JPH04139144A - 大環状ケトン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、大環状ケトン類の製造法に関するものであ
る。さらに詳しくは、この発明は、安価で入手容易な原
料を用い、高効率で、選択性よく大環状ケトン類を製造
することのできる新しい方法に関するものである。

（従来の技術とその課題） 従来より、医薬品、香料等の中間体や製品として大環状
ケトン類が注目されてきており、これまでにも様々な製
造法が開発されてきている。

しかしながら、これらの大環状ケトン類については、そ
の化学構造上の特徴から合成が困難なものが多く、工業
的製造法として確立しているのは数少いのが実情である
。

たとえば次式（１） で示されるムスコンは、ヒマラヤからアジアにかけて生
息しているジャコウジカの雄の腹部分泌線より得られる
ジャ香の香気成分であり、古来より宝石や金より高価で
あり、アロマ（芳香）のなかでも最高のものとして尊ば
れてきた。このムスコンは、１９２６年に（−）−３−
メチルシクロペンタデカノンであることか明らかにされ
、それ以降、貴重な香気を持つ化合物として、また、大
環状化合物の合成上の興味から数多くのムスコンの合成
の報告がなされてきている。

しかしながら、１５個の炭素原子の結合によって環を形
成し、しかもカルボニル基とともに３位にメチルを有す
るこのムスコンの合成は困難を極め、いまだに工業的に
は生産されていない。

この化合物を製造する上で問題となるのは、大環状構造
の構築とメチル基の位置選択的導入にあり、工業的に高
効率、低コストで、選択性よく製造することはいまだ実
現されてきていない。

この発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたもので
あり、上記のムスコンをはじめとする大環状ケトン類の
製造上の困難さを克服し、高効率、かつ低コストで、し
かも選択性よく大環状ケトン類を製造することのできる
新しい製造法を提供することを目的としている。

（課題を解決するための手段） この発明は、上記の課題を解決するものとして、次の工
程； 〈ａ〉　長鎖のジカルボン酸ジエステルのアシロイン縮
合による大環状アシロイン化合物の製造、 ＜ｄ＞　　大環状アシロイン化合物のカルボニル基の保
護および水酸基の脱離基への変換、＜（＞　　脱離基の
脱離による炭素−炭素二重結合の形成、 ＜ｄ＞　　カルボニル基の脱保護 からなることを特徴とするα、β−不飽和大環状ケトン
類の製造法を提供する。

また、この発明は、上記＜ｄ＞の工程に続いて、α、β
−不飽和大環状ケトンの３位にアルキル基を導入する工
程を加えてなることを特徴とする３位にアルキル基を有
する大環状ケトン類の製造法をも提供する。

以下、詳しくこの発明の大環状ケトン類の製造法につい
て説明する。

＜ａ＞　　大環状アシロイン化合物の製造まず、この発
明の製造法においては、長鎖のジカルボン酸ジエステル
のアシロイン縮合を行う。

原料としての長鎖のジカルボン酸ジエステルは、たとえ
ば、次式（２） ％式％（２） （Ｒ，およびＲ２は、同一もしくは異なるアルキル基等
の炭化水素基、あるいは置換基を有するそれらの炭化水
素基を示し、またＡは、直鎖または分枝状のアルキレン
基、あるいは置換基を有するそれらのアルキレン基を示
す） て表されるものであり、式（２）のＡに相当するアルキ
レン基としては、たとえば炭素数１０程度以上の長鎖の
ものがその対象となる。

その具体例としては、ドデカンニ酸、ペンタデカンニ酸
、ヘキサデカンニ酸、ヘプタデカンニ酸等の長鎖のジカ
ルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、シ
クロヘキシルエステル、クロルメチルエステル、等を挙
げることかできる。

これらの長鎖のジカルボン酸ジエステルを原料としてア
シロイン縮合を行うには、適当な溶媒の存在下にＮａ、
になどのアルカリ金属やＮａとＫとの合金等と作用させ
る。これら金属、合金の使用量は、原料ジエステル１モ
ルに対して１〜１５モル程度、反応温度は１０〜１８０
°Ｃ１好ましくは５０〜１５０℃程度、また反応時間は
１〜１２時間、より好ましくは１．５〜１０時間程度と
する。

