JPH04505023A - 放射性ラベルされたコロイド組成物、それらの使用及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放射性ラベルされたコロイド組成物、 それらの使用及びそれらの製造方法 本発明は、放射性ラベルされたコロイド組成物、医薬としてのそれらの使用及び 放射性コロイドの製造方法に関する。

本方法はあらかじめ調製されたコロイドに吸着される放射性核種に関する。こう して製造された放射性コロイドは関節炎、特にリウマチ性関節炎の治療のために 有用である。

リウマチ性関節炎は、罹患した関節を含む滑層の慢性的炎症により特徴付けられ る一般的な疾患である。リウマチ性関節炎の重症例のための現在の治療法には滑 層の除去、例えば溝膜切除術がある。外科的溝膜切除術には、外科的手法自体の 危険性、及び外科手術によりすべての膜を除去することがしばしば不可能である ことを含めて多くの制限が存在する。

残った罹患した組織は最終的に再生し、外科手術により軽減することを意図した のと同じ症状が起る。

照射滑層除去術は、罹患した滑層に放射性化合物を注射することを伴う、罹患し た溝膜組織の照射誘導剥離である。照射除去術を行うための初期の試みは、滑層 から周囲の健康な組織への放射性化合物の漏れにより制限された。注射部位から の放射性化合物の有意な漏れが正常組織を危険レベルの照射にさらした。これら の制限のため、動態的に不活性でありそして漏れを制限するために十分なサイズ を有する新規な放射性ラベルされたコロイドがめられた。

共沈法（ｃｏ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅＳＳ）による放射性コ ロイドの調製が米国特許Ｎα４．７５２．４６４に記載されている。この方法は 水酸化鉄マトリクス中に放射性核種を捕捉する。米国特許Ｎａ　４．７５２．４ ６４に記載されている化合物は照射除去術のために有用であるがそれらの製造方 法は、高放射能化合物による多くの化学操作を必要とする点でめんどうである。

共沈法により製造された放射性コロイド粒子は種々のサイズを有し、そして注射 の部位から漏れるサイズを含んでいる。さらに、選択された放射性化合物は比較 的短い半減期を有するものであり、従って共沈法により調製された放射性コロイ ドは非常に制限された商品寿命を有し、そして治療を計画する医師及び患者の可 能性が、製品の迅速な供給及び配分に大きく依存する。

従って、実施が安全且つ容易であり、均一なサイズ分布のコロイド粒子をもたら し、そして放射性核種の所定場所添加を可能にしそしてそれ故に日常の実施者に よる使用のために一層便利な、リウマチ性関節炎の治療において使用するための 放射性ラベル化コロイドを製造する方法がなお必要とされている。

本発明は、放射性ラベル化コロイドの製造方法を提供し、この方法においては水 酸化鉄［Ｆｅ　（ｎ）又はＦｅ（ＩＩＩ）］コロイドが放射性核種の添加に先立 って製造される。このコロイドは場合によっては、治療中に注射の部位から漏れ そして正常な組織への傷害を惹起するであろう微粉及び他の小粒子を放射性核種 の添加に先立って除去するために、分離される。

本発明の方法によれば、製造された水酸化鉄コロイドは貯蔵し又は放射性核種を 添加する場所に出荷することができる。

照射滑層除去術のごとき治療法において使用するための放射性核種−水酸化鉄コ ロイド迅速に調製するために、使用の直前に、適切な放射性核種がコロイド上に 吸収（ｓｏｒｂｅ）される。従って組成物はキットから有利に調製され、この場 合コロイドは長時間保持され得るが、しかし放射性核種部分は使用の直前に供給 されるしコロイドに添加される。

この発明の吸収（ｓｏｒｐｔｉｏｎ）法は放射性化合物を伴って要求される操作 の数を最小にする。この方法はまた、注射の部位から漏れるであろう不所望の微 粉及び小粒子の除去を提供する。さらに、この方法は、無期限に貯蔵することが できそして放射性核種の添加に先立って出荷することができるコロイドの製造を 提供する。次に療法的使用の直前に医師により放射性コロイドが便利に調製され る。

