JPH04211679A - ４−シリロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンの脱シリル化方法 - Google Patents

４−シリロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンの脱シリル化方法

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JPH04211679A
JPH04211679A JP3030866A JP3086691A JPH04211679A JP H04211679 A JPH04211679 A JP H04211679A JP 3030866 A JP3030866 A JP 3030866A JP 3086691 A JP3086691 A JP 3086691A JP H04211679 A JPH04211679 A JP H04211679A
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hydroxy
alkyl
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dimethylpropyl
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JP3030866A
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Ann E Decamp
アン　イー．デキャンプ
Alan T Kawaguchi
アラン　テー．カワグチ
Ralph P Volante
ラルフ　ピー．ヴォランテ
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Merck and Co Inc
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】コレステロール過剰血は、動脈硬化症のよ
うな心臓血管の虚血性疾病の主要な危険要因の１つであ
ることが知られている。金属イオン封鎖剤胆汁酸はこの
状態を治療するために使用されてきた。それらは適度に
有効であるように思われるが、大量に、すなわち一度に
数ｇ消費されなければならなく、非常に口に合わない。
【０００２】現在市販されているメバコール（ＭＥＶＡ
ＣＯＲ）（商標）〔ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉ
ｎ）］　は、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する
ことによりコレステロールの生合成を制限することによ
って機能を果たす非常に活性な抗コレステロール過剰血
症剤の群の中の１つである。天然発酵製品、メバスタチ
ンおよびロバスタチンに加えて、さまざまな半合成およ
び全合成類似体がある。
【０００３】半合成および半合成類似体の調製は、一般
にこれらのメバロン酸誘導体の４−ヒドロキシ基のシリ
ル基保護を含む。シリル保護基は結局は、典型的には合
成方法の最終工程で除去されなければならない。以前の
企てにおいて、脱シリル化はテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフッ化物または希フッ化水素酸またはメタンスル
ホン酸を使用して成し遂げられた。フッ化物に基づく脱
シリル化手順はパイロップラントの装置に対するその薬
品の腐食性によって大規模では問題があった。メタンス
ルホン酸脱シリル化手順は、ラクトン部分の開環をもた
らし、再ラクトン化工程の導入を必要とするから望まし
くなかった。
【０００４】本発明は以前の手順を上まわる収率の増大
および操作の容易さの増大という利点を有する新規の脱
シリル化手順を紹介する。本発明の方法はパイロットプ
ラントの装置を腐食しなくて、ラクトンのカルボニルと
反応をひき起こさない。
【０００５】本発明はテトラヒドロ−ピラン−２−オン
部分の４−ヒドロキシ基からのシリル保護基の除去方法
である。
【化８】 式中、Ｚはポリヒドロナフチル部分またはアリールもし
くはヘテロアリール部分のような親油基を表わす。とり
わけ本発明の方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の
調製のためのその応用において、式（Ｉ）
【化９】 式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　はおのおの独立的に
ａ）Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル； ｂ）フェニル； ｃ）フェニル−ＣＨ２　−； ｄ）ｐ−ＣＨ３　−フェニルＣＨ２　 から選ばれ、かつ ｚは
【化１０】 式中、 Ｒ４　はＣ１　〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ５　は ａ）Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル； ｂ）ヒドロキシ； ｃ）オキソ； ｄ）ヒドロキシで置換されたＣ１　〜Ｃ３　アルキルｎ
