JPH0525082A - １，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体 - Google Patents
１，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体Info
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- JPH0525082A JPH0525082A JP20755591A JP20755591A JPH0525082A JP H0525082 A JPH0525082 A JP H0525082A JP 20755591 A JP20755591 A JP 20755591A JP 20755591 A JP20755591 A JP 20755591A JP H0525082 A JPH0525082 A JP H0525082A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｚ1は水素原子又は
【化２】
を表わし、Ｚ2は水素原子又は
【化３】
を表わす。但し、Ｒ1およびＲ2は水素原子又はメチル基
を表わし、Ｚ2が水素原子である時はＲ1も水素原子であ
り、Ｚ1が水素原子である時はＲ2も水素原子である。）
で表わされる１，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジ
カルボン酸誘導体。 【効果】 化合物（Ｉ）は抗炎症剤として有用である。
を表わし、Ｚ2が水素原子である時はＲ1も水素原子であ
り、Ｚ1が水素原子である時はＲ2も水素原子である。）
で表わされる１，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジ
カルボン酸誘導体。 【効果】 化合物（Ｉ）は抗炎症剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な１，２−ジヒド
ロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体に関する。
さらに詳しくは、下式（Ｉ）
ロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体に関する。
さらに詳しくは、下式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
（式中、Ｚ1は水素原子又は
【０００３】
【化２】
を表わし、Ｚ2は水素原子又は
【０００４】
【化３】
を表わす。但し、Ｒ1およびＲ2は水素原子又はメチル基
を表わし、Ｚ2が水素原子である時はＲ1も水素原子であ
り、Ｚ1が水素原子である時はＲ2も水素原子である。）
で表わされる１，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジ
カルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物は抗炎症剤
として有用である。
を表わし、Ｚ2が水素原子である時はＲ1も水素原子であ
り、Ｚ1が水素原子である時はＲ2も水素原子である。）
で表わされる１，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジ
カルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物は抗炎症剤
として有用である。
【０００５】
【従来の技術】新しい抗炎症剤を目指して生薬に含まれ
る生物活性成分の研究が広く行われている。例えば生薬
の一つである薄荷(Mentha haplocalyx BRIQ.) からは抗
炎症作用を有するロズマリン酸が単離されている（奥田
拓男等、薬学雑誌、106巻、1108頁、1986年およびL.Gra
cza等、Archiv der Pharmazie (Weinheim)、318巻、109
0頁、1985年参照）。
る生物活性成分の研究が広く行われている。例えば生薬
の一つである薄荷(Mentha haplocalyx BRIQ.) からは抗
炎症作用を有するロズマリン酸が単離されている（奥田
拓男等、薬学雑誌、106巻、1108頁、1986年およびL.Gra
cza等、Archiv der Pharmazie (Weinheim)、318巻、109
0頁、1985年参照）。
【０００６】一方、延命草（Rabdosia japonica）から
１，２−ジヒドロナフタレンジカルボン酸誘導体が単離
されている（I.Agata等、Phytochemistry,28巻、2447
頁、1989年）が、この化合物に抗炎症作用があることは
報告されていない。本発明の化合物は、薄荷より得られ
る化合物であるが、従来薄荷を始め各種植物より単離さ
れた化合物とは構造を異にする新規化合物である。
１，２−ジヒドロナフタレンジカルボン酸誘導体が単離
されている（I.Agata等、Phytochemistry,28巻、2447
頁、1989年）が、この化合物に抗炎症作用があることは
報告されていない。本発明の化合物は、薄荷より得られ
る化合物であるが、従来薄荷を始め各種植物より単離さ
れた化合物とは構造を異にする新規化合物である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗炎
症作用を有する新規化合物を提供することにある。
症作用を有する新規化合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は抗炎症作用
を有する新規化合物を得る目的で薄荷成分を検討した結
果、下式（Ｉ）
を有する新規化合物を得る目的で薄荷成分を検討した結
果、下式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
（式中、Ｚ1、Ｚ2は前記に同じ。）で示される新規１，
２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体
が強い抗炎症作用を有することを見い出し本発明を完成
した。本発明の具体的な化合物は以下の通りである。
２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体
が強い抗炎症作用を有することを見い出し本発明を完成
した。本発明の具体的な化合物は以下の通りである。
【００１０】・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキ
シ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ナフタレン
−１，３−ジカルボン酸・・・以下、化合物(I-a)と呼
ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−ナフタレン−３−カルボン酸・・・
以下、化合物(I-b)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−ナフタレン−１−カルボン酸・・・
以下、化合物(I-c)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１
−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチルオキシカルボニル〕−ナフタレン・・・以下、化
合物(I-d)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−１−〔１−カルボキシメチル−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボ
ニル〕−ナフタレン・・・以下、化合物(I-e)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−３−〔１−カルボキシメチル−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボ
ニル〕−ナフタレン・・・以下、化合物(I-f)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチルオキシカルボニル〕−ナフタレン・・・以
下、化合物(I-g)と呼ぶ。
シ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ナフタレン
−１，３−ジカルボン酸・・・以下、化合物(I-a)と呼
ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−ナフタレン−３−カルボン酸・・・
以下、化合物(I-b)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−ナフタレン−１−カルボン酸・・・
以下、化合物(I-c)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１
−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチルオキシカルボニル〕−ナフタレン・・・以下、化
