JPH04270230A - うつ病の予防または治療剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はうつ病の予防または治療
剤、更に詳しくは、アンギオテンシン変換酵素(以下、
ACEと略す)抑制剤(たとえばカプトプリル、SQ2
9852、ゾフェノプリル、ホシノプリルまたはエナラ
プリル)と、脳のセロトニンレセプタと相互作用する薬
物[たとえばザコプリド(zacopride)]から
成る、哺乳動物のうつ病の発現抑制または治療する組成
物に関する。
剤、更に詳しくは、アンギオテンシン変換酵素(以下、
ACEと略す)抑制剤(たとえばカプトプリル、SQ2
9852、ゾフェノプリル、ホシノプリルまたはエナラ
プリル)と、脳のセロトニンレセプタと相互作用する薬
物[たとえばザコプリド(zacopride)]から
成る、哺乳動物のうつ病の発現抑制または治療する組成
物に関する。
【0002】
【従来の技術】スジロブスキーのU.S.特許No.4
912096に、セラナプリル(SQ29852)、ゾ
フェノプリルまたはホシノプリルであるACE抑制剤を
用いて、うつ病を予防または治療する方法が開示されて
いる。
912096に、セラナプリル(SQ29852)、ゾ
フェノプリルまたはホシノプリルであるACE抑制剤を
用いて、うつ病を予防または治療する方法が開示されて
いる。
【0003】うつ病の治療のため、ACE抑制剤である
カプトプリルの使用が以下に示す参考文献に開示されて
いる。デイッケン・R.F.の「Biol.Psych
iatry」(21、1425−1428頁、1986
年),“うつ病のカプトプリル治療”;ズベンコ・G.
S.の「Am.J.Psychiatry」(141、
110〜111頁、1984年),“うつ病患者におけ
るカプトプリルの気分高揚効果”;ジャメイン・L.ら
の「Biol.Psychiatry」(23、637
〜641頁、1988年),“再発性単極主うつ病のカ
プトプリルによる治療”;ジアルジナ・W.J.らの「
Biol.Psychiatry」(25、695〜7
02頁、1989年),“絶望的行動の泳ぎテストにお
けるカプトプリルの実証効果”;ボシオ・A.らの「T
IPS」(Vol.8、329〜330頁、1987年
)(カナダ国モントリオールで1988年5月7〜12
日に開催された141回アメリカ精神医学協会の年次集
会の要約),“ACE抑制剤の抗うつ活性”(この文献
には、カプトプリルは抗うつ活性を有するが、エナラプ
リルには抗うつ活性を有しない旨が開示され、これらの
結果からACE抑制剤活性は精神作用効果に関連しない
旨が示唆されている)。
カプトプリルの使用が以下に示す参考文献に開示されて
いる。デイッケン・R.F.の「Biol.Psych
iatry」(21、1425−1428頁、1986
年),“うつ病のカプトプリル治療”;ズベンコ・G.
S.の「Am.J.Psychiatry」(141、
110〜111頁、1984年),“うつ病患者におけ
るカプトプリルの気分高揚効果”;ジャメイン・L.ら
の「Biol.Psychiatry」(23、637
〜641頁、1988年),“再発性単極主うつ病のカ
プトプリルによる治療”;ジアルジナ・W.J.らの「
Biol.Psychiatry」(25、695〜7
02頁、1989年),“絶望的行動の泳ぎテストにお
けるカプトプリルの実証効果”;ボシオ・A.らの「T
IPS」(Vol.8、329〜330頁、1987年
)(カナダ国モントリオールで1988年5月7〜12
日に開催された141回アメリカ精神医学協会の年次集
会の要約),“ACE抑制剤の抗うつ活性”(この文献
には、カプトプリルは抗うつ活性を有するが、エナラプ
リルには抗うつ活性を有しない旨が開示され、これらの
結果からACE抑制剤活性は精神作用効果に関連しない
旨が示唆されている)。
【0004】オンデッティらのU.S.特許No.40
46889および4105776に、カプトプリルを含
むプロリン誘導体が開示され、これらの誘導体は高血圧
の治療に有用なACE抑制剤である。
46889および4105776に、カプトプリルを含
むプロリン誘導体が開示され、これらの誘導体は高血圧
の治療に有用なACE抑制剤である。
【0005】ペトリロのU.S.特許No.43372
01に、ホシノプリルを含むホスフィニルアルカノイル
置換プロリン誘導体が開示され、これらの化合物は高血
圧の治療に有用なACE抑制剤である。
01に、ホシノプリルを含むホスフィニルアルカノイル
置換プロリン誘導体が開示され、これらの化合物は高血
圧の治療に有用なACE抑制剤である。
【0006】U.S.特許No.4374829に、エ
ナラプリルを含むカルボキシアルキルジペプチド誘導体
が開示され、これらの誘導体は高血圧の治療に有用なA
CE抑制剤である。
ナラプリルを含むカルボキシアルキルジペプチド誘導体
が開示され、これらの誘導体は高血圧の治療に有用なA
CE抑制剤である。
【0007】カラニュウスキーらのU.S.特許No.
