JPH04282314A

JPH04282314A - 脳機能改善薬

Info

Publication number: JPH04282314A
Application number: JP6941991A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Suzuki; 健一鈴木; Toshiya Komatsu; 俊哉小松; Shinji Ine; 真嗣稲; Kuninobu Fujii; 邦伸藤井; Jun Kojima; 純小嶋; Kenshirou Yamana; 研司郎山名
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1991-03-11
Filing date: 1991-03-11
Publication date: 1992-10-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な脳機能改善薬、特
に脳卒中後遺症の治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明に係る後記化２［式（Ｉ）］で表
される３−アミノ−２−シクロヘキセノン誘導体は一部
公知化合物であり、例えば特開昭４９−５９４４号公報
、同４９−８５０５０号公報、同６２−３３１４０号公
報等に記載されている。これらの化合物は鎮痛、鎮静剤
等の医薬の中間原料として有用であるほか、それ自体、
鎮痛、鎮静作用を有することが記載されている。また、
一級又は二級アミノ基を有する薬剤の前駆薬として有用
である旨記載されている。しかしながら、これらの化合
物の脳機能改善作用については全く知られていないし、
示唆さえされていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、シクロ
ヘキサンジオン類を原料として多くの化合物を合成し、
これらの化合物につき種々検討を重ねた結果、式（Ｉ）
で表される３−アミノ−２−シクロヘキセノン誘導体が
公知の脳機能改善作用を示す薬剤とは化学構造的に異な
るにも拘らず優れた脳機能改善作用を有するとの知見を
得、本発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は化２［式
（Ｉ）］

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子
、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はＣ１ーＣ３の
アルコキシ基を表わし、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ
水素原子又はメチル基を表す。）で表される３−アミノ
−２−シクロヘキセノン誘導体を有効成分とする脳機能
改善薬に関する。

【０００７】本発明の脳機能改善薬として好ましい化合
物を、式（ＩＩ）の各置換基で示すと、Ｒ１としてはフ
ッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ニトロ基又はシ
アノ基、特にハロゲン原子又はニトロ基を挙げることが
でき、Ｒ２としては水素原子、３位又は４位に置換した
ハロゲン原子又はニトロ基を挙げることができ、Ｒ３と
しては水素原子を挙げることができ、Ｒ４及びＲ５とし
てはいずれも水素原子又はいずれもメチル基を挙げるこ
とができる。従って、本発明では前記の各置換基の条件
を複数以上満たす化合物が更に好ましい化合物となる。

【０００８】以下に、好ましい化合物の具体例を示す。（化合物１）３−アニリノ−２−シクロヘキセン−１−
オン（化合物２）３−（２，３−ジクロロアニリノ）−２−
シクロヘキセン−１−オン（化合物３）３−（２，５−ジエトキシアニリノ）−２
−シクロヘキセン−１−オン（化合物４）３−（２−シアノアニリノ）−５，５−ジ
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物５）３
−（２−ニトロアニリノ）−２−シクロヘキセン−１−
オン（化合物６）３−（２−ニトロアニリノ）−５，５−ジ
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物７）３
−（２−フルオロアニリノ）−２−シクロヘキセン−１
−オン（化合物８）３−（２−クロロアニリノ）−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（化合物９）３−（２，４−ジクロロアニリノ）−２−
シクロヘキセン−１−オン（化合物１０）３−（２，４−ジクロロアニリノ）−５
，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン

【００
０９】（化合物１１）３−（２，４−ジブロモアニリノ
）−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１２）３−
（２−メトキシアニリノ）−２−シクロヘキセン−１−
オン（化合物１３）３−（４−クロロアニリノ）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（化合物１４）３−（２，３−ジフルオロアニリノ）−
２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１５）３−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１６）３−アニリノ−２−メチル−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（化合物１７）３−（２，３−ジクロロアニリノ）−５
，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合
物１８）３−アニリノ−５−メチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（化合物１９）３−（２−フルオロアニリノ）−５，５
−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物２
０）３−（２−クロロアニリノ）−５，５−ジメチル−
２−シクロヘキセン−１−オン