合物(I-d)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−１−〔１−カルボキシメチル−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボ
ニル〕−ナフタレン・・・以下、化合物(I-e)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−〔１−カルボ
キシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオ
キシカルボニル〕−３−〔１−カルボキシメチル−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボ
ニル〕−ナフタレン・・・以下、化合物(I-f)と呼ぶ。 ・１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチルオキシカルボニル〕−ナフタレン・・・以
下、化合物(I-g)と呼ぶ。
【００１１】以下、化合物(I-a)〜(I-g)の製造法につい
て説明する。尚、本願明細書中においては混合溶媒の混
合比はすべて容量比(v/v)で表わす。化合物(I-a)〜(I-
g)は以下の通り薄荷より単離される。まず薄荷をアセト
ン−水の混合溶媒に冷浸して抽出する。アセトン−水の
混合比は通常７：３であり、１回の抽出に乾燥薄荷１kg
当たり混合溶媒３〜４リットルの量を用いて、３〜４回冷浸
抽出を繰り返して抽出液を得る。次に、抽出液中のアセ
トンを減圧下に留去して水溶液を得、これをクロロホル
ムで４〜６回洗浄する。
て説明する。尚、本願明細書中においては混合溶媒の混
合比はすべて容量比(v/v)で表わす。化合物(I-a)〜(I-
g)は以下の通り薄荷より単離される。まず薄荷をアセト
ン−水の混合溶媒に冷浸して抽出する。アセトン−水の
混合比は通常７：３であり、１回の抽出に乾燥薄荷１kg
当たり混合溶媒３〜４リットルの量を用いて、３〜４回冷浸
抽出を繰り返して抽出液を得る。次に、抽出液中のアセ
トンを減圧下に留去して水溶液を得、これをクロロホル
ムで４〜６回洗浄する。
【００１２】続いて得られた水層を、多孔性ポリマー、
例えばダイヤイオン HP-20〔三菱化成（株）製〕を充填
したカラムクロマトグラフィーに供する。溶出溶媒に
は、水および水−メタノールの混合溶媒を用いる。この
時化合物(I-a)、(I-b)および(I-c)は主として水で溶出
され、化合物(I-d)は水又は水−メタノールの混合溶媒
で溶出され、そして化合物(I-e)、(I-f)および(I-g)は
主として水−メタノールの混合溶媒で溶出されるので水
溶出画分と水−メタノール混合溶媒溶出画分とに分画す
る。尚、水−メタノールの混合比は約４：１が好まし
い。
例えばダイヤイオン HP-20〔三菱化成（株）製〕を充填
したカラムクロマトグラフィーに供する。溶出溶媒に
は、水および水−メタノールの混合溶媒を用いる。この
時化合物(I-a)、(I-b)および(I-c)は主として水で溶出
され、化合物(I-d)は水又は水−メタノールの混合溶媒
で溶出され、そして化合物(I-e)、(I-f)および(I-g)は
主として水−メタノールの混合溶媒で溶出されるので水
溶出画分と水−メタノール混合溶媒溶出画分とに分画す
る。尚、水−メタノールの混合比は約４：１が好まし
い。
【００１３】次に水溶出画分を集めこれに有機酸、例え
ばギ酸を添加して３％ギ酸水溶液とし、酢酸エチルで３
〜４回繰り返し抽出する。次いでこの酢酸エチル抽出液
を減圧下に濃縮し得られた残渣〔化合物(I-a)、(I-b)、
(I-c)および(I-d)を含む。〕をデキストラン重合体、例
えば セファデックス LH-20（ファルマシア製）を充填
したカラムクロマトグラフィーに供する。溶出溶媒とし
ては水−エタノール（約４：１〜１３：７）の混合溶媒
を使用し、エタノール濃度を上昇させながら溶出する。
このとき化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)次いで(I-d)の順に
溶出するが、この操作は通常１回だけでは本発明の化合
物(I-a)〜(I-d)を完全に分離することができないので１
度分画したものを再度同様にカラムクロマトグラフィー
に付し、それぞれの化合物を含む画分を分画する。尚、
化合物(I-a)と(I-b)の間に１，２−ジヒドロナフタレン
−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジ
カルボン酸誘導体も溶出される。
ばギ酸を添加して３％ギ酸水溶液とし、酢酸エチルで３
〜４回繰り返し抽出する。次いでこの酢酸エチル抽出液
を減圧下に濃縮し得られた残渣〔化合物(I-a)、(I-b)、
(I-c)および(I-d)を含む。〕をデキストラン重合体、例
えば セファデックス LH-20（ファルマシア製）を充填
したカラムクロマトグラフィーに供する。溶出溶媒とし
ては水−エタノール（約４：１〜１３：７）の混合溶媒
を使用し、エタノール濃度を上昇させながら溶出する。
このとき化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)次いで(I-d)の順に
溶出するが、この操作は通常１回だけでは本発明の化合
物(I-a)〜(I-d)を完全に分離することができないので１
度分画したものを再度同様にカラムクロマトグラフィー
に付し、それぞれの化合物を含む画分を分画する。尚、
化合物(I-a)と(I-b)の間に１，２−ジヒドロナフタレン
−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジ
カルボン酸誘導体も溶出される。
【００１４】次に化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)および化
合物(I-d)を高速液体クロマトグラフィーおよび／又は
中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。高速液体
クロマトググラフィーのカラムには例えば YMC-Pack SH
-343-5〔2cm×25cm,ヤマムラケミカルラボラトリー
（株）製〕を用い溶出液には２％ギ酸水溶液とアセトニ
トリル（９：２）の混合溶媒を用いるのが好ましい。ま
た中圧液体クロマトグラフィーのカラムには例えば Lob
ar LiChroprep RP-18（4cm×40cm, Merck社製）を用い
溶出液には１％ギ酸水溶液アセトニトリル（１７：３〜
４１：９）の混合溶媒を用いるのが好ましい。
合物(I-d)を高速液体クロマトグラフィーおよび／又は
中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。高速液体
クロマトググラフィーのカラムには例えば YMC-Pack SH
-343-5〔2cm×25cm,ヤマムラケミカルラボラトリー
（株）製〕を用い溶出液には２％ギ酸水溶液とアセトニ
トリル（９：２）の混合溶媒を用いるのが好ましい。ま
た中圧液体クロマトグラフィーのカラムには例えば Lob
ar LiChroprep RP-18（4cm×40cm, Merck社製）を用い
溶出液には１％ギ酸水溶液アセトニトリル（１７：３〜
４１：９）の混合溶媒を用いるのが好ましい。
【００１５】一方、前記の多孔性ポリマーを用いたカラ
ムクロマトグラフィーにおいて水−メタノールの混合溶
媒で溶出する画分を減圧下に濃縮し、続いて多孔性ポリ
マー、例えばトヨパール HW-40（東ソー製）を充填した
カラムクロマトグラフィーに供し、化合物(I-d)、(I-
e)、(I-f)および化合物(I-g)を含む画分を得る。このカ
ラムクロマトグラフィーの溶出溶媒には水−メタノール
（５：１〜２：３）の混合溶媒を使用し、順次メタノー
ル濃度を上げながら溶出させる。
ムクロマトグラフィーにおいて水−メタノールの混合溶
媒で溶出する画分を減圧下に濃縮し、続いて多孔性ポリ
マー、例えばトヨパール HW-40（東ソー製）を充填した
カラムクロマトグラフィーに供し、化合物(I-d)、(I-
e)、(I-f)および化合物(I-g)を含む画分を得る。このカ
ラムクロマトグラフィーの溶出溶媒には水−メタノール
（５：１〜２：３）の混合溶媒を使用し、順次メタノー
ル濃度を上げながら溶出させる。
【００１６】続いて得られた化合物(I-d)、(I-e)、(I-
f)および(I-g)を含む画分を減圧濃縮した後、デキスト
ラン重合体、例えば セファデックス LH-20（ファルマ
シア製）を充填したカラムクロマトグラフィーに供す
る。溶出には水−エタノール（約５：１〜７：３）の混
合溶媒を使用し、エタノール濃度を上昇させながら溶出
させる。このとき化合物(I-d)および(I-e)は主として水
−エタノール（約５：１）の混合溶媒で溶出され、化合
物(I-f)および(I-g)は主として水−エタノール（約７：
３）の混合溶媒で溶出されるのでそれぞれの化合物を含
む画分を分画する。
f)および(I-g)を含む画分を減圧濃縮した後、デキスト
ラン重合体、例えば セファデックス LH-20（ファルマ
シア製）を充填したカラムクロマトグラフィーに供す
る。溶出には水−エタノール（約５：１〜７：３）の混
合溶媒を使用し、エタノール濃度を上昇させながら溶出
させる。このとき化合物(I-d)および(I-e)は主として水
−エタノール（約５：１）の混合溶媒で溶出され、化合
物(I-f)および(I-g)は主として水−エタノール（約７：
