JPH0499726A

JPH0499726A - 歯周組織再生促進用薬剤

Info

Publication number: JPH0499726A
Application number: JP2216428A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Kita; 一吉喜多; Masayasu Matsuura; 松浦　昌安; Shigeyuki Watanabe; 渡辺　茂之; Yoshito Ikada; 義人筏; Jiyoukiyuu Gen; 丞烋玄
Original assignee: BIOMATERIAL UNIVERSE KK; Sunstar Inc
Current assignee: BIOMATERIAL UNIVERSE KK; Sunstar Inc
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1990-08-15
Publication date: 1992-03-31

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、歯周炎により破壊された歯根膜を再生し、正
常な歯根と結合組織間の付着を促進するために用いる薬
剤に関する。

従来の技術および課題従来、歯科分野では、歯周外科処置後、歯肉上皮の床付
増殖（ダウングロース）が進行して歯根膜細胞の増殖が
抑制され、上皮付着が形成されたり、結合組織が直接根
面と結合して正常な組織構造か構築されないという問題
があった。

そのため、上皮の床付増殖や結合組織と根面の接触を排
除し、歯根膜細胞が増殖するための空間を確保する目的
で、根面と歯槽骨の上に膜を配置する、いわゆるＧＴＲ
法（組織再生誘導療法）が試みられている〔ナイマンら
、ジャーナル・オブ・クリニカル・ベリオドントロジー
（Ｎｙｍａｎ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、）、９．２
９０〜２９６頁（１９Ｂ２）、ゴツトロウら（Ｇｏｔｔ
ｌｏｗ　ｅｔ　ａｔ、）ら、ジャーナル・オブ・クリニ
カル・ペリオドントロジー、１１．４９４〜５０３頁（
１９８４）参照〕。

しかしながら、ここで使用された膜はテフロン製の膜（
商標名：Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ）やＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（商
標名）フィルターであり、生体内分解性を有しないため
、治療後に再手術して膜を取り出さねばならない。

そこで、このような再手術にかかる手間を省き、患者の
苦痛を軽減するための検討かなされ、例えば、生体内分
解性高分子であるポリ乳酸を膜として用いた動物実験例
が報告されている（ジャーナル・オプ・クリニカル・ベ
リオドントロジ−５９（１）、１〜６頁（１９８８）参
照）。一方、生体内分解性素材としては、キチン、キト
サン、コラーゲン等の天然材料や、ポリ乳酸等のポリエ
ステル系材料、ポリウレタン系材料、ポリペプチド等の
合成材料が知られており、人口皮膚、手術用縫合糸、人
口血管等の医療材料の他、最近ではドラッグデリバリ−
システム（ＤＤＳ）用材料として用いれている。しかし
ながら、これらの生体内分解性素材の膜を当該部位に挿
入し、的確に配置することは非常に難しく、高度の技術
を必要とする。

かかる事情に鑑み、本発明者らは、鋭意研究を重ねた。

その結果、ある種のペースト状ウレタンプレポリマーが
上皮のダウングロースを抑制し、すぐれた歯周組織再生
促進効果を有し、組織再生誘導療法にも簡単に応用でき
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段本発明は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カ
プロラクトン、乳酸の比率が５０％以下の乳酸−グリコ
ール酸共重合体および乳酸の比率が５０％以下の乳酸−
ε−カプロラクトン共重合体よりなる群から選択される
脂肪族ポリエステルと、ジイソシアネート化合物とから
形成される、分子量５０００以下のウレタンプレポリマ
ーを必須成分としてなるペースト状歯周組織再生促進用
薬剤、およびそれをシリジンに充填してなる歯周組織再
生促進用薬剤を提供するものである。

これらのウレタンプレポリマーの一部は特開昭６１２７
８９２４号にて口腔内で使用できる生体内分解吸収性の
プレポリマーとして開示されているか、それが上皮のダ
ウングロースを抑制し、すぐれた歯周組織再生促進効果
を有することは全く知られていない。

本発明のウレタンプレポリマーに用いる脂肪族ポリエス
テルとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε
−カプロラクトン、乳酸の比率が５０％以下の乳酸−ク
リコール酸共重合体および乳酸の比率か５０％以下の乳
酸−ε−カプロラクトン共重合体が挙げられる。特に、
乳酸を含む共重合体の場合、共重合体分子中に占める乳
酸の比率か５０％を越えると、得られるウレタンプレポ
リマーか固体となり、好ましくない。