【００１０】（化合物２
１）３−（２，４−ジニトロアニリノ）−２−シクロヘ
キセン−１−オン（化合物２２）３−（２−クロロ−４
−フルオロアニリノ）−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物２３）３−（２，４−ジフルオロアニリノ）−
２−シクロヘキセン−１−オン（化合物２４）３−（２−シアノ−３−フルオロアニリ
ノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン

【００１１】これからの化合物の内、特に好ましい化合
物として、化合物１、化合物２、化合物４、化合物６、
化合物７、化合物８、化合物１０、化合物１４、化合物
１７、化合物１９、化合物２１、化合物２２及び化合物
２３を挙げることができる。

【００１２】本発明によって提供される式（Ｉ）で示さ
れる３−アミノ−２−シクロヘキセノン誘導体は、以下
の方法に従って製造することができる。即ち、化３の式
（ＩＩ）で示される１，３−シクロヘキサンジオン類と
式（ＩＩＩ）で示されるアニリン類を出発原料として反
応させることにより、式（Ｉ）で示される３−アミノ−
２−シクロヘキセノン誘導体を製造することができる。

【００１３】

【化３】

【００１４】（式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）のＲ１，Ｒ
２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は式（Ｉ）のそれと同じ意味を表
す。）以下、製造方法を詳細に述べると、式（ＩＩＩ）
で示される化合物の使用量は、式（ＩＩ）で示される化
合物１モルに対し、通常１モル以上であればよく、その
上限に特に限定はないが、一般的に約１−３モル程度、
さらには約１−１．５モル程度が実用上望ましい。本反
応は通常溶媒中で行なわれ、この溶媒としては本反応を
阻害しない溶媒であればいかなるものでもよく、例えば
芳香属炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）、アルコール類（例、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールなど）などがあげられる。反応
温度、時間などの反応条件は特に限定はないが、通常反
応に用いられる溶媒の沸点附近の温度で１−６時間程度
反応を行なうのが一般的である。かくして得られた式（
Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、蒸留、
再結晶、クロマトグラフィーなど）によって単離、精製
することができる。

【００１５】以下に更に好ましい製造方法を示す。（塩酸法）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物
をテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶
媒中濃塩酸を触媒として還流する。

【００１６】（パラトルエンスルホン酸法）式（ＩＩ）
の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物をベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素溶媒中パラトルエンスルホン酸を
触媒として、生成する水を共沸分離しながら還流する。

【００１７】本発明に係る化合物は、低酸素負荷時の生
存時間の延長及びシアン化カリウム（ＫＣＮ）致死に対
する生存時間の延長を示し、かつ脳虚血に対しても有効
な効果を示すことから、脳虚血改善薬、特に脳卒中後遺
症の治療薬として有用である。

【００１８】本発明に係る化合物を脳機能改善薬として
使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方
法により投与することができる。経口投与用の形態とし
ては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、散剤など
が、また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射
剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組
成物の製剤化に際しては、本発明の化合物（場合により
その塩）を常法に従い調製することができる。

【００１９】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖
、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラ
ビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコー
ルなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味
剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができ
る。

【００２０】また、非経口剤の場合には、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を
用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香
料、着色剤などを使用することができる。

【００２１】本発明の化合物を脳機能改善剤として処方
する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一
人当たり、経口投与の場合、１日５〜５００ｍｇ、好ま
しくは５〜５０ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜１０
０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇの範囲で投与され、そ
れぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が
期待できる。

【００２２】

【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。（合成例）実施例１３−（２，３−ジクロロアニリノ）−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（化合物２）の合成（塩酸法）２，３−ジクロロアニリン　　２．００ｇ（
１２．３ミリモル）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
を氷冷下で攪拌しながら、この中へ塩酸１．５ｍｌを滴
下する、次いで反応溶液を還流下１，３−シクロヘキサ
ンジオン１．３８ｇ（１２．３ミリモル）のテトラヒド
ロフラン１８ｍｌ溶液を滴下し、滴下後３０分間還流す
る。反応後溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶解しアン
モニア水を加えアルカリ性としクロロホルムにて抽出す
る。次いで抽出相を芒硝にて乾燥し溶媒を留去し結晶を
得る。この結晶をベンゼンとメタノールの混合溶媒で再
結晶を行ない目的化合物の白色結晶１．５４ｇ（収率４
９％）を得る。