３）の混合溶媒で溶出されるのでそれぞれの化合物を含
む画分を分画する。
【００１７】最後に化合物(I-d)、(I-e)、(I-f)および
(I-g)を高速液体クロマトグラフィーにより精製する。
高速液体クロマトグラフィーのカラムには例えば YMC-P
ack D-ODS-5〔2cm×25cm,ヤマムラケミカルラボラトリ
ー（株）製〕を用い溶出液には１％ギ酸水溶液とアセト
ニトリル（５：２）の混合溶媒を用いるのが好ましい。
(I-g)を高速液体クロマトグラフィーにより精製する。
高速液体クロマトグラフィーのカラムには例えば YMC-P
ack D-ODS-5〔2cm×25cm,ヤマムラケミカルラボラトリ
ー（株）製〕を用い溶出液には１％ギ酸水溶液とアセト
ニトリル（５：２）の混合溶媒を用いるのが好ましい。
【００１８】
【発明の効果】抗炎症作用の強さは、酸化還元酵素の１
種である３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
EC.1.1.1.50（以下３α−ＨＳＤと略記する）を阻害す
る活性により判定できる〔T.M.Penning等、Proceeding
of the National Academy of Science of the United S
tates of America 、80巻、4504頁、1983年、および人
見等、日本生薬学会代34回年会（大阪）講演要旨集、16
頁、昭和62年参照〕ので、これらの方法に従って、本発
明化合物の上記酵素阻害活性を測定したところ、代表的
な抗炎症鎮痛剤であるアスピリンよりもはるかに強い活
性を示した（後記試験例参照）。従って本発明化合物
は、より強い活性の抗炎症剤として期待し得るものであ
る。
種である３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
EC.1.1.1.50（以下３α−ＨＳＤと略記する）を阻害す
る活性により判定できる〔T.M.Penning等、Proceeding
of the National Academy of Science of the United S
tates of America 、80巻、4504頁、1983年、および人
見等、日本生薬学会代34回年会（大阪）講演要旨集、16
頁、昭和62年参照〕ので、これらの方法に従って、本発
明化合物の上記酵素阻害活性を測定したところ、代表的
な抗炎症鎮痛剤であるアスピリンよりもはるかに強い活
性を示した（後記試験例参照）。従って本発明化合物
は、より強い活性の抗炎症剤として期待し得るものであ
る。
【００１９】以下、試験例を挙げて本発明化合物の抗炎
症作用を説明する。 〔試験例〕日本生薬学会第３４回年会（大阪）講演要旨
集、１６頁、昭和６２年、に記載された方法に従って、
以下の通り試験した。 １．検体 ・本発明化合物(I-a)〜(I-g)及びアスピリン（対照化合
物） ２．試験方法 ２−１）酵素（３α−ＨＳＤ）液の調製 ＳＤ系雄性ラットの肝臓を摘出し、３倍重量のホモジネ
ート溶液（１００mMリン酸カリウム緩衝液、２５０mMシ
ョ糖、１mMジチオスレイトール及び１mMエチレンジアミ
ン四酢酸ナトリウムよりなる）を加えてホモジナイズ
後、10000G、４℃の条件下で３０分間遠心し、上清を得
た。この上清をさらに、100000G 、４℃の条件下で６０
分間遠心し、その上清（サイトゾル画分）を取り、酵素
液（３α−ＨＳＤ液）を得た。これを、pH６．０の１０
０mMリン酸カリウム緩衝液（以下、ＰＢＳ という）で
２．５倍に希釈して検定用酵素液を得た。
症作用を説明する。 〔試験例〕日本生薬学会第３４回年会（大阪）講演要旨
集、１６頁、昭和６２年、に記載された方法に従って、
以下の通り試験した。 １．検体 ・本発明化合物(I-a)〜(I-g)及びアスピリン（対照化合
物） ２．試験方法 ２−１）酵素（３α−ＨＳＤ）液の調製 ＳＤ系雄性ラットの肝臓を摘出し、３倍重量のホモジネ
ート溶液（１００mMリン酸カリウム緩衝液、２５０mMシ
ョ糖、１mMジチオスレイトール及び１mMエチレンジアミ
ン四酢酸ナトリウムよりなる）を加えてホモジナイズ
後、10000G、４℃の条件下で３０分間遠心し、上清を得
た。この上清をさらに、100000G 、４℃の条件下で６０
分間遠心し、その上清（サイトゾル画分）を取り、酵素
液（３α−ＨＳＤ液）を得た。これを、pH６．０の１０
０mMリン酸カリウム緩衝液（以下、ＰＢＳ という）で
２．５倍に希釈して検定用酵素液を得た。
【００２０】２−２）酵素（３α−ＨＳＤ）阻害活性の
測定 まず下記の〜の操作を行い、検体存在下で酵素反応
によっておこる３４０nmの吸光度の減少値（Ｓ）を求め
た。 検体を、ＰＢＳ２．０mlに３７℃で溶解し、検体溶
液を調製する。 検体溶液に、前記の検体用酵素液０．２mlを加え、
１０分間プレインキュベートし、ニコチン酸アミドアデ
ニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）のＰＢＳ溶液
（ＮＡＤＰＨ濃度９mM）０．２mlを加え、さらに１０分
間インキュベートする。 ４−ニトロアセトフェノンのアセトニトリル溶液
（濃度２５mM）０．１mlを加え、３０秒後と１０分後に
３４０nmでの吸光度を測定し、吸光度の減少値（Ｓ1）
を求める。 上記で４−ニトロアセトフェノンのアセトニトリ
ル溶液のかわりに、アセトニトリル０．１mlを加える他
は全く同様にして〜をくり返し、基質（４−ニトロ
アセトフェノン）が存在しない時の吸光度の減少値（Ｓ
2）を求める。 Ｓ1とＳ2の差を取り、検体存在下で酵素反応によっ
て起こる吸光度の減少値（Ｓ）を求める（すなわちＳ＝
Ｓ1−Ｓ2）。
測定 まず下記の〜の操作を行い、検体存在下で酵素反応
によっておこる３４０nmの吸光度の減少値（Ｓ）を求め
た。 検体を、ＰＢＳ２．０mlに３７℃で溶解し、検体溶
液を調製する。 検体溶液に、前記の検体用酵素液０．２mlを加え、
１０分間プレインキュベートし、ニコチン酸アミドアデ
ニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）のＰＢＳ溶液
（ＮＡＤＰＨ濃度９mM）０．２mlを加え、さらに１０分
間インキュベートする。 ４−ニトロアセトフェノンのアセトニトリル溶液
（濃度２５mM）０．１mlを加え、３０秒後と１０分後に
３４０nmでの吸光度を測定し、吸光度の減少値（Ｓ1）
を求める。 上記で４−ニトロアセトフェノンのアセトニトリ
ル溶液のかわりに、アセトニトリル０．１mlを加える他
は全く同様にして〜をくり返し、基質（４−ニトロ
アセトフェノン）が存在しない時の吸光度の減少値（Ｓ
2）を求める。 Ｓ1とＳ2の差を取り、検体存在下で酵素反応によっ
て起こる吸光度の減少値（Ｓ）を求める（すなわちＳ＝
Ｓ1−Ｓ2）。
【００２１】一方、検体を加えない時に酵素反応によっ
て起こる吸光度の減少値（Ｃ）を求める。すなわち、前
記で検体溶液のかわりにＰＢＳ２．０mlを用いる他は前
記と同様にして、〜を行い，Ｓ1に対応する値Ｃ1、
およびＳ2に対応する値Ｃ2を求め、検体を加えない時の
吸光度の減少値（Ｃ ）を求めた。次に、下式により、検
体による酵素阻害率を算出した。
て起こる吸光度の減少値（Ｃ）を求める。すなわち、前
記で検体溶液のかわりにＰＢＳ２．０mlを用いる他は前
記と同様にして、〜を行い，Ｓ1に対応する値Ｃ1、
およびＳ2に対応する値Ｃ2を求め、検体を加えない時の
吸光度の減少値（Ｃ ）を求めた。次に、下式により、検
体による酵素阻害率を算出した。
【００２２】
【数１】
そして、検体の各種濃度における酵素阻害率を求め、プ
ロビット法により各検体の５０％酵素阻害濃度（以下、
ＩＣ50と略記する）を算出した。 ３．試験結果 結果を第１表に示す。
ロビット法により各検体の５０％酵素阻害濃度（以下、
ＩＣ50と略記する）を算出した。 ３．試験結果 結果を第１表に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。尚、実施例の抽出操作および各クロマトグラフ
ィーによる分画操作は、抽出液およびクロマトグラフィ
ー溶出液中の本発明化合物を下記条件の高速液体クロマ
トグラフィーで分析しこの結果を指標にして実施した。 高速液体クロマトグラフィー条件： カラム：YMC-Pack A-303 ODS, 4.6mm×25cm，ヤマムラ
ケミカルラボラトリー（株）製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（４：１）・・・混
合溶媒Ａ 又は１％ギ酸−アセトニトリル（３：１）・
・・混合溶媒Ｂ を使用。 流速：１ml／分 カラム温度：４０℃ 検出 ＵＶ ３３０nm
明する。尚、実施例の抽出操作および各クロマトグラフ
ィーによる分画操作は、抽出液およびクロマトグラフィ
ー溶出液中の本発明化合物を下記条件の高速液体クロマ
トグラフィーで分析しこの結果を指標にして実施した。 高速液体クロマトグラフィー条件： カラム：YMC-Pack A-303 ODS, 4.6mm×25cm，ヤマムラ
ケミカルラボラトリー（株）製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（４：１）・・・混
合溶媒Ａ 又は１％ギ酸−アセトニトリル（３：１）・