また、反応に使用する溶媒としては、キシレン、ベンゼ
ン、トルエン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、
エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジ−
ｎ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒を具体例として
例示することができ、その使用量は、原料ジエステルに
対して重量基準で５〜５０倍とするのが好ましい。

このアシロイン縮合反応によって、 次式 の大環状アシロイン化合物、すなわち大環状αヒドロキ
シケトン類が生成する。

＜ｂ＞　　カルボニル基の保護と水酸基の脱離基への変
換、 次いで、生成した上記（３）で示される大環状α−ヒド
ロキシケトン類のカルボニル基を保護し、また、ヒドロ
キシ基の脱離容易な脱離基への変換を行う。

カルボニル基の保護基としては各種のものが採用できる
。たとえば、エチレンジオキシル基、トリメチレンジオ
キシル基、それらのメチル置換体としてのメチルエチレ
ンジオキシル基、ジメチルトリメチレンジオキシ基等の
アルキレンジオキシル基、二つのアルコキシ基で、その
各々が、メトキシル基、エトキシル基、ｎ−プロポオキ
シル基、ｉ−プロポオキシル基、ｎ−ブチロキシル基、
１ブチロキシル基、ｎ−アミロキシル基、ｉ−アミロキ
シル基、ｎ−へキシロキシル基、ｉ−へキシロキシル基
などのアルコキシ基であるものを例示する゛ことができ
る。

これらの保護基によるカルボニル基の保護は常法によっ
て行うことができ、通常は、上記式（３）のアシロイン
縮合生成物である大環状α−ヒドロキシケトン類を酸の
存在下に、上記保護基に対応するアルコールを反応させ
る。たとえば保護基としてエチレンジオキシル基を使用
する場合には、エチレングリコールを反応させる。

また、大環状α−ヒドロキシケトン類を酸の存在下に２
−メトキシ−１，３−ジオキソランや２エチル−２−メ
チル−１，３ジオキソランなどのジオキソラン化合物を
用いて、ケタール交換させる方法でもよい。

反応系に存在させる酸としては、ｐ−トルエンスルホン
酸、ピリジニウム−Ｐ−トルエンスルホナート、メタン
スルホン酸等の適宜なものを用いることかでき、溶媒と
してもベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、脂
肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等を使用すること
も好ましい。

この際の反応温度は、反応か還流下で進行するように、
適宜に選択するのか好ましい。

ヒドロキシル基の脱離基への変換については、脱離基と
して、たとえばトシルオキシ基、メシルオキシ基などの
スルホン酸エステル基、あるいはハロゲン等を採用する
ことができる。スルホン酸エステル基を導入する場合に
は、上記した通りのアシロイン縮合生成物のカルボニル
基を保護した後に導入する。より具体的には、スルホン
酸エステル基を脱離基として導入する場合には、ｐ　−
１ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸
、もしくはそれらの酸塩化物を、ピリジン等の溶媒の存
在下に作用させることができる。また、ハロゲンを脱離
基として導入する場合には、あらかじめ上記式（３）で
示されるアシロイン縮合生成物のヒドロキシル基をスル
ホン酸エステル化した後にこれを ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＫＣｌなどのハロゲン化アルカリ金
属によってハロゲン化し、その後、上記した通りのカル
ボニル基の保護を行う。これは、カルボニル基の保護の
後ではハロゲンの導入ができないことによる。

＜Ｃ＞　　脱離基の脱離による炭素−炭素二重結合の形
成 次いで、脱離基を脱離して炭素−炭素二重結合を形成す
るが、この場合には、通常、溶媒の存在下に強アルカリ
を作用させる。強アルカリとしては、アルカリ金属アル
コラード、１．５−ジアザビシクロ〔４，３，０）　−
ノナ−５−エン、１８ジアザビシクロ（５，４，０〕−
ウンデカ−７エン、１．４−ジアザビシクロ〔２，２，
２）−オクタンなどが例示される。

溶媒としては、たとえば、ベンセン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　
、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の極性溶媒を使
用することができる。