従来技術の共沈法により調製された生成物におけるごとく放射性核種がコロイド のマトリクス内に包埋されているのとは異り、本発明により得られる生成物は水 酸化鉄コロイド上に吸着された放射性核種を含んで成る。本発明の放射性ラベル されたコロイド組成物は水酸化鉄粒子中放射性金属の球状凝集体を含んで成る。

さらに具体的には、本発明の組成物は水酸化鉄と放射性核種とを含んで成り、放 射性核種の５０％より多くが水酸化鉄の球状凝集体中に含まれる。これに対して 、鉄と放射性金属との共沈により調製されるコロイドは針状結晶中放射性金属の 均一な分布から成る。本発明の吸着法により調製された放射性コロイドは、共沈 法により調製された類似の包埋された放射性核種製剤に比べて、溝膜中に良好に 残留する。

具体的には、好ましい放射性コロイド組成物は、（ａ）アルカリ金属水酸化物に より鉄溶液を沈澱せしめることにより水酸化鉄コロイドを調製し、そして（ｂ） 該水酸化鉄コロイド上に放射性核種を吸収させる、ことを含んで成る。

水酸化鉄は鉄（ＩＩ）又は鉄（ＩＩＩ）のどちらの溶液でもよい。

水酸化鉄コロイドは、水酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水酸化物による硫 酸鉄（ｎ）又は硫酸鉄（１）のごとき鉄溶液の沈澱により調製される。沈澱は中 性ｐＨの適当な緩衝液、例えば硼酸緩衝液中で洗浄され、遠心分離され、そして スラリーを形成するためにデカントされる。

所望により、放射性核種の添加に先立ってコロイドスラリーの粒子をサイズ分画 することができる。約１〜３μより大きな粒子が、関節の溝膜中に保持されるた めに十分なサイズの粒子であることが一般に見出された。３ｐｍより大きい粒子 が好ましく、モして５４より大きい粒子がさらに好ましい。

このｓｔサイズ分画は当業界において知られている方法、例えばクロマトグラフ 分離、濾過、又は分別遠心により達成することができる。用いられる方法は、所 望のサイズより小さい粒子を除去するために、又は特定のサイズ範囲の粒子を一 層厳格に分離するために最適化することができる。次に、調製されたコロイド粒 子に適当な放射性金属を吸収させることができる。照射滑層除去術のために有用 な放射性金属にはＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６、Ｉｎ−１５５ｒｎ、Ｇｄ−１５ ９゜Ｌａ−４４０，Ｌｕ−１７７、Ｙｂ−１７５，及びＹ−９０が含まれる。好 ましい放射性金属はＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６、及びＩｎ−１５５ｍである。

添加すべき放射性核種の療法的有効量は、半減期及び放射のため、使用される放 射性核種に依存して異るであろう。

それぞれの放射性核種を幾つかの方法で製造することができる。核反応器中で、 植生に追加の中性子を有する核種を得るために中性子により核種が攻撃される。

例えば、Ｈｏ−１６５＋中性子→Ｈｏ−１６６＋７−線層型的には、金属酸化物 のごとき適当な標的を照射することにより所望の放射性核種を調製することがで きる。放射性核種を得るための他の方法は、線形加速器又はサイクロトロン中で 核種を粒子により攻撃する方法である。放射性核種を得るための他の方法は、そ れらを分裂生成物混合物から単離する方法である。放射性核種を得る方法は本発 明にとって重要ではない。

吸収（ｓｏｒｐｔｉｏｎ）なる用語は収着（ａ　ｂ　ｓ　ｏ　ｒ　ｐｔｉｏｎ） 及び吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）の両方を含む。

本発明の方法においては、放射性金属とコロイドとを混合しそして次にこの混合 物を０〜３０分間、好ましくは０．５〜１０分間放置することによって、放射性 核種をあらかじめ調製された水酸化鉄コロイドに吸収させる。最終コロイド生成 物中の鉄と放射性核種との好ましい比率は１．０（モル：モル）より大であり、 好ましい比率は１０．０（モル：モル）より大である。放射性核種の活性の量は 使用される特定の放射性核種に依存する。好ましい活性は、対象者の滑層に注射 した場合に滑層を完全に除去するために十分な量である。この使用のために「十 分な投与量」は５００〜１５０，０００ｒａｄを提供する投与量であり、放射能 のより好ましい十分な投与量は滑層に２，０００〜５０．０００ｒａｄを提供す る量である。本発明のコロイド「療法的に有効な量」は、存在する「十分な投与 量」を有するであろう。