・・混合溶媒Ｂ を使用。 流速：１ml／分 カラム温度：４０℃ 検出 ＵＶ ３３０nm
【００２５】この条件で本発明化合物(I-a)〜(I-g)のリ
テンションタイムは次の通りである 。化合物(I-a)： ３．３分 （溶出液：混合溶媒Ａ） 化合物(I-b)： ５．０分 （溶出液：混合溶媒Ａ） 化合物(I-c)： ４．５分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-d)： ５．５分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-e)：１１．３分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-f)： ９．２分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-g)：２５．４分 （溶出液：混合溶媒Ｂ）
テンションタイムは次の通りである 。化合物(I-a)： ３．３分 （溶出液：混合溶媒Ａ） 化合物(I-b)： ５．０分 （溶出液：混合溶媒Ａ） 化合物(I-c)： ４．５分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-d)： ５．５分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-e)：１１．３分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-f)： ９．２分 （溶出液：混合溶媒Ｂ） 化合物(I-g)：２５．４分 （溶出液：混合溶媒Ｂ）
【００２６】実施例１１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−ナフタレン−１，３−ジ
カルボン酸〔化合物(I-a) 、式（Ｉ）においてＺ1およ
びＺ2がいずれも水素原子の化合物〕および１，２−ジ
ヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１−〔１−カルボキシ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボニル〕
ナフタレン−３−カルボン酸〔化合物(I-b)、式（Ｉ）
においてＺ1が１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）エチル基，Ｚ2が水素原子の化合
物〕：
４−ジヒドロキシフェニル）−ナフタレン−１，３−ジ
カルボン酸〔化合物(I-a) 、式（Ｉ）においてＺ1およ
びＺ2がいずれも水素原子の化合物〕および１，２−ジ
ヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１−〔１−カルボキシ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボニル〕
ナフタレン−３−カルボン酸〔化合物(I-b)、式（Ｉ）
においてＺ1が１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）エチル基，Ｚ2が水素原子の化合
物〕：
【００２７】中国産の乾燥薄荷葉１０kgをアセトン−水
（７：３）の混合溶媒３９リットルで６時間、計４回冷浸抽
出し、これらの抽出液を合わせ、減圧下に濃縮し、１５
リットルの濃縮水溶液を得た。これを各々９リットルのクロロホ
ルムで５回洗浄後、この水層をカラムクロマトグラフィ
ー〔充填剤：ダイヤイオン HP-20 三菱化成（株）製、
５．５リットル〕に供し、まず水１００リットルで溶出して画分
Ａを、次いでメタノール−水（４：１）１００リットルで溶
出して画分Ｂをそれぞれ得た。
（７：３）の混合溶媒３９リットルで６時間、計４回冷浸抽
出し、これらの抽出液を合わせ、減圧下に濃縮し、１５
リットルの濃縮水溶液を得た。これを各々９リットルのクロロホ
ルムで５回洗浄後、この水層をカラムクロマトグラフィ
ー〔充填剤：ダイヤイオン HP-20 三菱化成（株）製、
５．５リットル〕に供し、まず水１００リットルで溶出して画分
Ａを、次いでメタノール−水（４：１）１００リットルで溶
出して画分Ｂをそれぞれ得た。
【００２８】画分Ａの溶媒を減圧下に留去し、得られた
残渣６３０．４gのうち１００gを３％ギ酸１リットルに溶解
した。各々１リットルの酢酸エチルで３回抽出し、次いで酢
酸エチルを減圧下に留去し、酢酸エチル抽出エキス１１
gを得た。同エキス１１gをカラムクロマトグラフィー
〔充填剤：セファデックス LH-20（ファルマシア社
製）、１００５ml〕に供し、水−エタノール（４：１）
の混合溶媒、水−エタノール（１３：７）の混合溶媒、
水−エタノール−アセトン（７：３：１０）の混合溶媒
を使用して溶出させ、第２表に示す６つの画分（画分番
号２−１〜２−６）に分画した。
残渣６３０．４gのうち１００gを３％ギ酸１リットルに溶解
した。各々１リットルの酢酸エチルで３回抽出し、次いで酢
酸エチルを減圧下に留去し、酢酸エチル抽出エキス１１
gを得た。同エキス１１gをカラムクロマトグラフィー
〔充填剤：セファデックス LH-20（ファルマシア社
製）、１００５ml〕に供し、水−エタノール（４：１）
の混合溶媒、水−エタノール（１３：７）の混合溶媒、
水−エタノール−アセトン（７：３：１０）の混合溶媒
を使用して溶出させ、第２表に示す６つの画分（画分番
号２−１〜２−６）に分画した。
【００２９】
【表２】
第２表の画分番号２−２および２−３の画分を集めて溶
媒を減圧下に留去し、得られた残渣（１５０mg）をさら
にセファデックス LH-20（ファルマシア社製）１４４ml
を充填したカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出
溶媒には水−エタノール（１３：７）の混合溶媒を用い
て、第３表に示す２つの画分に分画した。
媒を減圧下に留去し、得られた残渣（１５０mg）をさら
にセファデックス LH-20（ファルマシア社製）１４４ml
を充填したカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出
溶媒には水−エタノール（１３：７）の混合溶媒を用い
て、第３表に示す２つの画分に分画した。
【００３０】
【表３】
第３表の画分番号３−２の画分の溶媒を減圧下に留去
し、化合物(I-a)、化合物(I-b)および化合物(I-c)を含
む残渣８５．２mgを得た。これを分取用高速液体クロマ
トグラフィー（下記条件） カラム：YMC-Pack SH-343-5,120A,20mm×25cm,ヤマムラ
ケミカルラボラトリー（株）製、 溶出液：２％ギ酸−アセトニトリル（９：２）混合溶
媒、 流速：１０ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm で精製し、溶媒を減圧留去して化合物(I-a)７．４mgお
よび化合物(I-b)９．２mgを得た。以下に化合物(I-a)の
物性分析値を示す。
し、化合物(I-a)、化合物(I-b)および化合物(I-c)を含
む残渣８５．２mgを得た。これを分取用高速液体クロマ
トグラフィー（下記条件） カラム：YMC-Pack SH-343-5,120A,20mm×25cm,ヤマムラ
ケミカルラボラトリー（株）製、 溶出液：２％ギ酸−アセトニトリル（９：２）混合溶
媒、 流速：１０ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm で精製し、溶媒を減圧留去して化合物(I-a)７．４mgお
よび化合物(I-b)９．２mgを得た。以下に化合物(I-a)の
物性分析値を示す。
【００３１】分解点：１８１〜１８３℃．
ＵＶ(MeOH) nm(logε)：330(4.12).
ＩＲ(KBr) cm-1：3419, 1674.1
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：3.85(1H,s), 4.37(1H,
s), 6.28(1H,dd,J=8.1,J=2.0Hz), 6.48(1H,d,J=2.0Hz),
6.50(1H,d,J=8.1Hz), 6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.73(1H,d,
J=8.0Hz), 7.47(1H,s). 元素分析値（Ｃ18Ｈ14Ｏ8・３Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５２．４３；Ｈ，４．８９． 実測値（％） Ｃ，５３．００；Ｈ，４．２０．
s), 6.28(1H,dd,J=8.1,J=2.0Hz), 6.48(1H,d,J=2.0Hz),
6.50(1H,d,J=8.1Hz), 6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.73(1H,d,
J=8.0Hz), 7.47(1H,s). 元素分析値（Ｃ18Ｈ14Ｏ8・３Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５２．４３；Ｈ，４．８９． 実測値（％） Ｃ，５３．００；Ｈ，４．２０．
【００３２】次に化合物(I-b)の物性分析値を示す。
分解点：１３６〜１３９℃．
ＵＶ(MeOH) nm(logε)：327(3.80), 286(3.81).