【００２３】（パラトルエンスルホン酸法）２，３−ジ
クロロアニリン　　２．００ｇ（１２．３ミリモル）、
１，３−シクロヘキサンジオン１．３８ｇ（１２．３ミ
リモル）及びパラトルエンスルホン酸０．１０ｇをベン
ゼン５０ｍｌに溶解し、ディーンスターク管で水分を共
沸除去しながら１．５時間還流する。反応後、反応液を
飽和炭酸ソーダ水にて洗浄し、芒硝で乾燥し、溶媒を留
去して結晶を得る。この結晶をベンゼンとメタノールの
混合溶媒で再結晶を行ない目的化合物の白色結晶２．８
４ｇ（収率９２％）を得る。

【００２４】分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．９９−２．２１（２Ｈ，ｍ）　　２．３８（２Ｈ，
ｔ）　　２．５５（２Ｈ，ｔ）　　５．５５（１Ｈ，ｓ
）　　６．１０（１Ｈ，ｂｒ）　　７．１０−７．３５
（３Ｈ，ｍ）融点　１８２−１８５℃

【００２５】実施例２〜１７実施例１の塩酸法又はパラトルエンスルホン酸法とほぼ
同様にして、以下の化合物を合成した。合成方法の別、
収率及びＮＭＲ等の分析値を以下に示す。

【００２６】実施例２３−（２，５−ジエトキシアニリノ）−２−シクロヘキ
セン−１−オン（化合物３）の合成塩酸法：収率６５％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．３６（３Ｈ，ｔ）　　１．３９（３Ｈ，ｔ）　　１
．９６−２．１７（２Ｈ，ｍ）　　２．３６（２Ｈ，ｔ
）　　２．５１（２Ｈ，ｔ）３．９２（２Ｈ，ｑ）　　
４．００（２Ｈ，ｑ）　　５．７６（１Ｈ，ｓ）　　６
．１８（１Ｈ，ｂｒ）　　６．５０（１Ｈ，ｄｄ）　　
６．７５（１Ｈ，ｄ）　　６．９０（１Ｈ，ｄ）融点　１１９−１２１℃

【００２７】実施例３３−（２−シアノアニリノ）−５，５−ジメチル−２−
シクロヘキセン−１−オン（化合物４）の合成パラトル
エンスルホン酸法：収率７６％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．１５（６Ｈ，ｓ）　　２．２５（２Ｈ，ｓ）　　２
．３８（２Ｈ，ｓ）　　５．５６（１Ｈ，ｓ）　　６．
０６（１Ｈ，ｂｒ）　　７．０６−７．６２（４Ｈ，ｍ
）

【００２８】実施例４３−（２−ニトロアニリノ）−２−シクロヘキセン−１
−オン（化合物５）パラトルエンスルホン酸法：収率８９％Ｈ−ＮＭＲ（Ｐ
ＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．９０−２．２２（２Ｈ，ｍ）　　２．４０（２Ｈ，
ｔ）　　２．５７（２Ｈ，ｔ）　　５．９０（１Ｈ，ｓ
）　　７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ）　　７．３７−７．７
０（２Ｈ，ｍ）　　８．０８（１Ｈ，ｄｄ）８．５６（
１Ｈ，ｂｒ）ＩＲνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３３０５，１６０５，１５７０，１５３０，１５１０，
１５００融点　１５４−１５５℃

【００２９】実施例５３−（２−フルオロアニリノ）−２−シクロヘキセン−
１−オン（化合物７）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率１００％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ）　　２．４０（２Ｈ，
ｔ）　　２．５４（２Ｈ，ｔ）　　５．５４（１Ｈ，ｓ
）　　５．８７（１Ｈ，ｂｒ）　　７．００−７．４２
（４Ｈ，ｍ）ＩＲνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２５０，１６００，１５７５，１５２５，１４９０融
点　１３５−１３８℃

【００３０】実施例６３−（２，４−ジクロロアニリノ）−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（化合物９）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率８５％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ）　　２．３７（２Ｈ，
ｔ）　　２．５２（２Ｈ，ｔ）　　５．４７（１Ｈ，ｓ
）　　６．１０（１Ｈ，ｂｒ）　　７．１４（１Ｈ，ｄ
ｄ）７．２８（１Ｈ，ｄ）　　７．３６（１Ｈ，ｄ）Ｉ
Ｒνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２００，１６００，１５９０，１５７５，１５６０，
１５１０融点　１９０−１９１℃