これらの脂肪族ポリエステルは、触媒の存在下、常法に
よって所望のモノマー、例えば、乳酸（ラクチド）、グ
リコール酸（グリコリド）、ラクトンを反応させること
により製造できる。用いる触媒としては、オクチル酸ス
ズ、塩化スズ等のスズ化合物、酸化アンチモン、フッ化
アンチモン等のアンチモン化合物が好適に使用でき、重
合開始剤としては、ポリエチレングリコール、エチレン
グリコール等のアルコール類が好適に使用できる。この
ようにして合成したポリエステルに、ヘキサメチレンジ
イソシアネート、トリレンジイソシアネート、ジフェニ
ルメタンジイソシアネート、水素化ジフェニルジイソシ
アネート等のジイソシアネート化合物を反応させること
により、高分子鎖内にエステル結合をｑするウレタンプ
レポリマーを得ることができる。該ウレタンプしポリマ
ーの分子量は、５０００以下、好ましくは１０００〜４
０００である。ウレタンプレポリマーの分子量が５００
０を超えると固体となる１こめに投与が不可能となる。

かくして、本発明の歯周組織再生促進用薬剤は、このウ
レタンプレポリマーそのものでもよく、また、これに加
えて、高分子電解質錯体、Ｎ−アセチルアミノ糖等およ
びこれらのポリマーである細胞賦活剤、必要により、抗
菌剤または消炎剤等を適宜配合したもので６よい。用い
る高分子電解質錯体の成分高分子物質は合成のもの、天
然のものあるいは生体由来のものいずれてもよく、陽イ
オン高分子物質としては、逐次メツニドキン反応により
合成されるポリＣ（ジメチルイミニオ）エチレン（ジメ
チルイミニオ）メチレン−１４−フェニレン−メチレン
ジクロリド］（２Ｘ）なとの主鎖荷電型強塩基性合成陽
イオン性高分子物質またはボリ（ビニルベンジルトリメ
チルアンモニウムクロリド）（ＰＶＢＭＡ）などの側鎖
荷電型強塩基性合成陽イオン性高分子物質、さらに生体
由来の陽イオン性高分子物質として脱アセチル化Ｎ−ア
セチル−Ｄ−グルコサミンポリマーであるキトサンおよ
びその誘導体等が挙げられる。陰イオン性高分子物質と
しては、アクリル酸エステルとアクリル酸のラノカル共
重合により調製される異なる疎水性側鎖を有する合成陰
イオン性高分子物質や、ポリアクリル酸などの疎水鎖を
有さない合成陰イオン性高分子物質、さらにヒアルロン
酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、セルロースおよ
びその誘導体や、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンポリ
マーであるキチンのカルボキシメチル化誘導体等の生体
由来の陰イオン性高分子物質が挙げられる。

とりわけ、生体由来のＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン
ポリマーのごとき陰イオン性高分子物質を併用すること
が好ましい。また、Ｎ−アセチル化アミノ糖としては、
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−
ガラクトサミン、Ｎ−アセチルーＤ−マンノサミンおよ
びこれらのアミノ糖がα−またはβ−１，４結合したオ
リゴ糖が挙げられ、また、これらのポリマーとしてキチ
ン等が挙げられる。

本発明の歯周組織再生促進用薬剤は、前記生体内分解性
ウレタンプレポリマーを、ガラス転移温度を僅かに超え
、かつ、配合する他の成分の安定性を損なわない程度の
温度に加熱することによってこれらを溶解または分散さ
せるか、あるいは該ウレタンプレポリマーを塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン等の溶媒に溶解し、他の成
分を溶解または分散させてペースト状の外用剤とするこ
とができる。本発明においては、かかる外用剤を、例え
ば、シリンジに充填した形態とすることが好ましく、こ
れにより患部への適用が簡単に行える。

このようなシリンジとしては、例えば、添付の第１図に
示すようなシリンジが挙げられ、微細な歯周部位に簡単
に投与できる医療用剤（例えば、歯周ポケット注入剤）
を得ることができる。該シリンジは、ノズル８、先端部
７、充填部３、拡径部４、段部５および起部６から構成
される注入筒ｌと、ガスケット１１、ピストン棒ｌＯお
よび段部９から構成されるプランジャー２とからなり、
ペースト状の薬剤の注入に際し、拡径部４とピストン棒
１０の間に間隙が形成され、ピストン棒の挿入につれて
ペーストか注入筒外へあふれるのを防ぎ、ペースト状薬
剤の患部への注入を容易にしている。

本発明の歯周組織再生促進用薬剤は歯周外科処置、ある
いは根面滑沢処理後の歯周ポケットに直接投与すること
により使用できる。投与量は治療すべき症状、部位によ
り適宜増減できるか、通常、当該部位に充満する量を塗
布ないし、注入する。

