JPH0466532A - 角膜保護剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、−船釣に、薬剤及びより詳しくは、角膜保護
剤並びにその製造方法に関し、そして種々の病因による
白内障の摘出、眼内レンズの移植又は角膜移植のための
眼障害手術に適用され得る。

〔従来の技術〕

角膜保護剤として種々の粘性、物質が現在、使用されて
おり、そのような物質の１つは、セルロース誘導体、す
なわちメチルセルロースである。

角膜保護剤及びその製造方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆ　ＯｐｈｔｈａＩｖａｏｌｏｇｙ、　１９
８３．６７、２５９〜２６３ページを参照のこと）は当
業界において既知であり、ここで前記角膜保護剤は、実
質的に０１８５％水性塩化ナトリウム又はリンガ−溶液
中、メチルセルロースの２％溶液（保存剤を含まない）
である。前記角膜保護剤の製造方法は、メチルセルロー
スを煮沸溶媒に溶解し、その得られた溶液を冷却し、い
くらかの氷状溶媒をそれらに添加し、そしてその溶液を
凍結し、そして−１０゛Ｃ〜・０゛Ｃで一晩、放置する
ことから成る。次に、その溶液を、１６μｍ〜０．５μ
ｍの孔の大きさを有するフィルターを通し、充填し、そ
して殺菌する。しかしながら、前記に論ぜられた角膜保
護剤は、高過ぎる濃度のメチルセルロース溶液により特
徴され、これは、手術の後、眼からのその除去を妨げ、
そして長期の高血圧（２４時間又はそれ以上の間）及び
前眼房における残留製剤の長期の存続（６日以上）の結
果として虹彩毛様体炎を引き起こし、従ってその手術後
の洗浄を必要とされる。

さらに、前記角膜保護剤は、生理学的孔（０，６７μａ
＋）以上の大きさの小球を特徴として、それが、天然の
経路により生物からその保護剤の排出を妨げる。

〔発明が解決しようとする課題〕 角膜保護剤の基剤の適切な定性及び定量変性により、角
膜への損傷の程度を滅し、手術中及び手術後の合併症を
減じ、そして天然の経路乙こより高速度で眼から排除で
きるような角膜保護剤を供給し、そして前記角膜保護剤
を製造するための方法を開発することが、本発明の主要
且つ不可欠な目的である。

［課題を解決するための手段］ 前記目的は、セルロース誘導体に基づく本発明の角膜保
護剤が、セルロース誘導体として千ロスを含み、そして
０．４μｍの最大小球の大きさを有する０、７〜０．８
％の分散されたチロース溶液、及び０．８５％の水性塩
化ナトリウム及び７．２〜７，４のｐＨ値を有する緩衝
液の混合物から成る事実により達成される。

セルロース誘導体の溶液の調製及びその得られた溶液の
濾過を含んで成る本発明の角膜保護剤を製造するための
方法においては、前記セルロース誘導体としてチロース
を使用し、そしてその０．７〜０゜８％溶液を調製し、
０．８５％水性塩化ナトリウム及び７．２〜７．４のｐ
Ｈ値を有する緩衝液と共に混合し、その後、その得られ
たチロース溶液を遠心分離し、続いて上清溶液を分離し
、そして最大０．４μｍの小球の大きさを有する千ロー
ス両分を単離することを含んで成る。

本発明の角膜保護剤は、これまで知られている保護剤よ
りも低い濃度のセルロース誘導体、すなわちチロースを
特徴として、これは、手術の後、眼からその促進された
排除をもたらす。さらに、小球の大きさ（０，４μｍを
越えない）が生理学的な孔の大きさ以下であり、これは
、天然の濾過に寄与し、そして天然の経路により眼から
保護剤の排出を促進せしめる。本発明の角膜保護剤の使
用は、角膜への損傷の程度を滅し、そして手術後の合併
症の低下を可能にする。

コ発明の作用］ 本発明の角膜保護剤は、試験動物に対する実験で及び患
者に対して臨床的に試験された。

本発明の角膜保護剤は、基本成分としてセルロース誘導
体、すなわちチロースを含む。

セルロースエーテル及びセルロースエステルの両者は、
毒物学的見解から厳格に研究されており、そして、医薬
分野に広く使用され得る。本発明の角膜保護剤の毒物衛
生学的特徴を得るために、その意図された臨床的な使用
の条件下で眼の組織に対するその可能性ある効果が研究
された。本発明の角膜保護剤の局部的効果及び免疫原性
に対して特別な興味がそそがれた。なぜならば、そのよ
うな効果は、非毒性投与量で現れるからである。

