JPH04300824A - 尿失禁治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＤＬ−あるいはＬ−スレ
オ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−セリンを
有効成分とする尿失禁治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国では尿失禁、痴呆、骨粗鬆症の３つ
が高齢者における特別重要疾患に指定され、その対策が
医学的、社会的な問題となっている。我が国においても
高齢化にともない、従来見られなかった新たな医療課題
がクローズアップされてきた。すなわち、老後のＱｕａ
ｌｉｔｙ　　ｏｆ　　Ｌｉｆｅをいかに保つかを目的と
した医療が求められている。なかでも尿失禁は高齢者の
生活の質を低下せしめる典型的なものの一つであり、患
者はもとより、看護する人達に取ってきわめて大きな負
担になるものである。しかしながら、患者は下の話は恥
ずかしくて相談できないと、これまでは失禁に悩んでい
ても、表面にでてくることもなく、また、尿失禁に対す
る治療も命に関する問題ではないとのことで、本格的に
取り上げられる事は少なかった。したがって、尿失禁の
治療剤が臨床的に多く用いられる状況ではなく、抗コリ
ン（ムスカリン）剤やα受容体刺激剤、抗うつ剤、エス
トロジェン製剤、自律神経調節剤あるいはマイナートラ
ンキライザーなどが使用されている状況である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、最近主
として用いられている抗ムスカリン剤や、従来からのイ
ミプラミンはその抗コリン作用のため、多くのこの種の
薬剤で見られるように、口渇、便秘、鼻閉等の副作用が
あり、使用に困難を伴う事が多い。特に、過剰の抗コリ
ン作用は尿閉などの排尿障害をもたらし、尿失禁の治癒
に対し二律背反の性格がある。

【０００４】結局、有効な主作用をもった薬剤ほど副作
用も多い傾向を示し、これらの副作用は患者に対しＱｕ
ａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　において満足を与えがた
いものである。尿失禁を訴える外来患者の多くは、日常
の社会生活を健康人とほぼ同様にすごしており、それ故
に副作用のない有効な尿失禁治療剤の開発が強く望まれ
ている状況にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らが鋭意検討した結果、長年、その薬理作用に
ついて研究を続けてきたＤＬ−あるいはＬ−スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンが、尿失禁
に対して優れた治療効果を示すことを見い出し、本発明
を完成することに至った。すなわち、本発明はＤＬ−あ
るいはＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリンを有効成分とする尿失禁治療剤に関する。

【０００６】本発明のＤＬ−あるいはＬ−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（以下、ＤＬ
−あるいはＬ−スレオ−ＤＯＰＳと略称する。）は公知
の化合物であり、例えば特公平１−４９１３９号公報記
載の方法により製造することができる。ＤＯＰＳは立体
配位の差違により、スレオ体（スレオ−ＤＯＰＳ）とエ
リスロ体（エリスロ−ＤＯＰＳ）に分けられ、また各々
に光学異性体が存在する。即ち、ＤＯＰＳにはＬ−スレ
オ−ＤＯＰＳとＤ−スレオ−ＤＯＰＳ及びＬ−エリスロ
−ＤＯＰＳとＤ−エリスロ−ＤＯＰＳの４種の立体異性
体がある。

【０００７】このうち、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳのみが芳
香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素の働きによって、脱炭酸反
応を受け、天然型ｌ−ノルアドレナリン（以下、ｌ−Ｎ
Ａという）を生成することが、すでに知られている。一
方、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳの薬理作用として、ハルマリ
ン惹起振戦に対する抑制作用や血圧上昇作用など多くの
交感神経系刺激作用に関する報告がある。これらの薬理
作用に基づき、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは起立性低血圧症
状やパ−キンソン病における『すくみ症状』にたいする
難病治療剤として、１９８９年以来臨床使用に供されて
いる。

【０００８】本発明において、尿失禁とは、尿貯留およ
び／または排泄機構の不調により、膀胱尿が、尿道から
不随意的に漏失する状況をいう。本発明のＤＬ−あるい
はＬ−スレオ−ＤＯＰＳの抗尿失禁作用の作用機序につ
いてはまだ明らかではないが、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳの
ｌ−ＮＡへの変換を阻害すると、本来見られる多くの薬
理作用が発現しなくなることから、ｌ−ＮＡに基づく可
能性も予想される。ｌ−ＮＡの腎臓機能や膀胱、尿道に
対する薬理作用はこれまで、幾つかの研究が報告されて
いるが、それらにより、本発明に述べるＤＬ−あるいは
Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳの抗尿失禁作用が予測されるもの
ではない。

【０００９】たとえば、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ投与によ
り、ｌ−ＮＡへの変換によると考えられる利尿作用が認
められているが、これは腎臓での尿生成を促進するもの
で、排尿機能調節が困難なため生じる尿失禁の改善作用
とは直接関係しない。すなわち、排尿障害とは単に尿が
出にくい状態のみを指すのではなく、“十分な尿をため
ること”と、“その尿をある程度の勢と共に排出できる
こと”の障害の他に、“排尿行動を自分の意志によって
行ったり、または、我慢したりすること”などの障害が
含まれる。従って、尿失禁は単なるｌ−ＮＡの利尿作用
により改善されるものではない。

