JPH0461853B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は遅延放出性被覆組成物及びこれにより
被覆した被覆製剤、更に詳細には、高級アルコー
ル及び金属セツケンを含有する遅延放出性被覆組
成物並びにアミノ酸、ビタミン、炭化水物、抗生
物質、抗菌剤、ステロイド剤あるいは駆虫剤など
を主剤とした芯物質を該被覆組成物で被覆した遅
延放出性の被覆製剤に関する。 〔従来の技術〕 薬物の被覆は、最初は医薬品の外観を改良し、
その商品価値を高める目的で施されたものである
が、その後医薬品の不快な味、臭いなどをマスク
したり、服用を容易にする目的で行なわれるよう
になつた。そして更にコーテイング技術の発達と
ともに医薬品の安定化、薬効発現の調節制御の目
的で被覆が行なわれるようになり、例えば腸溶性
製剤、特効性製剤、複効性製剤などに利用されて
いた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、工業的に粉末を被覆する方法は
少なく、一般に高級脂肪酸あるいはグリセリン脂
肪酸エステルを被覆剤とする噴霧法（特公昭50−
13192号）、また他に転動法、マイクロカプセル法
などの法覆法が利用されているが、これらはいず
れも満足すべきものではなかつた。 一般に被覆製剤は、薬剤の安定性の観点から迅
速な放出性を有すること及び薬剤の薬効発現の調
節制御の観点から放出の持続性を有することが要
求され、これら両面を考慮に入れた放出パターン
を設計し、これに従つて製造されてきた。 しかしながら従来の噴霧法は、製造コストの面
で有利であるが、被覆剤として硬化油等のグリセ
リン脂肪酸エステルを用いた場合、得られる被覆
製剤の放出パターンが一定で放出性が悪く、また
高級脂肪酸を用いた場合、高級脂肪酸は塩基性薬
物に対し反応性を有するため利用範囲が限定され
るという欠点があつた。そして、かかる放出性の
悪さを改善する目的で被覆剤の中にシヨ糖脂肪酸
エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル
などの界面活性剤を添加することにより放出速度
を速める試みがなされてきた（特公昭57−48050
号、特開昭59−28441号）。しかし、界面活性剤に
より芯物質の放出を制御する方法は、界面活性
剤としてHLBの高い界面活性剤が放出速度の面
から望ましいが、HLBの低い界面活性剤でない
と油脂などの被覆剤と均一に溶融せず分離するこ
とが多く、噴霧法では被覆剤がある程度の溶融
性、例えば50〜80℃の融点を有することが作業上
からも、あるいは被覆製剤の保存面からも望まし
いが、界面活性剤の添加によつて融点が低下した
り被覆膜の強度が低下する、従つて界面活性剤
の添加量は微量とせざるを得ず、十分な放出速度
の改善は望めない等の欠点があつた。 また、転勤法やマイクロカプセル法などに使用
する酢酸フタルセルロース、エチルセルロース、
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
等の被覆剤は高価であり、製剤にあたり有機溶媒
を使用するため操作が煩雑となり製造コストがか
かるという欠点があつた。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者は、かかる実状において上記欠点を克
服すべく鋭意検討の結果、噴霧法において使用さ
れる被覆剤基剤として高級アルコールは硬化油等
に比べて放出性の面から好適であること、及びこ
れに金属セツケンを適量添加した被覆剤により被
覆した被覆製剤は良好な遅延放出性を有すること
を見出し、本発明を完成した。 更に、高級アルコールは一般に融点が低いが金
属セツケンが添加してもあまり融点の低下はな
く、逆に添加量によつては融点が上昇し、噴霧作
業性は高級アルコールのみの時より良好なこと、
金属セツケンの添加によつて被覆膜の強度が増加
すること、また被覆製剤は被覆剤の組成及び被覆
膜の厚さを変えることにより所望の放出パターン
のものにすることができることを見出し、本発明
を完成した。 すなわち本発明は、高級アルコール100重量部
（以下、単に部という）及び金属セツケン0.5〜10
部を含有する遅延放出性被覆組成物（以下、「被
覆剤」ということがある）、及び芯物質を、これ
に対し１〜10重量倍の該被覆組成物で被覆した被
覆製剤を提供するものである。 本発明で使用される高級アルコールとしては、
得られる該被覆組物の融点が噴霧作業に適した温
度、例えば50〜80℃であるものであり、炭素数12
〜28の飽和アルコールが好ましく、例えばステア
リルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、セタノール等が挙げられ、就中特
にステアリルアルコール、セタノールが安価で好
ましい。これら単体あるいは混合物で使用でき
る。 また、本発明で使用される金属セツケンは、上
記高級アルコールと均一に融和することが必要
で、炭素数12〜22の脂肪族モノカルボン酸の金属
塩が好ましく、例えばアルミニウムセツケン、カ
ルシウムセツケン、マグネシウムセツケン、亜鉛