眼内通用のためのポリマー材料の毒物衛生学的調整のた
めに使用される基準を基礎とするプログラム乙こ従って
、研究が行われた。

合計２５匹の試験用ウサギを、実験した。そのうち５匹
は対照であった。９回の実験が行われた。

本発明の角膜保護剤のいくつかの特別な特徴（ｐＨ値、
臭素化される能力、酸化性及びフーリエ変換赤外分光法
）が、非毒性レヘルであることがわかった。本発明の角
膜保護剤は、製剤の物理化学的特徴に関係するわずかに
高められた酸化能力レベルを特徴として、そして従って
、前眼房におけるその−時的な滞在に対していずれの毒
性効果も生ぜしめず、続いて洗浄により排出され得る。

本発明の保護剤のゼロ毒性は、“生存細胞”試験の結果
、すなわち雄牛の精子の代謝に対して本発明の保護剤に
よる効果が生ぜしめられず、そして実験におけるその精
子の生存時間が、対照の生存時間と差異がないことによ
り確証される。

３匹の試験用ウサギを、１回の使用に意図された物質中
に十分に包含される本発明の角膜保護剤（希釈されてい
ない）を、３日間、１日３回、点眼にゆだねた。炎症反
応も過敏症の徴候も観察されなかった。結膜は、結膜の
う及び上強膜の血管に注入しないで、穏やかに存続した
。虹彩は、透明で、光沢があり、そして反射的に見えた
。前眼房の下部の部分は、変化しなかった。

試験用ウサギの眼を生物顕微鏡で調べ、合計１２個の眼
を、７匹の試験用ウサギから調べた。

試験時間：　１時間、１日、２日、３日、７日、１力月
。

生物顕微鏡写真を、本発明者により作られた反応段階の
次の分類に従って評価した： 程度〇−非反応性進行：眼は穏やかで、眼内流体は透明
で、角膜が突起し、移植された物は損なわれていない； 程度Ｉ−疾病を示す反応：前眼房中の虹彩上皮の水腫、
移植物上でのフィブリン又は沈殿物の存在、−船釣な水
腫、角膜の瞳孔縁の充血又は全体の角膜のわずかな過敏
症；程度■−中ぐらいの重い反応：虹彩の半分の上皮水
腫、デスメー膜の散在性のひだ、前眼房の房水における
フィブリンの存在、水晶体上での滲出物、進行した一般
的な水腫、角膜血管の拡張； 程度■−著しく進行した反応：全虹彩の水腫、支質の厚
化、重いデスメー膜炎、前眼房における滲出物、前房蓄
膿、前房出血、移植物を密閉するまで生じる移植物癒着
上での進行した滲出物、角膜上の滲出物、新しく誘発さ
れた血管。

ゼロの虹彩反応は、生物顕微鏡写真、たとえば前眼房の
内皮、房水に関して例外なくすべての場合に観察され、
これは、臨床的適用の間に投与される製剤の治療投与量
に等しい０．１　ｄの投与量で前眼房中に注入される本
発明の角膜保護剤の非毒性性質と十分に一致した。

Ｓｍｏｌｉｎによる銀色化にゆだねた後、角膜の内皮を
、以前に本発明者により開発された分類の助けにより研
究した： 程度ｌ及び２−細胞の不均等着色、細胞の保持された形
状及び大きさ、それらの並びの配置、損傷の帯状の位置
の存在、中心部及び周辺部における細胞の存続する密度
、細胞間架橋の状態−前記列挙されたパラメーターの変
化が５０％までの角ｗｉ！顛域上に生じる。

程度３及び４−２０％を越える角膜領域上でのパラ壊死
タイプの細胞の粗損傷（原形質の浸透性の激しい上昇、
その分散性着色化、損なわれた構造）又は５０％を越え
る角膜領域上での程度１及び２の影響。

すべての研究下で、程度１以下の反応が対照として使用
され、そしてすべての特定の期間内、たとえば１力月間
の実験においては、全角膜の１５％以下の領域上に程度
１〜２の反応が観察され、これは、本発明の角膜保護剤
が与えられた特定の試験においてゼロ毒性を表す証拠を
付与した。

病理組織学的実験を、２，３及び７日の期間、４個の試
験用眼及び４個の対照の眼に行った。緩衝液及びハンク
ス溶液が対照として作用した。

試験下の眼の状態は、すべての実験時間内で同じであっ
た。角膜及び虹彩は、本発明の角膜保護剤の投与のため
の注射針の刺点は別として、影響されなかった。前眼房
の房水は透明のまま存続し、そして対照においてよりも
初期段階でより好酸性を保持した。房水の下方もまた透
明であり、脈絡膜、網膜及び視神経は変化しなかった。

