JPH05310565A - 蛋白質の高度グリコシル化抑制組成物及び抑制方法 - Google Patents
蛋白質の高度グリコシル化抑制組成物及び抑制方法Info
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- JPH05310565A JPH05310565A JP22820591A JP22820591A JPH05310565A JP H05310565 A JPH05310565 A JP H05310565A JP 22820591 A JP22820591 A JP 22820591A JP 22820591 A JP22820591 A JP 22820591A JP H05310565 A JPH05310565 A JP H05310565A
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- G01N33/6842—Proteomic analysis of subsets of protein mixtures with reduced complexity, e.g. membrane proteins, phosphoproteins, organelle proteins
Abstract
(57)【要約】
【目的】 非酵素的交叉結合（蛋白質老化）を抑制す
る組成物及び方法を提供する。食品劣化及び動物蛋白質
劣化に対する工業用及び治療用に利用できる。 【構成】 標的蛋白質の初期グリコシル化により生ず
る初期グリコシル化産物カルボニル部分と反応させるこ
とにより、当該蛋白質の高度グリコシル化最終産物の生
成を抑制する薬剤を含む組成物、及び標的蛋白質をこの
組成物と接触させることを含む方法が開示される。
る組成物及び方法を提供する。食品劣化及び動物蛋白質
劣化に対する工業用及び治療用に利用できる。 【構成】 標的蛋白質の初期グリコシル化により生ず
る初期グリコシル化産物カルボニル部分と反応させるこ
とにより、当該蛋白質の高度グリコシル化最終産物の生
成を抑制する薬剤を含む組成物、及び標的蛋白質をこの
組成物と接触させることを含む方法が開示される。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、蛋白質がグルコース及
びその他還元糖と反応することによる蛋白質劣化に関
し、更に詳しくは、非酵素的グリコシル化蛋白質の反応
及びそれによりしばしば生ずる高度グリコシル化最終産
物及び交叉結合の抑制に関する。 【０００２】 【発明の背景及び従来の技術】グルコースと蛋白質との
反応は以前から知られている。最初の報告は、メイラー
ドによる、１９１２年に食品の煮焼中に褐色色素があら
われることの報告である。メイラードは、グルコース或
いはその他の還元糖がアミノ酸と反応して付加物を生成
し、これが一連の脱水反応及び再構成反応を行い安定し
た褐色色素を生成することを観察した（メイラード、
Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１５４，６６−６８ペー
ジ、１９１２年）。より詳しい研究の結果、保蔵され熱
処理を加えられた食品は、グルコースとポリペプチド鎖
との反応により非酵素的に褐色化し、蛋白質はその結果
として、交叉結合しそれに対応して生物学的利用性が減
ずることがわかった。 【０００３】還元糖と食品蛋白質とのこの反応は、生体
内でも相似的に生じることが解った。かくしてアマドリ
産物（Ａｍａｄｏｒｉ ｐｒｏｄｕｃｔ）として知られ
るグルコースと蛋白質の遊離アミノ基とが非酵素的に反
応して生ずる安定した１−デオキシケトシル付加物が、
ヘモグロビンと共に生じる。この場合、グルコースとヘ
モグロビンのベータ鎖のアミノ末端基との反応による再
構成により、へモグロビンＡ１Ｃとして知られる付加物
が生成される。この反応はまた種々の身体蛋白質、例え
ばレンズ結晶体、コラーゲン、神経蛋白質とも生ずるこ
とが解った（Ｂｕｎｎほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，６７，１０３〜１０９
頁、１９７５年；Ｋｏｅｎｉｇほか、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２５２，２９９２〜２９９７頁、１９７７年；
Ｍｏｎｎｉｅｒほか、Ｍａｉｌｌａｒｄ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎ ｉｎ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，
編者Ｗａｌｌｅｒ，Ｇ．Ａ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２１５，４３１〜４４
８頁、１９８３年；及びＭｏｎｎｉｅｒ，Ｃｅｒａｍ
ｉ，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１１，４３１〜４
５２頁、１９８２年、参照）。 【０００４】更に、後段階におけるメイラード産物とス
ペクトル特性、蛍光特性が類似する褐色色素もまた、幾
つかの種類の長寿命蛋白質、例えば老人のレンズ蛋白質
やコラーゲン等の生体内に観察された。色素の加齢によ
る直線的な増加は、２０才から９０才の年令の人間の硬
膜コラーゲンで観察されている（Ｍｏｎｎｉｅｒほか、
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１１，４９１〜４９３頁、１９８１
年；Ｍｏｎｎｉｅｒほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ，７６０，９７〜１０３頁、１９８３
年；Ｍｏｎｎｉｅｒほか、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ，Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，８１，５８３〜５８７頁、１９８４
年）。 【０００５】興味深いことにコラーゲンの老化は、試験
管内で、グルコースにより引き起される交叉結合により
模倣することができる。またその他の蛋白質や、コラー
ゲンによる付加生成物の捕捉は、交叉結合反応によるこ
とが理論化され、腎臓基礎膜中にアルブミンや抗体が蓄
積する事態を説明しうる、と考えられている（Ｊ．Ｅｘ
ｐ．Ｍｅｄ．，１５８，１７３９〜１７４４頁、１９８
３年；Ｋｏｈｎほか、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３３，Ｎｏ．
１，５７〜５９頁、１９８４年）。 【０００６】本出願の親出願である米国特許出願第７９
８，０３２号において、高度グリコシル化最終産物の生
成を抑制するための、標的蛋白質とグリコースの間の最
初の反応により生ずる初期グリコシル化産物と反応させ
ることによる方法及び試薬、が開示されている。これに
よれば、抑制剤と初期グリコシル化産物との間の反応が
生じ、それにより交叉結合による後段階産物を生成する
ためのグリコシル化蛋白質と補足的な蛋白材料との、引
きつづく反応が阻害され、かくして抑制が行われること
が示される。ここで抑制剤として提示される薬剤の一つ
はアミノグアニジンであり、その試験結果はその有用性
が確められている。 【０００７】 【解決すべき問題点】アミノグアニジン及び類似化合物
について良好な結果が約束されているけれども、利用性
及び作用性を拡大すべく、また診断及び治療上の便宜を
向上させるべく、更に抑制剤を確定し開発する必要性が
感じられている。 【０００８】 【本発明の要約】本発明によれば、蛋白質の高度グリコ
シル化（蛋白質の老化）を抑制するための方法及び組成
物が開示される。特に本発明組成物は、高度グリコシル
化最終産物の生成による非酵素的交叉結合（蛋白質の老
化）を抑制するための薬剤を含む。この薬剤は、蛋白質
とグルコースの反応による新陳代謝副産物を含む、初期
グリコシル化産物と反応することのできる物質から選ば
れ、それ以後の反応を阻止する。生体内、或いは食品中
に存在し、リボース、ガラクトース及びフラクトースを
含む他の反応性糖類、による交叉結合もまた、本発明に
よる方法及び組成物により阻止することができる。 【０００９】この薬剤は下記構造式（Ｉ） Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３；Ｒ２はＲ
１と同じ、又は補足的に−ＳＯ２Ｒ，−ＣＮＨ−Ｎ
Ｈ２，或いは−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ； Ｒは低
級アルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−Ｎ
Ｈ２，−ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々
に−ＣＯ−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−Ｎ
ＨＲである場合、低級アルキル部分は、分子を結合して
環状構造を形成する１−５個の炭素原子のアルカンジイ
ル架橋であってよい）、で表わされる化合物；その製薬
学的に受入れられる酸付加塩；のうちから選ばれる化合
物と、その担体とからなる。 【００１０】本発明組成物に使用される上記化合物は、
初期グリコシル化産物と反応するようであり、それによ
り、蛋白質の交叉結合及びその結果として蛋白質の老化
を導く高度グリコシル化最終産物の生成を防止する。 【００１１】本発明はまた蛋白質の老化を抑制する方法
に関わり、この方法は、初期グリコシル化産物が存在す
る時点で、初期グリコシル化蛋白質を一定量の、一種又
は数種の本発明薬剤と接触させることからなる。本発明
方法が工業的に利用される場合、一種又は数種の本発明
薬剤が当該標的蛋白質に適用されるのであるが、この
際、蛋白質抽出物の場合にはその混合物中へ導入する
か、また蛋白質を含む食品の場合にはその中に適用或い
は導入するようにし、かくしていずれにせよ特定食品の
早期老化或いは劣化を防止するようにする。 【００１２】高度グリコシル化最終産物の生成を抑制す
るこの能力は、蛋白質劣化が重大な障害となるあらゆる
用途で、大きな価値がある。例えば食品工業の分野で、
食品劣化を遅延させることは、食品をより安定なものと
して消費者により利用しやすいものとするために、顕著
な経済的、社会的有用性をもたらす。食品劣化が減少す
るならば、食品の検査、除去、移動の費用や食品の扱い
やすさが変る場合と同様に、市場においてその価格を安
定させることができよう。同様に、蛋白質のこわれやす
さが問題になっている他の工業分野においても、本発明
薬剤を、蛋白質を含有する組成物中に混入させることに
より、その有用性を一層高めることができよう。今日使
用されている食品保存剤や変色防止剤、例えばアレルギ
ーや喘息などの生じさせる毒性を有することが知られて
いる二酸化イオウ、などは、本明細書中に記載されてい
るような化合物で代替されることになろう。 【００１３】本発明方法は、メイラード反応が特に鋭く
作用する身体内の蛋白質部分、なかでも、コラーゲン、
エラスチン、レンズ蛋白質、及び腎臓糸状体基質膜につ
いて特に良好な治療効果がある。これらの蛋白質は年令
と共に（従って蛋白質の老化なる用語を用いる）また糖
尿病の結果、劣化する。従って、高度グリコシル化最終
産物の生成を遅延させるか或いは実質的に抑制すること
は、糖尿病の治療になると共に、もちろん、動物の生活
の質を改善し、また寿命を延ばすことになる。 【００１４】本発明薬剤は人の外観及び衛生の分野でも
有用である。なぜなら例えばクロルヘキシジンなどの抗
歯垢剤であるカチオン系殺菌剤による歯の変色汚れを防
止するからである。 【００１５】かくして本発明の主たる目的は、高度グリ
コシル化最終産物の生成を抑制することにより、グルコ
ースその他の反応性糖類と蛋白質との反応の最終的な結
果として生ずる、蛋白質の高度の交叉結合を抑制する方
法を提供することである。 【００１６】本発明の別の目的は、上記方法であって、
本明細書では広く初期グリコシル化産物と記載されてい
る初期グリコシル化蛋白質或いはその副産物、との反応
による方法を提供することである。 【００１７】本発明の更に別の目的は、上記方法であっ
て、前記高度グリコシル化最終産物を生成する初期グリ
コシル化産物の再構成及び交叉結合を阻害する方法を提
供することである。 【００１８】本発明の更に別の目的は、上記方法におい
て、前記初期グリコシル化産物との反応に関与する能力
のある薬剤を提供することである。 【００１９】本発明の更に別の目的は、上記方法及び薬
剤を用いて、蛋白質老化によりもたらされる障害を治療
する方法を提供することである。 【００２０】本発明の更に別の目的は、上記方法及び薬
剤を用いて、歯の変色を抑制する方法を提供することで
ある。 【００２１】本発明の更に別の目的は、本発明薬剤を含
んだ治療用組成物を提供することである。 【００２２】本発明のその他の目的及び利益は、当業者
には、以下の説明を読むことにより明らかになろう。 【００２３】 【問題点を解決するための手段及び作用】本発明によれ
ば、動物及び植物の双方に存在する種々の標的蛋白質中
に高度グリコシル最終産物が生成することを抑制する、
と考えられる薬剤、前記薬剤を含む製薬組成物、及び関
係する方法、が開発された。特に、本発明によれば、下
記構造式（Ｉ）： Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３； Ｒ２は
Ｒ１と同じ、又は補足的に−ＳＯ２Ｒ，−ＣＮＨ−ＮＨ