ＩＲ(KBr) cm-1：3428, 1616.1
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：2.83(2H,m), 4.13(1H,b
rs), 4.41(1H,brs), 4.78(1H,t,J=6.0Hz), 6.32(1H,d,J
=8.1Hz), 6.35(1H,d,J=7.9Hz), 6.41(1H,s), 6.55(1H,
d,J=8.1Hz), 6.59(1H,s), 6.60(1H,d,J=7.9Hz), 6.72(1
H,d,J=7.9Hz), 6.80(1H,d,J=7.9Hz), 7.51(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d 6) δ ppm:36.2, 39.5, 45.7, 73.
8, 113.9, 114.3, 115.5, 115.5, 116.7, 117.7, 118.
3, 120.2, 120.4, 124.4, 126.2, 127.2,132.9, 136.2,
143.7, 143.9, 143.9, 144.7, 144.7, 147.7, 167.5,
170.5, 171.5. ＳＩＭＳ m/z(%)：313(47), 341(15), 521(22), 561[M+
Na]+(29). 元素分析値（Ｃ27Ｈ22Ｏ12・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５６．４５；Ｈ，４．５６． 実測値（％） Ｃ，５５．６７；Ｈ，４．１７．
rs), 4.41(1H,brs), 4.78(1H,t,J=6.0Hz), 6.32(1H,d,J
=8.1Hz), 6.35(1H,d,J=7.9Hz), 6.41(1H,s), 6.55(1H,
d,J=8.1Hz), 6.59(1H,s), 6.60(1H,d,J=7.9Hz), 6.72(1
H,d,J=7.9Hz), 6.80(1H,d,J=7.9Hz), 7.51(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d 6) δ ppm:36.2, 39.5, 45.7, 73.
8, 113.9, 114.3, 115.5, 115.5, 116.7, 117.7, 118.
3, 120.2, 120.4, 124.4, 126.2, 127.2,132.9, 136.2,
143.7, 143.9, 143.9, 144.7, 144.7, 147.7, 167.5,
170.5, 171.5. ＳＩＭＳ m/z(%)：313(47), 341(15), 521(22), 561[M+
Na]+(29). 元素分析値（Ｃ27Ｈ22Ｏ12・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５６．４５；Ｈ，４．５６． 実測値（％） Ｃ，５５．６７；Ｈ，４．１７．
【００３３】実施例２１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボキシ−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカ
ルボニル〕ナフタレン−１−カルボン酸〔化合物(I-
c)、式（Ｉ）においてＺ1が水素原子でありＺ2が１−カ
ルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル基である化合物〕： 実施例１における第２表の画分番号２−４の画分の溶媒
を減圧下に留去し、得られた残渣２３７０mgをセファデ
ックス LH-20（ファルマシア社製）５８９mlを充填した
カラムクロマトグラフィーに供し、水−エタノール（１
３：７）の混合溶媒を使用して溶出させ、第４表に示す
４つの画分に分画した。
４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボキシ−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカ
ルボニル〕ナフタレン−１−カルボン酸〔化合物(I-
c)、式（Ｉ）においてＺ1が水素原子でありＺ2が１−カ
ルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル基である化合物〕： 実施例１における第２表の画分番号２−４の画分の溶媒
を減圧下に留去し、得られた残渣２３７０mgをセファデ
ックス LH-20（ファルマシア社製）５８９mlを充填した
カラムクロマトグラフィーに供し、水−エタノール（１
３：７）の混合溶媒を使用して溶出させ、第４表に示す
４つの画分に分画した。
【００３４】
【表４】
第４表の画分番号４−２の画分には化合物(I-b)と(I-c)
が、同４−３には化合物(I-c)と(I-d)が、同４−４には
主として化合物(I-d)が含まれていた。又、同４−１に
は１，２−ジヒドロナフタレン−１−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２，３−ジカルボン酸誘導体が含ま
れていた。
が、同４−３には化合物(I-c)と(I-d)が、同４−４には
主として化合物(I-d)が含まれていた。又、同４−１に
は１，２−ジヒドロナフタレン−１−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２，３−ジカルボン酸誘導体が含ま
れていた。
【００３５】第４表の画分番号４−２の画分の溶媒を減
圧下に留去し、得られた残渣３４２mgを分取用高速液体
クロマトグラフィー（下記条件） カラム：YMC-Pack SH-343-5,120A,20mm×25cm，ヤマム
ラケミカルラボラトリー（株）製 溶出液：２％ギ酸−アセトニトリル（９：２）混合溶媒 流速：１０ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm で精製し、溶媒を減圧留去して化合物(I-c)１２７mgお
よび化合物(I-b)１８mgを得た。
圧下に留去し、得られた残渣３４２mgを分取用高速液体
クロマトグラフィー（下記条件） カラム：YMC-Pack SH-343-5,120A,20mm×25cm，ヤマム
ラケミカルラボラトリー（株）製 溶出液：２％ギ酸−アセトニトリル（９：２）混合溶媒 流速：１０ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm で精製し、溶媒を減圧留去して化合物(I-c)１２７mgお
よび化合物(I-b)１８mgを得た。
【００３６】以下に化合物(I-c)の物性分析値を示す。
分解点：１５２〜１５３℃．
ＵＶ(MeOH) nm(logε)：331(4.15),288(3.98).
ＩＲ(KBr) cm-1：3428, 1689.1
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：2.93(2H,m),4.01(1H,br
s),4.28(1H,brs), 4.89(1H,t,J=6.6Hz), 6.22(1H,dd,J=
8.2,J=1.8Hz), 6.43(1H,d,J=1.8Hz), 6.49(1H,d,J=8.2H
z), 6.52(1H,dd,J=8.0,J=1.7Hz), 6.66(1H,d,J=8.0Hz),
6.70(1H,d,J=1.7Hz), 6.70(1H,d,J=8.0Hz), 6.83(1H,
d,J=8.0Hz), 7.58(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.4, 40.0, 46.2, 7
2.9, 113.7, 114.3, 115.4, 115.5, 117.0, 117.5, 11
9.9, 120.3, 120.9, 123.9, 124.6, 127.2, 132.9, 13
7.7, 143.7, 144.1, 144.1, 144.9, 145.0, 148.1, 16
5.6, 170.6, 173.5. ＳＩＭＳ m/z(%)：323(26), 342(2), 539[M+H]+(1). ［α］Ｄ20 ： −２１９°（ｃ＝０．１０，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ27Ｈ22Ｏ12・５／２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５５．５８；Ｈ，４．６６． 実測値（％） Ｃ，５５．３２；Ｈ，４．３８．
s),4.28(1H,brs), 4.89(1H,t,J=6.6Hz), 6.22(1H,dd,J=
8.2,J=1.8Hz), 6.43(1H,d,J=1.8Hz), 6.49(1H,d,J=8.2H
z), 6.52(1H,dd,J=8.0,J=1.7Hz), 6.66(1H,d,J=8.0Hz),
6.70(1H,d,J=1.7Hz), 6.70(1H,d,J=8.0Hz), 6.83(1H,
d,J=8.0Hz), 7.58(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.4, 40.0, 46.2, 7
2.9, 113.7, 114.3, 115.4, 115.5, 117.0, 117.5, 11
9.9, 120.3, 120.9, 123.9, 124.6, 127.2, 132.9, 13
7.7, 143.7, 144.1, 144.1, 144.9, 145.0, 148.1, 16
5.6, 170.6, 173.5. ＳＩＭＳ m/z(%)：323(26), 342(2), 539[M+H]+(1). ［α］Ｄ20 ： −２１９°（ｃ＝０．１０，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ27Ｈ22Ｏ12・５／２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５５．５８；Ｈ，４．６６． 実測値（％） Ｃ，５５．３２；Ｈ，４．３８．
【００３７】実施例３１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１−カル
ボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
オキシカルボニル〕−ナフタレン〔化合物(I-d)、式
（Ｉ）において、Ｚ1およびＺ2がいずれも１−カルボキ
シ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル基で
ある化合物〕： 実施例２の画分番号４−４の画分の溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣１００５mgを分取用中圧液体クロマト
グラフィー（下記条件） カラム：Lobar LiChroprep RP-18、4cm×40cm、メルク社
製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（４１：９）混合溶
媒 流速：１２ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm で精製して、化合物(I-d)５９６mgを得た。化合物(I-d)
の物性分析値を以下に示す。
４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１−カル
ボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
オキシカルボニル〕−ナフタレン〔化合物(I-d)、式
（Ｉ）において、Ｚ1およびＺ2がいずれも１−カルボキ
シ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル基で
ある化合物〕： 実施例２の画分番号４−４の画分の溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣１００５mgを分取用中圧液体クロマト
グラフィー（下記条件） カラム：Lobar LiChroprep RP-18、4cm×40cm、メルク社
製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（４１：９）混合溶
媒 流速：１２ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm で精製して、化合物(I-d)５９６mgを得た。化合物(I-d)
の物性分析値を以下に示す。
【００３８】分解点：１４５．５〜１４８℃．
ＵＶ(MeOH) nm(logε)：336(5.33), 286(5.20).