免疫原性についての本発明の角膜保護剤の試験は、負の
結果をもたらした。

従って、全身性及び局部性損傷効果、及び免疫原性につ
いての本発明の保護剤の実験研究は、その無関係を示し
、そして従って前眼球部分上の眼球手術への短期間の使
用のために適切であることを示した。

本発明の角膜保護剤の臨床研究を、種々の病因の白内障
の摘出、眼内レンズの移植及び角膜移植のための眼球手
術の間、１０００Å以上の患者に行った。

本発明の角膜保護剤は、次のようにして適用される。白
内障摘出の場合、３ＩＩｌ！Ｉ＋の角膜強膜の切開を行
い、そして房水を前眼房から出す。次に、最大０．４μ
ｍの小球の大きさを有するチロース溶液を、前眼房中に
注射し、前水晶体のうを、切開により破り、その後、核
及びレンズ物を除く。角膜保護剤は、前眼房から取られ
ず、そして多くの縫合が角膜強膜の切開部に適用される
。

角膜切開の場合、手術の前、最大０．４μｍの小球の大
きさを有する０、７又は０．８％のチロース溶液を、角
膜の中央の光学的領域に適用し、その後、手術を行う。

このようにしてもたらされた臨床研究は、手術された患
者に対して、手術中にも手術後（２４時間〜６日以内）
にも、眼内圧力の上昇は見られず；さらに合併症も観察
されなかったことを示した。

本発明の角膜保護剤の製造方法は、次のよ・うにして行
われる。

０．８５％の塩化すトリウム溶液及び７．２〜７．４Ｏ
ｐＨ値を有する緩衝液の混合物中、０．７又は０．８％
のチロース溶液を、調製する。チロースの濃度は０．７
％以下であることはできない。なぜならば、その溶液の
粘度は１０００ｃｓｔ以下であり、そして眼内手術の間
、前眼房の機械的な深達化がもはや不可能である結果か
らである。他方、０，８％を越えるチロースの濃度は、
その溶液の高過ぎる濃度及び従って、高められた眼内圧
をもたらす。

７．２〜７．４内に維持されている緩衝溶液のｐ）Ｉ値
は、前眼房及びその内皮の正常な機能における正常な緩
衝システムの保持のために重要な要因であり、そして７
．２以下のｐＨ値は、前眼房の房水の過剰酸化性及び内
皮の酸化性を導き、７．４以上のｐ。

値は、アルカリ性化及び細胞の代謝の移行をもたらすで
あろう。チロースの溶解及びすべての続く段階は、４°
Ｃでもたらされる。なぜならば、高い温度は、角膜保護
剤の品質を悪化せしめるからである。チロ・−スを２４
時間、溶解し、その後、その得られた溶液を、全塊状物
を溶液にするために少なくとも１０分間、撹拌する。次
に、その塊状物を遠心分離し、粗いチロース粒子を沈降
せしめ、その後、その上清溶液をデカントし、そして全
溶液の体積を通して粒子の不均等濃度を確立するために
攪拌する（この攪拌期間は少なくとも１時間である）。

その後、その溶液を、最大０．４μｍの孔直径を有する
フィルター膜を通して連続的に濾過する。なぜならば、
大きな粒子は、前眼房の５ｃｈｌｅｌＩＩＩｌ管の障害
をもたらすからである。最後に、このようにして得られ
た溶液を、殺菌する。

〔実施例〕

本発明をより理解するために、本発明の角膜保護剤の製
造例及びその臨床的実験の例が下記に与えられる。

［例１］ ０．８５％の塩化ナトリウム水溶液及び７．２〜７．４
ＯｐＨ値を有するリン酸緩衝液の混合物１００Ｉｊｐ、
を、乾燥粉末のチロース１ｇに添加し、その後、このよ
うにして得られたチロース溶液を、クーラー中で２４時
間、＋４°Ｃで溶解し、そしてさらに１時間撹拌し、溶
液の濃度を０．７重量％にする。次に、その得られたチ
ロース熔液を遠心分離器に配置し、そして２８００Ｏｒ
ｐｍの速度で１時間、遠心分離する。

次に、チロース溶液のＦ清液を、４−４’Ｃで冷たいま
まデカントし、そして１０〜１５分間攪拌し、その後、
いくらかのチロース溶液を注射器に取り、そして０．４
μｍの孔直径を有する膜により濾過する。

このようにして製造された角膜保護剤を、臨床的な実験
に使用した。

３４歳の男性の患者Ａを、左眼の成熟した白内障につい
て観察し、手術の前、病気におかされた眼の視力は、適
切な投射による光の感知であった。

患者は、眼内レンズの移植により伴う水晶色性白内障の
摘出のための手術を受けた。角膜保護剤として、０．２
〜０．４μｍの小球サイズを有する０、　７％チロース
溶液を使用した。手術後の視力は０．７であった。手術
中及び手術後の合併症は観察されなかった。