２もしくは−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ；Ｒは低級ア
ルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＮＨ２，−
ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々に−ＣＯ
−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−ＮＨＲであ
る場合、低級アルキル部分は、分子を結合して環状構造
とするようにする１〜５個の炭素原子のアルカンジイル
架橋であってよい）、で表わされる化合物；その製薬学
的に受入れられる酸付加塩；のうちから選ばれる化合物
と、その担体、とからなる一種乃至数種の薬剤を含む組
成物、に関する。 【００２４】ここで言及される低級アルキル及び低級ア
ルコキン基は、１乃至６個の炭素原子を有するものであ
って、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピ
ル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、ペンチル、ペンチ
ルオキシ、ヘキシル、ヘキシルオキシ基、及びこれらの
有枝鎖異性体を含む。 【００２５】式（Ｉ）に含まれる化合物のうち、置換分
のある組合せが好ましい。例えば、Ｒ１がシアノ基（Ｃ
Ｎ）である場合、Ｒ２は好ましくは−ＳＯ２Ｒ，−ＣＯ
−ＮＨ２，−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２，又は−ＣＯ−ＮＨ−
ＣＯ−ＮＨ２基である。 【００２６】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３がアミノ
基である場合、Ｒ２は好ましくは−ＣＯ−ＮＨ２，又は
−ＣＮＨ−ＮＨ２基である。 【００２７】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３であってＲ３がヒドロ
キシ基である場合、Ｒ２は好ましくは、−ＣＮＨ−ＮＨ
２基である。 【００２８】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３基であって、Ｒ３がヒ
ドロキシ基である場合、Ｒ２は好ましくは、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ２又は−ＣＯ−ＯＲ基である。 【００２９】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３基であって、Ｒ３がＲ
である時、Ｒ２は好ましくは−ＣＯ−Ｒ基又は−ＣＯ−
ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基である。 【００３０】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３基でＲ３が−Ｒ，−Ｎ
ＨＲ又はＯＲ基である場合、極めて好ましい基は、Ｒ２
がＲ１と同じであり、Ｒのアルキル基が、分子の二つの
側の間にアルカンジイル架橋を構成するものであって、
即ち下記式の化合物。 【化３】 式において、Ｒは好ましくは１〜５個の炭素原子のアル
カンジイル基であって、下記が含まれる：（イソプロピ
リデン マロネート）５，５−ジメチル−１，３−シク
ロヘキサンディオン（ジメドン）； １，３−シクロヘ
キサンディオン； １，３−シクロペンタンディオン；
テトラヒドロフラン−２，４−ディオン（テトロン
酸）；２，４−ピロリジンディオン（テトラミン酸）；
１−メチル−２，４−ピロリジンディオン； ５−ｓ
ｅｃ−ブチル−２，４−ピロリジンディオン； シアノ
アセトアミド； Ｎ−メチルアセトアセトアミド； シ
アノアセチルウレア；アセトアセチルグリシン； マロ
ン酸ジヒドラジド； ２，４−ペンタンディオン（アセ
チルアセトン）３−オキソブタンアミド； メチル４−
４−ジメチル−３−オキソペンタノエート； マロン
酸；モノメチルマロン酸カリウム（マロン酸モノメチル
エステルカリウム塩）； 及びマロン酸モノエチル水
素。 【００３１】上記化合物は、標的蛋白質について高度グ
リコシル化最終産物の生成を抑制することができる。高
度グリコシル化最終産物を生成する蛋白質の交叉結合に
より、その他の蛋白質をとり込み、皮膚の弾性減少、し
わの形成、ある種の腎臓病、アテローム性動脈硬化症、
骨関節炎、等の生体内条件を招来する。同様に、植物に
おいては、非酵素的褐色化により劣化し、食品では腐る
か硬化し、従って食用に適さなくなる。それゆえに本発
明により採用される化合物が、このような後期メイラー
ド効果を抑制して、上述の劣化現象に干渉するのであ
る。 【００３２】本発明によれば、後期グリコシル化段階、
即ちＰｏｎｇｏｒほか（既述）やＦａｒｍａｒほか（既
述）により報告されたような蛍光発色団の生成、特に糖
尿病や老化による悪い状態をもたらすような発色団の生
成をブロックする薬剤を使用する。ここで理想的な薬剤
は、発色団の生成、蛋白質相互間の交叉結合、動脈硬化
症や腎臓病にみられるような他の蛋白質に蛋白質が捕捉
される状態などを防止する。 【００３３】本発明の化合物が反応すると考えられる初
期グリコシル化産物の化学的性質には色々あり、本明細
書において使用される“初期グリコシル化産物”なる用
語は、これらすべてを含む、と考えられるべきである。
例えば、高度グリコシル化最終産物の生成に関係し、本
発明化合物との反応によりブロックされるカルボニル部
分を有する初期グリコシル化産物が、ここで意図されて
いる。ある例では、初期グリコシル化産物は、縮合して
高度グリコシル化最終産物を生成するアマドリ産物の反
応性カルボニル部分、或いはその後縮合、脱水及び／も
しくは再構成された産物も含む、と考えられている。別
の例では、一種又は数種のカルボニル部分を含む反応性
カルボニル化合物（例えばグリコールアルデヒド、グリ
セルアルデヒド或いは３−デオキシグルコソン）はアマ
ドリ産物或いはその他の初期グリコシル化産物のへき開
（ｃｌｅａｖａｇｅ）により生じ（例えば、Ｇｏｔｔｓ
ｃｈａｌｋ，Ａ，１９７２年、Ｉｎ Ｔｈｅ Ｇｌｙｃ
ｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｐａｒｔ Ａ，１４１〜１５７
頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｔ．Ｍ，
１９６５年、Ａｄｖ．Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ．，１４，１６
７〜２８３頁参照）、次いでアミン或いはアマドリ産物
との反応によりＦａｒｍａｒほか（既述）により記載さ
れているようなアルキルフォルミル−グリコシルピロー
ルなどのカルボニル含有高度グリコシル化産物を生成す
る。 【００３４】幾人かの研究者が高度グリコシル化産物の
生成メカニズムを研究した。Ｅｂｌｅほかの試験管内研
究である“Ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｇｌｕｃｏｓｙ
ｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄ
ｅｎｔ Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５８，９４０
６〜９４１２頁はグルコースが存在しない条件下で、グ
リコシル化蛋白質を非グリコシル化蛋白質と交叉結合さ
せることを述べている。Ｅｂｌｅほかは、メイラード反
応のメカニズムを解明することを意図し、そのためモデ
ル系としてＲＮＡアーゼの、調整された初期グリコシル
化試験を行い、これは様々の条件下で実施された。ある
局面では、グリコシル化蛋白質が分離され、グルコース
のない環境下に置かれたため、交叉結合の程度を観察す
ることができた。 【００３５】Ｅｂｌｅほかは、それにより、交叉結合が
グリコシル化蛋白質にだけ生ずるのではなく、非グリコ
シル化蛋白質でも同様に生ずることを観察した。彼等に
観察された所見の一つは、グリコシル化蛋白質と蛋白質
材料との反応が、アミノ酸リシンの蛋白質鎖の位置で生
じるように見えたことである。彼等により行われた確認
試験の結果は、グリコシル化蛋白質の結合のためには、
遊離リジンはＲＮＡアーゼ上のリジンに匹敵することを
示していた。これらのデータから、リジンは高度グリコ
シル化の抑制剤の役割をするかもしれないことが推測さ
れる。しかしこのような推測及びその基礎になった観察
は、彼等により準備され検査されたモデル系が比較的限
定された前後関係にあった、ということを考慮に入れな
ければならない。明らかにＥｂｌｅほかは、試験管内及
び生体内の双方で蛋白質の高度グリコシル化を抑制する
ことに関する、本発明の基礎となる知見を認識しておら
ず、示唆も与えているわけではなかった。 【００３６】Ｅｂｌｅほかの実験は、グルコースが常に
存在する高度グリコシル化最終産物の生体内生成の反応
性へき開産物メカニズムについて、示唆していない。実
際には、他の研究者は、生体内で高度グリコシル化最終
産物の生成を説明するこのメカニズムを支持している：
例えばハヤセほか、１９８９年（既述）；Ｓｅｌｌ及び
Ｍｏｎｎｉｅｒ、１９８９年（既述）；Ｏｉｍｏｍｉほ
か、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５３（６），
１７２７〜１７２８頁、１９８９年；及びＤｉａｂｅｔ
ｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ，６，３１１〜３１３頁、１９８９
年。かくしてＥｂｌｅほかのモデルにおいてリジンを抑
制剤として使用することは、生体内にグルコースが存在
する条件下で高度グリコシル化最終産物の生成を抑制
し、糖尿病や老化による余病の改善をもたらす本発明化
合物の有用性に何等影響をもたらすものではない。 【００３７】本発明で有用な化合物は、本明細書で定義
されるような初期グリコシル化産物の活性カルボニル中
間体に反応することのできる薬剤を含む。適当な薬剤
は、本明細書において式（Ｉ）として記載されている化
合物である。 【００３８】本発明は、更に、標的蛋白質を本発明組成
物と接触させることからなる、高度グリコシル化最終産
物の生成を抑制する方法に関する。標的蛋白質が植物性
であれ動物性であれ、食品中に含まれている場合、これ
ら食品には、本発明薬剤を含有する組成物が種々の慣用
の手段で適用される。 【００３９】食品工業界で、亜硫酸塩はメイラード反応
を抑制することが発見され、加工され保蔵される食品に
一般的に使用されている。しかしながら最近、食品中の
亜硫酸塩はひどい、場合によっては命にかかわる喘息反
応をひきおこすことがわかり、そのため、生野菜や果物
に亜硫酸塩処理を施すことは禁止されるようになった。
アレルギー反応のメカニズムは知られていない。従って
本発明組成物及び薬剤は、このような食品処理のための
亜硫酸塩の、毒性のない代替品となりうる。 【００４０】本発明の背景についての説明から明らかで
あるように、本発明方法及び組成物は、動物及び植物双
方の標的蛋白質の老化を抑制し、同時にその結果として
経済的、医学的な利益をもたらす。食品の場合、本発明
組成物を適用することにより、食品劣化を遅延させ、そ
れにより棚寿命を延長させ、消費者により扱いやすいも
のとしうる。人間にアレルギーや喘息を起させることが
知られている二酸化イオウなどの現在使用されている保
存剤を、この毒性のない、生物学的に融和性のある化合
物で代替することができる点でも、本発明は極めて有用
なものである。 【００４１】本発明を治療学的にみると、既に述べたよ
うにキーとなる蛋白質の高度グリコシル化及び交叉結合
により老化するプロセスを抑制する。従って身体蛋白
質、特に身体構成蛋白質、例えばコラーゲン、エラスチ
ン、レンズ蛋白質、神経蛋白質、腎臓糸状体基質膜その
他脈管外体物質は、本発明の実施により、その寿命及び
機能の点で利益を受けることになる。本発明はかくし
て、網膜症、白内障、糖尿性血管病、糸球体硬化症、末
梢性脈管病、閉塞性動脈硬化症、末梢神経病、卒中、高
血圧症、動脈硬化症、骨関節症、末梢血管硬化、皮膚の
弾性減退及びしわ形成、関節硬化、糸球体腎炎などの、
標的蛋白質が交叉結合により他の蛋白質を捕捉すること
による各種病状の出現を減少させる。上述した病状のす
べては、糖尿病患者に発現しうる。本発明による治療方
法は、上述の病状を示す患者或いは高令者の治療に関係
する。 【００４２】高度グリコシル化産物生成による蛋白質の
交叉結合により、血管壁におけるコラーゲンなどの構造
蛋白質の溶融性が減じ（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほか、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２３２，１６２９〜１６３２頁、１９８６
年）、またコラーゲンに対するリポプロテインなどの血
清蛋白質を捕集する。このことは内皮の透過性を増大さ
せ、従って内皮質における溢出プラズマ蛋白質の共有捕
集などの事態を結果する。これらの理由のため、慢性的
な過血糖症により起される糖尿血管の進行的閉塞は、グ
ルコースに由来する交叉結合の過度の生成の結果である
と考えられている。このような糖尿病性大血管変化及び
小血管閉塞は、本発明組成物及び方法を用いて高度グリ
コシル化産物生成を化学的に抑制することにより、効果
的に防止できるのである。 【００４３】研究の結果、標的器官における慢性糖尿病
障害の進行は、基本的に過血糖症と結びついており、従
ってきびしい代謝コントロールによって末梢器官障害を