ＩＲ(KBr) cm-1：3426, 1715.1
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：2.84(2H,d,J=5.8Hz),
2.91(2H,d,J=5.9Hz), 4.16(1H,brs), 4.38(1H,brs), 4.
83(1H,t,J=5.8Hz), 4.90(1H,t,J=5.9Hz), 6.25(1H,dd,J
=8.1、J=1.5Hz), 6.39(1H,dd,J=8.0,J=1.7Hz), 6.42(1H,
d,J=1.5Hz), 6.51(1H,dd,J=7.9,J=1.7Hz), 6.52(1H,d,J
=8.1Hz), 6.61(1H,d,J=1.7Hz), 6.61(1H,d,J=8.0Hz),
6.65(1H,d,J=7.9Hz), 6.67(1H,d,J=1.7Hz), 6.76(1H,d,
J=8.1Hz),6.83(1H,d,J=8.1Hz), 7.55(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.2, 36.4, 39.2, 4
5.6, 73.0, 73.6, 114.0, 114.3, 115.5, 115.5, 115.
6, 116.8, 117.0, 117.7, 118.2, 120.3, 120.4,120.9,
124.1, 124.9, 127.1, 127.2, 132.7, 137.3, 143.8,
144.0, 144.0,144.1, 144.8, 144.9, 144.9, 148.1, 16
5.3, 170.4, 170.7, 171.4. ＳＩＭＳ m/z(%)：295(46), 521(18), 741[M+Na]+(3). ［α］Ｄ20：−２８１°（ｃ＝０．１０，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ36Ｈ30Ｏ16・３Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５５．９６；Ｈ，４．７０． 実測値（％） Ｃ，５６．１５；Ｈ，４．４９．
2.91(2H,d,J=5.9Hz), 4.16(1H,brs), 4.38(1H,brs), 4.
83(1H,t,J=5.8Hz), 4.90(1H,t,J=5.9Hz), 6.25(1H,dd,J
=8.1、J=1.5Hz), 6.39(1H,dd,J=8.0,J=1.7Hz), 6.42(1H,
d,J=1.5Hz), 6.51(1H,dd,J=7.9,J=1.7Hz), 6.52(1H,d,J
=8.1Hz), 6.61(1H,d,J=1.7Hz), 6.61(1H,d,J=8.0Hz),
6.65(1H,d,J=7.9Hz), 6.67(1H,d,J=1.7Hz), 6.76(1H,d,
J=8.1Hz),6.83(1H,d,J=8.1Hz), 7.55(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.2, 36.4, 39.2, 4
5.6, 73.0, 73.6, 114.0, 114.3, 115.5, 115.5, 115.
6, 116.8, 117.0, 117.7, 118.2, 120.3, 120.4,120.9,
124.1, 124.9, 127.1, 127.2, 132.7, 137.3, 143.8,
144.0, 144.0,144.1, 144.8, 144.9, 144.9, 148.1, 16
5.3, 170.4, 170.7, 171.4. ＳＩＭＳ m/z(%)：295(46), 521(18), 741[M+Na]+(3). ［α］Ｄ20：−２８１°（ｃ＝０．１０，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ36Ｈ30Ｏ16・３Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５５．９６；Ｈ，４．７０． 実測値（％） Ｃ，５６．１５；Ｈ，４．４９．
【００３９】実施例４１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボキシ−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカ
ルボニル〕−１−〔１−カルボキシメチル−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボニル〕
−ナフタレン〔化合物(I-e)、式（Ｉ）においてＺ1が１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチル基、Ｚ2が１−カルボキシ−２−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル基の化合物〕： 実施例１における画分Ｂの溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残渣７３．３１ｇのうち２５ｇを多孔性ポリマー、
トヨパール HW-40（東ソー製）８８３mlを充填したカラ
ムクロマトグラフィーに供し、以下の第５表の通り、順
次メタノール濃度を上げた溶媒で溶出して、３つの画分
（画分番号５−１〜５−３）に分画した。
４−ジヒドロキシフェニル）−３−〔１−カルボキシ−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカ
ルボニル〕−１−〔１−カルボキシメチル−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボニル〕
−ナフタレン〔化合物(I-e)、式（Ｉ）においてＺ1が１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチル基、Ｚ2が１−カルボキシ−２−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル基の化合物〕： 実施例１における画分Ｂの溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残渣７３．３１ｇのうち２５ｇを多孔性ポリマー、
トヨパール HW-40（東ソー製）８８３mlを充填したカラ
ムクロマトグラフィーに供し、以下の第５表の通り、順
次メタノール濃度を上げた溶媒で溶出して、３つの画分
（画分番号５−１〜５−３）に分画した。
【００４０】
【表５】
第５表の画分番号５−３の画分〔化合物(I-d)、(I-e)、
(I-f)および(I-g)を含む。〕を集め減圧下に溶媒を留去
し、残渣２．７ｇをさらにセファデックス LH-20（ファ
ルマシア社製）２４０mlを充填したカラムクロマトグラ
フィーに供し、水−エタノール（５：１）の混合溶媒、
次いで水−エタノール（７：３）の混合溶媒を使用し溶
出させ、第６表に示す４つの画分に分画した。
(I-f)および(I-g)を含む。〕を集め減圧下に溶媒を留去
し、残渣２．７ｇをさらにセファデックス LH-20（ファ
ルマシア社製）２４０mlを充填したカラムクロマトグラ
フィーに供し、水−エタノール（５：１）の混合溶媒、
次いで水−エタノール（７：３）の混合溶媒を使用し溶
出させ、第６表に示す４つの画分に分画した。
【００４１】
【表６】
第６表の画分番号６−２および同６−３の画分には化合
物(I-d)および(I-e)が、同６−４には化合物(I-f)およ
び(I-g)が含まれていた。第６表の画分番号６−２およ
び６−３の画分を集めて溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残渣１．５ｇを分取用高速液体クロマトグラフィー
（下記条件） カラム：YMC-Pack D-ODS-5, 20mm×25cm、ヤマムラケミ
カルラボラトリー（株）製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（５：２）混合溶媒 流速：１２ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm 保持時間：化合物(I-d)４．７分、化合物(I-e)７．５分 に供し、分取により化合物(I-d)８８５mg及び化合物(I-
e)１８６mgを得た。ここで得られた化合物(I-d)の物性
分析値は実施例３で得られた化合物(I-d)のそれと一致
した。化合物(I-e)の物性分析値を以下に示す。
物(I-d)および(I-e)が、同６−４には化合物(I-f)およ
び(I-g)が含まれていた。第６表の画分番号６−２およ
び６−３の画分を集めて溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残渣１．５ｇを分取用高速液体クロマトグラフィー
（下記条件） カラム：YMC-Pack D-ODS-5, 20mm×25cm、ヤマムラケミ
カルラボラトリー（株）製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（５：２）混合溶媒 流速：１２ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm 保持時間：化合物(I-d)４．７分、化合物(I-e)７．５分 に供し、分取により化合物(I-d)８８５mg及び化合物(I-
e)１８６mgを得た。ここで得られた化合物(I-d)の物性
分析値は実施例３で得られた化合物(I-d)のそれと一致
した。化合物(I-e)の物性分析値を以下に示す。
【００４２】分解点：１４１〜１４３．５℃．
ＵＶ(MeOH) nm(logε)：338(5.48), 286(5.33).