本発明の１つの態様においては、放射性核種の吸収の段階に先立って、微粉又は 非常に小さい粒子が水酸化鉄コロイドから除去される。

吸収された放射性コロイドは、放射性金属の大部分を含む結晶構造中に分配され た球状凝集体を含んで成る。５０〜１００％の、好ましくは９０％より多くの放 射性核種が球状凝集体中に存在するであろう。

本発明の吸収された放射性コロイドは照射滑層除去術のごとき療法において有用 である。この方法においては、療法的有効量の吸収された放射性コロイドが、リ ウマチ性関節炎に罹患した対象者の滑層に注射される。吸収された放射性コロイ ドの療法的有効であるべき適切で十分な投与量は特定の放射性核種、その比活性 及び半減期、並びに放射性金属と水酸化金属コロイドとの比率に依存して異るで あろう。一般に、十分な投与量は滑層に５００〜１５０．０００ｒａｄを与える 量である。対象は、このような治療を必要とする任意の動物、好ましくは哺乳類 、そしてさらに好ましくはヒトである。

放射性核種−コロイドの動態的安定性又は感受性を試験するために、過剰の金属 キレータ−１例えばジエチレントリアミン四酢酸（ＤＴＰＡ）を放射性コロイド にチャレンジさせることができる。コロイドから放射性金属を追い出すことに過 剰のキレータ−が失敗すれば、それはコロイドが安定又は不活性であり、そして それ故に照射滑層除去術において使用するのに適することの証拠である。

次に本発明を次の例の考慮によりさらに明確にする。これらの例は本発明の方法 の単なる例示であると意図される。

例１．　水酸化鉄コロイドの調製 ５ｍｌの脱イオン水に０．２％（０，２ｇ／　１００ｍ１）の硫酸第一鉄０．　 ５ｍｌを加えることによって鉄（Ｉ［）溶液を調製した。この溶液に２ｍｌの１ ．０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。

Ｍｏｄｅｌ　２に遠心分離機（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎｏｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔ 　Ｃｏ、）を用いて０〜５０のスケール上４５のスピードセットにおいて２．５ 〜３分間遠心することにより沈澱を単離した。遠心分離されたペレットをまず２ ｍｌの水で、そして次に２ｍｌの硼酸緩衝液（ｐＨ７）により洗浄した。上清液 をデカントして水酸化鉄スラリーを得た。

例２．　水酸化鉄コロイドへのＳｍ−１５３の吸収例１において調製した０、３ ｍｌの水酸化鉄スラリーに０゜ｌＮＨＣｌ中Ｓｍ−１５３の溶液（３Ｘ１０−’ Ｍ　Ｓｍ）３０Ｉｌｌを加えて約ｇ、ｏｏｏカウント／分を含有する溶液を得た 。放射量を、Ｎａｌウェル検出器を備えた多チャンネル分析器を用いて測定した 。溶液を撹拌し、そして約５分間室温に放置し、そして次に０．４５ミクロンフ ィルターを通して濾過した。濾紙中及び汽液中のＳｍ−１５３の相対量を、上記 の様にして放射能をカウントすることにより決定した。

この結果が示すところによれば、９９％より多くのＳｍ−１５３が水酸化鉄コロ イドと会合した。

例２において調製したＳｍ−１５３−水酸化鉄コロイドを含有するフィルターを ０．３ｍｌのＤＴＰＡ溶液（３，３Ｘ１０−’Ｍ、ｐＨ７，５）でフラッシュす ることにより、過剰のキレータ−ＤＴＰＡでフィルターをチャレンジした。次に 、フィルター中及び洗浄液中の放射能の相対量を測定した。この結果が示すとこ ろによれば、０．２％未満のＳｍ−１５３が過剰のキレート剤での処理により水 酸化鉄コロイドから除去をラビットの後足の膝関節の滑層に注射した（ＬｏｏＪ ｌｌ）。