は０、１または２であり； Ｒ６　は ａ）水素； ｂ）Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル； ｃ）ヒドロキシで置換されたＣ１　〜Ｃ３　アルキル；
または ｄ）ヒドロキシ から選ばれ、かつ ａ、ｂ、ｃおよびｄはすべて単結合であるかまたはａお
よびｃは二重結合であるかまたはｂおよびｄは二重結合
であるかまたはａ、ｂ、ｃ、ｄの１つは二重結合である
、
【化１１】 式中、ＸはＮＣＨ（ＣＨ３）２　またはＣ（ＣＨ２）４
　である、
【化１２】
【化１３】 式中、Ｒ７　　およびＲ１０はおのおの独立的に水素、
ハロゲン、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルから選ばれ；Ｒ８　
、Ｒ９　、Ｒ１１、Ｒ１２はおのおの独立的に水素、ハ
ロゲン、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルまたはＣ１　〜Ｃ４　
アルコキシから選ばれる、から選ばれる、の化合物の脱
シリル化方法であって、式（Ｉ）の化合物と、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チルまたはその混合物のような極性非プロトン溶媒中で
の、温度約−１０℃〜２４℃、約１５分〜１時間の三フ
ッ化エーテル酸ホウ素との接触で、式（ＩＩ）
【化１４】 の化合物を生じる工程を含んでなる脱シリル化方法であ
る。
【０００６】好ましいシリロキシ保護基はトリメチルシ
リロキシ、トリエチルシリロキシ、イソプロピルジメチ
ルシリロキシ、ｔ−ブチルジメチルシリロキシ、（トリ
フェニルメチル）−ジメチルシリロキシ、ｔ−ブチルジ
フェニルシリロキシ、メチルジイソプロピルシリロキシ
、トリベンジルシリロキシ、トリ−ｐ−キシリルシリロ
キシ、トリイソプロピルシリロキシおよびトリフェニル
シリロキシである。最も好ましいのはｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシおよびトリメチルシリロキシである。
【０００７】部分Ｚはどのような親油基であってもよく
、三フッ化ホウ素反応物と融和性である。好ましいＺは
【化１５】
【化１６】
【化１７】 から選ばれる。
【０００８】本発明の好ましい使用は、Ｚがポリヒドロ
キシナフチル基（ａ）であり、Ｒ４　が２−ブチルまた
は２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６　が水素、メ
チル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、ｎが
０または１であり、その中でｎが１であるとき、Ｒ５　
は５−位置でヒドロキシまたは３−位置でオキソまたは
７−位置で（１−ヒドロキシエチル）であり、Ｒ６　が
ヒドロキシであるときｂおよびｄが二重結合であり、Ｒ
５　が３−オキソであるときａおよびｃが二重結合であ
り、Ｒ５　がヒドロキシであるときａ、ｂ、ｃおよびｄ
がすべて単結合であるという条件でｂおよびｄが二重結
合であるかまたはａおよびｃが二重結合であるかまたは
ａ、ｂ、ｃ、ｄが単結合である化合物（ＩＩ）の調製で
ある。
【０００９】最も好ましい使い方は （ａ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６
　がＣＨ３　であり、ｎが０であり、ｂおよびｄが二重
結合である； （ｂ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６
　がＣＨ３　であり、ｎが１であり、Ｒ５　が５−ＯＨ
であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄがすべて単結合である； （ｃ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６
　がＣＨ３　であり、ｎが１であり、Ｒ５　が３−オキ
ソであり、ａおよびｃが二重結合である； （ｄ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６
　がＣＨ３　であり、ｎが１であり、Ｒ５　が７−位置
で（１−ヒドロキシエチル）であり、ｂおよびｄが二重
結合である； （ｅ）Ｒ４　が２−ブチルであり、Ｒ６　がＣＨ３　で
あり、ｎが０であり、ｂおよびｄが二重結合である；（
ｆ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６　
がＣＨ２ＯＨ　であり、ｎが０であり、ｂおよびｄが二
重結合である； 化合物（ＩＩ）の調製にある。
【００１０】本発明はテトラヒドロ−ピラン−２−オン
部分の４−ヒドロキシ基の脱シリル化を含んでなる。具
体的にはその方法は、ＣＨ３ＣＮ　、ＴＨＦ　、ＣＨ２
Ｃｌ２、酢酸エチル、またはその混合物のような極性非
プロトン溶媒中での、温度約−１０℃〜＋２５℃におけ