セツケンなどの市販品が使用でき、単体あるいは
混合物として使用できる。 本発明の遅延性被覆組成物において、高級アル
コールに添加する金属セツケンの添加量は、高級
アルコール100部に対し金属セツケンが0.5〜10部
となるようにするのが好ましい。金属セツケンを
これより多く添加しても被覆剤の粘度が増加し噴
霧作業に不適当であり、少ない場合は十分な効果
が得られない。本発明の遅延性被覆組成物は、高
級アルコール及び金属セツケンを溶融混和するこ
とにより製造される。 本発明の被覆製剤の芯物質としては、生物学上
有効な物質、例えばメチオニン、リジン、トリプ
トフアン等のアミノ酸；ビタミンＡパルミチン酸
塩、ビタミンB₁、B₂、B₆、B₁₆、Ｃ、D₃、Ｅ、
ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、コ
リン等のビタミン；ブドウ糖、オリゴフラク糖等
の炭水化物；アンピシリン、クロラムフエニコー
ル、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイ
クリン等の抗生物質；サルフア剤、チアンフエニ
コール、カルバドツクス、オラキンドツクス等の
合成抗菌剤；ピペラジン塩、ネグホン、レバミゾ
ール、サイアベンダゾール等の駆虫剤；コーチゾ
ン、プレドニゾロン、デキサメサゾン等のステロ
イド剤等のヒト又は動物に使用されるものが挙げ
られ、２種以上の生物学上有効な物質からなる混
合物を使用してもよい。芯物質は噴霧法により被
覆する場合には、微粉末であることが好ましく、
特に粒子径が10μ以下のものが好ましい。芯物質
の粒子径が大きい場合には、衝撃式粉砕機などに
よつて破砕して使用するのが好ましい。 本発明の被覆剤において、芯物質に対し１〜10
重量倍、特に２〜４重量倍の本発明の遅延放出性
被覆組成物によつて芯物質を被覆するのが好まし
い。該被覆組成物が１重量倍より少ない場合には
充分な被覆効果が得られず、10重量倍より多い場
合には該被組成物の増加ほどに効果に差は認めら
れず、また経済的にも好ましくない。 また、本発明の遅延放出性被覆組成物は金属セ
ツケンの添加量を増すにつれて芯物質の放出性が
持続し、また被覆膜強度が増大し、物理的な応力
によつて破砕されにくくなる性質を有するため、
該被覆組成物への金属セツケンの添加量は芯物質
の投与上あるいは安定化上必要な設計目的に応じ
て適宜増減するのが好ましい。例えば芯物質に対
して該被覆組成物を２〜３重量倍使用する場合に
は高級アルコールに対する金属セツケンの添加量
は２重量％程度が作業性、物理特性、芯物質の放
出性、持続性等の制御面で最適である。また、芯
物質に対して該被覆組成物を１〜1.5重量倍、す
なわち芯物質の使用量が多い場合には高級アルコ
ールに対する金属セツケンの添加量は多い方が、
例えば５〜10重量％が特に好ましい。 本発明の被覆製剤は噴霧法を用いて例えば次の
方法により製造される。高級アルコールと金属セ
ツケンを約90〜130℃で溶融混和し、次いで芯物
質を加え均一に分散し、好ましくは90〜95℃で回
転円盤型噴霧装置（以下、噴霧装置を「アトマイ
ザー」と総称する）などによつて30℃以下に調整
された室内に噴霧すればよい。芯物質の熱安定性
が悪い場合は、著しく増粘しない程度の上記より
低めの温度でアトマイザー・カツプの回転数を上
げて噴霧を行なうのが好ましい。また、芯物質の
使用量が多い場合も同様、アトマイザー・カツプ
の回転数を上げて噴霧するのが好ましい。かくし
て得られた粉末は、必要に応じて噴霧後固着防止
剤を混和する。固着防止剤としては、例えば特軽
質合成ケイ酸アルミニウム、軽質炭酸カルシウム
等を使用することができる。更に篩過操作を行な
えばより好ましい。 〔作用〕 本発明の高級アルコール及び金属セツケンを含
有する遅延放出性被覆組成物はこれで被覆した芯
物質の溶出性を制御する作用を有し、更にこの作
用は該被覆組成物中の金属セツケンの添加割合を
変ることにより調節することができ、例えば金属
セツケンを増量することにより芯物質の溶出性を
低下させ持続性を向上させることができる。 〔発明の効果〕 本発明の被覆組成物を用いれば、生物学上有効
な物質の溶出性等について設計目的に応じた放出
パターンを有する被覆製剤を製造することができ
る。例えばかくして得られる被覆薬剤は、近年開
発された牛用薬剤に関する新技術、すなわち薬剤
が第一胃の微生物によつて影響を受けないよう
に、あるいは微生物に影響を与えないように第一
胃をバイパスさせる方法、養魚用の生餌中のチア
ミナーゼによつてビタミンB₁が分解されるのを
防ぐための安定化などにおいて有効に利用するこ
とができる。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ 下記第１表に示す高級アルコール及び金属セツ
ケンを用いて本発明の遅延放出性被覆組成物を調
製し、その物性を調べた。その結果を第１表に示
す。なお、硬度は該組成物を溶融固結後、10mm×
10mm×６mmの直方体ブロツクを作り木屋式硬度計
で測定した。また、第１表には原料である高級ア
ルコール及び金属セツケン、比較品の物性も示し
た。