遅延できるか或いは防止できることがわかった。Ｎｉｃ
ｈｏｌｌｓほか、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６０，Ｎ
ｏ．４，４８６頁、１９８９年、参照；これは、ネズミ
の糖尿腎臓症におけるアミノグアニジンの効果について
論じている。これらの研究は、アミノグアニジンが糖尿
ラットの大動脈壁の蛋白質交叉結合を減ずることを確認
し、糖尿病にかかっているこの補足的な標的器官につい
ての、先の研究を確証している（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほ
か、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２，１６２９〜１６３２頁、
１９８６年）。また別の研究では、アミノグアニジンに
より、腎臓のイムノグアニジン捕捉が減少することを報
告している（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほか、Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ，３５，Ｓｕｐｐｌ．１，４２Ａ，１９８６年）。 【００４４】アミノグアニジン投与が糖尿病性腎臓病の
進行がアミノグアニジン投与により干渉されることにつ
いて、別の証拠が、ストレプトゾトシン−糖尿ラットモ
デルを用いた糖尿病性腎臓病の証明である形態学的変化
に関して、報告されている（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほか、１
９８８年、既述）。これらの研究者達は、糖尿病性腎臓
病の主たる形態学的異常である糸状体基質膜の厚さが増
大する状態が、アミノグアニジンにより抑止されたこと
を報告している。 【００４５】これらを考えあわせると、これらデータ
は、本発明の教示により高度グリコシル化最終産物（Ａ
ＧＥ）の生成を抑制することにより、糖尿病に由来する
形態学的病変の初期でも後期であっても、またＡＧＥの
生成による老化についても抑制できることが強く示唆さ
れている、といえる。 【００４６】糖尿病による赤血球細胞の変形（これは細
胞膜を更に硬化させる）は、交叉結合が生じることの別
の証拠であり、アミノグアニジンはこれを生体内で抑止
することが解った。そのような研究では、赤血球細胞
（ＲＢＣ）の変形（ｄｆ）に及ぼす試験化合物の効果を
調べるため、長期間糖尿病にかかっているニュージーラ
ンド産白色ラビットを使用した。試験化合物は、糖尿ラ
ビットに対して１００ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与した
（Ｂｒｏｗｎほか、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆ Ａ
ｂｓｔｒａｃｔ ｆｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｍｉｎｏｒｉｔｙ Ｐｈｙｓ
ｉｃｉａｎｓ， Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９８９）。 【００４７】糖尿ラットにおけるコラーゲンの交叉結合
の増加は、アミノグアニジンにより抑止されることがわ
かった。ＯｘｌｕｎｄとＡｎｄｒｅａｓｓｅｎは、「糖
尿ラットにおけるコラーゲンの生化学的、生物理学的安
定性の増大は、アミノグアニジン治療により抑止され
る」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，
２５回年次総会、５２５Ａページ、Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｎｏ．３７１，１９８９年、において、腱細胞の熱安定
性はウレア浴における破砕時間で測定され、また機械的
強度も測定されることの効果を述べている。Ｓｏｕｌｉ
ｓほかの「アミノグアニジンは糖尿病ラットの組織の蛍
光を減じるがアルブミン尿素は減じない」、ＮＩＨ Ｃ
ｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍａｉｌｌａｒｄ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｇｉｎｇ，Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄ
ａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，１９８８年９月，２２〜２３，
３０頁、は動脈のコラーゲンについて蛍光及び溶解性を
測定した結果、同様の効果を認めている。 【００４８】ＧｉａｍｂｉｏｎｅとＢｒｏｗｎｌｅｅの
「アミノグアニジン治療は、長期ストレプトゾトシン糖
尿ラットの腎臓におけるラミニンＢ１のｍＲＮＡの増大
した安定状態レベルを正常化する」、Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ，３８，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２，８３Ａ頁、アメ
リカ糖尿病学会第４９回年次総会、１９８９年、は、糖
尿病ラットに対するアミノグアニジン治療が、腎臓にお
けるラミニンＢ１のｍＲＮＡの、糖尿病に由来する増加
を抑止する、ことを示している。このことは、アミノグ
アニジンが基質の過大な生長を抑止し、それにより糸状
体膜の肥厚化、腎臓その他の器官における血管系の形態
的、機能的劣化を防止する、ことを示している。 【００４９】糖尿病の別の結果は、通常慢性糖尿病と結
びついた骨形成減退の原因となる、過血糖症に由来する
基質骨分化である。動物モデルでは、糖尿病は、基質骨
分化を７０％減少させた（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．，２３
８，１９８０年）。 【００５０】本発明組成物が生体内に、或いは治療目的
で使用される場合、使用される化合物もしくは薬剤は生
物学的適応性を有することに注意されるべきである。製
薬組成物は、本発明薬剤もしくは化合物の治療学的有効
量と共に、目的に合致するような既知物質から選ばれた
薬学的に受け入れられる担体を、必要に応じ加えて調製
される。このような組成物は、投与方法に従い様々な形
態で調製される。また、式（Ｉ）の、様々な薬学的に受
け入れられる付加塩を使用してもよい。 【００５１】投与が静脈注射、筋肉注射或いは腹腔内注
射により行われる場合、液体状のものが使用されるであ
ろう。経口投与のため、適当な場合固型体、例えば錠
剤、カプセルなど、また溶液、懸濁液などの液体状であ
ってもよい。皮膚や眼などの局部的な適用のためには、
適当な使薬（ビヒクル）、例えば水、エタノール、プロ
ピレングリコールなどと共に、皮膚や眼に透入させるた
めの担体を加え、溶液、ローション、あるいは軟こうな
どの形に調製する。例えばある局部用調剤は、式（Ｉ）
の化合物を約１０％まで含有する。他の身体組織のため
には、別の適当な投与体が考えられてもよい。 【００５２】本発明方法が治療用に実施される場合、治
療動物には、一種又は数種の薬剤が投与される。投与は
慣用の方法、例えば経口的、局部的、非経口的、例えば
皮内注射、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、など、或
いは他の手段で行う。薬剤投与は長期間にわたり、例え
ば約２５ｍｇ／ｋｇのレベルで行ってもよい。 【００５３】先に述べたように、本発明は、口腔内の非
酵素的褐色化による歯の変色抑止方法にもかかわり、こ
の方法は、そのような治療が必要な対象に対し、式
（Ｉ）の薬剤を含む組成物を高度グリコシル化最終産物
生成を抑制するために十分な量投与することを含む。 【００５４】口腔内で生ずる非酵素的褐色化反応により
歯の変色が生じる。現在使用されている抗歯垢（しこ
う）剤は、この非酵素的褐色化反応を促進し、歯の変色
汚れを加速する。最近、著しい抗歯垢効果を有するカチ
オン系殺菌剤が、口腔内の殺菌のための口ゆすぎ用とし
て調製されている。これらの殺菌用薬剤として、アレキ
シジン、塩化セチルピリジニウム、グルコン酸クロロヘ
キシジン、ヘキセティジン、塩化ベンズアルコニウムな
どがあげられる。 【００５５】クロロヘキシジンその他の抗歯こう剤によ
る歯の変色汚れは、メイラード反応によるものであるこ
とが明らかである。Ｎｏｒｄｂｏは、Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒ
ｅｓ．，５８，１４２９頁、１９７９年、において、ク
ロルヘキシジンや塩化ベンズアルコニウムが生体内褐色
化反応の触媒作用をすることを報告している。糖誘導体
及びアミノ基源を含む混合物に添加されたクロロヘキシ
ジンは、色素形成作用を増大し、メイラード反応の原因
となる。またクロロヘキシジンの使用は歯に生ずる薄膜
を増大する結果をもたらす。Ｎｏｒｄｂｏは、クロロヘ
キシジンが歯の変色汚れを次の二つの態様で招来するこ
とを報告している。その一つは、多数のアミノ基を含む
薄膜の生成を増大させることであり、もう一つは、変色
産物を生成するメイラード反応の触媒となることであ
る。 【００５６】本発明方法によれば、式（Ｉ）の化合物
が、口腔中に使用するのに適した組成物と調製される。
特に適当な処方は、活性薬剤を混入した口腔ゆすぎ剤及
び歯磨きペーストである。 【００５７】本発明の実施にあたっては、口腔ゆすぎ剤
や歯磨きペーストを調製するためによく知られた量及び
組成の、非毒性の、薬学的に受け入れられる担体を用い
て、慣用の方法で調合する。 【００５８】式（Ｉ）の薬剤は、高度グリコシル化最終
産物の生成を抑制するために有効な量を、組成物の形で
調製する。この量は勿論使用される薬剤により、また投
与形態により異なるが、典型的には投与体の０．０１乃
至１．０重量％である。 【００５９】また、上述方法における薬剤は、経口的或
いは非経口的投与により唾液腺で濃縮される。このよう
な投与のため、薬剤を慣用の経口的或いは非経口的投与
形態にする。特に好ましい投与形態は、薬剤をビタミン
錠剤或いは弗化物錠剤中に混入し、患者、特に幼児患者
の同意が最大限に得られるようにすることである。 【００６０】式（Ｉ）に含まれる化合物は、当業者には
よく知られた化学合成法により調製することが好まし
い。式（Ｉ）に含まれる化合物のあるものは、化学物質
供給企業から容易に入手することができるか、或いは特
に処方することにより容易に調製できる。例えば以下の
化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ（米国ウィスコンシン州、ミルウォーキー）か
ら入手しうる：プロパンジアミド（マロンアミド）；
３−アミノ−３−イミノプロパンアミド モノヒドロク
ロリド（マロンアマミジンＨＣＬ）； シアノ酢酸ヒド
ラジド（シアノアセトヒドラジド、シアセトアミド）；
メチルスルホニルアセトニトリル； ２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−４，６−ディオン（イソプロ
ピリデン マロネート）； ５，５−ジメチル−１，３
−シクロヘキサンディオン（ジメドン）； シアノアセ
トアミド；シアノアセチルウレア； アセトアセチルグ
リシン； マロン酸ジヒドラジド； ２，４−ペンタン
ジオン； ３−オキソブタンアミド；マロン酸； 及び
マロン酸モノメチルカリウム（マロン酸モノメチルエス
テルのカリウム塩）。 【００６１】式（Ｉ）に含まれ、化学或いは特許文献に
記載される他の化合物として、以下に示すような化合物
があげられる：シアノ酢酸； メタンスルホニルアセト
ン； メタンスルホニルアセトアミド； ジエチルマロ
ネート； ジメチルマロネート； エチルメタンスルホ
ニルアセテート； マロノニトリル； メチル４，４−
ジメチル−３−オキソペンタノエート； ４，４−ジメ
チル−３−オキソペンタノニトリル； Ｎ−メチルアセ
トアセトアミド； マロン酸モノエチル水素； １，３
−シクロヘキサンディオン；１，３−シクロペンタンデ
ィオン； テトラヒドロフラン−２，４−ディオン（テ
トロン酸）； ２，４−ピロリジンディオン（テトラミ
ン酸）； １−メチル−２，４−ピロリジンディオン
（Ｌｅｅほか、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０
０，４２２５〜４２３６頁、１９７８年）； 及び５−
ｓｅｃ−ブチル−２，４−ピロリジンディオン（Ｓｔｉ
ｃｋｉｎｇｓほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，７８，４１
２〜４１８頁、１９６１年）。 【００６２】 【実施例】本発明は、以下の例を参照することにより、
より深く理解されよう。 【００６３】＜例１＞以下の方法は、交叉結合の尺度で
あるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）蛍光の、グルコース
の媒介による成長を抑制するため使用された、本発明化
合物の能力評価を行うよう実施したものである。化合物
を無菌条件下で、１．５Ｍのりん酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ７．４）中に４００ｍＭのグルコースと１００ｍ
ｇ／ｍｌのＢＳＡを溶かした濃度で保温した。 【００６４】蛍光測定のため、保温混合物の標本を一週
間保温後とりだした。夫々の試験化合物に関し、緩衝液
中の比較例保温物を化合物のみ（Ｃ）、化合物プラスグ
ルコース（Ｇ＋Ｃ）、化合物プラスＢＳＡ（Ｂ＋Ｃ）と