【００３１】実施例７３−（２，４−ジクロロアニリノ）−５，５−ジメチル
−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１０）の合成
パラトルエンスルホン酸法：収率８３％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．１５（６Ｈ，ｓ）　　２．２５（２Ｈ，ｓ）　　２
．３７（２Ｈ，ｓ）　　５．４８（１Ｈ，ｓ）　　５．
９０（１Ｈ，ｂｒ）　　７．１７（１Ｈ，ｄｄ）　　７
．３１（１Ｈ，ｄ）　　７．３９（１Ｈ，ｄ）ＩＲνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２００，１５８０，１５６０，１５２０融点　１６６
−１６９℃

【００３２】実施例８３−（２，４−ジブロモアニリノ）−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（化合物１１）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率８６％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ）　　２．３７（２Ｈ，
ｔ）　　２．５３（２Ｈ，ｔ）　　５．４１（１Ｈ，ｓ
）　　６．１５（１Ｈ，ｂｒ）　　７．１９（１Ｈ，ｄ
）７．３６（１Ｈ，ｄｄ）　　７．６８（１Ｈ，ｄ）Ｉ
Ｒνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２１０，１６０５，１５９０，１５５５，１５１０融
点　１９７−１９９．５℃

【００３３】実施例９３−（２，３−ジフルオロアニリノ）−２−シクロヘキ
セン−１−オン（化合物１４）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率７９％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ）　　２．３６（２Ｈ，
ｔ）　　２．５２（２Ｈ，ｔ）　　５．５２（１Ｈ，ｓ
）　　６．１５（１Ｈ，ｂｒ）　　６．７２−７．１５
（３Ｈ，ｍ）ＩＲνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２２５，１６００，１５８０，１５２０，１５００

【
００３４】実施例１０３−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（化合物１５）の合成パラトルエ
ンスルホン酸法：収率７９％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．８５−２．２２（２Ｈ，ｍ）　　２．３８（２Ｈ，
ｔ）　　２．５１（２Ｈ，ｔ）　　５．４８（１Ｈ，ｓ
）　　５．７５（１Ｈ，ｂｒ）　　６．９８−７．３５
（３Ｈ，ｍ）ＩＲνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２００，１６００，１５８５，１５７０，１５００

【
００３５】実施例１１３−アニリノ−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−
オン（化合物１６）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率９４％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．７５−２．０３（２Ｈ，ｍ）　　１．８３（３Ｈ，
ｓ）　　２．４０（２Ｈ，ｔ）　　２．４７（２Ｈ，ｔ
）　　６．２１（１Ｈ，ｂｒ）　　６．９９−７．４４
（５Ｈ，ｍ）

【００３６】実施例１２３−アニリノ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−
オン（化合物１８）の合成パラトルエンスルホン酸法：８４％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．０６（３Ｈ，ｄ）　　１．９７−２．５５（５Ｈ，
ｍ）　　５．５４（１Ｈ，ｓ）　　６．９１（１Ｈ，ｂ
ｒ）　　７．０１−７．４１（５Ｈ，ｍ）

【００３７】実施例１３３−（２−フルオロアニリノ）−５，５−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オン（化合物１９）の合成パラ
トルエンスルホン酸法：収率７７％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．１３（６Ｈ，ｓ）　　２．２４（２Ｈ，ｓ）　　２
．３８（２Ｈ，ｓ）　　５．５５（１Ｈ，ｓ）　　５．
９１（１Ｈ，ｂｒ）　　７．００−７．４８（４Ｈ，ｍ
）

【００３８】実施例１４３−（２，４−ジニトロアニリノ）−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（化合物２１）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率１０％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）２．００−２．３３（２Ｈ，ｍ）　　２．４３−２．７
１（４Ｈ，ｍ）　６．０９（１Ｈ，ｓ）　　７．７８（
１Ｈ，ｄ，）　　８．３５（１Ｈ，ｄｄ）　　９．０９
（１Ｈ，ｄ）　　９．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）ＩＲ
νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２５０，１６１５，１５９０，１５３５，１５０５，
１３４５