より好ましくは、非プロトン性極性溶媒を使用する。

反応温度は２０〜１５０℃、反応時間は０．５〜３時間
程度である。

＜ｄ＞　　カルボニル基の脱保護 保護基によって保護したカルボニル基は次いで脱保護す
るが、この脱保護は様々な方法で実施することができる
。

たとえば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を用いる方法、アセ
トン等の溶媒中で、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピ
リジニウム−ｐ−トルエンスルホナートを用いてケター
ル変換を行う方法、塩化メチレン等の溶媒中で、トリチ
ルテトラフルオロボラートにより酸化的分解を行う方法
などが採用できる。

以上の＜ａ＞〜＜ｄ＞の工程によって、α、β−、β−
大環状ケトン類が生成される。安価で入手容易な長鎖の
ジカルボン酸ジエステルを原料とし、高効率で、このα
、β−、β−大環状ケトン類が得られる。このα、β−
、β−大環状ケトン類は、それ自体として医薬品、香料
等の合成中間体等として有用であり、この発明の目的と
するムスコンをはじめとする、その３位にアルキル基を
導入した大環状ケトン類に変換することができる。

この３位へのアルキル基の導入は、■、４−付加反応と
して行われるものであり、この発明においては、好まし
くは、アルキル金属化合物を、金属触媒の存在下にこの
反応を実施する。

アルキル金属化合物は、アルキル基の炭素原子と金属原
子との結合を有する広い範囲の化合物を用いることがで
き、好ましくは、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、
スズ、チタン、ジルコニウム、銅等の多原子価金属のア
ルキル金属化合物を使用する。その具体例としては、ト
リメチルアルミニウム、ジメチル亜鉛、臭化メチルマグ
ネシウム、テトラメチルスズ、テトラメチルチタン、ト
リエチルアルミニウム、ジエチル亜鉛、トリプロピルア
ルミニウム、ジプロピル亜鉛、ジメチルアルミニウムク
ロライド、トリメチルスズクロライド、ジメチルスズジ
クロライド、トリメチルジルコニウムクロライド、メチ
ルリチウム銅等を例示することかできる。

これらのアルキル金属化合物は、配位子を結合している
ものでもよい。アセチルアセトナート、トリフェニルホ
スフィン、その他の配位子を適宜に有していてもよい。

また、アルキル基としても、直鎖または分岐鎖、さらに
は、脂環構造を有しているもの、■、４−付加反応を阻
害することのない適宜な有機基を有するものであっても
よい。これらの有機基としては、たとえばアルコキシ基
、アルキルチオ基、ニトロ基、エステル基、アシルオキ
シ基、シアノ基等が例示される。

反応に使用する金属触媒としては、ニッケル、コバルト
、パラジウム、白金、ルテニウム、オスミウム等の遷移
金属、あるいは貴金属の塩、錯体化合物、有機金属化合
物等を使用することかできる。より好ましくは、ニッケ
ル、コバルト等のアセチルアセトナート錯体化合物、ト
リフェニルホスイン錯体化合物等を使用する。

■、４−付加反応は、通常、−３０〜５０℃程度の温度
条件において、α、β−不飽和不飽和大環状ケト上類１
モル、１〜３モル程度のアルキル金属化合物と、０．０
０１〜０．１モル程度の触媒を用い、溶媒の存在下に、
５分〜３０時間程度反応させる。

溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香
族炭化水素溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族
炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが用いられる。

この反応方法によって、アルキル基の位置選択性良く３
位にアルキル基を有する大環状ケトン類を製造すること
ができる。

以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明の大環状ケ
トン類の製造法について説明する。

実施例　１ （２−シクロドブセノンの製造） 別記反応式（Ａ）に沿って２−シクロドブセノンの製造
を行った。

＜１−１＞２−ヒドロキシクロドデカノントルエン１０
０ｍ１にナトリウム２．３ｇ（１０当量）を加えて、窒
素下で還流下激しく撹拌し、ナトリウムを分散させた。

そこにドデカンニ酸ンメチルエステル（１１）　２．５
８ｇ　（１０ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍ１に溶解した
ものを２時間かけて滴下した。２時間還流下撹拌した後
冷却し、メタノールを加えて過剰のナトリウムを後処理
し、反応液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、エーテル抽出、
洗浄、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４　）　した後減圧濃縮し粗
生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、目的物の２−ヒドロキシシクロドデ
カノン（１２）を１．３８ｇ　（収率６９％）を得た。