【表】

【表】 ＊ 数字は高級アルコールに対する金属セツケンの添
加割合を示す。
第１表から明らかな如く、本発明の遅延放出性
被覆組成物は、融点が原料である高級アルコール
のそれと同程度か若しくはやや高くなつており、
噴霧法に適した融点を有する。また、金属セツケ
ンの添加量を増すに従つて該被覆組成物の硬度の
増加が認められた。 実施例 ２ 次の如くして、セタノール及びアルミニウムス
テアレートよりなる被覆剤を用いてコーテイング
硝酸チアミンを製造した。 セタノール7.35Kgとアルミニウムステアレート
150ｇを混合し、120℃で加熱撹拌して均一に溶融
したのち80℃まで冷却した。次いで80℃に保温し
た溶融液中に粉砕した硝酸チアミン2.5Kgを加え
均一に分散させ、保温した状態でその溶融混合物
を垂直下向並流型遠心式噴霧乾燥機（高さ４ｍ85
cm、胴径2.5ｍ）に導入し、5400r.p.m.で噴霧し
た。噴霧は送風冷却温度25℃、噴霧能力１〜２
Kg／minの条件で行つた。噴霧冷却後24meshで
篩過し、更に固着防止のため軽質二酸化ケイ素10
ｇを混合してコーテイング硝酸チアミンを得た。 また、アルミニウムステアレートおよびセタノ
ールの配合量を変えた以外は上記と同様にして第
２表に示すコーテイング硝酸チアミンを得た。

【表】 実施例 ３ 実施例２において、硝酸チアミンの代りにDL
−メチオニンを用いる以外は実施例２と同様にし
て第３表に示すコーテイングDL−メチオニンを
製造した。なお、DL−メチオニンは80℃以上で
着色するので80℃以下で混合する必要があり、ア
トマイザーの噴霧温度は75℃とした。

【表】 実施例 ４ 実施例２において、2.5ｇの硝酸チアミンの代
りに2.95ｇのアンピシリン・3H₂Oを用い、被覆
剤の量を変えた以外は実施例２と同様にして第４
表に示すコーテイングアンピシリンを製造した。
なお、アンピシリン・3H₂Oは295ｇで250ｇ力価
（850mg力価／ｇ）である。また、アンピシリンは
熱に不安定にあるので、できるだけ低温で混合・
噴霧し、また加熱時間もできるだけ短かくするよ
うにした。

【表】 実施例 ５ 実施例２〜４で製造した被覆剤でコーテイング
された硝酸チアミン、DL−メチオニン及びアン
ピシリンの溶出試験を下記方法により行つた。そ
の結果を第５表及び第１図〜第３図に示す。 （試験方法） (1) 溶出法 装置は日局溶出試験法・第２法（パドル法）
で規定されたものを用い、37±0.5℃で実施し
た。溶出液は0.01N−HClを用い、10、20、
30、60及び120分後にサンプリングし、液中
に溶出した硝酸チアミン、DL−メチオニン、
アンピシリンの量をそれぞれ次の(2)で示す方法
で定量した。 (2) 定量法 硝酸チアミン：ブロムシアンチオクロム蛍光変
法 DL−メチオニン：Lavin変法（８局） アンピシリン：燐酸緩衝液希釈、試験菌バチル
ス・ズブチリス（Bacillus subtilis）ATCC
6633による円筒平板法