4452790に、ホスホネート置換アミノ酸もしくは
イミノ酸およびそれらの塩が開示され、(S)−1−[
6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フェニルブチル
)ホスフィニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L
−プロリン(セラナプリル、SQ29852)がカバー
されている。これらの化合物は高血圧の治療に有用なA
CE抑制剤である。
4452790に、ホスホネート置換アミノ酸もしくは
イミノ酸およびそれらの塩が開示され、(S)−1−[
6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フェニルブチル
)ホスフィニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L
−プロリン(セラナプリル、SQ29852)がカバー
されている。これらの化合物は高血圧の治療に有用なA
CE抑制剤である。
【0008】オンデッティらのU.S.特許No.43
16960に、エーテルおよびチオエーテルメルカプト
アシルプロリン類が開示され、これらは高血圧の治療に
有用なACE抑制剤である。このオンデッティらの特許
には、ゾフェノプリルがカバーされている。
16960に、エーテルおよびチオエーテルメルカプト
アシルプロリン類が開示され、これらは高血圧の治療に
有用なACE抑制剤である。このオンデッティらの特許
には、ゾフェノプリルがカバーされている。
【0009】スジロブスキーらのU.S.特許No.4
931430に、ACE抑制剤にカルシウム管遮断剤を
組合せて用い、不安症を予防または治療する方法が開示
されている。
931430に、ACE抑制剤にカルシウム管遮断剤を
組合せて用い、不安症を予防または治療する方法が開示
されている。
【0010】ACE抑制剤および5−ヒドロキシトリプ
タミン3(5−HT3)レセプタ拮抗剤は、習慣付けに
よる例証における実験動物の基本行動を改善せしめ、か
つスコポラミンによって誘発する欠陥を克服することが
以前より知られている[コスタールらの「Pharma
col.Biochem.Behav.」(33、57
3〜579頁、1989年),“認識のけっ歯類テスト
におけるACE抑制剤であるカプトプリルおよびSQ2
9852の効果”;バーネス・J.M.らの「Phar
macol.Biochem.Behav.」(35、
955〜961頁、1990年),“けっ歯類および霊
長類の認識に対する5−HT3レセプタ拮抗剤であるオ
ンダンセトロン(ondansetron)の効果”参
照]。
タミン3(5−HT3)レセプタ拮抗剤は、習慣付けに
よる例証における実験動物の基本行動を改善せしめ、か
つスコポラミンによって誘発する欠陥を克服することが
以前より知られている[コスタールらの「Pharma
col.Biochem.Behav.」(33、57
3〜579頁、1989年),“認識のけっ歯類テスト
におけるACE抑制剤であるカプトプリルおよびSQ2
9852の効果”;バーネス・J.M.らの「Phar
macol.Biochem.Behav.」(35、
955〜961頁、1990年),“けっ歯類および霊
長類の認識に対する5−HT3レセプタ拮抗剤であるオ
ンダンセトロン(ondansetron)の効果”参
照]。
【0011】悩のセロトニンレセプタと相互作用する薬
物のブスピロン(buspirone)は、不安症治療
の用途が知られている[PDR,1308頁、1990
年参照]。
物のブスピロン(buspirone)は、不安症治療
の用途が知られている[PDR,1308頁、1990
年参照]。
【0012】また、悩のセロトニンレセプタと相互作用
するザコプリド(zacopride)は、制吐薬とし
ての用途が知られている。
するザコプリド(zacopride)は、制吐薬とし
ての用途が知られている。
【0013】
【発明の構成と効果】本発明は、ACE抑制剤に対し脳
のセロトニンレセプタと相互作用する薬物を組合せたこ
とから成る哺乳動物のうつ病の予防または治療剤を提供
するものである。本発明によれば、抗うつに有効な量の
、ACE抑制剤と、セロトニンと相互作用する薬物とを
長期間にわたって全身投与、たとえば経口または非経口
投与することにより、かかる投与期間中のうつ病を予防
または治療することができる。
のセロトニンレセプタと相互作用する薬物を組合せたこ
とから成る哺乳動物のうつ病の予防または治療剤を提供
するものである。本発明によれば、抗うつに有効な量の
、ACE抑制剤と、セロトニンと相互作用する薬物とを
長期間にわたって全身投与、たとえば経口または非経口
投与することにより、かかる投与期間中のうつ病を予防
または治療することができる。
【0014】本発明において使用する、“脳のセロトニ
ンレセプタと相互作用する薬物”を、以下“セロトニン
レセプタに作用する薬物”と称する。これらの薬物は、
5−HT3拮抗剤であるかもしくはそうでなくてもよい
。
ンレセプタと相互作用する薬物”を、以下“セロトニン
レセプタに作用する薬物”と称する。これらの薬物は、
5−HT3拮抗剤であるかもしくはそうでなくてもよい
。
【0015】本発明で使用する語句“うつ病”とは、“
DSM−III−Rからの診断基準に対する簡易照会、
1987年6月”(アメリカ精神医学協会)に記載と同
意語であり、かかるうつ病として、たとえば一次および
二次型を含む胸腺不全(抑うつ性神経症)、主うつ病、
および他の抑うつ性障害、並びに気落ちした双極障害、
混合(躁病および主抑うつ性エピソード)双極障害を含
む双極障害、および他の双極障害が挙げられる。
DSM−III−Rからの診断基準に対する簡易照会、