した。グルコースとＢＳＡ（Ｂ＋Ｇ）の保温物の補足的
な組を基準比較例として準備し、これに対して化合物の
抑制効果を測定した。保温物はそれぞれ３通り作った。 【００６５】夫々標本について希釈液で１００倍に希釈
した後、蛍光（励起、３７０ｍｍ；放射、４４０ｍｍ）
を測定した。 【００６６】夫々の試験化合物の褐色化抑制％は以下の
ように計算された。夫々のＦは、保温前の蛍光値を減じ
た１週間保温後の蛍光値を示す。 【数１】 式中ＢはＢＳＡ、Ｇはグルコース、Ｃは試験化合物であ
る。 【００６７】種々の試験化合物（１ｍＭ）の褐色化抑制
％は以下の通りである。 ０％ 抑制剤なし； ５６．９％ プロパンジアミド（マロンアミド）； ５１．９％ ３−アミノ−３−イミノプロパンアミ
ドモノヒドロクロリド（マロンアマミジンＨＣＬ）； ５１．９％ シアノ酢酸ヒドラジド（シアノアセト
ヒドラジド、シアセトアミド）； ３５．８％ メチルスルホニルアセトニトリル； ２４．１％ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−４，６−ジオン（イソプロピリデン マロネート；
メルドラム酸）； ４７．１％ ５，５−ジメチル−１，３−シクロヘ
キサンジオン（ジメジオン）； ３５．１％ アセトアセチルグリシン； ６９．９％ マロン酸ジヒドラジド； ５１．６％ ２，４−ペンタンディオン； ３３．２％ ３−オキソブタンアミド； ４０．６％ マロン酸； ３５．８％ マロン酸モノメチルカリウム（マロン
酸モノメチルエステルのカリウム塩）。 【００６８】上記実験は、蛋白質の高度グリコシル化及
び蛋白質と他の巨大分子との交叉結合の形成と結びつい
た病変を減じるため、これら薬剤を用いた治療が効果を
もつであろうことを示唆している。この薬剤治療は、糖
尿病や老化に伴って生じ、網膜異常、脈管病、腱、靭帯
その他関節部分の異常などの余病を生ずる蛋白質の捕捉
や交叉結合の増大、を抑止するために採用されてよい。
この治療法はまた、糖尿病や老化と共に生じるアテロー
ム性動脈硬化症や結合組織異常を遅らせることができよ
う。局部的、経口的、非経口的投与形態が考えられる。 【００６９】＜例２＞ 錠 剤 ｍｇ／錠剤あたり 式（Ｉ）の化合物 ５０ デンプン ５０ マンニトール ７５ ステアリン酸マグネシウム ２ ステアリン酸 ２ 【００７０】この化合物、デンプン及びラクトーズを混
合し、デンプンペースで湿性粒状化した。湿性粒状物を
トレイ上に置いて４５℃の温度で一晩乾燥した。乾燥粒
を粉砕器で粉砕して、ほぼ２０メッシュの粒径とした。
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、残りをデン
プンとして、これらを前記乾燥粒に添加し、適当な錠剤
形成プレスで圧縮する前に混合した。次いで４ｋｇの硬
さを有する１１／３２”パンチを用いて２３２ｍｇの重
さの錠剤に圧縮した。これら錠剤は、ＵＳＰＸＶＩに記
載された方法により半時間で分解する。 【００７１】＜例３＞ ローション ｍｇ／ｇ 式（Ｉ）の化合物 １．０ エチルアルコール ４００．０ ポリエチレングリコール４００ ３００．０ ヒドロキシプロピルセルローズ ５．０ プロピレングリコール 全体を１．０ｇとする。 【００７２】＜例４＞ 口ゆすぎ剤 式（Ｉ）の化合物 １．４ ％ グルコン酸クロルヘキシジン ０．１２ ％ エタノール １１．６ ％ ナトリウムサッカリン ０．１５ ％ ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．１ ０．００１％ ペパーミント油 ０．５ ％ グリセリン １０．０ ％ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．３ ％ 水を加えて１００％とする。 【００７３】＜例５＞ 歯みがきペースト 式（Ｉ）の化合物 ５．５％ ソルビトールの７０％水溶液 ２５ ％ ナトリウムサッカリン ０．１５％ ナトリウムラウリルスルフェート １．７５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４，水の６％分散液 １５ ％ スペアミント油 １．０％ 水酸化ナトリウムの５０％水溶液 ０．７６％ 二塩基カルシウムフォスフェート ジヒドレート ４５ ％ 水を加えて１００％とする。 【００７４】＜例６＞歯の表面で生じるような、表面上
の蛋白質変色を防止する非酵素的褐色化抑止剤の能力を
更にしらべるため、以下の表面褐色化実験を行った。薄
膜に被覆された歯の表面の代替物として、露光されずに
現像された写真紙を用いて、紙の上に蛋白質固定表面
（ゼラチン質、即ちコラーゲン）を形成した。５ミリメ
ートル円をパンチし、３ｍＭのナトリウムアジドを含む
ｐＨ７．４，０．５Ｍのりん酸塩緩衝液中に、１００ｍ
Ｍのグルコース−６−フォスフェートを溶かした溶液を
用意し、パンチして得られたディスクをこの溶液中に１
週間浸漬した。グルコース−６−フォスフェートは、グ
ルコースよりも早く非酵素的褐色化を生じさせる糖であ
る。グルコース−６−フォスフェートのほかに、クロル
ヘキシジン及び／もしくは式（Ｉ）の化合物を加えた場
合の例も得た。保温後、このゼラチン／紙ディスクを水
ですすぎ、褐色を観察し、写真にとった。 【００７５】グルコース−６−フォスフェートのみで保
温したディスクは、緩衝液のみに浸漬したディスクに較
べ僅かに褐色が見られた。クロルヘキシジン（商標名Ｐ
ｅｒｉｄｅｘ、最終濃度：０．０４％クロルヘキシジ
ン）を含有させた場合、著しい褐色化を示した。式
（Ｉ）の化合物をクロルヘキシジンに加えた場合には、
クロルヘキシジンを加えることなく式（Ｉ）の化合物を
添加した場合と同様に、ゼラチン質の褐色化を完全に抑
止した。 【００７６】ゼラチン質表面にグルコース−６−りん酸
塩の作用のみにより形成された僅かの褐色を、式（Ｉ）
の化合物により防止できることは、歯表面の非酵素的褐
色化を防ぐための本発明の有用性を立証するものであ
る。クロルヘキシジンの存在による著しい褐色化を式
（Ｉ）の化合物により防止できることは、クロルヘキシ
ジンと共に生ずる抗歯垢剤により促進される非酸素的褐
色化を、本発明抑制剤が有効に防止できることを示す。 【００７７】本発明は、その範囲を逸脱することなく他
の形態でも実現しうる。本明細書は従って本発明を限定
するものではなく、説明するためのものにすぎない、と
理解されるべきであり、また均等の範囲にある本発明の
具体例の変更は本発明に含まれる、と理解されるべきで
ある。
びその他還元糖と反応することによる蛋白質劣化に関
し、更に詳しくは、非酵素的グリコシル化蛋白質の反応
及びそれによりしばしば生ずる高度グリコシル化最終産
物及び交叉結合の抑制に関する。 【０００２】 【発明の背景及び従来の技術】グルコースと蛋白質との
反応は以前から知られている。最初の報告は、メイラー
ドによる、１９１２年に食品の煮焼中に褐色色素があら
われることの報告である。メイラードは、グルコース或
いはその他の還元糖がアミノ酸と反応して付加物を生成
し、これが一連の脱水反応及び再構成反応を行い安定し
た褐色色素を生成することを観察した（メイラード、
Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１５４，６６−６８ペー
ジ、１９１２年）。より詳しい研究の結果、保蔵され熱
処理を加えられた食品は、グルコースとポリペプチド鎖
との反応により非酵素的に褐色化し、蛋白質はその結果
として、交叉結合しそれに対応して生物学的利用性が減
ずることがわかった。 【０００３】還元糖と食品蛋白質とのこの反応は、生体
内でも相似的に生じることが解った。かくしてアマドリ
産物（Ａｍａｄｏｒｉ ｐｒｏｄｕｃｔ）として知られ
るグルコースと蛋白質の遊離アミノ基とが非酵素的に反
応して生ずる安定した１−デオキシケトシル付加物が、
ヘモグロビンと共に生じる。この場合、グルコースとヘ
モグロビンのベータ鎖のアミノ末端基との反応による再
構成により、へモグロビンＡ１Ｃとして知られる付加物
が生成される。この反応はまた種々の身体蛋白質、例え
ばレンズ結晶体、コラーゲン、神経蛋白質とも生ずるこ
とが解った（Ｂｕｎｎほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，６７，１０３〜１０９
頁、１９７５年；Ｋｏｅｎｉｇほか、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２５２，２９９２〜２９９７頁、１９７７年；
Ｍｏｎｎｉｅｒほか、Ｍａｉｌｌａｒｄ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎ ｉｎ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，
編者Ｗａｌｌｅｒ，Ｇ．Ａ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２１５，４３１〜４４
８頁、１９８３年；及びＭｏｎｎｉｅｒ，Ｃｅｒａｍ
ｉ，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１１，４３１〜４
５２頁、１９８２年、参照）。 【０００４】更に、後段階におけるメイラード産物とス
ペクトル特性、蛍光特性が類似する褐色色素もまた、幾
つかの種類の長寿命蛋白質、例えば老人のレンズ蛋白質
やコラーゲン等の生体内に観察された。色素の加齢によ
る直線的な増加は、２０才から９０才の年令の人間の硬
膜コラーゲンで観察されている（Ｍｏｎｎｉｅｒほか、
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１１，４９１〜４９３頁、１９８１
年；Ｍｏｎｎｉｅｒほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ，７６０，９７〜１０３頁、１９８３
年；Ｍｏｎｎｉｅｒほか、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ，Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，８１，５８３〜５８７頁、１９８４
年）。 【０００５】興味深いことにコラーゲンの老化は、試験
管内で、グルコースにより引き起される交叉結合により
模倣することができる。またその他の蛋白質や、コラー
ゲンによる付加生成物の捕捉は、交叉結合反応によるこ
とが理論化され、腎臓基礎膜中にアルブミンや抗体が蓄
積する事態を説明しうる、と考えられている（Ｊ．Ｅｘ
ｐ．Ｍｅｄ．，１５８，１７３９〜１７４４頁、１９８
３年；Ｋｏｈｎほか、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３３，Ｎｏ．
１，５７〜５９頁、１９８４年）。 【０００６】本出願の親出願である米国特許出願第７９
８，０３２号において、高度グリコシル化最終産物の生
成を抑制するための、標的蛋白質とグリコースの間の最
初の反応により生ずる初期グリコシル化産物と反応させ
ることによる方法及び試薬、が開示されている。これに
よれば、抑制剤と初期グリコシル化産物との間の反応が
生じ、それにより交叉結合による後段階産物を生成する
ためのグリコシル化蛋白質と補足的な蛋白材料との、引
きつづく反応が阻害され、かくして抑制が行われること
が示される。ここで抑制剤として提示される薬剤の一つ
はアミノグアニジンであり、その試験結果はその有用性
が確められている。 【０００７】 【解決すべき問題点】アミノグアニジン及び類似化合物
について良好な結果が約束されているけれども、利用性
及び作用性を拡大すべく、また診断及び治療上の便宜を
向上させるべく、更に抑制剤を確定し開発する必要性が
感じられている。 【０００８】 【本発明の要約】本発明によれば、蛋白質の高度グリコ
シル化（蛋白質の老化）を抑制するための方法及び組成
物が開示される。特に本発明組成物は、高度グリコシル
化最終産物の生成による非酵素的交叉結合（蛋白質の老
化）を抑制するための薬剤を含む。この薬剤は、蛋白質
とグルコースの反応による新陳代謝副産物を含む、初期
グリコシル化産物と反応することのできる物質から選ば
れ、それ以後の反応を阻止する。生体内、或いは食品中
に存在し、リボース、ガラクトース及びフラクトースを
含む他の反応性糖類、による交叉結合もまた、本発明に
よる方法及び組成物により阻止することができる。 【０００９】この薬剤は下記構造式（Ｉ） Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３；Ｒ２はＲ
１と同じ、又は補足的に−ＳＯ２Ｒ，−ＣＮＨ−Ｎ
Ｈ２，或いは−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ； Ｒは低
級アルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−Ｎ
Ｈ２，−ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々
に−ＣＯ−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−Ｎ
ＨＲである場合、低級アルキル部分は、分子を結合して
環状構造を形成する１−５個の炭素原子のアルカンジイ
ル架橋であってよい）、で表わされる化合物；その製薬
学的に受入れられる酸付加塩；のうちから選ばれる化合
物と、その担体とからなる。 【００１０】本発明組成物に使用される上記化合物は、
初期グリコシル化産物と反応するようであり、それによ
り、蛋白質の交叉結合及びその結果として蛋白質の老化