【００３９】実施例１５３−（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）−２−シク
ロヘキセン−１−オン（化合物２２）の合成パラトルエ
ンスルホン酸法：収率８３％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．８８−２．２３（２Ｈ，ｍ）　　２．３７（２Ｈ，
ｔ）　　２．５２（２Ｈ，ｔ）　　５．３４（１Ｈ，ｓ
）　　５．８４（１Ｈ，ｂｒ）　　６．８０−７．４０
（３Ｈ，ｍ）ＩＲνｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２３０，１５９５，１５６５，１５２０，１４９０

【
００４０】実施例１６３−（２，４−ジフルオロアニリノ）−２−シクロヘキ
セン−１−オン（化合物２３）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率８１％分析値Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，ＣＤＣｌ３）１．８２−２．２０（２Ｈ，ｍ）　　２．３４（２Ｈ，
ｔ）　　２．４９（２Ｈ，ｔ）　　５．３３（１Ｈ，ｓ
）　　５．７７（１Ｈ，ｂｒ）　　６．６５−６．９５
（２Ｈ，ｍ）　　７．０８−７．３６（１Ｈ，ｍ）ＩＲ
νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）３２３０，１６００，１５８０，１５１０

【００４１】
実施例１７３−（２−シアノ−３−フルオロアニリノ）−５，５−
ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物２３
）の合成パラトルエンスルホン酸法：収率６６％分析値１．１６（６Ｈ，ｓ）　　２．２８（２Ｈ，ｓ）　　２
．４２（２Ｈ，ｓ）　　５．７３（１Ｈ，ｓ）　　６．
２０（１Ｈ，ｂｒ）　　６．９４（１Ｈ，ｍ）　　７．
２５−７．６０（２Ｈ，ｍ）

【００４２】（製剤例）実施例１８（錠剤の調製）本発明化合物（化合物２）　　　　　　２５０ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６２０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　
　　４００ｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　２
０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し
、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量
２５ｍｇの錠剤とした。

【００４３】実施例１９（カプセル剤の調製）本発明化
合物（化合物１４）　　　　　　２５０ｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６２０
ｇアビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６２０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　１０ｇ上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステ
アリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した
後、３号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物
の重量１５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とし
た。

【００４４】（試験例）試験例１低酸素負荷時の生存時間に対する作用試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌８１卷、４２
１ー４２９頁、１９８３年）に準じ、排気口を有する２
０×１０×３０ｃｍの箱に窒素９５％と酸素５％の混合
ガスを１０リットル／ｍｉｎの流量で通気し、容器内空
気と置換することにより低酸素状態を生じさせた。ｄｄ
Ｙ系雄性マウス（５週齢、対照群６匹、被験化合物群６
匹）を同時に箱内に入れ、通気を開始し、呼吸停止に至
るまでの時間を測定した。また、１０分以上生存したマ
ウスは、平均生存時間の算出の際には生存時間を１０分
として計算した。被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶
解不可能なものは０．５％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８
０）で懸濁して、１０ｍｌ／ｋｇの割合で実験開始３０
分前に腹腔内投与した。なお、対照には生理食塩水を１
０ｍｌ／ｋｇの割合で実験開始３０分前に腹腔内投与し
た。

【００４５】試験結果：以下に示した。対照群の平均生
存時間（２２０秒）を１００％として、各被験化合物の
延命率（％）を算出した。被験化合物　　　　　　　　　　延命率（％）対照　　
　　　　　　　　　　　　　　１００化合物１　　　　
　　　　　　　　１３３化合物２　　　　　　　　　　
　　１４７化合物３　　　　　　　　　　　　１２２

【
００４６】試験例２シアン化カリウム（ＫＣＮ）投与後の生存時間に対する
作用試験方法：ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、一群１０匹）
にＫＣＮ３．０ｍｇ／ｋｇを５秒間に尾静脈内投与し、
呼吸停止までの時間（生存時間）を測定した。被験化合
物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なものは０．５％
ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）で懸濁して、１０ｍｌ
／ｋｇの割合で実験開始３０分前に腹腔内投与した。な
お、対照には生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で実験
開始３０分前に腹腔内投与した。