［例２］ ０．８５％の塩化ナトリウム水溶液及び７．２〜７．４
ＯｐＨ値を有するリンＭ緩衝液の混合物１００−を、乾
燥粉末のチロース１ｇに添加し、その後、このようにし
て得られたチロース溶液を、クーラー中で２４時間、＋
４°Ｃで溶解し、そしてさらに１時間攪拌し、溶液の濃
度を０．７５重量％にする。次に、その得られたチロー
ス溶液を遠心分離器に配置し、そして２８００Ｏｒｐｍ
の速度で１時間、遠心分離する。

次に、チロース溶液の上清液を、＋４°Ｃで冷たいまま
デカントし、そして１０〜１５分間攪拌し、その後、い
くらかのチロース溶液を注射器に取り、そして０．４μ
ｍの孔直径を有する膜により濾過する。このようにして
製造された角膜保護剤を、臨床的な実験に使用した。

６０歳の男性の患者ｓｈを、右眼の成熟した年齢関連白
内障について観察した。手術の前、病気におかされた眼
の視力は、適切な投射による光の感知のみであった。患
者は、眼内レンズの移植により伴う水晶色性白内障の摘
出のための手術を受けた。角膜保護剤として、０．２〜
０．４μｍの小球サイズを有する０、７５％チロース溶
液を使用した。

保護剤を、前眼房に残した。手術後の視力は０．５であ
った。手術前及び手術後の合併症は観察されなかった。

［例３１ ０．８５％の塩化ナトリウム水溶液及び７．２〜７．４
のｐＨ値を有するリン酸緩衝液の混合物１００ｍ１を、
乾燥粉末のチロース１ｇに添加し、その後、このように
して得られたチロース溶液を、クーラー中で２４時間、
＋４°Ｃで溶解し、そしてさらに１時間攪拌し、溶液の
濃度を０．８重量％にする。次に、その得られたチロー
ス溶液を遠心分離器に配置し、そして２８００Ｏｒｐｍ
の速度で１時間、遠心分離する。

次に、チロース溶液の上清液を、冷たいままデカントし
、そして１０〜１５分間攪拌し、その後、いくらかのチ
ロース溶液を注射器に取り、そして０．４μｍの孔直径
を有する膜により濾過する。このようにして製造された
角膜保護剤を、臨床的な実験に使用した。

５９歳の女性の患者Ｖを、左眼の成熟した年齢依存性白
内障について観察し、手術の前、病気におかされた眼の
視力は、適切な投射による光の感知のみであった。患者
は、眼内レンズの移植により伴う水晶色性白内障の摘出
のための手術を受けた。角膜保護剤として、０，２〜０
，４μｍの小球サイズを有する０、８％チロース溶液を
使用した。角膜保護剤を前眼房に残した。手術後の視力
は０．２であった。手術中及び手術後の合併症は観察さ
れなかった。

［発明の効果］ 本発明の角膜保護剤は、低いチロース濃度を特徴とし、
そしてこれは、手術後の期間内で眼からその促進された
排除を促進する。さらに、小球の大きさ（０，４μ顛を
越えない）が生理学的な孔サイズ以下であり、そしてこ
れは、天然の濾過に寄与し、そして天然の経路により眼
からの保護剤の排除を促進する。本発明の角膜保護剤の
使用は、角膜への損傷の程度を減し、そして手術後の合
併症を低める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、セルロース誘導体に基づく角膜保護剤であって、セ
   ルロース誘導体としてチロースを含み、そして０．４μ
   ｍの最大小球の大きさを有する０．７〜０．８％の分散
   されたチロース溶液、及び０．８５％の水性塩化ナトリ
   ウム及び７．２〜７．４のｐＨ値を有する緩衝液の混合
   物から成ることを特徴とする保護剤。 ２、請求項１記載の角膜保護剤を製造するための方法で
   あって、セルロース誘導体の溶液の調製及びその得られ
   た溶液の濾過を含んで成り、セルロース誘導体としてチ
   ロースを使用し、そして０．７〜０．８％のチロース溶
   液を、０．８５％の水性塩化ナトリウム及び７．２〜７
   ．４のｐＨ値を有する緩衝液と共に混合し、その得られ
   たチロース溶液を、遠心分離し、続いて上清溶液をデカ
   ントし、濾過し、そして最大０．４μｍの小球の大きさ
   を有するチロース画分を単離することを特徴とする方法
   。