を導く高度グリコシル化最終産物の生成を防止する。 【００１１】本発明はまた蛋白質の老化を抑制する方法
に関わり、この方法は、初期グリコシル化産物が存在す
る時点で、初期グリコシル化蛋白質を一定量の、一種又
は数種の本発明薬剤と接触させることからなる。本発明
方法が工業的に利用される場合、一種又は数種の本発明
薬剤が当該標的蛋白質に適用されるのであるが、この
際、蛋白質抽出物の場合にはその混合物中へ導入する
か、また蛋白質を含む食品の場合にはその中に適用或い
は導入するようにし、かくしていずれにせよ特定食品の
早期老化或いは劣化を防止するようにする。 【００１２】高度グリコシル化最終産物の生成を抑制す
るこの能力は、蛋白質劣化が重大な障害となるあらゆる
用途で、大きな価値がある。例えば食品工業の分野で、
食品劣化を遅延させることは、食品をより安定なものと
して消費者により利用しやすいものとするために、顕著
な経済的、社会的有用性をもたらす。食品劣化が減少す
るならば、食品の検査、除去、移動の費用や食品の扱い
やすさが変る場合と同様に、市場においてその価格を安
定させることができよう。同様に、蛋白質のこわれやす
さが問題になっている他の工業分野においても、本発明
薬剤を、蛋白質を含有する組成物中に混入させることに
より、その有用性を一層高めることができよう。今日使
用されている食品保存剤や変色防止剤、例えばアレルギ
ーや喘息などの生じさせる毒性を有することが知られて
いる二酸化イオウ、などは、本明細書中に記載されてい
るような化合物で代替されることになろう。 【００１３】本発明方法は、メイラード反応が特に鋭く
作用する身体内の蛋白質部分、なかでも、コラーゲン、
エラスチン、レンズ蛋白質、及び腎臓糸状体基質膜につ
いて特に良好な治療効果がある。これらの蛋白質は年令
と共に（従って蛋白質の老化なる用語を用いる）また糖
尿病の結果、劣化する。従って、高度グリコシル化最終
産物の生成を遅延させるか或いは実質的に抑制すること
は、糖尿病の治療になると共に、もちろん、動物の生活
の質を改善し、また寿命を延ばすことになる。 【００１４】本発明薬剤は人の外観及び衛生の分野でも
有用である。なぜなら例えばクロルヘキシジンなどの抗
歯垢剤であるカチオン系殺菌剤による歯の変色汚れを防
止するからである。 【００１５】かくして本発明の主たる目的は、高度グリ
コシル化最終産物の生成を抑制することにより、グルコ
ースその他の反応性糖類と蛋白質との反応の最終的な結
果として生ずる、蛋白質の高度の交叉結合を抑制する方
法を提供することである。 【００１６】本発明の別の目的は、上記方法であって、
本明細書では広く初期グリコシル化産物と記載されてい
る初期グリコシル化蛋白質或いはその副産物、との反応
による方法を提供することである。 【００１７】本発明の更に別の目的は、上記方法であっ
て、前記高度グリコシル化最終産物を生成する初期グリ
コシル化産物の再構成及び交叉結合を阻害する方法を提
供することである。 【００１８】本発明の更に別の目的は、上記方法におい
て、前記初期グリコシル化産物との反応に関与する能力
のある薬剤を提供することである。 【００１９】本発明の更に別の目的は、上記方法及び薬
剤を用いて、蛋白質老化によりもたらされる障害を治療
する方法を提供することである。 【００２０】本発明の更に別の目的は、上記方法及び薬
剤を用いて、歯の変色を抑制する方法を提供することで
ある。 【００２１】本発明の更に別の目的は、本発明薬剤を含
んだ治療用組成物を提供することである。 【００２２】本発明のその他の目的及び利益は、当業者
には、以下の説明を読むことにより明らかになろう。 【００２３】 【問題点を解決するための手段及び作用】本発明によれ
ば、動物及び植物の双方に存在する種々の標的蛋白質中
に高度グリコシル最終産物が生成することを抑制する、
と考えられる薬剤、前記薬剤を含む製薬組成物、及び関
係する方法、が開発された。特に、本発明によれば、下
記構造式（Ｉ）： Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３； Ｒ２は
Ｒ１と同じ、又は補足的に−ＳＯ２Ｒ，−ＣＮＨ−ＮＨ
２もしくは−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ；Ｒは低級ア
ルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＮＨ２，−
ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々に−ＣＯ
−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−ＮＨＲであ
る場合、低級アルキル部分は、分子を結合して環状構造
とするようにする１〜５個の炭素原子のアルカンジイル
架橋であってよい）、で表わされる化合物；その製薬学
的に受入れられる酸付加塩；のうちから選ばれる化合物
と、その担体、とからなる一種乃至数種の薬剤を含む組
成物、に関する。 【００２４】ここで言及される低級アルキル及び低級ア
ルコキン基は、１乃至６個の炭素原子を有するものであ
って、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピ
ル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、ペンチル、ペンチ
ルオキシ、ヘキシル、ヘキシルオキシ基、及びこれらの
有枝鎖異性体を含む。 【００２５】式（Ｉ）に含まれる化合物のうち、置換分
のある組合せが好ましい。例えば、Ｒ１がシアノ基（Ｃ
Ｎ）である場合、Ｒ２は好ましくは−ＳＯ２Ｒ，−ＣＯ
−ＮＨ２，−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２，又は−ＣＯ−ＮＨ−
ＣＯ−ＮＨ２基である。 【００２６】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３がアミノ
基である場合、Ｒ２は好ましくは−ＣＯ−ＮＨ２，又は
−ＣＮＨ−ＮＨ２基である。 【００２７】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３であってＲ３がヒドロ
キシ基である場合、Ｒ２は好ましくは、−ＣＮＨ−ＮＨ
２基である。 【００２８】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３基であって、Ｒ３がヒ
ドロキシ基である場合、Ｒ２は好ましくは、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ２又は−ＣＯ−ＯＲ基である。 【００２９】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３基であって、Ｒ３がＲ
である時、Ｒ２は好ましくは−ＣＯ−Ｒ基又は−ＣＯ−
ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基である。 【００３０】Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ３基でＲ３が−Ｒ，−Ｎ
ＨＲ又はＯＲ基である場合、極めて好ましい基は、Ｒ２
がＲ１と同じであり、Ｒのアルキル基が、分子の二つの
側の間にアルカンジイル架橋を構成するものであって、
即ち下記式の化合物。 【化３】 式において、Ｒは好ましくは１〜５個の炭素原子のアル
カンジイル基であって、下記が含まれる：（イソプロピ
リデン マロネート）５，５−ジメチル−１，３−シク
ロヘキサンディオン（ジメドン）； １，３−シクロヘ
キサンディオン； １，３−シクロペンタンディオン；
テトラヒドロフラン−２，４−ディオン（テトロン
酸）；２，４−ピロリジンディオン（テトラミン酸）；
１−メチル−２，４−ピロリジンディオン； ５−ｓ
ｅｃ−ブチル−２，４−ピロリジンディオン； シアノ
アセトアミド； Ｎ−メチルアセトアセトアミド； シ
アノアセチルウレア；アセトアセチルグリシン； マロ
ン酸ジヒドラジド； ２，４−ペンタンディオン（アセ
チルアセトン）３−オキソブタンアミド； メチル４−
４−ジメチル−３−オキソペンタノエート； マロン
酸；モノメチルマロン酸カリウム（マロン酸モノメチル
エステルカリウム塩）； 及びマロン酸モノエチル水
素。 【００３１】上記化合物は、標的蛋白質について高度グ
リコシル化最終産物の生成を抑制することができる。高
度グリコシル化最終産物を生成する蛋白質の交叉結合に
より、その他の蛋白質をとり込み、皮膚の弾性減少、し
わの形成、ある種の腎臓病、アテローム性動脈硬化症、
骨関節炎、等の生体内条件を招来する。同様に、植物に
おいては、非酵素的褐色化により劣化し、食品では腐る
か硬化し、従って食用に適さなくなる。それゆえに本発
明により採用される化合物が、このような後期メイラー
ド効果を抑制して、上述の劣化現象に干渉するのであ
る。 【００３２】本発明によれば、後期グリコシル化段階、
即ちＰｏｎｇｏｒほか（既述）やＦａｒｍａｒほか（既
述）により報告されたような蛍光発色団の生成、特に糖
尿病や老化による悪い状態をもたらすような発色団の生
成をブロックする薬剤を使用する。ここで理想的な薬剤
は、発色団の生成、蛋白質相互間の交叉結合、動脈硬化
症や腎臓病にみられるような他の蛋白質に蛋白質が捕捉
される状態などを防止する。 【００３３】本発明の化合物が反応すると考えられる初
期グリコシル化産物の化学的性質には色々あり、本明細
書において使用される“初期グリコシル化産物”なる用
語は、これらすべてを含む、と考えられるべきである。
例えば、高度グリコシル化最終産物の生成に関係し、本
発明化合物との反応によりブロックされるカルボニル部
分を有する初期グリコシル化産物が、ここで意図されて
いる。ある例では、初期グリコシル化産物は、縮合して
高度グリコシル化最終産物を生成するアマドリ産物の反
応性カルボニル部分、或いはその後縮合、脱水及び／も
しくは再構成された産物も含む、と考えられている。別
の例では、一種又は数種のカルボニル部分を含む反応性
カルボニル化合物（例えばグリコールアルデヒド、グリ
セルアルデヒド或いは３−デオキシグルコソン）はアマ
ドリ産物或いはその他の初期グリコシル化産物のへき開
（ｃｌｅａｖａｇｅ）により生じ（例えば、Ｇｏｔｔｓ
ｃｈａｌｋ，Ａ，１９７２年、Ｉｎ Ｔｈｅ Ｇｌｙｃ
ｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｐａｒｔ Ａ，１４１〜１５７
頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｔ．Ｍ，
１９６５年、Ａｄｖ．Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ．，１４，１６
７〜２８３頁参照）、次いでアミン或いはアマドリ産物
との反応によりＦａｒｍａｒほか（既述）により記載さ
れているようなアルキルフォルミル−グリコシルピロー
ルなどのカルボニル含有高度グリコシル化産物を生成す
る。 【００３４】幾人かの研究者が高度グリコシル化産物の
生成メカニズムを研究した。Ｅｂｌｅほかの試験管内研
究である“Ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｇｌｕｃｏｓｙ
ｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄ
ｅｎｔ Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５８，９４０
６〜９４１２頁はグルコースが存在しない条件下で、グ
リコシル化蛋白質を非グリコシル化蛋白質と交叉結合さ
せることを述べている。Ｅｂｌｅほかは、メイラード反
応のメカニズムを解明することを意図し、そのためモデ
ル系としてＲＮＡアーゼの、調整された初期グリコシル
化試験を行い、これは様々の条件下で実施された。ある
局面では、グリコシル化蛋白質が分離され、グルコース
のない環境下に置かれたため、交叉結合の程度を観察す
ることができた。 【００３５】Ｅｂｌｅほかは、それにより、交叉結合が
グリコシル化蛋白質にだけ生ずるのではなく、非グリコ
シル化蛋白質でも同様に生ずることを観察した。彼等に
観察された所見の一つは、グリコシル化蛋白質と蛋白質
材料との反応が、アミノ酸リシンの蛋白質鎖の位置で生
じるように見えたことである。彼等により行われた確認
試験の結果は、グリコシル化蛋白質の結合のためには、
遊離リジンはＲＮＡアーゼ上のリジンに匹敵することを
示していた。これらのデータから、リジンは高度グリコ
シル化の抑制剤の役割をするかもしれないことが推測さ
れる。しかしこのような推測及びその基礎になった観察
は、彼等により準備され検査されたモデル系が比較的限
定された前後関係にあった、ということを考慮に入れな
ければならない。明らかにＥｂｌｅほかは、試験管内及
び生体内の双方で蛋白質の高度グリコシル化を抑制する
ことに関する、本発明の基礎となる知見を認識しておら
ず、示唆も与えているわけではなかった。 【００３６】Ｅｂｌｅほかの実験は、グルコースが常に
存在する高度グリコシル化最終産物の生体内生成の反応
性へき開産物メカニズムについて、示唆していない。実
際には、他の研究者は、生体内で高度グリコシル化最終
産物の生成を説明するこのメカニズムを支持している：
例えばハヤセほか、１９８９年（既述）；Ｓｅｌｌ及び
Ｍｏｎｎｉｅｒ、１９８９年（既述）；Ｏｉｍｏｍｉほ
か、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５３（６），
１７２７〜１７２８頁、１９８９年；及びＤｉａｂｅｔ
ｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ，６，３１１〜３１３頁、１９８９
年。かくしてＥｂｌｅほかのモデルにおいてリジンを抑
制剤として使用することは、生体内にグルコースが存在
する条件下で高度グリコシル化最終産物の生成を抑制
し、糖尿病や老化による余病の改善をもたらす本発明化
合物の有用性に何等影響をもたらすものではない。 【００３７】本発明で有用な化合物は、本明細書で定義
されるような初期グリコシル化産物の活性カルボニル中
間体に反応することのできる薬剤を含む。適当な薬剤
は、本明細書において式（Ｉ）として記載されている化
合物である。 【００３８】本発明は、更に、標的蛋白質を本発明組成
物と接触させることからなる、高度グリコシル化最終産
物の生成を抑制する方法に関する。標的蛋白質が植物性
であれ動物性であれ、食品中に含まれている場合、これ
ら食品には、本発明薬剤を含有する組成物が種々の慣用
の手段で適用される。 【００３９】食品工業界で、亜硫酸塩はメイラード反応
を抑制することが発見され、加工され保蔵される食品に
一般的に使用されている。しかしながら最近、食品中の
亜硫酸塩はひどい、場合によっては命にかかわる喘息反
応をひきおこすことがわかり、そのため、生野菜や果物
に亜硫酸塩処理を施すことは禁止されるようになった。
アレルギー反応のメカニズムは知られていない。従って
本発明組成物及び薬剤は、このような食品処理のための
亜硫酸塩の、毒性のない代替品となりうる。 【００４０】本発明の背景についての説明から明らかで
あるように、本発明方法及び組成物は、動物及び植物双
方の標的蛋白質の老化を抑制し、同時にその結果として
経済的、医学的な利益をもたらす。食品の場合、本発明
組成物を適用することにより、食品劣化を遅延させ、そ
れにより棚寿命を延長させ、消費者により扱いやすいも
のとしうる。人間にアレルギーや喘息を起させることが
知られている二酸化イオウなどの現在使用されている保
存剤を、この毒性のない、生物学的に融和性のある化合
物で代替することができる点でも、本発明は極めて有用
なものである。 【００４１】本発明を治療学的にみると、既に述べたよ
うにキーとなる蛋白質の高度グリコシル化及び交叉結合
により老化するプロセスを抑制する。従って身体蛋白
質、特に身体構成蛋白質、例えばコラーゲン、エラスチ
ン、レンズ蛋白質、神経蛋白質、腎臓糸状体基質膜その
他脈管外体物質は、本発明の実施により、その寿命及び
機能の点で利益を受けることになる。本発明はかくし
て、網膜症、白内障、糖尿性血管病、糸球体硬化症、末
梢性脈管病、閉塞性動脈硬化症、末梢神経病、卒中、高
血圧症、動脈硬化症、骨関節症、末梢血管硬化、皮膚の
弾性減退及びしわ形成、関節硬化、糸球体腎炎などの、
標的蛋白質が交叉結合により他の蛋白質を捕捉すること
による各種病状の出現を減少させる。上述した病状のす
べては、糖尿病患者に発現しうる。本発明による治療方
法は、上述の病状を示す患者或いは高令者の治療に関係
する。 【００４２】高度グリコシル化産物生成による蛋白質の
交叉結合により、血管壁におけるコラーゲンなどの構造
蛋白質の溶融性が減じ（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほか、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２３２，１６２９〜１６３２頁、１９８６
年）、またコラーゲンに対するリポプロテインなどの血
清蛋白質を捕集する。このことは内皮の透過性を増大さ
せ、従って内皮質における溢出プラズマ蛋白質の共有捕
集などの事態を結果する。これらの理由のため、慢性的
な過血糖症により起される糖尿血管の進行的閉塞は、グ
ルコースに由来する交叉結合の過度の生成の結果である
と考えられている。このような糖尿病性大血管変化及び
小血管閉塞は、本発明組成物及び方法を用いて高度グリ
コシル化産物生成を化学的に抑制することにより、効果
的に防止できるのである。 【００４３】研究の結果、標的器官における慢性糖尿病
障害の進行は、基本的に過血糖症と結びついており、従
ってきびしい代謝コントロールによって末梢器官障害を
遅延できるか或いは防止できることがわかった。Ｎｉｃ
ｈｏｌｌｓほか、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６０，Ｎ
ｏ．４，４８６頁、１９８９年、参照；これは、ネズミ
の糖尿腎臓症におけるアミノグアニジンの効果について
論じている。これらの研究は、アミノグアニジンが糖尿
ラットの大動脈壁の蛋白質交叉結合を減ずることを確認
し、糖尿病にかかっているこの補足的な標的器官につい
ての、先の研究を確証している（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほ
か、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２，１６２９〜１６３２頁、
１９８６年）。また別の研究では、アミノグアニジンに
より、腎臓のイムノグアニジン捕捉が減少することを報
告している（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほか、Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ，３５，Ｓｕｐｐｌ．１，４２Ａ，１９８６年）。 【００４４】アミノグアニジン投与が糖尿病性腎臓病の
進行がアミノグアニジン投与により干渉されることにつ
いて、別の証拠が、ストレプトゾトシン−糖尿ラットモ
デルを用いた糖尿病性腎臓病の証明である形態学的変化
に関して、報告されている（Ｂｒｏｗｎｌｅｅほか、１
９８８年、既述）。これらの研究者達は、糖尿病性腎臓
病の主たる形態学的異常である糸状体基質膜の厚さが増
大する状態が、アミノグアニジンにより抑止されたこと
を報告している。 【００４５】これらを考えあわせると、これらデータ
は、本発明の教示により高度グリコシル化最終産物（Ａ
ＧＥ）の生成を抑制することにより、糖尿病に由来する
形態学的病変の初期でも後期であっても、またＡＧＥの
生成による老化についても抑制できることが強く示唆さ
れている、といえる。 【００４６】糖尿病による赤血球細胞の変形（これは細
胞膜を更に硬化させる）は、交叉結合が生じることの別
の証拠であり、アミノグアニジンはこれを生体内で抑止
することが解った。そのような研究では、赤血球細胞
（ＲＢＣ）の変形（ｄｆ）に及ぼす試験化合物の効果を
調べるため、長期間糖尿病にかかっているニュージーラ
ンド産白色ラビットを使用した。試験化合物は、糖尿ラ
ビットに対して１００ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与した
（Ｂｒｏｗｎほか、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆ Ａ
ｂｓｔｒａｃｔ ｆｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｍｉｎｏｒｉｔｙ Ｐｈｙｓ
ｉｃｉａｎｓ， Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９８９）。 【００４７】糖尿ラットにおけるコラーゲンの交叉結合
の増加は、アミノグアニジンにより抑止されることがわ
かった。ＯｘｌｕｎｄとＡｎｄｒｅａｓｓｅｎは、「糖
尿ラットにおけるコラーゲンの生化学的、生物理学的安
定性の増大は、アミノグアニジン治療により抑止され
る」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，
２５回年次総会、５２５Ａページ、Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｎｏ．３７１，１９８９年、において、腱細胞の熱安定
性はウレア浴における破砕時間で測定され、また機械的
強度も測定されることの効果を述べている。Ｓｏｕｌｉ
ｓほかの「アミノグアニジンは糖尿病ラットの組織の蛍
光を減じるがアルブミン尿素は減じない」、ＮＩＨ Ｃ
ｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍａｉｌｌａｒｄ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｇｉｎｇ，Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄ
ａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，１９８８年９月，２２〜２３，
３０頁、は動脈のコラーゲンについて蛍光及び溶解性を
測定した結果、同様の効果を認めている。 【００４８】ＧｉａｍｂｉｏｎｅとＢｒｏｗｎｌｅｅの
「アミノグアニジン治療は、長期ストレプトゾトシン糖
尿ラットの腎臓におけるラミニンＢ１のｍＲＮＡの増大
した安定状態レベルを正常化する」、Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ，３８，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２，８３Ａ頁、アメ
リカ糖尿病学会第４９回年次総会、１９８９年、は、糖
尿病ラットに対するアミノグアニジン治療が、腎臓にお
けるラミニンＢ１のｍＲＮＡの、糖尿病に由来する増加
を抑止する、ことを示している。このことは、アミノグ
アニジンが基質の過大な生長を抑止し、それにより糸状
体膜の肥厚化、腎臓その他の器官における血管系の形態
的、機能的劣化を防止する、ことを示している。 【００４９】糖尿病の別の結果は、通常慢性糖尿病と結
びついた骨形成減退の原因となる、過血糖症に由来する
基質骨分化である。動物モデルでは、糖尿病は、基質骨
分化を７０％減少させた（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．，２３
８，１９８０年）。 【００５０】本発明組成物が生体内に、或いは治療目的
で使用される場合、使用される化合物もしくは薬剤は生
物学的適応性を有することに注意されるべきである。製
薬組成物は、本発明薬剤もしくは化合物の治療学的有効
量と共に、目的に合致するような既知物質から選ばれた
薬学的に受け入れられる担体を、必要に応じ加えて調製
される。このような組成物は、投与方法に従い様々な形
態で調製される。また、式（Ｉ）の、様々な薬学的に受
け入れられる付加塩を使用してもよい。 【００５１】投与が静脈注射、筋肉注射或いは腹腔内注
射により行われる場合、液体状のものが使用されるであ
ろう。経口投与のため、適当な場合固型体、例えば錠
剤、カプセルなど、また溶液、懸濁液などの液体状であ
ってもよい。皮膚や眼などの局部的な適用のためには、
適当な使薬（ビヒクル）、例えば水、エタノール、プロ
ピレングリコールなどと共に、皮膚や眼に透入させるた
めの担体を加え、溶液、ローション、あるいは軟こうな
どの形に調製する。例えばある局部用調剤は、式（Ｉ）
の化合物を約１０％まで含有する。他の身体組織のため
には、別の適当な投与体が考えられてもよい。 【００５２】本発明方法が治療用に実施される場合、治
療動物には、一種又は数種の薬剤が投与される。投与は
慣用の方法、例えば経口的、局部的、非経口的、例えば
皮内注射、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、など、或
いは他の手段で行う。薬剤投与は長期間にわたり、例え
ば約２５ｍｇ／ｋｇのレベルで行ってもよい。 【００５３】先に述べたように、本発明は、口腔内の非
酵素的褐色化による歯の変色抑止方法にもかかわり、こ
の方法は、そのような治療が必要な対象に対し、式
（Ｉ）の薬剤を含む組成物を高度グリコシル化最終産物
生成を抑制するために十分な量投与することを含む。 【００５４】口腔内で生ずる非酵素的褐色化反応により
歯の変色が生じる。現在使用されている抗歯垢（しこ
う）剤は、この非酵素的褐色化反応を促進し、歯の変色
汚れを加速する。最近、著しい抗歯垢効果を有するカチ
オン系殺菌剤が、口腔内の殺菌のための口ゆすぎ用とし
て調製されている。これらの殺菌用薬剤として、アレキ
シジン、塩化セチルピリジニウム、グルコン酸クロロヘ
キシジン、ヘキセティジン、塩化ベンズアルコニウムな
どがあげられる。 【００５５】クロロヘキシジンその他の抗歯こう剤によ
る歯の変色汚れは、メイラード反応によるものであるこ
とが明らかである。Ｎｏｒｄｂｏは、Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒ
ｅｓ．，５８，１４２９頁、１９７９年、において、ク
ロルヘキシジンや塩化ベンズアルコニウムが生体内褐色
化反応の触媒作用をすることを報告している。糖誘導体
及びアミノ基源を含む混合物に添加されたクロロヘキシ
ジンは、色素形成作用を増大し、メイラード反応の原因
となる。またクロロヘキシジンの使用は歯に生ずる薄膜
を増大する結果をもたらす。Ｎｏｒｄｂｏは、クロロヘ
キシジンが歯の変色汚れを次の二つの態様で招来するこ
とを報告している。その一つは、多数のアミノ基を含む
薄膜の生成を増大させることであり、もう一つは、変色
産物を生成するメイラード反応の触媒となることであ
る。 【００５６】本発明方法によれば、式（Ｉ）の化合物
が、口腔中に使用するのに適した組成物と調製される。
特に適当な処方は、活性薬剤を混入した口腔ゆすぎ剤及
び歯磨きペーストである。 【００５７】本発明の実施にあたっては、口腔ゆすぎ剤
や歯磨きペーストを調製するためによく知られた量及び