Ｎａｌシンチレーション検出器を用いて４時間にわたり膝頭た。

例４．Ｈｏ−１６６−水酸化鉄コロイドの調製放射性化合物Ｈｏ−１６６を用い て例２の方法に従って放射性コロイドを調製した。この結果が示すところによれ ば、９９％より多くのＨｏ−１６６が水酸化鉄コロイドと会合した。

例Ａに記載したようにしてＤＴＰＡによりＨｏ−１６６−水酸化鉄コロイドをチ ャレンジした。この結果が示すところによれば、０．２％未満のＨｏ−１６６が 過剰のキレータ−の添加によりコロイドから除去された。

例４において調製したＨｏ−１６６＝水酸化鉄コロイドをラビットの後足の膝関 節の滑層に注射した（１００ｐ１）。

）１ｎａｆｏｗｉｃｈら、Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、坦（３）　３０３−３０ ８　（１９７８）の３０５頁に記載されている共沈法に従ってＨｏ−１６６−水 酸化鉄コロイドを調製した。このコロイドもまた、ラビットの後足の膝関節の滑 層に注射した。

例３におけるように、４時間にわたり膝頭域のカウントを取った。吸収された放 射性コロイドの結果が示すところによれば、９９％より多くの放射能が滑層に残 り、周囲組織への漏れはなかった。これに対して、「包埋」共沈法により調製さ れたコロイドについての結果が示すところによれば、４時間の処置の後わずかに ９５％の活性が滑層に残った。

Ｈｏ−水酸化鉄コロイドのサンプルを、非放射性Ｈｏ−１６５のみを用いて例４ の吸収法に従って調製した。非放射性Ｈｏ−１６５のみを用いて例５の共沈法に よってもＨｏ−水酸化鉄コロイドを調製した。これらの非−放射性Ｈｏ−水酸化 鉄調製物を透過型電子顕微鏡で観察した。各方法により調製されたコロイドはＨ Ｏ金金属分布により容易に区別できた。

ホルミウム（Ｈｏ）は共沈法により調製された針状結晶全体にわたって均一に分 布した。これに対して、あらかじめ調製された水酸化鉄へのホルミウムの吸収に より調製された新規な組成物は、大部分（約８０〜９０％）のホルミウム金属を 含む、水酸化鉄の球状凝集体から成っていた。

本発明の他の態様は、この明細書の考慮及びここに開示される発明の実施から当 業者にとって明らかであろう。明細書及び例は単に例示として考えることが意図 され、本発明の真の範囲及び本質は次の請求の範囲により示される。

要　約　書 放射性ラベル化コロイド組成物、これらの製造方法、及びリウマチ性関節炎の治 療におけるこれらの使用が開示される。

Ｓｍ−１３５，Ｈｏ−１６６、Ｉｎ−１５５ｒｎ、Ｙ−９０゜Ｇｄ−１５９，Ｌ ａ−１４０，Ｌｕ−１７７又はＹｂ−１７５の放射性核種が、あらかじめ調製さ れた水酸化コロイドに吸収される。放射性ラベル化コロイド組成物は水酸化鉄粒 子中に放射性金属の５０％より多くのを含有する球状凝集体から成る。