＜１−２＞２−ヒドロキシクロドデカノンエチレンアセ
クール（１３） 上記＜１−１＞の生成物である２−ヒドロキシシクロド
デカノン（１２）　０．９９１　ｇ　（５ｍｍｏｌ）、
エチレングリコール０．８３ｍ１　（３当量）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（１水和物）　５ｍｇ　（０，５ｍｏ
１％　）をベンゼン２０ｍ１に溶かし、１晩還流下撹拌
した。

反応液は水にあけ、エーテル抽出、洗浄、乾燥（Ｍｇ　
Ｓ　０４　）　した後減圧濃縮し粗生成物を得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、目的物の２−ヒドロキシクロドデカノンエチレンア
セタール（１３）を０．８５６　ｇ　（収率７１％）得
た。

＜１−３＞２−ヒドロキシシクロドデカノンエチレンア
セタールｐ　−トルエンスルホネート（１４） 上記＜１−２＞の生成物（１３）　０．４９ｇ　（２ｍ
ｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶かし、０°Ｃに冷却した
後塩化１）−トルエンスルホニル０．４６ｇ　（１，２
当量）を加え、３０分撹拌した後、冷蔵庫中に３日間放
置した。反応液は水にあけ、エーテル抽出、洗浄、乾燥
、（Ｍｇ　Ｓ　０４　）　シた後減圧濃縮し粗生成物を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフノーによ
り精製し、目的物の２〜ヒドロキシシクロドデカノンエ
チレンアセタールｐ−トルエンスルホネート（１４）を
０．７９ｇ（収率：１００％）を得た。

＜１−４＞２−シクロドブセノンエチレンアセタール（
１５） 上記＜１−３＞の生成物（４）　０．１７２ｇ　（０，
４３４ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン１．
５ｍｌに溶かし、′１００℃に加熱した後にカリウムｔ
−ブトキシド０．１７ｇを加え、１時間撹拌した。反応
液は水にあけ、エーテル抽出、洗浄、乾燥 （Ｍｇ　Ｓ　０４　）　した後減圧濃縮し粗生成物を得
た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、目的物の２−シクロドブセノンエチレンアセタール
（１５）を０．０５７５ｇ　（収率５９％）得た。

＜１−５＞２−シクロドブセノン（１６）上記＜１−４
＞の生成物（１５）　０．１３６　ｇ（０，６０５ｍｍ
ｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶解し、ＩＭＨＣｆｏ
、２１１Ｔｌと反応させ、目的物の２−シクロドブセノ
ン（１６）　０．１０２ｇ　（収率９４％）得た。

反 応 式 反 応 式 実施例１の工程＜１−４＞において、溶媒をＮメチル−
２−ピロリジノンからジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
に変更して９０℃の温度で４時間反応さ゛せた。実施例
１の工程＜１−４＞と同様にして精製し、その結果、目
的物の２−シクロドブセノンエチレンアセタール（１５
）を収率５１％で得た。

実施例　３ （２−シクロベンタデセノンの製造） 別記反応式（Ｂ）に沿って、２−シクロベンタデセノン
の製造を行った。

＜３−１＞２−ヒドロキシシクロペンタデカノンｐ−ト
ルエンスルホネート（１９） 実施例１の工程＜１−１＞と同様にしてペンタデカンニ
酸ジメチルエステル（１７）をアシロイン縮合し、２−
ヒドロキシクロペンタデカノン（１８）を取得し、この
アシロイン生成物（１８）　１．５０ｇ　（６，２ｍｍ
ｏｌ）を実施例１の工程＜１−３＞と同様に塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルと反応させ、目的物の２−ヒドロキシ
シクロペンタデカノンｐ−トルエンスルホネート（１９
）を２．３４ｇ（収率９５％）得た。