組成の、非毒性の、薬学的に受け入れられる担体を用い
て、慣用の方法で調合する。 【００５８】式（Ｉ）の薬剤は、高度グリコシル化最終
産物の生成を抑制するために有効な量を、組成物の形で
調製する。この量は勿論使用される薬剤により、また投
与形態により異なるが、典型的には投与体の０．０１乃
至１．０重量％である。 【００５９】また、上述方法における薬剤は、経口的或
いは非経口的投与により唾液腺で濃縮される。このよう
な投与のため、薬剤を慣用の経口的或いは非経口的投与
形態にする。特に好ましい投与形態は、薬剤をビタミン
錠剤或いは弗化物錠剤中に混入し、患者、特に幼児患者
の同意が最大限に得られるようにすることである。 【００６０】式（Ｉ）に含まれる化合物は、当業者には
よく知られた化学合成法により調製することが好まし
い。式（Ｉ）に含まれる化合物のあるものは、化学物質
供給企業から容易に入手することができるか、或いは特
に処方することにより容易に調製できる。例えば以下の
化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ（米国ウィスコンシン州、ミルウォーキー）か
ら入手しうる：プロパンジアミド（マロンアミド）；
３−アミノ−３−イミノプロパンアミド モノヒドロク
ロリド（マロンアマミジンＨＣＬ）； シアノ酢酸ヒド
ラジド（シアノアセトヒドラジド、シアセトアミド）；
メチルスルホニルアセトニトリル； ２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−４，６−ディオン（イソプロ
ピリデン マロネート）； ５，５−ジメチル−１，３
−シクロヘキサンディオン（ジメドン）； シアノアセ
トアミド；シアノアセチルウレア； アセトアセチルグ
リシン； マロン酸ジヒドラジド； ２，４−ペンタン
ジオン； ３−オキソブタンアミド；マロン酸； 及び
マロン酸モノメチルカリウム（マロン酸モノメチルエス
テルのカリウム塩）。 【００６１】式（Ｉ）に含まれ、化学或いは特許文献に
記載される他の化合物として、以下に示すような化合物
があげられる：シアノ酢酸； メタンスルホニルアセト
ン； メタンスルホニルアセトアミド； ジエチルマロ
ネート； ジメチルマロネート； エチルメタンスルホ
ニルアセテート； マロノニトリル； メチル４，４−
ジメチル−３−オキソペンタノエート； ４，４−ジメ
チル−３−オキソペンタノニトリル； Ｎ−メチルアセ
トアセトアミド； マロン酸モノエチル水素； １，３
−シクロヘキサンディオン；１，３−シクロペンタンデ
ィオン； テトラヒドロフラン−２，４−ディオン（テ
トロン酸）； ２，４−ピロリジンディオン（テトラミ
ン酸）； １−メチル−２，４−ピロリジンディオン
（Ｌｅｅほか、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０
０，４２２５〜４２３６頁、１９７８年）； 及び５−
ｓｅｃ−ブチル−２，４−ピロリジンディオン（Ｓｔｉ
ｃｋｉｎｇｓほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，７８，４１
２〜４１８頁、１９６１年）。 【００６２】 【実施例】本発明は、以下の例を参照することにより、
より深く理解されよう。 【００６３】＜例１＞以下の方法は、交叉結合の尺度で
あるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）蛍光の、グルコース
の媒介による成長を抑制するため使用された、本発明化
合物の能力評価を行うよう実施したものである。化合物
を無菌条件下で、１．５Ｍのりん酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ７．４）中に４００ｍＭのグルコースと１００ｍ
ｇ／ｍｌのＢＳＡを溶かした濃度で保温した。 【００６４】蛍光測定のため、保温混合物の標本を一週
間保温後とりだした。夫々の試験化合物に関し、緩衝液
中の比較例保温物を化合物のみ（Ｃ）、化合物プラスグ
ルコース（Ｇ＋Ｃ）、化合物プラスＢＳＡ（Ｂ＋Ｃ）と
した。グルコースとＢＳＡ（Ｂ＋Ｇ）の保温物の補足的
な組を基準比較例として準備し、これに対して化合物の
抑制効果を測定した。保温物はそれぞれ３通り作った。 【００６５】夫々標本について希釈液で１００倍に希釈
した後、蛍光（励起、３７０ｍｍ；放射、４４０ｍｍ）
を測定した。 【００６６】夫々の試験化合物の褐色化抑制％は以下の
ように計算された。夫々のＦは、保温前の蛍光値を減じ
た１週間保温後の蛍光値を示す。 【数１】 式中ＢはＢＳＡ、Ｇはグルコース、Ｃは試験化合物であ
る。 【００６７】種々の試験化合物（１ｍＭ）の褐色化抑制
％は以下の通りである。 ０％ 抑制剤なし； ５６．９％ プロパンジアミド（マロンアミド）； ５１．９％ ３−アミノ−３−イミノプロパンアミ
ドモノヒドロクロリド（マロンアマミジンＨＣＬ）； ５１．９％ シアノ酢酸ヒドラジド（シアノアセト
ヒドラジド、シアセトアミド）； ３５．８％ メチルスルホニルアセトニトリル； ２４．１％ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−４，６−ジオン（イソプロピリデン マロネート；
メルドラム酸）； ４７．１％ ５，５−ジメチル−１，３−シクロヘ
キサンジオン（ジメジオン）； ３５．１％ アセトアセチルグリシン； ６９．９％ マロン酸ジヒドラジド； ５１．６％ ２，４−ペンタンディオン； ３３．２％ ３−オキソブタンアミド； ４０．６％ マロン酸； ３５．８％ マロン酸モノメチルカリウム（マロン
酸モノメチルエステルのカリウム塩）。 【００６８】上記実験は、蛋白質の高度グリコシル化及
び蛋白質と他の巨大分子との交叉結合の形成と結びつい
た病変を減じるため、これら薬剤を用いた治療が効果を
もつであろうことを示唆している。この薬剤治療は、糖
尿病や老化に伴って生じ、網膜異常、脈管病、腱、靭帯
その他関節部分の異常などの余病を生ずる蛋白質の捕捉
や交叉結合の増大、を抑止するために採用されてよい。
この治療法はまた、糖尿病や老化と共に生じるアテロー
ム性動脈硬化症や結合組織異常を遅らせることができよ
う。局部的、経口的、非経口的投与形態が考えられる。 【００６９】＜例２＞ 錠 剤 ｍｇ／錠剤あたり 式（Ｉ）の化合物 ５０ デンプン ５０ マンニトール ７５ ステアリン酸マグネシウム ２ ステアリン酸 ２ 【００７０】この化合物、デンプン及びラクトーズを混
合し、デンプンペースで湿性粒状化した。湿性粒状物を
トレイ上に置いて４５℃の温度で一晩乾燥した。乾燥粒
を粉砕器で粉砕して、ほぼ２０メッシュの粒径とした。
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、残りをデン
プンとして、これらを前記乾燥粒に添加し、適当な錠剤
形成プレスで圧縮する前に混合した。次いで４ｋｇの硬
さを有する１１／３２”パンチを用いて２３２ｍｇの重
さの錠剤に圧縮した。これら錠剤は、ＵＳＰＸＶＩに記
載された方法により半時間で分解する。 【００７１】＜例３＞ ローション ｍｇ／ｇ 式（Ｉ）の化合物 １．０ エチルアルコール ４００．０ ポリエチレングリコール４００ ３００．０ ヒドロキシプロピルセルローズ ５．０ プロピレングリコール 全体を１．０ｇとする。 【００７２】＜例４＞ 口ゆすぎ剤 式（Ｉ）の化合物 １．４ ％ グルコン酸クロルヘキシジン ０．１２ ％ エタノール １１．６ ％ ナトリウムサッカリン ０．１５ ％ ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．１ ０．００１％ ペパーミント油 ０．５ ％ グリセリン １０．０ ％ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．３ ％ 水を加えて１００％とする。 【００７３】＜例５＞ 歯みがきペースト 式（Ｉ）の化合物 ５．５％ ソルビトールの７０％水溶液 ２５ ％ ナトリウムサッカリン ０．１５％ ナトリウムラウリルスルフェート １．７５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４，水の６％分散液 １５ ％ スペアミント油 １．０％ 水酸化ナトリウムの５０％水溶液 ０．７６％ 二塩基カルシウムフォスフェート ジヒドレート ４５ ％ 水を加えて１００％とする。 【００７４】＜例６＞歯の表面で生じるような、表面上
の蛋白質変色を防止する非酵素的褐色化抑止剤の能力を
更にしらべるため、以下の表面褐色化実験を行った。薄
膜に被覆された歯の表面の代替物として、露光されずに
現像された写真紙を用いて、紙の上に蛋白質固定表面
（ゼラチン質、即ちコラーゲン）を形成した。５ミリメ
ートル円をパンチし、３ｍＭのナトリウムアジドを含む
ｐＨ７．４，０．５Ｍのりん酸塩緩衝液中に、１００ｍ
Ｍのグルコース−６−フォスフェートを溶かした溶液を
用意し、パンチして得られたディスクをこの溶液中に１
週間浸漬した。グルコース−６−フォスフェートは、グ
ルコースよりも早く非酵素的褐色化を生じさせる糖であ
る。グルコース−６−フォスフェートのほかに、クロル
ヘキシジン及び／もしくは式（Ｉ）の化合物を加えた場
合の例も得た。保温後、このゼラチン／紙ディスクを水
ですすぎ、褐色を観察し、写真にとった。 【００７５】グルコース−６−フォスフェートのみで保
温したディスクは、緩衝液のみに浸漬したディスクに較
べ僅かに褐色が見られた。クロルヘキシジン（商標名Ｐ
ｅｒｉｄｅｘ、最終濃度：０．０４％クロルヘキシジ
ン）を含有させた場合、著しい褐色化を示した。式
（Ｉ）の化合物をクロルヘキシジンに加えた場合には、
クロルヘキシジンを加えることなく式（Ｉ）の化合物を
添加した場合と同様に、ゼラチン質の褐色化を完全に抑
止した。 【００７６】ゼラチン質表面にグルコース−６−りん酸
塩の作用のみにより形成された僅かの褐色を、式（Ｉ）
の化合物により防止できることは、歯表面の非酵素的褐
色化を防ぐための本発明の有用性を立証するものであ
る。クロルヘキシジンの存在による著しい褐色化を式
（Ｉ）の化合物により防止できることは、クロルヘキシ
ジンと共に生ずる抗歯垢剤により促進される非酸素的褐
色化を、本発明抑制剤が有効に防止できることを示す。 【００７７】本発明は、その範囲を逸脱することなく他
の形態でも実現しうる。本明細書は従って本発明を限定
するものではなく、説明するためのものにすぎない、と
理解されるべきであり、また均等の範囲にある本発明の
具体例の変更は本発明に含まれる、と理解されるべきで
ある。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＤＳ 8413−4Ｃ
31/195 ＡＢＪ 8413−4Ｃ
31/275 ＡＤＰ 8413−4Ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 標的蛋白質の高度グリコシル化を抑制
する組成物であって、下記式 Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３； Ｒ３は
Ｒ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＮＨ２，−ＮＨＮＨ２，−ＮＨ
Ｒ； Ｒ２はＲ１と同じ、又は補足的に−ＳＯ２Ｒ，−
ＣＮＨ−ＮＨ２，又は−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ；
Ｒは低級アルキル基、但しＲ１とＲ２は別々に−ＣＯ
−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−ＮＨＲであ
る場合、低級アルキル部分は、分子を結合して環状構造
を形成する１〜５個の炭素原子のアルカンジイル架橋で
あってもよい）、で表わされる化合物；それらの製薬学
的に適合性のある酸付加塩；及びそれらの混合物；のう
ちから選ばれる製薬学的に有効量の化合物と、その担体
とからなる蛋白質の高度グリコシル化抑制組成物。 【請求項２】 動物における標的蛋白質の高度グリコ
シル化を抑制するため当該動物に投与する製薬組成物で
あって、下記式 Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３；Ｒ２はＲ
１と同じ、又は補足的に−ＳＯ２Ｒ，−ＣＮＨ−Ｎ
Ｈ２，又は−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ； Ｒは低級
アルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＮＨ２，
−ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々に−Ｃ
Ｏ−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−ＮＨＲで
ある場合、低級アルキル部分は、分子を結合して環状構
造を形成する１〜５個の炭素原子のアルカンジイル架橋
であってもよい）、で表わされる化合物；それらの製薬
学的に受入れられる酸付加物；及びそれらの混合物；の
うちから選ばれた製薬学的に有効量の化合物と、その製
薬学的に受入れられる担体、とからなる製薬組成物。 【請求項３】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ１
がシアノ基であり、Ｒ３が−ＳＯ２Ｒ，−ＣＯ−Ｎ
Ｈ２，−ＣＯ−ＮＨＮＨ２，又は−ＣＯ−ＮＨＣＯ−Ｎ
Ｈ２基である請求項１又は２記載の組成物。 【請求項４】 前記化合物がメチルスルホニルアセト
ニトリルである請求項１又は２記載の組成物。 【請求項５】 前記化合物がシアノアセトアミドであ