国際調査報告 １−一一−Ａ帥に一−Ｎｓ、　ＫＴ／［５９０１０７５２２

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．放射性コロイド組成物の製造方法であって、（ａ）鉄溶液をアルカリ金属水 酸化物により沈澱せしめることにより水酸化鉄コロイドを調製し；そして（ｂ） 該水酸化鉄コロイド上に放射性核種を吸収させる；段階を含んで成る方法。
2. ２．前記段階（ａ）の鉄溶液が鉄（ＩＩ）を含む溶液である、請求項１に記載の 方法。
3. ３．前記段階（ｂ）の鉄溶液が鋏（ＩＩＩ）を含む溶液である、請求項１に記載 の方法。
4. ４．前記段階（ｂ）の放射性核種がＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６，Ｉｎ−１１５ ｍ，Ｙ−９０，Ｇｄ−１５９，Ｌａ−１４０，Ｌｕ−１７７又はＹｂ−１７５で ある、請求項１に記載の方法。
5. ５．前記段階（ｂ）の放射性核種がＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６又はＩｎ−１１ ５ｍである、請求項４に記載の方法。
6. ６．放射性核種と水酸化鉄コロイドとの混合物を調製し、この混合物を３０分間 以下の期間さらに放置することにより前記の吸収を達成する、請求項１に記載の 方法。
7. ７．段階（ａ）において形成された水酸化鉄コロイドを段階（ｂ）に先立ってろ 過する追加の工程を含む、請求項１に記載の方法。
8. ８．使用のために保持されるコロイドが３μｍより大である、請求項７に記載の 方法。
9. ９．使用のために保持されるコロイドが５μｍより大である、請求項８に記載の 方法。
10. １０．水酸化鉄及び放射性核種を含んで成り、放射性核種の５０％より多くが水 酸化鉄の球状凝集体中に含まれている組成物。
11. １１．前記球状凝集体が７０％より多くの放射性核種を含んでいる、請求項１０ に記載の組成物。
12. １２．前記水酸化鉄が水酸化鉄（ＩＩ）である、請求項１０に記載の組成物。
13. １３．前記水酸化鉄が水酸化鉄（ＩＩＩ）である、請求項１０に記載の組成物。
14. １４．前記放射性核種がＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６，Ｉｎ−１１５ｍ，Ｙ−９ ０，Ｇｄ−１５９，Ｌａ−１４０，Ｌｕ−１７７又はＹｂ−１７５である、請求 項１０に記載の組成物。
15. １５．前記放射性核種がＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６又はＩｎ−１１５ｍである 、請求項１４に記載の組成物。
16. １６．鉄と放射性核種との比率が１．０より大である、請求項１０に記載の組成 物。
17. １７．鉄と放射性核種との比率が１０．０より大である、請求項１６に記載の組 成物。
18. １８．あらかじめ調製された水酸化鉄コロイド上に放射性核種を吸収させ、そし てこうして形成された組成物を処置を必要とする対象に療法的有効量投与するこ とを含んで成る関節炎の治療方法。
19. １９．水酸化鉄と放射性核種とを含んで成り、放射性核種の５０％より多くが水 酸化鉄の球状凝集体中に含まれている組成物の療法的有効量を、治療を必要とす る対象に投与することを含んで成る関節炎の治療方法。
20. ２０．前記凝集体が放射性核種の７０％より多くを含む、請求項１９に記載の方 法。
21. ２１．前記水酸化鉄が水酸化鉄（ＩＩ）である、請求項１９に記載の方法。
22. ２２．前記水酸化鉄が水酸化鉄（ＩＩＩ）である、請求項１９に記載の方法。
23. ２３．前記放射性核種がＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６，Ｉｎ−１１５ｍ，Ｙ−９ ０，Ｇｄ−１５９，Ｌａ−１４０，Ｌｕ−１７７又はＹｂ−１７５である、請求 項１９に記載の方法。
24. ２４．前記放射性核種がＳｍ−１５３，Ｈｏ−１６６又はＩｎ−１１５ｍである 、請求項２３に記載の方法。
25. ２５．前記関節炎がリウマチ性関節炎である、請求項１９に記載の方法。
26. ２６．前記投与が対象の関節の滑膜に対してである請求項１９に記載の方法。
27. ２７．前記対象がヒトである請求項１９に記載の方法。
28. ２８．前記組成物の療法的有効量が５００〜１５０，０００ｒａｄを供与するこ とができるのに十分な放射能の投与量である、請求項１９に記載の方法。
29. ２９．前記組成物の療法的有効量が２，０００〜５０，０００ｒａｄを供与する ことができるのに十分な放射能の投与量である、請求項２８に記載の方法。
30. ３０．医薬として使用するための、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の組 成物。
31. ３１．関節炎の治療において使用するための、請求項１０〜１７のいずれか１項 に記載の組成物。