【００４７】試験結果：以下に示した。対照群の平均生
存時間（５０秒）を１００％として、各被験化合物の延
命率（％）を算出した。被験化合物　　　　　　　　　　延命率（％）対照　　
　　　　　　　　　　　　　　１００化合物２　　　　
　　　　　　　　１４９化合物４　　　　　　　　　　
　　１７６化合物６　　　　　　　　　　　　１７３化
合物８　　　　　　　　　　　　１２９化合物１０　　
　　　　　　　　１５８化合物１４　　　　　　　　　
　１５７化合物１６　　　　　　　　　　１３４化合物
１７　　　　　　　　　　１３１化合物１９　　　　　
　　　　　１６６化合物２０　　　　　　　　　　１２
９化合物２１　　　　　　　　　　１９５化合物２２　
　　　　　　　　　２０６化合物２３　　　　　　　　
　　１８８化合物２４　　　　　　　　　　１５４

【０
０４８】試験例３抗脳虚血試験試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌８１卷４２１
−４２９頁、１９８３年）に準じ、ｄｄＹ系雄性マウス
（体重２４−２７ｇ、対照群１２匹、被験化合物群８−
１１匹）に被験化合物５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与し
、投与３０分後に断頭した。断頭後、頭部のｇａｓｐｉ
ｎｇ様呼吸が停止するまでの時間（生存時間）を測定し
た。

【００４９】試験結果：以下に示した。対照群の平均生
存時間（１８秒）を１００％として、各被験化合物の延
命率（％）を算出した。被験化合物　　　　　　　　　　延命率（％）対照　　
　　　　　　　　　　　　　　１００化合物２　　　　
　　　　　　　　１２５化合物４　　　　　　　　　　
　　１１２化合物５　　　　　　　　　　　　１２８化
合物６　　　　　　　　　　　　１１８化合物７　　　
　　　　　　　　　１４４化合物８　　　　　　　　　
　　　１３６化合物９　　　　　　　　　　　　１２６
化合物１１　　　　　　　　　　１２６化合物１２　　
　　　　　　　　１１４化合物１３　　　　　　　　　
　１１２化合物１４　　　　　　　　　　１２４化合物
１５　　　　　　　　　　１２６化合物１７　　　　　
　　　　　１１７化合物１８　　　　　　　　　　１２
８化合物２１　　　　　　　　　　１１５化合物２２　
　　　　　　　　　１２４化合物２３　　　　　　　　
　　１３０

【００５０】試験例４（急性毒性）試験方法：ｄｄＹ系雄性マウス（５ー６週齢，３匹）を
用いた。被験化合物は生理食塩水に溶解し溶解不可能な
物は０．２％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）で懸濁し
て、１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。動物の
生死は投与後３日まで観察を行なった。

【００５１】試験結果（死亡例／実験例）を以下に示し
た。

【００５２】試験例５（急性毒性）試験方法：ｄｄＹ系雄性マウス（５ー６週齢，１−２匹
）を用いた。被験化合物は生理食塩水に溶解し溶解不可
能な物は０．２％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）で懸
濁して、１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。動
物の生死は投与後３日まで観察を行なった。

【００５３】試験結果（死亡例／実験例）を以下に示し
た。

【００５４】

【発明の効果】本発明化合物は強い低酸素障害及び脳虚
血に対する改善作用を有し、脳卒中などにより発生する
脳障害に対して脳機能改善作用を示す。また、本発明化
合物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにおい
ても効果を示すことから、人に使用するための医療用薬
剤としても有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化１［式（Ｉ）］【化１】（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基又はＣ１ーＣ３のアルコキシ基
を表わし、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又は
メチル基を表す。）で表される３−アミノ−２−シクロ
ヘキセノン誘導体を有効成分とする脳機能改善薬。
【請求項２】Ｒ１がハロゲン原子でＲ２が水素原子又は
ハロゲン原子である請求項１記載の脳機能改善薬。
【請求項３】Ｒ１がニトロ基でＲ２が水素原子、ニトロ
基又はハロゲン原子である請求項１記載の脳機能改善薬
。
【請求項４】Ｒ１がシアノ基でＲ２が水素原子、シアノ
基又はハロゲン原子である請求項１記載の脳機能改善薬
。
【請求項５】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がいずれも水素原子であ
る請求項１記載の脳機能改善薬。
【請求項６】Ｒ３が水素原子でＲ４及びＲ５がメチル基
である請求項１記載の脳機能改善薬。