る請求項１又は２記載の組成物。 【請求項６】 前記化合物がシアノ酢酸ヒドラジドで
ある請求項１又は２記載の組成物。 【請求項７】 前記化合物がシアノアセチルウレアで
ある請求項１又は２記載の組成物。 【請求項８】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ１
が−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３がアミノ基であり、Ｒ２が
Ｒ１と同じ基又は−ＣＮＨ−ＮＨ２基である請求項１又
は２記載の組成物。 【請求項９】 前記化合物がプロパンジアミドである
請求項１又は２記載の組成物。 【請求項１０】 前記化合物が３−アミノ−３−イミ
ノプロパンアミドモノヒドロクロリドである請求項１又
は２記載の組成物。 【請求項１１】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１が−ＣＯ−Ｒ３基であり、Ｒ３がヒドロキシアミノ基
であり、Ｒ２がＲ１と同じ基又は−ＣＯ−ＯＲ基である
請求項１又は２記載の組成物。 【請求項１２】 前記化合物がマロン酸である請求項
１又は２記載の組成物。 【請求項１３】 前記化合物がマロン酸モノメチルカ
リウムである請求項１又は２記載の組成物。 【請求項１４】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１が−ＣＯ−Ｒ３基であり、Ｒ３がＲ，Ｒ２がＲ１と同
じ又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基である請求項
１又は２記載の組成物。 【請求項１５】 前記化合物が２，４−ペンタンディ
オンである請求項１又は２記載の組成物。 【請求項１６】 前記化合物がアセトアセチルグリシ
ンである請求項１又は２記載の組成物。 【請求項１７】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１が−ＣＯ−Ｒ３基であり、Ｒ３が−Ｒ，−ＮＨＲ又は
−ＯＲ基であり、Ｒ２はＲ１と同じであり、Ｒのアルキ
ル基が下記式の化合物を形成する分子の二つの員環の間
のアルカンジイル架橋をなす請求項１又は２記載の組成
物。 【化１】 【請求項１８】 Ｒが１〜５個の炭素原子を含む請求
項１７記載の組成物。 【請求項１９】 前記化合物が５，５−ジメチル−
１，３−シクロヘキサンディオンである請求項１又は２
記載の組成物。 【請求項２０】 前記化合物がマロン酸ジヒドラジド
である請求項１又は２記載の組成物。 【請求項２１】 前記化合物がメチルスルホニルアセ
トニトリルである請求項１又は２記載の組成物。 【請求項２２】 標的蛋白質の高度グリコシル化を抑
制する方法であって、下記式 Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３；Ｒ２はＲ
１と同じ、又は補足的に−ＳＯ３Ｒ，−ＣＮＨ−Ｎ
Ｈ２，又は−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ； Ｒは低級
アルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＮＨ２，
−ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々に−Ｃ
Ｏ−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−ＮＨＲで
ある場合、低級アルキル部分は、分子を結合して環状構
造を形成する１〜５個の炭素原子のアルカンジイル架橋
であってもよい）、で表わされる化合物；それらの生物
学的に受入れられる酸付加物；及びそれらの混合物；の
うちから選ばれた化合物と、その担体とからなる有効量
の組成物を標的蛋白質と接触させることを含む方法。 【請求項２３】 動物における標的蛋白質の高度グリ
コシル化最終産物の生成を抑制するための、当該動物の
治療方法であって、前記方法が下記式 Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３；Ｒ２はＲ
１と同じ、又は補足的に−ＳＯ２Ｒ，−ＣＮＨ−Ｎ
Ｈ２，又は−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ； Ｒは低級
アルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＮＨ２，
−ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々に−Ｃ
Ｏ−Ｒ３から選ばれ、式中Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−ＮＨ
Ｒである場合、低級アルキル部分は、分子を結合して環
状構造を形成する１〜５個の炭素原子のアルカンジイル
架橋であってもよい）、で表わされる化合物；それらの
製薬学的に受入れられる酸付加塩；及びそれらの混合
物；のうちから選ばれた化合物と、その製薬学的に受入
れられる担体、とからなる製薬組成物の有効量を投与す
ることからなる方法。 【請求項２４】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１がシアノ基であり、Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ，−ＣＯ−ＮＨ
２，−ＣＯ−ＮＨＮＨ２，又は−ＣＯ−ＮＨＣＯ−ＮＨ
２基である請求項２３記載の方法。 【請求項２５】 前記化合物がメチルスルホニルアセ
トニトリルである請求項２３記載の方法。 【請求項２６】 前記化合物がシアノアセトアミドで
ある請求項２３記載の方法。 【請求項２７】 前記化合物がシアノ酢酸ヒドラジド
である請求項２３記載の方法。 【請求項２８】 前記化合物がシアノアセチルウレア
である請求項２３記載の方法。 【請求項２９】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１が−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３がアミノ基であり、Ｒ２
がＲ１と同じ又は−ＣＮＨ−ＮＨ２基である請求項２３
記載の方法。 【請求項３０】 前記化合物がプロパンジアミドであ
る請求項２３記載の方法。 【請求項３１】 前記化合物が３−アミノ−３−イミ
ノプロパンアミドモノヒドロクロリドである請求項２３
記載の方法。 【請求項３２】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１が−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３がヒドロキシアミノ基で
あり、Ｒ３がＲ１と同じ又は−ＣＯ−ＯＲ基である請求
項２３記載の方法。 【請求項３３】 前記化合物がマロン酸である請求項
２３記載の方法。 【請求項３４】 前記化合物がマロン酸モノメチルカ
リウムである請求項２３記載の方法。 【請求項３５】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１が−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３がＲであり、Ｒ２がＲ１
と同じ又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基である請
求項２３記載の方法。 【請求項３６】 前記化合物がアセトアセチルグリシ
ンである請求項２３記載の方法。 【請求項３７】 前記化合物の式（Ｉ）において、Ｒ
１が−ＣＯ−Ｒ３基であり、Ｒ３が−Ｒ，−ＮＨＲ又は
−ＯＲ基であり、Ｒ２がＲ１と同じであり、Ｒのアルキ
ル基が下記式の化合物を形成する分子の二つの員環の間
のアルカンジイル架橋をなす請求項２３記載の組成物。 【化２】 【請求項３９】 Ｒが２〜５個の炭素原子を含む請求
項２３記載の方法。 【請求項４０】 前記化合物が５，５−ジメチル−
１，３−シクロヘキサンディオンである請求項２３記載
の方法。 【請求項４１】 前記化合物がマロン酸ジヒドラジド
である請求項１又は２記載の方法。 【請求項４２】 前記化合物がメチルスルホニルアセ
トニトリルである請求項２３記載の方法。 【請求項４３】 口腔の非酵素的褐色化により生じる
歯の変色を抑制する方法であって、下記式 Ｒ１−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｉ） （式中、 Ｒ１は−ＣＮ，又は−ＣＯ−Ｒ３； Ｒ２は
Ｒ１と同じ、又は補足的に−ＳＯ３Ｒ，−ＣＮＨ−ＮＨ
２，又は−ＣＯ−ＮＨＣＨ２−ＣＯＯＨ； Ｒは低級ア
ルキル基； Ｒ３はＲ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＮＨ２，−
ＮＨＮＨ２，−ＮＨＲ、但しＲ１とＲ２は別々に−ＣＯ
−Ｒ３から選ばれ、Ｒ３はＲ，−ＯＲ又は−ＮＨＲであ
る場合、低級アルキル部分は、分子を結合して環状構造
を形成する１〜５個の炭素原子のアルカンジイル架橋で
あってもよい）、で表わされる化合物；それらの製薬学
的に受入れられる酸付加塩及びそれらの混合物；のうち
から選ばれる化合物と、その製薬学的に受入れられる担
体、とからなる組成物の、高度グリコシル化最終産物生
成抑制のための有効量を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US503,804 | 1990-04-03 | ||
| US07/503,804 US5175192A (en) | 1984-03-19 | 1990-04-03 | Inhibitors of the advanced glycosylation of proteins and methods of use therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310565A true JPH05310565A (ja) | 1993-11-22 |
Family
ID=24003577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22820591A Pending JPH05310565A (ja) | 1990-04-03 | 1991-04-03 | 蛋白質の高度グリコシル化抑制組成物及び抑制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05310565A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09315960A (ja) * | 1996-05-29 | 1997-12-09 | Nippon Flour Mills Co Ltd | メイラード反応抑制剤、化粧料、食品添加物及び食品 |
| US6919326B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-07-19 | Toshio Miyata | Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate |
| KR20150018852A (ko) * | 2012-06-05 | 2015-02-24 | 오라텍 인더스트리즈 엘엘씨 | 염증 및 통증 치료를 위한 약학적 조성물 |
-
1991
- 1991-04-03 JP JP22820591A patent/JPH05310565A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09315960A (ja) * | 1996-05-29 | 1997-12-09 | Nippon Flour Mills Co Ltd | メイラード反応抑制剤、化粧料、食品添加物及び食品 |
| US6919326B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-07-19 | Toshio Miyata | Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate |
| US7297689B2 (en) | 1998-08-24 | 2007-11-20 | Kiyoshi Kurokawa | Method for preparing peritoneal dialysate |
| EP2070535A1 (en) | 1998-08-24 | 2009-06-17 | Kurokawa, Kiyoshi | Drugs for relieving carbonyl stress and peritoneal dialysates |
| US7745613B2 (en) | 1998-08-24 | 2010-06-29 | Toshio Miyata | Method for preparing peritoneal dialysate |
| KR20150018852A (ko) * | 2012-06-05 | 2015-02-24 | 오라텍 인더스트리즈 엘엘씨 | 염증 및 통증 치료를 위한 약학적 조성물 |
| JP2015523987A (ja) * | 2012-06-05 | 2015-08-20 | オラテック インダストリーズ リミティド ライアビリティ カンパニー | 炎症及び疼痛を治療するための医薬組成物 |
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