る三フッ化ホウ素による化合物（Ｉ）の処理を含んでな
る。
【００１１】好ましい溶媒は温度約０℃〜５℃のＣＨ３
ＣＮ　である。おおよそ等量の（Ｉ）とＢＦ３　を一緒
に処理する。ＢＦ３　で処理後反応混合物を水性ＮａＨ
ＣＯ３で急冷し、相分離し、有機相を水性ＮａＣｌで洗
浄し、濃縮し、蒸留し、最後に生成物（ＩＩ）に結晶化
させた。
【００１２】式（Ｉ）の化合物中に含まれるヒドロキシ
ル基は米国特許第４，４４４，７８４　号の手順によっ
てシリル化できる。
【００１３】式（Ｉ）の化合物は、Ｚ部分に、シリロキ
シ基として保護されうるヒドロキシル基を含みうる。こ
の場合に化合物（Ｉ）に対するＢＦ３　のモル比はすべ
てのシリロキシ保護基が一工程で除去されるかぎりは増
大することができる。Ｒ５　またはＲ６　置換基がヒド
ロキシを含む場合は、シリロキシのような保護されたヒ
ドロキシも本発明の範囲内で式（Ｉ）の化合物に含まれ
るということが理解されるべきである。
【００１４】
【実施例１】６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−
ジメチルブチリロキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチ
ル−５（Ｒ）−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ（Ｒ
），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの調
製 天井からつるした攪拌機、窒素入口、温度探測装置、お
よび隔壁を備えつけた乾燥した２リットル容の三ツ首フ
ラスコに６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリロキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−
５（Ｒ）−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ（Ｒ），
５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（５０．０ｇ、０．０９０４モル）と
アセトニトリル（５００ｍｌ）を仕込んだ。透明無色の
溶液を０〜３℃まで冷却した。三フッ化エーテル酸ホウ
素（１２．５ｍｌ、０．１０２モル）を２．０分間かけ
て注入器によって加え、その結果生じた淡黄色の溶液を
反応が完了するまで０〜３℃で攪拌した（約３０分）。 温度を１０℃以下に維持しながら５〜７分かけてＮａＨ
ＣＯ３溶液（４１．４ｍｇ／ｍｌ、水溶液、３００ｍｌ
）の添加することによって反応系を急冷した。混合物を
その後２０℃に温めながら１．０時間激しく攪拌した。 相分離し、淡黄色の有機相をＮａＣｌ溶液（飽和、水溶
液、３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を２分の１容積に
真空下で濃縮し（内部温度３０℃以下）、その後酢酸イ
ソプロピルで希釈することによって酢酸イソプロピルに
変え、続いて最終容積１２５０ｍｌまで蒸留した。溶液
を脱イオン水（７５０ｍｌ）で洗浄し、次いで天井から
つるした攪拌機と蒸留装置を備えつけた２リットル容の
三ツ首フラスコに移した。残留水を酢酸イソプロピルと
共沸真空蒸留（５００ｍｌ、内部温度３０℃以下）によ
ってＫＦ５００μｇ／ｍｌ以下まで除去した。体積を２
８０ｍｌに調節し、必要ならば溶液に結晶種を入れた。 生成物を２５℃で３０分間結晶化させた。ヘキサン（８
４０ｍｌ）をその後１．０時間かけてゆっくり加えた。 混合物を２５℃で３０分間次いで−５℃で一晩（１７時
間）熟成した。生成物をシンターガラス漏斗で濾過する
ことによって収集し、結晶をヘキサン中冷（−１０℃）
酢酸イソプロピル２５ｖ／ｖ％で洗浄した（３０ｍｌづ
つ２回）。白色結晶固体を窒素掃引しながら２５℃で真
空下に乾燥し、標題の化合物を収率８７％で得た。
【００１５】
【実施例２〜５】実質的に実施例１に記述された通りの
手順を使用して、ただしその中のシリル化アルコールに
関して表Ｉに記述されているおおよそ等モル量の化合物
で置換して、表Ｉに同様に記述されている脱シリル化生
成物（ＩＩ）を調製した。
【化１８】
【表１】

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　はおのおの独立的に
    ａ）Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル； ｂ）フェニル； ｃ）フェニル−ＣＨ２　−； ｄ）ｐ−ＣＨ３　−フェニルＣＨ２　；から選ばれ； ｑは１または２であり、かつ ｚは 【化２】 式中、Ｒ４　はＣ１　〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ５　
    は ａ）Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル； ｂ）ヒドロキシ； ｃ）オキソ； ｄ）ヒドロキシで置換されたＣ１　〜Ｃ３　アルキルか