ＩＲ(KBr) cm-1：3429, 1719.1
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：2.86(2H,d,J=5.6Hz),
2.91(2H,d,J=5.9Hz), 3.54(3H,s), 4.16(1H,brs), 4.39
(1H,brs), 4.83(1H,t,J=5.6Hz), 4.98(1H,t,J=5.9Hz),
6.27(1H,dd,J=8.0、J=2.0Hz), 6.41(1H,d,J=2.0Hz), 6.4
2(1H,dd,J=8.0,J=2.0Hz), 6.48(1H,dd,J=8.0,J=2.0Hz),
6.53(1H,d,J=8.0Hz), 6.62(1H,d,J=8.0Hz), 6.63(1H,
d,J=2.0Hz), 6.65(1H,d,J=2.0Hz), 6.67(1H,d,J=8.0H
z), 6.77(1H,d,J=7.8Hz), 6.85(1H,d,J=7.8Hz), 7.57(1
H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.2, 36.4, 39.6, 4
5.5, 51.9, 73.0, 73.7, 114.1, 114.3, 115.5, 115.5,
115.6, 116.8, 116.9, 117.8, 118.2, 120.3,120.4, 1
21.1, 124.0, 124.6, 126.5, 127.2, 132.6, 137.8, 14
3.8, 144.0, 144.1, 144.2, 144.9, 144.9, 145.0, 14
8.2, 165.3, 169.8, 170.5, 171.5. ＳＩＭＳ m/z(%) ： 277(100), 295(36),521(11), 733
[M+H]+(7). ［α］Ｄ20 ： −３０４°（ｃ＝０．１１，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ37Ｈ32Ｏ16・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５７．８１；Ｈ，４．７２． 実測値（％） Ｃ，５７．１１；Ｈ，４．４７．
2.91(2H,d,J=5.9Hz), 3.54(3H,s), 4.16(1H,brs), 4.39
(1H,brs), 4.83(1H,t,J=5.6Hz), 4.98(1H,t,J=5.9Hz),
6.27(1H,dd,J=8.0、J=2.0Hz), 6.41(1H,d,J=2.0Hz), 6.4
2(1H,dd,J=8.0,J=2.0Hz), 6.48(1H,dd,J=8.0,J=2.0Hz),
6.53(1H,d,J=8.0Hz), 6.62(1H,d,J=8.0Hz), 6.63(1H,
d,J=2.0Hz), 6.65(1H,d,J=2.0Hz), 6.67(1H,d,J=8.0H
z), 6.77(1H,d,J=7.8Hz), 6.85(1H,d,J=7.8Hz), 7.57(1
H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.2, 36.4, 39.6, 4
5.5, 51.9, 73.0, 73.7, 114.1, 114.3, 115.5, 115.5,
115.6, 116.8, 116.9, 117.8, 118.2, 120.3,120.4, 1
21.1, 124.0, 124.6, 126.5, 127.2, 132.6, 137.8, 14
3.8, 144.0, 144.1, 144.2, 144.9, 144.9, 145.0, 14
8.2, 165.3, 169.8, 170.5, 171.5. ＳＩＭＳ m/z(%) ： 277(100), 295(36),521(11), 733
[M+H]+(7). ［α］Ｄ20 ： −３０４°（ｃ＝０．１１，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ37Ｈ32Ｏ16・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５７．８１；Ｈ，４．７２． 実測値（％） Ｃ，５７．１１；Ｈ，４．４７．
【００４３】実施例５１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−１−〔１−カルボキシ−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカ
ルボニル〕−３−〔１−カルボキシメチル−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボニル〕
−ナフタレン〔化合物(I-f)、式（Ｉ）において，Ｚ1が
１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル基、Ｚ2が１−カルボキシメチル−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル基の化合物〕
および１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチルオキシカルボニル〕−ナフタレン〔化合物
(I-g)、式（Ｉ）において、Ｚ1およびＺ2がいずれも１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチル基である化合物〕：
４−ジヒドロキシフェニル）−１−〔１−カルボキシ−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカ
ルボニル〕−３−〔１−カルボキシメチル−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルオキシカルボニル〕
−ナフタレン〔化合物(I-f)、式（Ｉ）において，Ｚ1が
１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル基、Ｚ2が１−カルボキシメチル−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル基の化合物〕
および１，２−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ビス〔１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチルオキシカルボニル〕−ナフタレン〔化合物
(I-g)、式（Ｉ）において、Ｚ1およびＺ2がいずれも１
−カルボキシメチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチル基である化合物〕：
【００４４】第６表の画分番号６−４の画分の溶媒を減
圧下に留去し、残渣８０９mgを分取用高速液体クロマト
グラフィー（下記条件） カラム：YMC-Pack D-ODS-5, 20mm×25cm、ヤマムラケミ
カルラボラトリー（株）製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（５：２）混合溶媒 流速：１２ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm 保持時間：化合物(I-f)５．９分、化合物(I-g)１２．３
分 に供し、分取により化合物(I-f)１７１mg及び化合物(I-
g)５６．１mgを得た。以下に化合物(I-f)の物性分析値
を示す。
圧下に留去し、残渣８０９mgを分取用高速液体クロマト
グラフィー（下記条件） カラム：YMC-Pack D-ODS-5, 20mm×25cm、ヤマムラケミ
カルラボラトリー（株）製 溶出液：１％ギ酸−アセトニトリル（５：２）混合溶媒 流速：１２ml／分 検出：ＵＶ ３３０nm 保持時間：化合物(I-f)５．９分、化合物(I-g)１２．３
分 に供し、分取により化合物(I-f)１７１mg及び化合物(I-
g)５６．１mgを得た。以下に化合物(I-f)の物性分析値
を示す。
【００４５】分解点：１２９〜１３１℃．
ＵＶ（MeOH) nm(logε)：336(5.61), 286(5.50).
ＩＲ(KBr) cm-1：3429, 1715.1
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：2.90(2H,d,J=5.5Hz),
2.91(2H,d,J=5.6Hz), 3.49(3H,s), 4.14(1H,brs), 4.33
(1H,brs), 4.83(1H,t,J=5.5Hz), 4.94(1H,t,J=5.6Hz),
6.25(1H,dd,J=8.2,J=2.0Hz), 6.41(1H,d,J=2.0Hz), 6.4
4(1H,dd J=8.1,J=1.9Hz), 6.51(1H,dd,J=8.0,J=1.9Hz),
6.53(1H,d,J=8.2Hz), 6.61(1H,d,J=1.9Hz), 6.64(1H,
d,J=8.1Hz), 6.65(1H,d,J=8.0Hz), 6.69(1H,d,J=1.9H
z), 6.76(1H,d,J=8.1Hz), 6.85(1H,d,J=8.1Hz), 7.58(1
H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.2, 36.3, 39.6, 4
5.4, 52.0, 72.9, 73.5, 114.1, 114.2, 115.4, 115.6,
115.6, 116.7, 117.0, 117.7, 118.0, 120.2,120.3, 1
21.0, 124.0, 124.3, 126.5, 127.1, 132.7, 137.6, 14
3.9, 144.1,144.1, 144.2, 144.9, 144.9, 144.9, 148.