1987年6月”(アメリカ精神医学協会)に記載と同
意語であり、かかるうつ病として、たとえば一次および
二次型を含む胸腺不全(抑うつ性神経症)、主うつ病、
および他の抑うつ性障害、並びに気落ちした双極障害、
混合(躁病および主抑うつ性エピソード)双極障害を含
む双極障害、および他の双極障害が挙げられる。
【0016】本発明によるACE抑制剤とセロトニンレ
セプタに作用する薬物との組合せに関し、ACE抑制剤
とセロトニンレセプタに作用する薬物の重量比は、約0
.0005:1〜1×107:1、好ましくは約0.0
02:1〜25×104:1の範囲内で選定すればよい
。
セプタに作用する薬物との組合せに関し、ACE抑制剤
とセロトニンレセプタに作用する薬物の重量比は、約0
.0005:1〜1×107:1、好ましくは約0.0
02:1〜25×104:1の範囲内で選定すればよい
。
【0017】本発明で使用しうるACE抑制剤としては
、上記オンデッティらのU.S.特許No.40468
89および4105776に開示の如き置換プロリン誘
導体[カプトプリル、すなわち1−[(2S)−3−メ
ルカプト−2−メチルプロピオニル]−L−プロリンが
好ましい];上記U.S.特許No.4374829に
開示の如きカルボキシアルキルジペプチド誘導体[エナ
ラプリル、すなわちN−(1−エトキシカルボニル−3
−フェニルプロピル)−L−アラニル−L−プロリンが
好ましい]が挙げられる。
、上記オンデッティらのU.S.特許No.40468
89および4105776に開示の如き置換プロリン誘
導体[カプトプリル、すなわち1−[(2S)−3−メ
ルカプト−2−メチルプロピオニル]−L−プロリンが
好ましい];上記U.S.特許No.4374829に
開示の如きカルボキシアルキルジペプチド誘導体[エナ
ラプリル、すなわちN−(1−エトキシカルボニル−3
−フェニルプロピル)−L−アラニル−L−プロリンが
好ましい]が挙げられる。
【0018】本発明での使用に好適な他のACE抑制剤
としては、U.S.特許No.4452790に開示の
ホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそ
れらの塩[(S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロ
キシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン(セラナプリル、
SQ29852)が好ましい];上記U.S.特許No
.4168267に開示のホスフィニルアルカノイルプ
ロリン酸[ホシノプリルが好ましい];U.S.特許N
o.4316906に開示の置換プロリン類のメルカプ
トアシル誘導体[ゾフェノプリルが好ましい];上記U
.S.特許No.4337201に開示のホスフィニル
アルカノイル置換プロリン類;および上記U.S.特許
No.4432971に開示のホスホンアミデート類が
挙げられる。
としては、U.S.特許No.4452790に開示の
ホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそ
れらの塩[(S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロ
キシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン(セラナプリル、
SQ29852)が好ましい];上記U.S.特許No
.4168267に開示のホスフィニルアルカノイルプ
ロリン酸[ホシノプリルが好ましい];U.S.特許N
o.4316906に開示の置換プロリン類のメルカプ
トアシル誘導体[ゾフェノプリルが好ましい];上記U
.S.特許No.4337201に開示のホスフィニル
アルカノイル置換プロリン類;および上記U.S.特許
No.4432971に開示のホスホンアミデート類が
挙げられる。
【0019】さらに本発明で使用しうる他のACE抑制
剤としては、ヨーロッパ特許No.80822および6
0668に開示のビーチャム社のBRL36378;C
A.102:72588vおよびJap.J.Phar
macol.40:373(1986年)に開示のチュ
ウガイ社のMC−838;U.K.特許No.2103
614に開示のチバーガイギー社のCGS14824、
すなわち3−([1−エトキシカルボニル−3−フェニ
ル−(1S)−プロピル]アミノ)−2,3,4,5−
テトラヒドロ−2−オキソ−1−(3S)−ベンズアゼ
ピン−1−酢酸・HClおよびU.S.特許No.44
73575に開示の同社CGS16617、すなわち3
(S)−[[(1S)−5−アミノ−1−カルボキシペ
ンチル]アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−1H−1−ベンズアゼピン−1−エタン酸;
Eur.Therap.Res.39:671(198
6年),40:543(1986年)に開示のセタプリ
ル(アラセプリル、大日本製薬社);ヨーロッパ特許N
o.79−022およびCurr.Ther.Res.
40:74(1986年)に開示のラミプリル(ヘキス
ト社);Arzneimittelforschung
,35:1254(1985年)に開示のRu4457
0(ヘキスト社);J.Cardiovasc.Pha
rmacol.,9:39(1987年)に開示のシラ
ザプリル(ホフマン−ラ・ロッシュ社);FEBS
Lett.,165:201(1984年)に開示のR
o31−2201(ホフマン−ラ・ロッシュ社);Cu
rr.Therap.Res.,37:342(198
5年)およびヨーロッパ特許出願No.12−401に
開示のリシノプリル(メルク社);U.S.特許No.
