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン又はトリチウ
ム標識［Ｄ−Ａｌａ２、Ｄ−Ｌｅｕ５］エンケファリン
（２ｎＭ）を特定濃度の試験ペプチドと共に全量５００
×１０−３ｃｃ．（５０ｍＭトリス塩酸緩衝液、ｐＨ
７．４）とし２５℃１２０分間反応させる。全液をＷｈ
ａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ フィルターで濾過し液体シンテ
レーションカウンターで濾液の放射活性を測定すること
で受容体上の競合反応により遊離したトリチウム標識リ
ガンド量を求める。種々濃度の試験ペプチドで上記操作
を行い、受容体結合能を求める。標準品として用いたデ
ルトルフィンＩＩのデルター受容体選択性を１．０とす
ると、化合物（１）は１．５倍、化合物（２）は３．９
倍、化合物（３）は５．２倍、化合物（４）は、４．５
倍のデルター受容体選択性があった。
［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、８、８６９（１９８７）］でホモ
ジネートしたのち画分を行いミュー及びデルタ型オピオ
イド受容体を含む粗シナプトソーム画分［２ｍｇタンパ
ク質／５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）］を得
る。本膜画分（６００×１０−３ｍｇタンパク質相当
量）牛血清アルブミン（４００×１０−３ｍｇ）、バシ
トラシン（５０×１０−３ｍｇ）、ベスタチン（５×１
０−３ｍｇ）、トリチウム標識［Ｄ−Ａｌａ２、ＭｅＰ
ｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン又はトリチウ
ム標識［Ｄ−Ａｌａ２、Ｄ−Ｌｅｕ５］エンケファリン
（２ｎＭ）を特定濃度の試験ペプチドと共に全量５００
×１０−３ｃｃ．（５０ｍＭトリス塩酸緩衝液、ｐＨ
７．４）とし２５℃１２０分間反応させる。全液をＷｈ
ａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ フィルターで濾過し液体シンテ
レーションカウンターで濾液の放射活性を測定すること
で受容体上の競合反応により遊離したトリチウム標識リ
ガンド量を求める。種々濃度の試験ペプチドで上記操作
を行い、受容体結合能を求める。標準品として用いたデ
ルトルフィンＩＩのデルター受容体選択性を１．０とす
ると、化合物（１）は１．５倍、化合物（２）は３．９
倍、化合物（３）は５．２倍、化合物（４）は、４．５
倍のデルター受容体選択性があった。
【００１２】
【モルモット回腸試験】Ｒａｎｇｅ法で行った。化合物
（１）〜（４）は１０−６Ｍで不活性であった。このこ
とはカッパー受容体への親和性は無視できることを示
す。
（１）〜（４）は１０−６Ｍで不活性であった。このこ
とはカッパー受容体への親和性は無視できることを示
す。
【００１３】
【プロテアーゼに対する安定性】モルモットの脳ホモジ
ネート中に化合物（１）〜（４）を数時間加えた後に高
速液体クロマトグラフィーで検体を定量した。この結
果、化合物（１）〜（４）はモルモットの脳プロテアー
ゼに対して極めて安定であることが分った。
ネート中に化合物（１）〜（４）を数時間加えた後に高
速液体クロマトグラフィーで検体を定量した。この結
果、化合物（１）〜（４）はモルモットの脳プロテアー
ゼに対して極めて安定であることが分った。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｕ−Ｘ−Ｇｌｙ−ＮＨ２で表されるヘプタペプチドア
ミド類。化合物（１）はＸ＝Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、（２）は
Ｘ＝Ｍｌｅ−Ｍｌｅ、（３）はＸ＝Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、
（４）はＸ＝Ｎｌｅ−Ｎｌｅ。Ｍｌｅはγ−メチルロイ
シン、Ｎｌｅはノルロイシンを表す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3287444A JPH0543594A (ja) | 1991-08-12 | 1991-08-12 | 新ヘプタペプチドアミド類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3287444A JPH0543594A (ja) | 1991-08-12 | 1991-08-12 | 新ヘプタペプチドアミド類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543594A true JPH0543594A (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=17717406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3287444A Pending JPH0543594A (ja) | 1991-08-12 | 1991-08-12 | 新ヘプタペプチドアミド類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0543594A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7102896B2 (en) | 2003-05-19 | 2006-09-05 | Tdk Corporation | Electronic component module |
-
1991
- 1991-08-12 JP JP3287444A patent/JPH0543594A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7102896B2 (en) | 2003-05-19 | 2006-09-05 | Tdk Corporation | Electronic component module |
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