    ら選ばれ、ｎは０、１または２であり；Ｒ６　は ａ）水素； ｂ）Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル； ｃ）ヒドロキシで置換されたＣ１　〜Ｃ３　アルキル；
    ｄ）ヒドロキシ から選ばれ、かつ ａ、ｂ、ｃおよびｄはすべて単結合であるかまたはａお
    よびｃは二重結合であるかまたはｂおよびｄは二重結合
    であるかまたはａ、ｂ、ｃ、ｄの１つは二重結合である
    ； 【化３】 式中、ＸはＮＣＨ（ＣＨ３）２　またはＣ（ＣＨ２）４
    　である、【化４】 【化５】 から選ばれる、化合物の脱シリル化方法において、式（
    Ｉ）の化合物をアセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ
    、酢酸エチル、またはその混合物から選ばれる溶媒中で
    、温度約−１０〜２４℃で三フッ化エーテル酸ホウ素と
    接触させられて、式（ＩＩ） 【化６】 の化合物を生じる工程を含んでなる方法。
  2. 【請求項２】　　シリロキシ保護基がトリメチルシリロ
    キシ、トリエチルシリロキシ、イソプロピルジメチルシ
    リロキシ、ｔ−ブチルジメチルシリロキシ、（トリフェ
    ニルメチル）−ジメチルシリロキシ、ｔ−ブチルジフェ
    ニルシリロキシ、メチルジイソプロピルシリロキシ、ト
    リベンジルシリロキシ、トリ−ｐ−キシリルシリロキシ
    、トリイソプロピルシリロキシまたはトリフェニルシリ
    ロキシから選ばれる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】　　シリロキシ保護基がｔｅｒｔ−ブチル
    ジメチルシリロキシまたはトリメチルシリロキシである
    請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】　　基Ｚが 【化７】 である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】　　Ｒ４　が２−ブチルまたは２，２−ジ
    メチルプロピルであり、Ｒ６　がＨ、メチル、ヒドロキ
    シまたはヒドロキシメチルである請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】　　ｎが０または１である請求項５記載の
    方法。
  7. 【請求項７】　　溶媒がアセトニトリルである請求項６
    記載の方法。
  8. 【請求項８】　　ｎが１であり；かつＲ６　がＯＨであ
    るとき、ｂおよびｄが二重結合であるかまたはｃが二重
    結合であるかまたはａ、ｂ、ｃおよびｄが単結合である
    という条件で ａ）Ｒ５　が５−ＯＨであり、ａ、ｂ、ｃおよびｄが単
    結合であり； ｂ）Ｒ５　が３−オキソであり、ａおよびｃが二重結合
    であるかまたはｃは二重結合である；あるいはｃ）Ｒ５
    　が７−（１−ヒドロキシエチル）であり、ｂおよびｄ
    が二重結合である、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】　　調製される化合物（ＩＩ）がａ）Ｒ４
    　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６　がＣＨ３
    　であり、ｎが０であり、ｂおよびｄが二重結合である
    ； ｂ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６　
    がＣＨ３　であり、ｎが１であり、Ｒ５　が５−ＯＨで
    あり、ａ、ｂ、ｃおよびｄがすべて単結合である；ｃ）
    Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６　がＣ
    Ｈ３　であり、ｎが１であり、Ｒ５　が３−オキソであ
    り、ａおよびｃが二重結合である； ｄ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ６　
    がＣＨ３　であり、ｎが１であり、Ｒ５　が７−（１−
    ヒドロキシエチル）であり、ｂおよびｄが二重結合であ
    る；ｅ）Ｒ４　が２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ
    ６　がＣＨ２ＯＨ　であり、ｎが０であり、ｂおよびｄ
    が二重結合である； ｆ）Ｒ４　が２−ブチルであり、Ｒ６　がＣＨ３　であ
    り、ｎが０であり、ｂおよびｄが二重結合であるあのか
    ら選ばれる、請求項７記載の方法。
JP3030866A 1990-02-26 1991-02-26 ４−シリロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンの脱シリル化方法 Withdrawn JPH04211679A (ja)

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