4385051に開示のインダラプリル(デラプリル)
;Clin.Exp.Pharmacol.Physi
ol.10:131(1983年)に開示のレンチアプ
リル(フエンチアプリル、参天製薬社);J.Card
iovasc.Pharmacol.5:643,65
5(1983年)に開示のインドラプリル(シェーリン
グ社);Acta.Pharmacol.Toxico
l.59(増補5):173(1986年)に開示のス
ピラプリル(シェーリング社);Eur.J.Clin
.Pharmacol.31:519(1987年)に
開示のペリンドプリル(セルビア社);U.S.特許N
o.4344949に開示のキナプリル(ワーナー−ラ
ンバート社)およびPharmacologist26
:243,266(1984年)に開示のCI925(
ワーナー−ランバート社)、すなわち[3S−[2−[
R(*),R(*)]]3R(*)]−2−[2−[[
1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]
アミノ]−1−オキソプロピル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−3−イソキノリンカ
ルボン酸・HCl;J.Med.Chem.26:39
4(1983年)に開示のWY−44221(イース社
)が挙げられる。
剤としては、ヨーロッパ特許No.80822および6
0668に開示のビーチャム社のBRL36378;C
A.102:72588vおよびJap.J.Phar
macol.40:373(1986年)に開示のチュ
ウガイ社のMC−838;U.K.特許No.2103
614に開示のチバーガイギー社のCGS14824、
すなわち3−([1−エトキシカルボニル−3−フェニ
ル−(1S)−プロピル]アミノ)−2,3,4,5−
テトラヒドロ−2−オキソ−1−(3S)−ベンズアゼ
ピン−1−酢酸・HClおよびU.S.特許No.44
73575に開示の同社CGS16617、すなわち3
(S)−[[(1S)−5−アミノ−1−カルボキシペ
ンチル]アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−1H−1−ベンズアゼピン−1−エタン酸;
Eur.Therap.Res.39:671(198
6年),40:543(1986年)に開示のセタプリ
ル(アラセプリル、大日本製薬社);ヨーロッパ特許N
o.79−022およびCurr.Ther.Res.
40:74(1986年)に開示のラミプリル(ヘキス
ト社);Arzneimittelforschung
,35:1254(1985年)に開示のRu4457
0(ヘキスト社);J.Cardiovasc.Pha
rmacol.,9:39(1987年)に開示のシラ
ザプリル(ホフマン−ラ・ロッシュ社);FEBS
Lett.,165:201(1984年)に開示のR
o31−2201(ホフマン−ラ・ロッシュ社);Cu
rr.Therap.Res.,37:342(198
5年)およびヨーロッパ特許出願No.12−401に
開示のリシノプリル(メルク社);U.S.特許No.
4385051に開示のインダラプリル(デラプリル)
;Clin.Exp.Pharmacol.Physi
ol.10:131(1983年)に開示のレンチアプ
リル(フエンチアプリル、参天製薬社);J.Card
iovasc.Pharmacol.5:643,65
5(1983年)に開示のインドラプリル(シェーリン
グ社);Acta.Pharmacol.Toxico
l.59(増補5):173(1986年)に開示のス
ピラプリル(シェーリング社);Eur.J.Clin
.Pharmacol.31:519(1987年)に
開示のペリンドプリル(セルビア社);U.S.特許N
o.4344949に開示のキナプリル(ワーナー−ラ
ンバート社)およびPharmacologist26
:243,266(1984年)に開示のCI925(
ワーナー−ランバート社)、すなわち[3S−[2−[
R(*),R(*)]]3R(*)]−2−[2−[[
1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]
アミノ]−1−オキソプロピル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ−3−イソキノリンカ
ルボン酸・HCl;J.Med.Chem.26:39
4(1983年)に開示のWY−44221(イース社
)が挙げられる。
【0020】これらのACE抑制剤にあって、プロリン
誘導体または置換プロリン誘導体、特にセラナプリル、
カプトプリル、ゾフェノプリルおよびホシノプリルが好
ましい。
誘導体または置換プロリン誘導体、特にセラナプリル、
カプトプリル、ゾフェノプリルおよびホシノプリルが好
ましい。
【0021】本発明での使用に好適なセロトニンレセプ
タに作用する薬物としては、ザコプリド(ベンズアミド
ザコプリド)、すなわち3α−トロパニル−1H−イン
ドール−3−カルボン酸エステル(ICS205930
、サンド社);[エンド]N−(9−メチル−9−アザ
ビシクロ−[3.3.1]−ノン−3−イル)−1−メ
チル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド・塩酸
塩(BRL43694、グラニセトロン、ビーチャム社
);1αH,3α,5αH−トロパン−3−イル−3,
5−ジクロロベンゾエート(MDL72222、メレル
・ドウ);オンダンセトロン;ブスピロン;およびリタ
ンセリンが挙げられる。本発明において、好ましい組合
せはセラナプリルとザコプリドである。
タに作用する薬物としては、ザコプリド(ベンズアミド
ザコプリド)、すなわち3α−トロパニル−1H−イン
ドール−3−カルボン酸エステル(ICS205930
、サンド社);[エンド]N−(9−メチル−9−アザ
ビシクロ−[3.3.1]−ノン−3−イル)−1−メ
チル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド・塩酸
塩(BRL43694、グラニセトロン、ビーチャム社
);1αH,3α,5αH−トロパン−3−イル−3,
5−ジクロロベンゾエート(MDL72222、メレル
・ドウ);オンダンセトロン;ブスピロン;およびリタ
ンセリンが挙げられる。本発明において、好ましい組合
せはセラナプリルとザコプリドである。
【0022】本発明においてうつ病の予防または治療を
行うには、ACE抑制剤に、セロトニンレセプタに作用
する薬物を組合せ、これらを哺乳動物、たとえばサル、
イヌ、ネコ、ラットおよびヒトに投与し、この場合、錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液などの通常
の全身投与剤形で投与することができる。またこれらの
剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗
菌剤、増量剤(たとえばマンニトール)、酸化防止剤(
たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)な
どを含ませてよい。経口投与剤形が好ましいが、筋肉内
注射、腹腔内注射または静脈注射などの非経口剤形でも