＜　３−２　＞　２−ブロモシクロペンタデカノン上記
＜３−１＞の反応工程からの生成物（１９）　１．９７
ｇ　（５ｍｍｏｌ）　、ＮａＢ　ｒｌ、０３ｇ（２当量
）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かし、６０°Ｃで
一晩撹拌した。反応液は水にあけ、エーテル抽出、洗浄
、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後減圧濃縮し粗生成物を得た
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、目的物の２ブロモシクロペンタデカノン（２０）
を１．２６ｇ（収率８３％）得た。

＜３−３＞２−ブロモシクロペンタデカノンエチレンア
セタール（２１） 上記＜３−２＞からの生成物（２０）を、実施例１の工
程＜１−２＞と同様にエチレングリコールと反応させ目
的物の２−ブロモシクロペンタデカノンエチレンアセタ
ール（２１）を１．０５ｇ　（収率７３％）得た。

＜３−４＞　　２−シクロベンタデセノンエチレンアセ
タール（２２）　上記＜３−３＞の生成物（２１）を、
実施例　１の工程＜１−４＞と同様にして、目的物の２
−シクロベンタデセノンエチレンアセタール（２２）（
収率７１％）を得た。

＜３−５＞２−シクロベンタデセノン（２３）上記＜３
−４＞の生成物（２２）を、実施例１の工程＜１−５＞
と同様にして、目的物の２−シクロベンタデセノン（２
３）（収率９８％）を得た。

実施例　４ （３−メチルシクロドデカノンの製造）実施例１および
実施例２によって得た２−シクロドブセノン０．１０５
ｇ（０，５８０ｍｍ　ｏ　ｌ　）をトルエン１−に溶解
し、これに８■のニッケルアセチルアセトナートを攪拌
溶解し、得られた溶液に、１．５当量のトリメチルアル
ミニウムを０℃の温度で５分間かけて滴下し、次いで５
時間攪拌した。

反応液を水に注ぎ、エーテル抽出、洗浄、乾燥（ＭｇＳ
０４）、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、その結果、３−メチルシクロドデカ
ノンを収率２７％で得た。

実施例　５ （３−メチルシクロドデカノンの製造）０．５Ｍジメチ
ル亜鉛を溶解したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２．５
−をトルエン１０ｍ１に溶解し、これに２−シクロドブ
セノン１．１４ａｕｎ　ｏ　ｌとニッケルアセチルアセ
トナート８■をトルエン２−に溶かしたものを５分間か
けて室温下に滴下した。

５分間攪拌後反応液を水に注ぎ、エーテル抽出、洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ＜　）した後に、減圧濃縮し、粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製したところ、３−メチルシクロドデカノンを収
率７０％で得た。

実施例　６ （３−メチルシクロペンタデカノンの製造）窒素下、１
Ｍジエチル亜鉛のＴＨＦ溶液０．７ｄをトルエン３．５
−に溶かし、２−シクロベンタデセノン７９．８ｍｇ　
（０，３５９ｍｍｏｌ　）とニッケルアセチルアセトナ
ート４■をトルエン２．５−に溶かしたものを５分間か
けて滴下した。５分間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、
エーテル抽出、洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）シた後、減圧
濃縮し、粗生成物を得□た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製したところ、３−メチルシ
クロペンタデカノン（ムスコン）７３．４■（収率８６
％）を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の工程； ＜ａ＞長鎖のジカルボン酸ジエステルのアシロイン縮合
   による大環状アシロイン化合物の製造、 ＜ｂ＞大環状アシロイン化合物のカルボニル基の保護お
   よび水酸基の脱離基への変換、 ＜ｃ＞脱離基の脱離による炭素−炭素二重結合の形成、 ＜ｄ＞カルボニル基の脱保護 からなることを特徴とするα，β−不飽和大環状ケトン
   類の製造方法。
2. （２）請求項（１）記載の工程に続いて、α，β−不飽
   和大環状ケトンの３位にアルキル基を導入する工程を加
   えてなることを特徴とする３位にアルキル基を有する大
   環状ケトン類の製造法。