1, 165.3, 169.4, 170.8, 171.3. ＳＩＭＳ m/z(%)：277(89), 295(100), 535(96), 733
[M+H]+(14). ［α］Ｄ20：−２５３°（ｃ＝０．１２，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ37Ｈ32Ｏ16・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５７．８１；Ｈ，４．７２． 実測値（％） Ｃ，５７．４０；Ｈ，４．５８．
2.91(2H,d,J=5.6Hz), 3.49(3H,s), 4.14(1H,brs), 4.33
(1H,brs), 4.83(1H,t,J=5.5Hz), 4.94(1H,t,J=5.6Hz),
6.25(1H,dd,J=8.2,J=2.0Hz), 6.41(1H,d,J=2.0Hz), 6.4
4(1H,dd J=8.1,J=1.9Hz), 6.51(1H,dd,J=8.0,J=1.9Hz),
6.53(1H,d,J=8.2Hz), 6.61(1H,d,J=1.9Hz), 6.64(1H,
d,J=8.1Hz), 6.65(1H,d,J=8.0Hz), 6.69(1H,d,J=1.9H
z), 6.76(1H,d,J=8.1Hz), 6.85(1H,d,J=8.1Hz), 7.58(1
H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm：36.2, 36.3, 39.6, 4
5.4, 52.0, 72.9, 73.5, 114.1, 114.2, 115.4, 115.6,
115.6, 116.7, 117.0, 117.7, 118.0, 120.2,120.3, 1
21.0, 124.0, 124.3, 126.5, 127.1, 132.7, 137.6, 14
3.9, 144.1,144.1, 144.2, 144.9, 144.9, 144.9, 148.
1, 165.3, 169.4, 170.8, 171.3. ＳＩＭＳ m/z(%)：277(89), 295(100), 535(96), 733
[M+H]+(14). ［α］Ｄ20：−２５３°（ｃ＝０．１２，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ37Ｈ32Ｏ16・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５７．８１；Ｈ，４．７２． 実測値（％） Ｃ，５７．４０；Ｈ，４．５８．
【００４６】次に化合物(I-g)の物性分析値を示す。
分解点：１１５〜１１６．５℃．
ＵＶ(MeOH) nm(logε)：338(5.13), 286(4.99).
ＩＲ(KBr) cm-1：3426, 1729.1
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：2.90(2H,d,J=6.2Hz), 2.
92(2H,d,J=6.1Hz),3.50(3H,s), 3.54(3H,s), 4.15(1H,b
rs), 4.34(1H,brs), 4.95(1H,t,J=6.2Hz), 4.97(1H,t,J
=6.1Hz), 6.27(1H,dd,J=8.1,J=1.9Hz), 6.40(1H,d,J=1.
9Hz), 6.44(1H,dd,J=8.1,J=1.8Hz), 6.48(1H,dd,J=8.0,
J=1.7Hz), 6.54(1H,d,J=8.1Hz), 6.61(1H,d,J=1.8Hz),
6.64(1H,d,J=8.1Hz), 6.65(1H,d,J=8.0Hz), 6.65(1H,d,
J=1.7Hz), 6.76(1H,d,J=8.1Hz), 6.86(1H,d,J=8.1Hz),
7.59(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：36.1, 36.4, 39.6, 45.
4, 51.7, 51.8, 73.0,73.5, 114.1, 114.1, 115.5, 11
5.5, 115.6, 116.7, 116.8, 117.7, 118.0, 120.2, 12
0.3, 121.1, 124.0, 124.0, 126.5, 126.5, 132.5, 13
7.9, 143.7, 144.1, 144.2, 144.2, 144.9, 144.9, 14
5.0, 148.2, 165.3, 169.4, 169.9, 171.3.ＳＩＭＳ m/
z(%) ： 277(100), 295(61), 535(71), 747[M+H]+(12). ［α］Ｄ20 ： −２７７°（ｃ＝０．１０，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ38Ｈ34Ｏ16・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５８．３１；Ｈ，４．８９． 実測値（％） Ｃ，５８．２２；Ｈ，４．６８．
92(2H,d,J=6.1Hz),3.50(3H,s), 3.54(3H,s), 4.15(1H,b
rs), 4.34(1H,brs), 4.95(1H,t,J=6.2Hz), 4.97(1H,t,J
=6.1Hz), 6.27(1H,dd,J=8.1,J=1.9Hz), 6.40(1H,d,J=1.
9Hz), 6.44(1H,dd,J=8.1,J=1.8Hz), 6.48(1H,dd,J=8.0,
J=1.7Hz), 6.54(1H,d,J=8.1Hz), 6.61(1H,d,J=1.8Hz),
6.64(1H,d,J=8.1Hz), 6.65(1H,d,J=8.0Hz), 6.65(1H,d,
J=1.7Hz), 6.76(1H,d,J=8.1Hz), 6.86(1H,d,J=8.1Hz),
7.59(1H,s).13 Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ ppm：36.1, 36.4, 39.6, 45.
4, 51.7, 51.8, 73.0,73.5, 114.1, 114.1, 115.5, 11
5.5, 115.6, 116.7, 116.8, 117.7, 118.0, 120.2, 12
0.3, 121.1, 124.0, 124.0, 126.5, 126.5, 132.5, 13
7.9, 143.7, 144.1, 144.2, 144.2, 144.9, 144.9, 14
5.0, 148.2, 165.3, 169.4, 169.9, 171.3.ＳＩＭＳ m/
z(%) ： 277(100), 295(61), 535(71), 747[M+H]+(12). ［α］Ｄ20 ： −２７７°（ｃ＝０．１０，メタノー
ル）． 元素分析値（Ｃ38Ｈ34Ｏ16・２Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５８．３１；Ｈ，４．８９． 実測値（％） Ｃ，５８．２２；Ｈ，４．６８．
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 齋藤 雄二
奈良県生駒郡三郷町美松ケ丘西１丁目３番
18号
(72)発明者 鈴木 章
大阪府富田林市大字加太747番地
Claims (2)
- 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｚ1は水素原子又は 【化２】 を表わし、Ｚ2は水素原子又は 【化３】 を表わす。但し、Ｒ1およびＲ2は水素原子又はメチル基
を表わし、Ｚ2が水素原子である時はＲ1も水素原子であ
り、Ｚ1が水素原子である時はＲ2も水素原子である。）
で表わされる１，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジ
カルボン酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｚ1およびＺ2がいずれも１−カルボキシ
−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル基であ
る請求項１に記載の１，２−ジヒドロナフタレン−１，
３−ジカルボン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20755591A JPH0525082A (ja) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | １，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20755591A JPH0525082A (ja) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | １，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525082A true JPH0525082A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=16541677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20755591A Pending JPH0525082A (ja) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | １，２−ジヒドロナフタレン−１，３−ジカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0525082A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5758688A (en) * | 1993-12-20 | 1998-06-02 | Toto Ltd. | Automatic faucet |
| US7438937B2 (en) * | 2005-12-09 | 2008-10-21 | Changge Fang | Topical burn composition containing Mentha haplocalyx and one or both of Aloe vera and recombinant human epidermal growth factor |
| CN113295789A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-24 | 广州王老吉大健康产业有限公司 | 一种王老吉凉茶浓缩汁uplc指纹图谱的建立方法及其检测方法 |
-
1991
- 1991-07-23 JP JP20755591A patent/JPH0525082A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5758688A (en) * | 1993-12-20 | 1998-06-02 | Toto Ltd. | Automatic faucet |
| US7438937B2 (en) * | 2005-12-09 | 2008-10-21 | Changge Fang | Topical burn composition containing Mentha haplocalyx and one or both of Aloe vera and recombinant human epidermal growth factor |
| CN113295789A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-24 | 广州王老吉大健康产业有限公司 | 一种王老吉凉茶浓缩汁uplc指纹图谱的建立方法及其检测方法 |
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