【表】 実施例 ６ 実施例２において、高級アルコールとしてセタ
ノールの代りにステアリルアルコール、金属セツ
ケンとしてアルミニウムステアレートの代りにマ
グネシウムステアレートを用いて第６表に示す組
成にて、以下同様に行なつてコーテイング硝酸チ
アミンを製造し、その溶出試験を実施例５と同様
にして行つた。その結果を第７表及び第４図に示
す。

【表】

【表】 第７表及び第４図から明らかな如く、第６表に
示す処方では金属セツケンの含量が多いほど硝酸
チアミンの溶出率は低下する。 実施例 ７ 実施例２のセタノールの代りにステアリルアル
コールを用いて第８表に示す組成により得たコー
テイング硝酸チアミンのマイワシミンチ中での安
定性及びこれをハマチに強制経口投与した場合の
血中濃度を調べた。なお、強制経口投与量は硝酸
チアミンとして50mg／KgB.W.であり、血中濃度
はハマチから経時的に血液を採取することは不可
能なので見かけの血中濃度を求め１群５匹の平均
値をもつて示した。結果を第９表、第10表及び第
５図、第６図に示した。

【表】

【表】

【表】 第９表及び第５図から明らかな如く、被覆剤中
の金属セツケンの添加量を増すに従い安定性が高
まつた。

【表】

【表】 第10表及び第６図から明らかな如く、本発明の
コーテイグ硝酸チアミンは、コーテイングをして
いないＥ−１と同様速かに吸収され、かつ高い血
中濃度が維持された。これに対し、硬化ヒマシ油
をコーテイングした比較的は血中濃度が低く吸収
が著しく劣つていた。 実施例 ８ 実施例７と同様にして得たコーテイング硝酸チ
アミンの家兎における吸収試薬を次の方法により
行つた。その結果を第11表及び第７図に示す。 （試験方法） 家兎は１群６羽、平均体重2.8Kg（雄）を使用
し、試験実験前18時間は絶食し飲水のみを与え
た。コーテイング硝酸チアミンの投与量は50mg／
KgB.W.とし、投与方法はこれを懸濁後ゾンデを
使用して胃内に強制経口投与した。採血は耳静脈
から実施し、血中濃度はパームチツト・ブロムシ
アンチトクロム蛍光変法により定量した。なお試
験は、予備試験において硝酸チアミンの経口投与
量と血中濃度の関係を調べ12.5〜200mg／Kg・B.
W.間でDose−Reponseが認められた後実施した。

【表】

【表】 第11表及び第７図から明らかな如く、被覆剤と
してステアリルアルコールのみを用いたＥ−２で
はコーテイングをしていないＥ−１とほぼ同じ動
態を示したが、アルミニウムステアレートの添加
量が増加するにつれて持続性も増加した。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は被覆剤としてセタノール＋ア
ルミニウムステアレートを用いた場合の被覆製剤
の溶出率の経時変化を示す図面で、第１図はコー
テイング硝酸チアミン、第２図はコーテイング
DL−メチオニン、第３図はコーテイングアンピ
シリンについてのものである。 第４図は被覆剤としてステアリルアルコール＋
マグネシウムステアレートを用いた場合のコーテ
イング硝酸チアミンの溶出率の経時変化を示す図
面である。 第５図は被覆剤としてステアリルアルコール＋
アルミニウムステアレートを用いた場合のコーテ
イング硝酸チアミンのマイワシミンチ中での残存
率の経時変化を示す図面、第６図は同コーテイン
グ硝酸チアミンをハマチに強制経口投与した場合
のハマチにおける硝酸チアミンの血中濃度の経時
変化を示す図面、第７図は同コーテイング硝酸チ
アミンを家兎に強制経口投与した場合の家兎にお
ける硝酸チアミンの血中濃度の経時変化を示す図
面である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 炭素数12〜28の高級アルコール100重量部及
   び炭素数12〜22の金属セツケン0.5〜10重量部を
   含有する遅延放出性被覆組成物。 ２ 芯物質を、これに対し１〜10重量倍の炭素数
   12〜28の高級アルコール100重量部及び炭素数12
   〜22の金属セツケン0.5〜10重量部を含有する遅
   延放出性被覆組成物により被覆したことを特徴と
   する被覆製剤。