十分な結果が得られる。
行うには、ACE抑制剤に、セロトニンレセプタに作用
する薬物を組合せ、これらを哺乳動物、たとえばサル、
イヌ、ネコ、ラットおよびヒトに投与し、この場合、錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液などの通常
の全身投与剤形で投与することができる。またこれらの
剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗
菌剤、増量剤(たとえばマンニトール)、酸化防止剤(
たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)な
どを含ませてよい。経口投与剤形が好ましいが、筋肉内
注射、腹腔内注射または静脈注射などの非経口剤形でも
十分な結果が得られる。
【0023】投与量は、患者の年令、体重および症状、
並びに投与法、投与剤形、投与規制および所望結果に応
じて、注意深く調整しなければならない。
並びに投与法、投与剤形、投与規制および所望結果に応
じて、注意深く調整しなければならない。
【0024】すなわち、経口投与の場合に満足な結果を
得るには、ACE抑制剤を約0.005〜100mg/
kg、好ましくは約0.01〜25mg/kgの量で使
用し、これに組合せて、セロトニンレセプタに作用する
薬物を約0.010μg〜10mg/kg、好ましくは
約0.1μg〜5mg/kgの量で使用すればよく、か
かるACE抑制剤とセロトニンレセプタに作用する薬物
は、共に同一投与剤形で使用するか、あるいはそれぞれ
別々の投与剤形にて同時に投与して使用する。
得るには、ACE抑制剤を約0.005〜100mg/
kg、好ましくは約0.01〜25mg/kgの量で使
用し、これに組合せて、セロトニンレセプタに作用する
薬物を約0.010μg〜10mg/kg、好ましくは
約0.1μg〜5mg/kgの量で使用すればよく、か
かるACE抑制剤とセロトニンレセプタに作用する薬物
は、共に同一投与剤形で使用するか、あるいはそれぞれ
別々の投与剤形にて同時に投与して使用する。
【0025】好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤また
はカプセル剤は、約0.1〜500mg、好ましくは約
5〜200mg(特に好ましくは約25〜150mg)
のACE抑制剤と、約1μg〜200mg、好ましくは
約5μg〜150mg(特に好ましくは約10μg〜1
00mg)のセロトニンレセプタに作用する薬物を含有
する。
はカプセル剤は、約0.1〜500mg、好ましくは約
5〜200mg(特に好ましくは約25〜150mg)
のACE抑制剤と、約1μg〜200mg、好ましくは
約5μg〜150mg(特に好ましくは約10μg〜1
00mg)のセロトニンレセプタに作用する薬物を含有
する。
【0026】非経口投与の場合、ACE抑制剤は約0.
005〜10mg/kg、好ましくは約0.01〜1m
g/kgの量で使用し、セロトニンレセプタに作用する
薬物は約0.005μg/kg〜20mg/kg、好ま
しくは約0.01μg/kg〜10mg/kgの量で使
用する。
005〜10mg/kg、好ましくは約0.01〜1m
g/kgの量で使用し、セロトニンレセプタに作用する
薬物は約0.005μg/kg〜20mg/kg、好ま
しくは約0.01μg/kg〜10mg/kgの量で使
用する。
【0027】これらの組成物は、上述の投与剤形にて、
1日1回または2〜4回に分けて投与することができる
。患者への投与は、低用量で開始し、徐々に用量を上げ
て行くことが推奨される。
1日1回または2〜4回に分けて投与することができる
。患者への投与は、低用量で開始し、徐々に用量を上げ
て行くことが推奨される。
【0028】各種大きさの、たとえば総重量約50〜7
00mgの錠剤を製造することができ、これらの錠剤は
上述の含量範囲の有効成分の一方または両方を含有し、
残りは生理学的に許容しうる担体または医薬実務で許容
される他の物質である。勿論、これらの錠剤に、分割投
与のための刻目を入れることができる。同様にして、ゼ
ラチンカプセル剤を調製することができる。
00mgの錠剤を製造することができ、これらの錠剤は
上述の含量範囲の有効成分の一方または両方を含有し、
残りは生理学的に許容しうる担体または医薬実務で許容
される他の物質である。勿論、これらの錠剤に、分割投
与のための刻目を入れることができる。同様にして、ゼ
ラチンカプセル剤を調製することができる。
【0029】また液体製剤は、有効成分の一方または両
方を医薬投与で許容される通常の液体ビヒクルに対し、
1〜4杯の茶サジ分で所定の投与量が得られるように溶
解または懸濁することにより製造することができる。こ
のような投与剤形は、患者に対し1日当り1〜4回の投
与規制で投与することができる。
方を医薬投与で許容される通常の液体ビヒクルに対し、
1〜4杯の茶サジ分で所定の投与量が得られるように溶
解または懸濁することにより製造することができる。こ
のような投与剤形は、患者に対し1日当り1〜4回の投
与規制で投与することができる。
【0030】他の改変によれば、投与スケジュールをよ
り細かく管理するため、各有効成分を個々の投与ユニッ
トにて同時にまたは回数を注意深く調整して投与しても
よい。血中濃度は、投与スケジュールの調節によって増
大し維持されるので、両有効成分の同時存在により同じ
結果が得られる。有効成分のそれぞれは、上記と同じよ
うにして、別々の単位投与剤形にて個別的に製剤するこ
とができる。
り細かく管理するため、各有効成分を個々の投与ユニッ
トにて同時にまたは回数を注意深く調整して投与しても
よい。血中濃度は、投与スケジュールの調節によって増
大し維持されるので、両有効成分の同時存在により同じ
結果が得られる。有効成分のそれぞれは、上記と同じよ
うにして、別々の単位投与剤形にて個別的に製剤するこ
とができる。
【0031】ACE抑制剤とセロトニンレセプタに作用
する薬物との固定組合せは、特に経口投与用の錠剤また
はカプセル剤においてより便利であり、かつ好ましい。
する薬物との固定組合せは、特に経口投与用の錠剤また
はカプセル剤においてより便利であり、かつ好ましい。
【0032】製剤の配合において、上記量の有効成分を
医薬実務に従って、個々の単位投与剤形にて、生理学的
に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤
、安定化剤、フレーバー等と配合する。
医薬実務に従って、個々の単位投与剤形にて、生理学的
に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤
、安定化剤、フレーバー等と配合する。
【0033】錠剤に添加しうるアジュバントの具体例と
しては、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスタ
ーチまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウム
またはセルロースなどの賦形剤;コーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;スクロー
ス、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤;オレン