本発明によれば、塗布ないし、注入された促進用薬剤は
治癒後に自然消失するので、再手術により患部から除去
する必要がない。

実施例つぎに実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

実施例１乳酸ラクチド（以下、ＬＡと略記することらある）とε
−カプロラクトン（以下、ＣＬと略記することもある）
の混合物３０９（混合重量比は、■ＬＡ：ＣＬ＝ＩＯ：
９０、■ＬＡ：ＣＬ＝５０・５０の２種類とした）に、
各々、重合開始剤としてエチレングリコール４００を４
ｇ、触媒としてオクチル酸スズを１０ｕ添加した。脱気
し、真空封管した後、１３８℃で５時間反応させ、幹ポ
リマーを得た。さらに、ジフェニルメタンノイソシアネ
ートを該幹ポリマーに対して２．２当量加え、　　６０
℃で１２時間反応させてウレタンプレポリマー（分子量
・約３４００）を得た。このウレタンプレポリマーを６
０℃で加温した後、第１図に示すシリンジに充填して、
所望の歯周組織再生促進用薬剤を得た。

実施例２乳酸ラクチドとε−カプロラクトンの混合物３０９（Ｌ
Ａ：ＣＬ＝５０：５０）を用い、ポリエチレングリコー
ルを２．７９添加した以外は実施例１と同様にしてウレ
タンプレポリマーを得、第１図に示すシリンジに充填し
て、所望の歯周組織再生促進用薬剤を得た。

実施例３実施例１で製造したウレタンプレポリマー（ＬＡ：ＣＬ
＝　ｌ　Ｏ：９０）を約６０’Ｃ１，−加熱し、これに
、細かく粉砕したＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミンを全
量に対して０．０１重量％分散させた後、第１図に示す
ノリンジに充填して、所望の歯周組織再生促進用薬剤を
得た。

実施例４実施例３で得たウレタンプレポリマーをンリンノに充填
せず、そのまま歯周組織再生促進用薬剤として用いた。

比較例１乳酸ラクチドとε−カプロラクトンの混合比を６０：４
０にする以外は実施例１と同様にしてウレタンプレポリ
マーを得た。

比較例２ポリエチレングリコール４００を１５ｇ添加した以外は
実施例２と同様Ｉこしてウレタンプレポリマーを得た。

以下の実験により本発明の歯周組織再生促進用薬剤の歯
周組織再生作用を示す。

（実験）ブラッシング等により健常なイヌの歯周組織を確立した
上下顎小臼歯部に、常法に従って歯肉剥離掻爬手術を施
した。この際、人為的に歯槽骨の削除も行い、後の病理
組織学的定量化の基準とするため、歯槽骨頂部位置の根
面にノツチと呼ばれる基準点を付与した。検体は実施例
に示したつし・タンプレポリマーを左側上下顎の被験部
位に適用した。また、従来技術であるミリポアフィルタ
−を用いた組織再生誘導療法（ＧＴＲ法）を対照とした
。手術後は歯肉弁を復位し、縫合とパックにより１週間
保護した。評価は、術後３ケ月後に被験部位を採取し、
常法により組織標本を作成した後、顕微鏡下で接眼マイ
クロメーターを用いて以下に示す各部位間の距離を測定
し、っぎの式７こより上皮の除行増殖抑制率および新生
セメント質の形成率を測定した。

１　上皮の除行増殖抑制率（％）下縁までの距離２、新生セメント質の形成率（％）下縁までの距離結果を第１表に示す。

■ ・、ｌ　　　ひ撃　　慾モモモく七べ扛械恍第１表に示すごとく、本発明によるウレタンプレポリマ
ーは従来技術のＧＴＲ法によるものに比べて上皮床付増
殖抑制率および新生セメント質の形成率がすぐれていた
。また、実施例３のようにウレタンプレポリマーに細胞
賦活剤を配合した場合には歯周組織の再生に対して、さ
らにすぐれた効果を示した。これに対して、比較例１の
ようにＬＡ比率が５０％を越える場合や、比較例２のよ
うに分子量が５０００を越える場合は、固体となるため
に投与が不可能であった。

発明の効果本発明によれば、上皮のダウングロースを抑制し、すぐ
れた歯周組織再生促進効果を発揮する、組織再生誘導療
法に簡単に応用できる歯周組織再生促進用薬剤が得られ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に用いるンリンノの１具体例の断面図で
ある。図面中の主な符号はつぎのらのを意味する。１・・・注入筒、２・・プランジャー、８・ノズル。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロ
ラクトン、乳酸の比率が５０％以下の乳酸−グリコール
酸共重合体および乳酸の比率が５０％以下の乳酸−ε−
カプロラクトン共重合体よりなる群から選択される脂肪
族ポリエステルと、ジイソシアネート化合物とから形成
される、分子量５０００以下のウレタンプレポリマーを
必須成分とすることを特徴とするペースト状歯周組織再
生促進用薬剤。
（２）シリンジに充填されている請求項（１）記載の歯
周組織再生促進用薬剤。