【００１０】尿失禁は、分娩後の骨盤底筋群の脆弱化等
や、脳血管障害後遺症などの中枢脊髄性神経障害、膀胱
炎や前立腺肥大、脊髄損傷さらに高齢者や痴呆などの患
者にみられ、原因として、骨盤周囲の筋肉機能、膀胱や
尿道平滑筋の機能障害、さらに末梢神経および中枢神経
系の障害など多岐にわたる要因が関与している。ところ
で、下部尿路自律神経系において、交感神経は膀胱利尿
筋のβ受容体を介してこれを弛緩させ、α受容体を介し
て膀胱頚部、尿道を収縮させる事が知られている。一方
、中枢のｌ−ＮＡ神経系（青斑核からの）は脊髄の仙髄
から膀胱に達する副交感神経系を介して排尿機構を中枢
性に調節している事が、生理学的及び薬理学的研究によ
って明らかにされている。われわれが自分の意志によっ
て排尿行動を我慢したり、行なったりすることができる
のも、この中枢性ｌ−ＮＡ神経の調節によるものと考え
られ、これが障害されると、膀胱にある程度尿がたまる
と勝手に尿が漏れ出る事即ち失禁につながる事が想定さ
れる。

【００１１】以上の科学的知見を総合すると，交感神経
伝達物質であるｌ−ＮＡは、尿失禁に対し、有効性を示
す可能性が想定されるが、これまでのところ，ｌ−ＮＡ
の尿失禁にたいする試みは報告されていない。また、ｌ
−ＮＡはそれ自身の性質、即ち循環器系に対する激烈な
作用（血圧上昇、心き亢進など）あるいは、その作用時
間が短く、瞬間的である事からも実用的治療剤になり難
いものである。さらに末梢に投与されたｌ−ＮＡは脳へ
の移行性がなく中枢性に作用する事は期待できない。一
方、ＤＬ−あるいはＬ−スレオ−ＤＯＰＳは投与された
後、末梢および中枢に分布し、そこで徐々にｌ−ＮＡに
なり、穏やかな作用を示す。従って、本発明者等により
見出されたＤＬ−あるいはＬ−スレオ−ＤＯＰＳの尿失
禁治療効果は、それが仮にｌ−ＮＡによるものであると
しても、ＤＬ−あるいはＬ−スレオ−ＤＯＰＳのｌ−Ｎ
Ａのプロドラッグとしての優れた性質を見い出した結果
に基づくものであり、単にｌ−ＮＡの薬理作用から思い
つくものではない。

【００１２】本発明においてはＤＬ−あるいはＬ−スレ
オ−ＤＯＰＳは薬学的に許容しうる酸附加塩の型でも用
いることができる。すなわち塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸、フマール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸等
の有機酸が附加塩形成用酸としてあげられる。

【００１３】本発明の活性化合物であるスレオ−ＤＯＰ
Ｓおよびその薬学的に許容される酸附加塩は、個々の必
要性に適応した投与量で経口的または非経口投与量を普
通の投与形態、例えば錠剤、カプセル錠、シロップ剤、
懸濁液等の型で経口的に投与することができあるいはま
たその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注
射の型で非経口的に投与することもできる。また、前記
の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤、結
合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製
造することもできる。また注射剤型で用いる場合には許
容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加すること
もできる。

【００１４】本化合物の投与量、投与回数は、投与形態
あるいは治療を要する疾病の病状の程度によって異なる
が、例えば経口投与の場合は成人１日当り０．１〜３ｇ
を１回または数回に分けてすることができる。次に本品
の毒性は極めて弱く、マウスにおけるＬＤ５０値は経口
投与で１０ｇ／ｋｇ以上、腹腔内投与で約１０ｇ／ｋｇ
であり、本特許明細書に示した有効量においては問題と
すべき害作用はないものと考えられる。

【００１５】

【実施例】以下に臨床試験結果に基いて、その臨床効果
を説明する。 〔対象，試験方法〕泌尿器科の神経因性膀胱外来を受診
した尿失禁患者１３人に対してＬ−スレオ−ＤＯＰＳを
投与（１００ｍｇ×３回、４週間）し、その治療効果を
検討した。対象患者について、治療前後における尿失禁
の改善度、及び、副作用の有無について問診による評価
をおこなった。患者の内訳は男６例、女７例であり、年
齢は３５−７６才、平均５１．８才であった。さらに膀
胱機能測定等の排尿流動態検査を行なうことで、切迫性
尿失禁７例、腹圧性尿失禁３例、その他３例に区分され
た。

【００１６】〔結果〕１３例中１０例にやや改善以上の
臨床効果がみられた。病型別にみると切迫性尿失禁７例
中５例、腹圧性尿失禁３例中２例、さらにその他３例中
２例を併せて計９例において、症状の消失、あるいは中
等度以上の改善を認めた。他の４例については殆ど無効
であったが、全症例において排尿障害、動悸、血圧上昇
等の副作用がみられず、患者の高い満足度が得られた。 なお、一部の症例では本剤投与前後に膀胱及び尿道内圧
測定を行い、膀胱容量の上昇が確認されている。表１か
ら表４に臨床効果を一覧表として示した。

【００１７】

【表１】

【００１８】

【表２】

【００１９】

【表３】

【００２０】

【表４】

【００２１】

【発明の効果】以上述べたように、本発明のＤＬ−ある
いはＬ−スレオ−ＤＯＰＳは尿失禁に対して優れた効果
を有することが判明した。本剤も、従来使用されている
他の治療剤と理論上同様に、尿失禁の消失と共に排尿障
害の出現が予想されたが、他の副作用も含め、全症例に
おいて、副作用は見られず、さらに排尿力の低下も認め
られなかった。従って、本発明により、これまで待望さ
れていた副作用のない優れた尿失禁治療剤の提供が初め
て可能になったものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ＤＬ−あるいはＬ−スレオ−３−（３
   ，４−ジヒドロキシフェニル）セリンを有効成分とする
   尿失禁治療剤。
2. 【請求項２】　　Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
   キシフェニル）−セリンを有効成分とする請求項１記載
   の尿失禁治療剤。