ジ、ペパーミント、冬緑油またはチェリーなどのフレー
バーが挙げられる。単位投与剤形がカプセル剤のとき、
カプセル剤は上述の物質に加えて、脂肪油などの液体担
体を含有してもよい。各種の他の物質をコーティングと
して、あるいは単位投与剤形の物性を改変するために存
在させることができる。たとえば、錠剤またはカプセル
剤にシエラックもしくはシュガーまたは両者を塗布して
もよい。シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体と
して水、アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、
甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプ
ロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジな
どのフレーバーを含有しうる。
しては、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスタ
ーチまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウム
またはセルロースなどの賦形剤;コーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;スクロー
ス、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤;オレン
ジ、ペパーミント、冬緑油またはチェリーなどのフレー
バーが挙げられる。単位投与剤形がカプセル剤のとき、
カプセル剤は上述の物質に加えて、脂肪油などの液体担
体を含有してもよい。各種の他の物質をコーティングと
して、あるいは単位投与剤形の物性を改変するために存
在させることができる。たとえば、錠剤またはカプセル
剤にシエラックもしくはシュガーまたは両者を塗布して
もよい。シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体と
して水、アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、
甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプ
ロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジな
どのフレーバーを含有しうる。
【0034】上述した有効成分の多くは、一般公知の医
薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他
の一般塩基性塩または酸付加塩等を形成する。従って、
ベース物質への言及は、親化合物に実質的に等価するこ
とが知られている一般的な塩を包含することを意図する
ものである。
薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他
の一般塩基性塩または酸付加塩等を形成する。従って、
ベース物質への言及は、親化合物に実質的に等価するこ
とが知られている一般的な塩を包含することを意図する
ものである。
【0035】上述の製剤は長期間にわたって、すなわち
、うつ病の開始抑制または治療を続ける必要がある限り
投与される。また、所望量を週2回、週1回、月1回な
どの割合で付与しうる徐放性製剤を使用してもよい。 最小限度の薬理効果を達成するには、少なくとも1〜2
週間の投与期間が必要である。
、うつ病の開始抑制または治療を続ける必要がある限り
投与される。また、所望量を週2回、週1回、月1回な
どの割合で付与しうる徐放性製剤を使用してもよい。 最小限度の薬理効果を達成するには、少なくとも1〜2
週間の投与期間が必要である。
【0036】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。 実施例1 うつ病の開始抑制(予防)または治療に用いる注射液を
、以下の手順に従って製造する。 セラナプリル(SQ29852)
−−−500m
g メチルパラベン
−−− 5mg プロピルパラベン
−−− 1mg 塩化ナトリ
ウム
−−− 25
g 注射用水(適量)
5 l 上記SQ29852、保存剤および塩化ナトリウムを、
3lの注射用水に溶解し、全容量を5lに調整する。溶
液を殺菌フイルターで濾過し、殺菌バイアルへ無菌的に
充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは5
mlの注射液を含有し、注射液濃度は0.5mgの有効
成分/mlである。
例である。 実施例1 うつ病の開始抑制(予防)または治療に用いる注射液を
、以下の手順に従って製造する。 セラナプリル(SQ29852)
−−−500m
g メチルパラベン
−−− 5mg プロピルパラベン
−−− 1mg 塩化ナトリ
ウム
−−− 25
g 注射用水(適量)
5 l 上記SQ29852、保存剤および塩化ナトリウムを、
3lの注射用水に溶解し、全容量を5lに調整する。溶
液を殺菌フイルターで濾過し、殺菌バイアルへ無菌的に
充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは5
mlの注射液を含有し、注射液濃度は0.5mgの有効
成分/mlである。
【0037】うつ病治療または予防のため、セラナプリ
ル注射液と組合せて用いるザコプリド注射液を、上記の
製造においてセラナプリルの代わりに100mgのザコ
プリドを用いる以外は、同様にして製造する。このよう
に製造した2種の注射液を、それぞれ別々に、または単
一注射で投与して、うつ病を予防または治療することが
できる。
ル注射液と組合せて用いるザコプリド注射液を、上記の
製造においてセラナプリルの代わりに100mgのザコ
プリドを用いる以外は、同様にして製造する。このよう
に製造した2種の注射液を、それぞれ別々に、または単
一注射で投与して、うつ病を予防または治療することが
できる。
【0038】実施例2
それぞれ100mgのセラナプリルを含有するツーピー
ス型#1ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物を充填
する。 セラナプリル
−−−100mg ザコプリド
−−− 1mg ステアリ
ン酸マグネシウム
−−− 7mg
ラクトース,USP
−−−1
93mg 得られるカプセル剤をうつ病の予防または治療に使
用する。
ス型#1ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物を充填
する。 セラナプリル
−−−100mg ザコプリド
−−− 1mg ステアリ
ン酸マグネシウム
−−− 7mg
ラクトース,USP
−−−1
93mg 得られるカプセル剤をうつ病の予防または治療に使
用する。
【0039】実施例3
うつ病の予防または治療において、5−HT3拮抗剤と
組合せて使用され、経口投与に好適なカプトプリル製剤
を以下に示す。 成分
g 1−[(2S)−
3−メルカプト−2−メチルプロピオニル]−L−プロ
リン(カプトプリル)
−−−100 コーンスターチ
−−− 50 ゼラチン
−−− 7.
5 アビセル(avicel)(微結晶セルロース)
−−−
25 ステアリン酸マグネシウム
−−−
2.5上記成分から、それぞれ100mgのカプトプ
リルを含有する1000個の錠剤を製造する。すなわち
、カプトプリルおよびコーンスターチを、ゼラチン水溶
液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする
。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕し
ながら混和する。次いでこれをタブレット成形機で打錠
して、それぞれ0.5mgの有効成分を含有する100
0個の錠剤を形成し、これらの錠剤をセロトニンレセプ
タに作用する薬物のICS 250930(5−HT
3拮抗剤)と共に使用して、うつ病の予防または治療を
行う。
組合せて使用され、経口投与に好適なカプトプリル製剤
を以下に示す。 成分
g 1−[(2S)−
3−メルカプト−2−メチルプロピオニル]−L−プロ
リン(カプトプリル)
−−−100 コーンスターチ
−−− 50 ゼラチン
−−− 7.
5 アビセル(avicel)(微結晶セルロース)
−−−
25 ステアリン酸マグネシウム
−−−
2.5上記成分から、それぞれ100mgのカプトプ
リルを含有する1000個の錠剤を製造する。すなわち
、カプトプリルおよびコーンスターチを、ゼラチン水溶
液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする
。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕し
ながら混和する。次いでこれをタブレット成形機で打錠
して、それぞれ0.5mgの有効成分を含有する100
0個の錠剤を形成し、これらの錠剤をセロトニンレセプ
タに作用する薬物のICS 250930(5−HT
3拮抗剤)と共に使用して、うつ病の予防または治療を
行う。
【0040】なお、ICS 250930(3α−ト
ロパニル−1H−インドール−3−カルボン酸エステル
)の製剤調製は、上記カプトプリルの場合と同様にして
100mg錠剤で行った。カプトプリル錠剤とICS
250930錠剤を投与して、うつ病の予防または治
療を行うことができる。
ロパニル−1H−インドール−3−カルボン酸エステル
)の製剤調製は、上記カプトプリルの場合と同様にして
100mg錠剤で行った。カプトプリル錠剤とICS
250930錠剤を投与して、うつ病の予防または治
療を行うことができる。
【0041】実施例4
実施例3において、カプトプリルの代わりに100gの
1−(3−メルカプト−2−D−メチルプロパノイル)
−L−プロリンを用い、および100mgのグラニセト
ロンを加えることにより、それぞれ100mgの1−(
3−メルカプト−2−D−メチルプロパノイル)−L−
プロリンおよび1mgのグラニセトロンを含有する10
00個の錠剤を製造する。かかる錠剤をうつ病の治療ま
たは予防に使用する。
1−(3−メルカプト−2−D−メチルプロパノイル)
−L−プロリンを用い、および100mgのグラニセト
ロンを加えることにより、それぞれ100mgの1−(
3−メルカプト−2−D−メチルプロパノイル)−L−
プロリンおよび1mgのグラニセトロンを含有する10
00個の錠剤を製造する。かかる錠剤をうつ病の治療ま
たは予防に使用する。
【0042】実施例5
成分
g ホシノプリル
−−− 50 1αH,3α,5αH−トロパン−
3−イル−3,5−ジクロロベンゾエート(MDL72
222) −−−
0.5 ラクトース
−−− 100 アビセル
−−− 150
コーンスターチ
−−
− 50 ステアリン酸マグネシウム
−−− 5上記成分から、それぞれ50m
gのホシノプリルおよび0.5mgのMDL72222
を含有する1000個の錠剤を製造する。すなわち、ホ
シノプリル、MDL72222、ラクトースおよびアビ
セルを混合し、次いでコーンスターチとブレンドする。 ステアリン酸マグネシウムを加える。この乾燥混合物を
タブレット成形機にて打錠し、それぞれ50.5mgの
有効成分を含有する。1000個の錠剤(505mg)
を形成する。これらの錠剤に、着色剤としてレーキ含有
イエロー#6を含むメチルセルロース(メトセルE15
)溶液を塗布する。得られる錠剤をうつ病の治療または
予防に使用する。
g ホシノプリル
−−− 50 1αH,3α,5αH−トロパン−
3−イル−3,5−ジクロロベンゾエート(MDL72
222) −−−
0.5 ラクトース
−−− 100 アビセル
−−− 150
コーンスターチ
−−
− 50 ステアリン酸マグネシウム
−−− 5上記成分から、それぞれ50m
gのホシノプリルおよび0.5mgのMDL72222
を含有する1000個の錠剤を製造する。すなわち、ホ
シノプリル、MDL72222、ラクトースおよびアビ
セルを混合し、次いでコーンスターチとブレンドする。 ステアリン酸マグネシウムを加える。この乾燥混合物を
タブレット成形機にて打錠し、それぞれ50.5mgの
有効成分を含有する。1000個の錠剤(505mg)
を形成する。これらの錠剤に、着色剤としてレーキ含有
イエロー#6を含むメチルセルロース(メトセルE15
)溶液を塗布する。得られる錠剤をうつ病の治療または
予防に使用する。
【0043】実施例6
それぞれ100mgのエナラプリルおよび100mgの
ザコプリドを含有するツーピース型#1ゼラチンカプセ
ル剤に、下記成分混合物を充填する。 エナラプリル
−−
− 100mg ザコプリド
−−− 0.1mg ステアリ
ン酸マグネシウム
−−− 7mg
ラクトース,USP
−−− 1
93mg 得られるカプセル剤を用いて、うつ病の予防または
治療を行う。
ザコプリドを含有するツーピース型#1ゼラチンカプセ
ル剤に、下記成分混合物を充填する。 エナラプリル
−−
− 100mg ザコプリド
−−− 0.1mg ステアリ
ン酸マグネシウム
−−− 7mg
ラクトース,USP
−−− 1
93mg 得られるカプセル剤を用いて、うつ病の予防または
治療を行う。
Claims (13)
- 【請求項1】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤とセ
ロトニンレセプタに作用する薬物から成ることを特徴と
する哺乳動物のうつ病の予防または治療剤。 - 【請求項2】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤がホ
スホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそれ
らの塩、プロリン誘導体、置換プロリン誘導体、カルボ
キシアルキルジペプチド誘導体、ホスフィニルアルカノ
イルプロリン誘導体またはホスホンアミデート誘導体で
ある請求項1に記載の薬剤。 - 【請求項3】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤がプ
ロリン誘導体または置換プロリン誘導体である請求項1
に記載の薬剤。 - 【請求項4】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカ
ルボキシアルキルジペプチド誘導体である請求項1に記
載の薬剤。 - 【請求項5】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤がホ
スフィニルアルカノイルプロリン誘導体、ホスホンアミ
デート誘導体またはホスホネート置換アミノ酸もしくは
イミノ酸あるいはそれらの塩である請求項1に記載の薬
剤。 - 【請求項6】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカ
プトプリルである請求項1に記載の薬剤。 - 【請求項7】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤がエ
ナラプリルまたはリシノプリルである請求項1に記載の
薬剤。 - 【請求項8】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤がゾ
フェノプリルまたはホシノプリルである請求項1に記載
の薬剤。 - 【請求項9】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤が(
S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フ
ェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]−1−オキソヘ
キシル]−L−プロリン(セラナプリル)である請求項
1に記載の薬剤。 - 【請求項10】 セロトニンレセプタに作用する薬物
がザコプリド、3α−トロパニル−1H−インドール−
3−カルボン酸エステル、[エンド]N−(9−メチル
−9−アザビシクロ−[3.3.1]−ノン−3−イル
)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサ
ミド、1αH,3α,5αH−トロパン−3−イル−3
,5−ジクロロベンゾエート、オンダンセトロン、ブス
ピロンまたはリタンセリンである請求項1に記載の薬剤
。 - 【請求項11】 セロトニンレセプタに作用する薬物
がザコプリドである請求項1に記載の薬剤。 - 【請求項12】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤が
セラナプリルで、セロトニンレセプタに作用する薬物が
ザコプリドである請求項1に記載の薬剤。 - 【請求項13】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤と
セロトニンレセプタに作用する薬物の重量比が約0.0
005:1〜1×107:1の範囲内である請求項1に
記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/583,752 US5032578A (en) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
US583752 | 1990-09-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04270230A true JPH04270230A (ja) | 1992-09-25 |
Family
ID=24334420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3236161A Withdrawn JPH04270230A (ja) | 1990-09-17 | 1991-09-17 | うつ病の予防または治療剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5032578A (ja) |
EP (1) | EP0477624A1 (ja) |
JP (1) | JPH04270230A (ja) |
CA (1) | CA2050043A1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
US5166145A (en) * | 1990-09-10 | 1992-11-24 | Alza Corporation | Antiemetic therapy |
US5246709A (en) * | 1990-09-10 | 1993-09-21 | Alza Corporation | Antiemetic therapy |
US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
US6017946A (en) * | 1997-10-08 | 2000-01-25 | Posner; Robert | Serotonin containing formulation for oral administration and method of use |
JP4880591B2 (ja) | 2004-06-04 | 2012-02-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イルベサルタンを含む医薬組成物 |
EP1731037A1 (en) | 2005-06-04 | 2006-12-13 | Bayer CropScience AG | Increase of stress tolerance by application of neonicotinoids on plants engineered to be stress tolerant |
WO2008083204A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands |
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---|---|---|---|---|
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US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
US4311697A (en) * | 1978-12-22 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4379146A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphonamides as antihypertensives |
US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4602002A (en) * | 1983-02-07 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents |
DE3610391A1 (de) * | 1986-03-27 | 1987-10-08 | Hoechst Ag | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
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US4931430A (en) * | 1987-12-14 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor |
US4912096A (en) * | 1989-06-26 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor |
-
1990
- 1990-09-17 US US07/583,752 patent/US5032578A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-27 CA CA002050043A patent/CA2050043A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-06 EP EP91115076A patent/EP0477624A1/en not_active Ceased
- 1991-09-17 JP JP3236161A patent/JPH04270230A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US5032578A (en) | 1991-07-16 |
EP0477624A1 (en) | 1992-04-01 |
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---|---|---|---|
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